CN102066369B - 一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种适于对抗乙肝病毒(HBV)感染的新型溴苯基-取代噻唑二氢嘧啶，及其与其他抗病毒剂的组合物。

Description

一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶
技术领域
本发明涉及一种新的溴苯基-取代噻唑二氢嘧啶，其制备方法及其作为药物尤其是作为治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物的用途。本发明还涉及这些二氢嘧啶同其他抗病毒剂和，适当情况下，免疫调节剂的组合物，以及含有这些组合物尤其是治疗和预防HBV感染诸如乙型肝炎的组合物的药物。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中许多其他的临床病征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
干扰素和拉米夫定(lamivudine)是批准用于治疗慢性肝炎治疗的常规药物。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有有害的副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其在治疗中抗性发展迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(lamivudine)(3-TC)＞的IC50值为300nM(Science，299(2003)，893-896)。
US 7074784公开了6-胺基烷基二氢嘧啶及其作为药物的应用，尤其是用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染。
专利US 7074784的实施例12描述了R1＝邻-氯，R2＝对-氯，R6＝3，5-二氟-吡啶-2-基，X＝-CH2-，且Z＝吗啉基。该化合物能在细胞培养中抑制乙型肝炎病毒的生长，IC50值为2nM(自己测定)。
实施例12中的主要取代为从二-氯变为R1＝邻-溴和R2＝对-氟，结果导致化合物9的IC50为7nM(专利的实施例9)。且将主要取代基变为R1＝邻-氯，R2＝对-氟(实施例5，IC50＝2-4nM)也表现出近似的IC50值。
这表明IC50值不能随着主要取代基R1和R2的改变而提高(见表1)。
专利US 7074784B2也公开了一个实施例，其中二氟残基被噻唑-2-基(专利的实施例45)取代。这个衍生物表现出了相似的IC50值，为2nM(见表1)。
表1专利US7074784B2的实例2
Figure GPA00000721533000021
发明内容
我们现在惊人地发现了用噻唑-2-基取代，将主要取代基的变为R1＝邻-溴和R2＝对-氟，结果得到了10倍高活性的衍生物，其IC50低于1nM。这是在阅读US 7074784时不可能预料到的(见表2)。
表2本专利的实例
Figure GPA00000721533000032
因此，本发明涉及通式(I)所示的化合物及其同分异构体(Ia)
Figure GPA00000721533000033
其中
R1是邻-溴，R2是对-氟，R3是C1-C4烷基，R6是噻唑-2-基，X是亚甲基，和Z是吗啉基。
优选地，在本发明的通式(I)和(Ia)所示的化合物中：
R1是邻-溴，R2是对-氟，R3是甲基或乙基，R6是噻唑-2-基，X是亚甲基，以及Z是吗啉基。
本发明还涉及上述化合物的对映异构体及其各自的混合物。外消旋体能通过已知的手段分离出来，本质上说它是立体异构体中的均一成分。
本发明的化合物包含通式(I)和(Ia)的异构体及其混合物。本发明的化合物也可以是盐的形式，在本发明中，优选为生理上可接受的盐。
生理上可接受的盐可以是无机酸盐或者有机酸盐。优选的是无机酸的盐，诸如，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸等，或者有机羧酸或磺酸，例如醋酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘-二硫磺酸等形成的盐。
生理上可接受的盐还可以是本发明化合物的金属盐或者铵盐。尤其优选的实例是钠、钾、镁、或钙盐，以及由氨或有机胺，诸如乙胺，二-或三乙胺，二-或三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，精氨酸，赖氨酸，乙二胺，或2-苯乙胺等生成的铵盐。
本发明的化合物(I)可由下述方法制备：
[A]首先将苯甲醛(II)与通式(III)所示的β-酮酯在加入或不加入碱或酸，适当时在惰性有机溶剂存在下进行反应转化成通式(IV)所示的苯亚甲基化合物：
Figure GPA00000721533000041
Figure GPA00000721533000051
其中R1、R2、R3、X和Z的含义如前所述。
然后，将后者与通式(V)所示的脒或者其盐(诸如，例如盐酸盐或醋酸盐)，在加入或不加入碱或酸，适当时在存在惰性有机溶剂的情况下，进行反应：
Figure GPA00000721533000052
其中R6含义如前所述，或
[B]将通式(III)所示化合物同醛(II)和脒(V)或它们的盐(诸如，盐酸盐或醋酸盐)在加入或不加入碱或酸，适当时在存在惰性有机溶剂的情况下，进行一步反应；
[C]当通式(I)中的X是亚甲基，将通式(VI)所示化合物
Figure GPA00000721533000053
其中R1、R2、R3和R6含义如前所述，Y是亲核取代基团，诸如氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酰基或甲苯磺酰基，与吗啉(VII)
Figure GPA00000721533000054
在加入或不加入碱，适当时存在惰性溶剂的条件下进行反应。
化合物(VI)的制备可以通过，例如，用通式(VIII)所示化合物
Figure GPA00000721533000061
其中R1，R2，R3和R6含义如前所述，和溴化剂诸如N-溴琥珀酰亚胺，优选在惰性溶液中进行反应，得到通式(IX)所示化合物
将具有亲核取代基团的后者直接或者按照文献中所述的常规方法进一步转变之后，与吗啉(VII)反应。
[D]将通式(II)所示的醛与通式(X)所示的化合物，以及通式(V)所示的脒在加碱或不加碱的条件下进行反应，当适合时在惰性溶剂中进行反应，
Figure GPA00000721533000063
其中R3，X和Z含义如前所述。
为制备本发明的通式(I)所示化合物，其中X是亚甲基，Z是吗啉基，可将通式(XI)所示的氯乙酸酯与吗啉(VII)反应来制备相应的β-酮羧酸酯(III)
Figure GPA00000721533000064
其中R3含义如前所述。
作为起始原料的2-溴-4-氟-苯甲醛(II)可通过商业途径获得。
用作起始原料的β-酮羧酸酯(III)是公知的，或者是能够从文献公布的已知方法中类推制得的[如，D.Borrmann，″Umsetzung vonDiketen mit Alkoholen，Phenolen und Mercaptanen″，in″Methoden derorganischen Chemie″(Houben-Weyl)，vol.VII/4，230ff(1968)；Y.Oikawa，K.Sugano und O.Yonemitsu，J.Org.Chem.43，2087(1978)]。
化合物(V)是已知的，并可根据WO-A-99/54326和WO-A-99/54329的描述来制备。
吗啉(VII)可通过商业途径获得。
化合物(VIII)和(X)可根据WO-A-99/54326中描述的步骤[A]或[B]制得。
所有的惰性有机溶剂都适用于A、B、C和D步骤。其中优选的包括醇如，甲醇、乙醇、异丙醇，醚如二恶烷、二乙醚、四氢呋喃、乙二醇单甲醚，乙二醇二甲醚，羧酸诸如冰醋酸、或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶和六甲基磷酰三胺。
反应温度可以在相当宽的范围内变化。通常使用20到150℃之间的温度，但优选的是在所选溶剂的沸点温度。
反应可以在大气压下进行，也可以在高压下进行。通常在大气压下进行。
反应可以在加入或者不加入酸或者碱的环境下进行；但是，在弱酸诸如醋酸或者蚁酸等的存在下进行反应是较好的。
本发明的一种实施方案涉及含有A)至少一种上述的二氢嘧啶，B)至少一种与A)不同的其他抗病毒剂的组合物。
本发明的一个特定实施方案涉及含有A)上述二氢嘧啶，B)HBV聚合酶抑制剂和，和合适的情况下，含有C)免疫调节剂的组合物。
优选的免疫调节剂C)包括，例如，所有的干扰素诸如α-，β-和γ-干扰素，尤其是α-2a-和α-2b-干扰素，白细胞介素诸如白细胞介素-2，多肽诸如胸腺素-α-1和胸腺托南(thymoctonan)，咪唑喹啉衍生物(imidazoquinoline derivatives)诸如
Figure GPA00000721533000081
左咪唑，免疫球蛋白和治疗疫苗。
因此，本发明还涉及用于治疗和预防HBV感染的这些组合物及其在治疗HBV诱导的疾病上的用途。
相对于单一化合物的单一治疗，本发明组合物的使用对治疗HBV诱导的疾病是有益的，主要是协同的抗病毒活性，以及相对于单个成分的Tox-50(有50％的细胞存活的毒性范围)来说，本发明的组合物具有良好的耐受性。
用于实现本发明目的的HBV聚合酶抑制剂B为Ph.A.Furman等在《(抗微生物制剂与化疗方法》(Antimicrobial Agents andChemotherapy)Vol.36(No.12)，2688(1992)中的内生聚合酶实验中揭示的那些物质，以及那些在下文中描述的，抑制HBV DNA双链的形成，从而导致最大50％活性值为零的那些物质。
通过来自培养悬浮液的HBV毒粒在体外将核苷5′-三磷酸盐整合到HBV的DNA正链中。通过使用琼酯糖凝胶电泳，发现其中存在[α-32P]-脱氧核苷5′-三磷酸盐掺入到病毒3.2kb DNA中的产物，不存在具有潜在HBV聚合酶-抑制性质的物质。从HepG2.2.15细胞的细胞培养悬浮物中，用聚乙二醇沉淀、浓缩得到HBV毒粒。将1体积份的澄清细胞培养悬浮物与1/4体积份的含有50％(重量)聚乙二醇8000和0.6M氯化钠的水溶液混合。2500×g离心沉淀15分钟，沉淀物用2ml含有0.05M tris-HCl M(pH 7.5)的缓冲液再悬浮，用含有100mM氯化钾的该缓冲液透析。样品在-80℃冷冻。每个反应混合物(100μl)含有至少105HBV毒粒、50mM tris-HCl(p.sub.H7.5)、300mM氯化钾、50mM氯化镁、0.1％Nonident P-40(非离子型洗涤剂，Boehringer Mannheim)、10μM dATP，10μMdGTP，10μM dTTP；10μCi[32P]dCTP(3000Ci/mmol；最终浓度为33nM)和1μM三磷酸形式的聚合酶潜在抑制剂。样品在37℃下培养一个小时，然后加入50mM EDTA中止反应。加入10％重量/体积SDS溶液(每90ml水含有10g SDS)到终浓度为1％(体积)(基于溶液总体积)，加入蛋白酶K至最终浓度为1mg/ml。然后在37℃温育1小时，用等体积的苯酚/氯仿/异戊醇(体积比为25∶24∶1)溶液提取，DNA从含有乙醇的水相中沉淀出来。将DNA小球悬浮在10μl凝胶缓冲液(1升水中含有10.8g tris、5.5g硼酸和0.75g EDTA(＝TBE缓冲液))中，并用琼脂糖凝胶电泳分离。将其中的凝胶干燥或者采用Southern转移技术将其中的核酸转到膜上。然后与阴性对照(＝与空白或惰性对照物进行endo-pol反应)比较来检测生成的标记DNA双链的量。如果存在对照组的最大50％浓度则表明存在HBV聚合酶抑制剂。
优选的HBV聚合酶抑制剂B)包括，例如，3TC＝拉米夫定(lamivudine)＝4-氨基-1-[(2R-顺式)-2-(羟甲基)-1.3-氧硫茂-5-基-]-嘧啶-2(1H)-酮，cf.EP-B 382526(＝U.S.Pat.No.5,047,407)和WO 91/11186(＝U.S.Pat.No.5,204,466)；
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)＝9-[2-[双(特戊酰羟甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，cf.EP-B 481214(＝U.S.Pat.Nos.5,663,159和5,792,756)，U.S.Pat.Nos.4,724,233和4,808,716；
BMS 200475＝[1S-(1..alpha.，3..alpha.，4..beta.)]-2-氨基-1.9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，cf.EP-B481754(＝U.S.Pat.Nos.5,206,244和5,340,816)，WO 98/09964和99/41275；
阿巴卡韦(Abacavir)＝(-)-(1S-顺式)-4-[2-氨基-6-(环丙胺)-9H-嘌呤-9-基]-2-基-环戊烯-1-甲醇，cf.EP-B 349242(＝U.S.Pat.No.5,049,671)和EP-B 434450(＝U.S.Pat.No.5,034,394)；
FTC＝(2R-顺式)-4-氨基-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1.3-氧硫茂-5-基]-p-嘧啶-2(1H)-酮，cf.WO 92/14743(＝U.S.Pat.Nos.5,204,466；5,210,085；5,539,116；5,700,937；5,728,575；5,814,639；5,827,727；5,852,027；5,892,025；5,914,331；5,914,400)和WO 92/18517；
β-L-FDDC＝5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-四氢-2-呋喃甲醇，cf.WO 94/27616(＝U.S.Pat.Nos.5,627,160；5,561,120；5,631,239和5,830,881)；L-FMAU＝1-(2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖)-5-甲基-嘧啶--2.4(1H，3H)-二酮，cf.WO 99/05157，WO 99/05158和U.S.Pat.No.5,753,789。
本发明进一步优选的实施方案涉及含有A)上述二氢嘧啶(I)和(Ia)及B)拉米夫定(lamivudine)的组合物。
另一个优选的HBV抗病毒剂B含有，例如，下述通式所示的苯基丙烯酰胺
Figure GPA00000721533000101
其中
R1和R2，分别独立地为，C1-C4-烷基或者，与其所在位置上的氮原子一起，形成具有5-6个环原子包括碳和/或氧原子的环。R3至R12，分别独立地为氢，卤素，C1-C4-烷基，任意的取代C1-C4-烷氧基，硝基，氰基或三氟甲基。R13是氢，C1-C4-烷基，C1-C7-酰基或芳烷基，且X是卤素或任意的取代C1-C4-烷基。
这些苯基丙烯酰胺及其制备方法已在WO 98/33501中公开，这里提及是为了公开的目的。AT-61是化合物
Figure GPA00000721533000111
优选的免疫调节剂C)包括例如，所有的干扰如，α-，β-和γ-干扰素，尤其还可以是α-2a-和α-2b-干扰，白细胞介素如白细胞介素-2，多肽如胸腺素-α-1和胸腺托南(thymoctonan)，咪唑喹啉衍生物如左咪唑，免疫球蛋白和治疗疫苗。
本发明另一个优选的实施方式涉及含有A)上述二氢嘧啶(I)和(Ia)；B)拉米夫定(lamivudine)；以及合适的情况下C)干扰素的组合物。
实验描述
基于M.A.Sells Proc.Natl.Acad.Sci.84，10051009(1987)以及B.E.Korba等，Antiviral Research 19，5570(1992)等描述的方法研究本发明的化合物对乙型肝炎病毒的抗病毒作用。
抗病毒测试在96-孔微量滴定板上进行。第一直列只接受培养基和HepG2.2.15细胞，作为病毒对照.
将测试化合物的母液(50mM)先溶解在DMSO中，然后用HepG2.2.15培养基稀释。通常每次用移液管移取100μM测试浓度(1st测试浓度)的本发明化合物到微量滴定板的第二测试列，然后在加入2％重量胎牛血清(体积25μl)的培养基中分两步稀释210倍。
向微量滴定板的每个已添加2％重量胎牛血清的培养基的孔中加入225μl HepG2.2.15细胞悬浮液(5×104细胞/ml)。37℃、5％CO2(v/v)温育测试混合物4天。
然后将表面悬浮物吸出丢弃，向孔中加入225μl新制备的培养基。重新加入25μl体积的1/10浓度的本发明化合物的溶液。混合物继续培养4天。
在收集悬浮物测试抗病毒效果之前，先在光学显微镜下或者通过生物化学检测方法(例如Alamar Blue stain或Trypan Blue stain)检测HepG2.2.15细胞细胞毒素的变化。
收集表面悬浮物和/或细胞并用抽真空的方法在96-孔斑点室上覆盖一层尼龙膜(根据制造商的信息)
细胞毒素的测定
检测HepG2.2.15细胞中物质引发的细胞毒素或抑制细胞的变化，例如，在光学显微镜下细胞形态的改变。HepG2.2.15细胞的这些物质引发的变化与未处理过的细胞相比起来是明显的，例如，细胞溶解，液泡或者细胞形态的改变。50％毒性(Tox.-50)是指与相应的对照细胞相比50％的细胞表现出一种形态学。
通过其他的宿主细胞诸如，例如HeLa细胞，初级人外周造血细胞或转化细胞系如H-9细胞上测试本发明的一些化合物的耐受性。
在本发明的化合物浓度＞10μM时没有检测到细胞毒素的改变。
抗病毒作用的测定
在将表面悬浮物或溶解的细胞转移到点装置(如上述)的尼龙膜上之后，将HepG2.2.15细胞的胞内或胞外悬浮物变性(1.5M NaCl/0.5N NaOH)，中和(3M NaCl/0.5M Tris HCl，pH 7.5)，然后冲洗(2×SSC)。通过在120℃下温育过滤器2-4小时，将DNA烘干至膜上。
DNA杂交
通常通过非放射性，地高辛-标记的乙型肝炎-特异性DNA探针检测来自尼龙滤膜上已处理的HepG2.2.15细胞的病毒DNA，DNA探针用地高辛标记，并且根据制造商的说明书进行纯化和杂交。
预杂交和杂交在5×SSC，1×封闭试剂，0.1％(重量)N-月桂酰肌氨酸，0.02％(重量)SDS和100μg鲱鱼精DNA中进行。预杂交在60℃进行30分钟，然后与20至40ng/ml地高辛标记的、变性的HBV-特异性DNA(14小时，60℃)进行特定杂交。洗涤滤膜。
用地高辛抗体检测HBV-DNA
按照造制造商的说明进行地高辛-标记DNA的免疫检测：
洗涤滤膜在封闭试剂中杂交(依照制造商的说明)。然后利用与碱性磷酸酶耦合的抗-DIG抗体杂交30分钟。在洗涤步骤之后，加入碱性磷酸酶的底物，CSPD，与滤膜一起温育5分钟，然后包上塑料膜，37℃下另外15分钟.将滤膜曝光在X射线层下，可看见乙型肝炎DNA的发光信号(温育取决于信号强度：10分钟至2小时).
最大半抑制浓度(IC50，50％抑制浓度)为与未处理样本相比本发明化合物降低50％胞内或胞外乙肝病毒群的浓度。
本发明的化合物表现出IC50低于1nM的有效的抗病毒作用，这是没有预料到的。因此，本发明的化合物适用于病毒引发的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染的治疗。HBV引发的慢性病毒病可能导致病态变得严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。
对本发明的化合物来说，应被提及的指示区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。
本发明包括一种药物制剂，其除含有无毒，惰性的制药学上合适的载体之外，还含有一种或多种本发明的化合物(I)或(Ia)或组合物或含有一种或多种活性成分(I)或(Ia)或本发明的组合物。
用于上述药物制剂中的活性成分(I)和(Ia)，其浓度相对于整个混合物约为0.1至99.5％(重量)，优选约为0.5至95％(重量)。
上述药物制剂也可以包含化合物(I)和(Ia)以外的其他活性药物成分。
本发明的组合物中组分A、B和合适的C的含量比例可以在较宽的限制范围内变化，优选5-500mg的A/10-1000mg的B，尤其是10-200mg的A/20-400mg的B。
组分C，适当的时候也可使用，其用量优选1至10百万，更优选2至7百万，I.U.(国际单位)，在超过一年的时期内每周3次。
用于上述药物制剂的本发明的化合物或组合物，其浓度相对于整个混合物通常为约0.1％至99.5％，优选约0.5％至95％，(重量百分比)。
上述药物制剂可以通过公知的常规方法来制备，例如将活性成分和载体混合。
无论是人用还是兽用，每24小时服用总剂量为约0.05至约500，优选0.1至100mg/kg体重的活性成分已经被普遍证明是有益的，合适单剂量的多次服用，可以达到理想的效果。单剂量含有的活性成分优选在总量约0.1至约80，优选0.1至30mg/kg体重。无论如何，尤其是根据待治疗受试者的种类和体重，病症的特性和严重程度，制剂的类型，药物服用的方式以及药物服用的时间或间隔来改变上述的剂量是必要的。
因此，本发明还涉及用于控制疾病的上述化合物和组合物。
本发明还涉及至少含有一种上述化合物或组合物且适当情况下，含有一种或几种其他活性药物成分的药物。
本发明还涉及，用于上述化合物和组合物用于制备治疗和预防上述疾病尤其是病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物的用途。
除特别指明的外，下述实施例中的百分数均是重量百分数。混合溶液中溶剂的比例均指体积比。
实施例
A.中间体
实施例1
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
Figure GPA00000721533000151
将10.0g(49.3mmol)的2-溴-4-氟苯甲醛，6.4g(49.3mmol)乙基乙酰乙酸，8.1g(49.3mmol)2-脒基-噻唑盐酸盐和4.8g(58.5mmol)醋酸钠溶解或悬浮于400ml乙醇中并且沸腾回流16小时。冷却至室温，抽气过滤，水洗残渣去除无机盐。得10.8g(51.6％)的产物。
熔点：163-165℃。
实施例2
甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
该化合物采用乙酰乙酸甲酯通过类似实施例1的方法合成得到。
产率：53％(熔点：155-157℃)
实施例3
乙基6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
将5.0g(11.8mmol)实施例1制得的乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯加入到100ml四氯化碳中，氩气氛围下加热至50℃，得到澄清溶液。在此温度下，加入2.33g(13.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺，保持在该温度混合10分钟。立刻冷却，室温下抽气过滤，减压浓缩。根据HPLC检测产物纯度高于90％，并作为下一步的原材料。
Rf＝0.69(石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)
实施例4
甲基6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
该化合物采用实施例2制得的化合物按照类似实施例3的方法合成制得。
Rf＝0.69(石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)
B.制备实施例
实施例5
乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4-吗啉甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
Figure GPA00000721533000171
将2.0g的实施例2新制备的乙基-6-溴甲基-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯加入到15ml甲醇中形成溶液，同5倍量的吗啉混合，室温下搅拌30分钟。溶液用水稀释，乙酸乙酯萃取。
产量：1.7g
熔点：161-163℃。
Rf＝0.45(石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)
实施例6
甲基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4-吗啉甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
Figure GPA00000721533000172
该化合物采用实施例4制得的化合物通过类似实施例5的方法合成制得。
熔点：173-175℃。
Rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)
实施例5和6制得的对映异构体在手性柱(Daicel ChiralpakAS-H，流动相：正己烷/乙醇＝99/1)上分离
两个实施例中的抗-HBV活性化合物均是保留时间较长的对映体。
本发明的化合物的活性数据列表如下：
使用本发明的化合物治疗乙型肝炎病毒产生的HepG2.2.15细胞导致了胞内和/或胞外病毒DNA的减少。
工业实用性
实验表明本发明化合物表现出IC50低于1nM的有效的抗病毒作用，因而，可以按照本发明所述的方法或本领域技术人员所知的方法，将本发明化合物用于病毒引发的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染的治疗。

Claims (41)

1.通式（I）或其同分异构体（Ia）所示的化合物或其对映异构体或它们的盐：
Figure FDA00002822763100011
其中：
R1是邻-溴，R2是对-氟，R3是C1-C4烷基，R6是噻唑基-2-基，X是亚甲基，以及Z是吗啉基。
2.如权利要求1所述的化合物或其对映异构体或它们的盐，其中：R1是邻-溴，R2是对-氟，R3是甲基或乙基，R6是噻唑基-2-基，X是亚甲基，以及Z是吗啉基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其对映异构体或它们的盐，其中，所述盐为无机酸盐或有机酸盐。
4.如权利要求3所述的化合物或其对映异构体或它们盐，其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其对映异构体或它们盐，其中，所述有机酸盐为有机羧酸盐或磺酸盐。
6.如权利要求5所述的化合物或其对映异构体或它们盐，其中，所述有机羧酸为醋酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸。
7.如权利要求5所述的化合物或其对映异构体或它们盐，其中，所述磺酸为甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘-二硫磺酸。
8.具有下述结构的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐
Figure FDA00002822763100021
9.如权利要求8所述的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述盐为无机酸盐或有机酸盐。
10.如权利要求9所述的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸。
11.如权利要求8所述的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述有机酸盐为有机羧酸盐或磺酸盐。
12.如权利要求11所述的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述有机羧酸为醋酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸。
13.如权利要求11所述的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述磺酸为甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘-二硫磺酸。
14.具有下述结构的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐
Figure FDA00002822763100031
15.如权利要求14所述的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述盐为无机酸盐或有机酸盐。
16.如权利要求15所述的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸。
17.如权利要求14所述的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述有机酸盐为有机羧酸盐或磺酸盐。
18.如权利要求17所述的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述有机羧酸为醋酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸。
19.如权利要求17所述的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐，其中，所述磺酸为甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘-二硫磺酸。
20.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：首先将通式（II）所示的苯甲醛与通式（III）所示的β-酮酯反应生成通式（IV）所示的苯亚甲基化合物：
Figure FDA00002822763100032
其中：R1、R2、R3、X和Z具有权利要求1中所述的含义，且
然后将通式（IV）所示苯亚甲基化合物与通式（V）所示的脒或其盐反应，
Figure FDA00002822763100042
其中R6具有权利要求1中所述的含义。
21.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：将通式（III）所示化合物同醛（II）和脒（V）或其盐通过一步法进行反应；
Figure FDA00002822763100043
其中，R1、R2、R3、R6、X和Z具有权利要求1中所述的含义。
22.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：当通式（I）中X是亚甲基时，将通式（VI）所示化合物和吗啉（VII）或其盐反应：
Figure FDA00002822763100051
其中，R1、R2、R3和R6具有上述的含义，Y是亲核取代基。
23.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：将通式（II）所示的醛与通式（X）所示的化合物及通式（V）所示的脒或其盐反应：
Figure FDA00002822763100052
其中，R1、R2、R3、R6、X和Z具有权利要求1中所述的含义。
24.通式（XII）所示的化合物：
Figure FDA00002822763100053
其中R1，R2和R6具有权利要求1-2中任一项所述的含义并且所述化合物用作合成权利要求1-2中任一项所述化合物（I）或（Ia）的中间体，R3为C2-C4烷基。
25.一种含有至少一种权利要求1至2、8、14任一项所述化合物的药物。
26.如权利要求25所述的药物，其特征在于：所述药物还进一步含有其它活性药物组分。
27.权利要求1至2、8、14任一项所述的化合物在制备治疗和预防乙型肝炎的药物中的用途。
28.权利要求1至2、8、14任一项所述的化合物在制备治疗和预防乙型肝炎感染的药物中的用途。
29.权利要求1所述的化合物在制备治疗由乙型肝炎感染引起的疾病的药物中的用途；所述的疾病是肝硬化和/或肝细胞癌变。
30.一种药物制剂，其包含一种或多种权利要求1所述的化合物及一种药学上可接受的载体。
31.一种由下列组分组成的组合物：
A)至少一种如权利要求1至2之任一所述的化合物或其对映异构体或它们的盐、或权利要求8所述的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐、或权利要求14所述的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐，
B)至少一种不同于A的HBV抗病毒剂和，适当情况下，
C)至少一种免疫调节剂。
32.如权利要求31所述的组合物，其中组分B是HBV聚合酶抑制剂。
33.如权利要求31所述的组合物，其中组分B是拉米夫定。
34.如权利要求31所述的组合物，其中组分B选自下述通式所示的化合物及其盐
Figure FDA00002822763100071
其中
R1和R2，分别独立地为，C1-C4–烷基或者，与其所在位置上的氮原子一起，形成具有5-6个环原子包括碳和／或氧原子的环，
R3至R12，分别独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、氰基或三氟甲基，
X为卤素或C1-C4-烷基。
35.如权利要求34所述的组合物，其中组分B具有如下结构：
Figure FDA00002822763100072
36.如权利要求31至35之任一所述的组合物，其中免疫调节剂C包括干扰素。
37.一种组合物，其由下述物质组成：
A）权利要求1至2之任一所述的化合物或其对映异构体或它们的盐、或权利要求8所述的化合物或其对映异构体、其互变异构体或它们的盐、或权利要求14所述的化合物的左旋异构体、其互变异构体或它们的盐，
B）拉米夫定和，适当时，
C）干扰素。
38.一种如权利要求31至37之任一所述的组合物的制备方法，其特征在于，以适合方式组合或混合组分A，B和，适当情况下的组分C。
39.一种药物，其包含至少一种如权利要求33至38之任一所述的组合物，且适当情况下，包含其他活性药物成分。
40.如权利要求31至37之任一所述的组合物在制备治疗和预防乙型肝炎的药物中的用途。
41.如权利要求31至37之任一所述的组合物在制备治疗和预防乙型肝炎感染的药物中的用途。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2514750B1 (en) * 2007-06-18 2013-11-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
WO2010069147A1 (zh) * 2008-12-17 2010-06-24 张中能 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用
CN101744823B (zh) * 2008-12-17 2013-06-19 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂
CN101575318B (zh) 2009-06-25 2012-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途
CA2858647C (en) * 2012-01-06 2020-03-31 Janssen R&D Ireland 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b.
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN103626752B (zh) * 2012-08-24 2015-08-12 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN103664897B (zh) * 2012-09-01 2018-04-03 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN103664925B (zh) * 2012-09-07 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
ES2617906T3 (es) 2012-09-10 2017-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-Aminoácido heteroarildihidropirimidinas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por virus de la hepatitis B
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN104945394B (zh) * 2012-09-27 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的晶型
WO2014153459A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Indiana University Research And Technology Corporation Fluorescent-hap: a diagnostic stain for hbv cores in cells
JP6524081B2 (ja) 2013-11-19 2019-06-05 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用
WO2015078393A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US20170266197A1 (en) * 2014-05-09 2017-09-21 Indiana University Research And Technology Corporation Methods and compositions for treating hepatitis b virus infections
JP2018504414A (ja) 2015-02-07 2018-02-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジヒドロピリミジン誘導体の複合体及び塩並びにそれらの医薬品への応用
BR112018009009A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Hoffmann La Roche terapia combinada de um inibidor de formação de capsídeo hbv e um interferon
EP3503894A1 (en) 2016-08-24 2019-07-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and a nucleos(t)ide analogue
AU2018223435B2 (en) 2017-02-23 2020-12-24 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Tri-cycle compound and applications thereof
BR112019020401A2 (pt) 2017-03-31 2020-04-22 Fujifilm Corp composto 4-piridona ou seu sal, e composição farmacêutica e formulação que inclui o mesmo
AU2018291688B2 (en) 2017-06-27 2022-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN107501257B (zh) * 2017-08-17 2020-05-29 山东大学 二氢嘧啶-三氮唑类衍生物及其制备方法与应用
EP3805223A4 (en) 2018-05-25 2021-12-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLIZIN-7-FORMAMIDE DERIVATIVE AND USE OF IT
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
TWI742419B (zh) 2018-08-23 2021-10-11 大陸商福建廣生堂藥業股份有限公司 三并環類化合物的晶型及其應用
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
CN114728973B (zh) 2019-11-22 2024-06-28 正大天晴药业集团股份有限公司 一种核蛋白抑制剂的晶型及其应用
EP4289842A1 (en) 2021-02-05 2023-12-13 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Phenyldihydropyrimidine compound and use thereof
WO2022268154A1 (zh) * 2021-06-24 2022-12-29 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型抗乙肝化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1297449A (zh) * 1998-04-18 2001-05-30 拜尔公司 新型2－杂环取代的二氢嘧啶
CN1305471A (zh) * 1998-04-18 2001-07-25 拜尔公司 二氢嘧啶类化合物
US7074784B2 (en) * 2000-03-16 2006-07-11 Siegfried Goldmann Medicaments against viral diseases

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
DE3234684A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
MY104575A (en) 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5700937A (en) 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5276151A (en) 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5827727A (en) 1990-02-01 1998-10-27 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5340816A (en) 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
NZ250842A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
TW374087B (en) 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
US5753789A (en) 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
WO1998033501A1 (en) 1997-01-31 1998-08-06 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
TW434252B (en) 1997-07-23 2001-05-16 Univ Georgia Res Found Process for the preparation of 2'-fluoro-5-methyl-β-L-arabino-furanosyluridine
DE19817265A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Verwendung von Dihydropyrimidinen als Arzneimittel und neue Stoffe
AU4289100A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
US6636943B1 (en) * 1999-07-30 2003-10-21 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for detecting continuity modules in a direct Rambus DRAM subsystem
AU3009801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012824A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
SE0001836D0 (sv) 2000-05-18 2000-05-18 Inovacor Ab Computer based system
WO2005008302A1 (ja) 2003-07-22 2005-01-27 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology 反射型偏光板、積層光学部材及び液晶表示装置
CN101104604B (zh) 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104617B (zh) 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101225084A (zh) * 2007-01-16 2008-07-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
WO2008154820A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
EP2514750B1 (en) * 2007-06-18 2013-11-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
WO2008154818A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution fluorophényle
CN101328169B (zh) 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1297449A (zh) * 1998-04-18 2001-05-30 拜尔公司 新型2－杂环取代的二氢嘧啶
CN1305471A (zh) * 1998-04-18 2001-07-25 拜尔公司 二氢嘧啶类化合物
US7074784B2 (en) * 2000-03-16 2006-07-11 Siegfried Goldmann Medicaments against viral diseases

Also Published As

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