FI71155B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de//1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de//1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI71155B
FI71155B FI812693A FI812693A FI71155B FI 71155 B FI71155 B FI 71155B FI 812693 A FI812693 A FI 812693A FI 812693 A FI812693 A FI 812693A FI 71155 B FI71155 B FI 71155B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
oxo
pyrido
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Application number
FI812693A
Other languages
English (en)
Other versions
FI812693L (fi
FI71155C (fi
Inventor
Isao Hayakawa
Tokiyuki Hiramitsu
Yoshiaki Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14813767&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI71155(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of FI812693L publication Critical patent/FI812693L/fi
Publication of FI71155B publication Critical patent/FI71155B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71155C publication Critical patent/FI71155C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 71155
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-halo-geeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/l , 2,3-de7/"1 / 4_7bentsoksat-siini-6-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttises
ti käyttökelpoisten 9-halogeeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyri-do/Ί,2-3-deJ O,4_7bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 X
Χγ^\χ\^00Η
Ti 1 ' (I)
15 R
jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, Z on pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai piperat-sinyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksyy-20 liryhmällä, metyyliryhmällä tai etyyliryhmällä, ja X on ha-logeeniatomi, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat tehokkaita an-tibakteerisia aineita erilaisten infektiotautien, kuten 25 virtsaelinseudun infektioiden tai hengityselinten infektioiden hoidossa nisäkkäillä ja myös ihmisellä.
US-patenttijulkaisuissa 3 883 522 ja 3 984 548 kuvataan 9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/1,2,3-d^7/"1 ,4_7bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, JP-pa-30 tenttihakemuksessa (OPI) 138582/1979 kuvataan 1-etyyli-6-fluori-7-{4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-1,4-dihydrok-kinoliini-3-karboksyylihappoa ja JP-patenttihakemuksessa (OPI) n:o 76875/1980 kuvataan 8-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli) -9-fluori-5-metyyli-6,7-dihydro-1-okso-1H,5H-bents-35 /xj7kinolidiini-2-karboksyylihappoa (termi "OPI" tässä tekstissä käytettynä viittaa "julkaistuun patenttihakemukseen, jota ei vielä ole tuktittu").
2 71155
Kaavan I mukainen yhdiste voi muodostaa happoadditio-suolan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon tai metaanisulfonihapon kanssa ja se voi muodostaa vastaavan karboksylaatin esimerkiksi 5 natriumin tai kaliumin kanssa.
Edellä mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuina kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi antibaktee-rinen aktiivisuus Gram-negatiivisia ja Gram-positiivisia bakteereita vastaan sekä alhaisempi toksisuus.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten
yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 9,10-di-halogeeni-7-okso-2,0-dihydro-VH-pyrido/l , 2,3-de_7£i , 4/bents-oksatsiini-6-karboksyylihappo tai sen 3-alkyylijohdannainen, jolla on kaava II
15 0
Jl I
(II) 20 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III 25 ZH (III) jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolakseen.
Reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla kaavan (II) 30 mukaista yhdistettä kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa lämpötilassa, joka on noin 30°C:sta 200°C:een, ja edullisesti 70°C:sta 150°C:een, sopivan orgaanisen polaarisen liuottimen kuten dimetyylisulfoksidin, sulforaanin, dime-tyyliformamidin, dimetyyliasetamidin tai veden läsnäolles-35 sa. On suotavaa suorittaa reaktio happoakseptorin, kuten 71155 esimerkiksi trietyyliamiinin, dimetyylianiliinin tai kalium-karbonaatin läsnäollessa moolisuhteessa 1,0-1,2 mol happo-akseptoria kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti. Koska kaavan (III) mukainen raaka-aine on itsekin amiini, se 5 voi toimia myös happoakseptorina. Sellaisessa tapauksessa on suotavaa käyttää kaksi tai useampia mooleja kaavan (III) mukaista amiinia yhtä kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti. Kun käytetään toista happoakseptoria kuten trietyyli-amiinia, voi olla riittävää käyttää kaavan (III) mukaista 10 amiinia moolisuhteessa 1,0-1,2 mol per mooli kaavan (II) mukaista yhdistettä.
Reaktio on normaalisti täysin tapahtunut 1-48 tunnin pituisena ajanjaksona, ja tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menettelytavoilla kuten haihdutuksella, 15 suodatuksella, uutolla, kromatografiällä, uudelleenkiteytyk-sellä ja niiden yhdistelmällä. Esimerkiksi kun tuote kiteytetään jäähdyttämällä reaktioseosta, se kerätään suodattamalla, ja jos saostumaa ei havaita, reaktioseos väkevöidään kuiviin alipaineessa ja jäännöstä ravistellaan kloroformin 20 ja veden seoksella, sitten tuote saadaan väkevöimällä klo-roformikerrosta. Siinä tapauksessa, että tuote on värillistä tai sisältää joitakin sivutuotteita, voidaan lisäpuhdis-tus suorittaa silikageelikromatografiällä tai uudelleenki-teytyksellä.
25 Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdistei tä ja niitä voidaan valmistaa tunnetusta yhdisteestä (A) CJ. Amer. Chem. Soc. 81 (1959) 9 4—101_7 menetelmällä, jonka pääpirteet esitetään alla.
71155 - xi - y\ ^ vx - XAY/N02 X^y^N02 X'YjY'NO,, χΥΛΐΗ2 *
* OH OCH7CH2X OCH2CH2X
5 (A) (B) (C) (D)
X·^ CCC00C2H5 Xn^V^VCOOCH
ixi-*jxi "η cooc^5 xxr~^- xy^ nh ’'y^ · —* «y^K^ H+ ta± 0H-
,o Y
(E) (F) (G) 0 ” -yv (II, R=H) 20 jolloin X merkitsee halogeeniatomia.
Kun 2,3,4-trihalogeeninitrobentseeniä (A) hydrolysoidaan esim. kaliumhydroksidin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, muodostuu 2,3-dihalogeeni-6-nitrofenolia (B). Yhdistettä (B) kuumennetaan 1,2-dihalogeenietaanin kanssa lämpö-25 tilassa, joka on noin 50°C:sta noin 15n°C:een ja edullisesti 80°C:sta 120°C:een sekoitusta käyttäen orgaanisessa polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa, dimetyyliformami-dissa tai dimetyylisulfoksidissa niin, että läsnä on happo-akseptoria, kuten epäorgaanista emästä, esimerkiksi kalium-30 karbonaattia ja natriumkarbonaattia, tai orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia ja N,N-dimetyylianiliinia, jolloin syntyy kaavan (C) mukaista yhdistettä. Yhdisteen (C) nitroryhmä pelkistetään sitten tavallisella pelkistyksellä käyttäen natriumditioniittia tai rautakloorivetyhap-35 poa tai katalyyttistä pelkistystä Raney-nikkeIillä, ja syn- 5 71155 tyy kaavan (D) mukaista yhdistettä. Kun yhdistettä (D) kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 50°C-150°C, sellaisen happoakseptorin läsnäollessa, jota käytetään prosessissa (B):stä (C):hen, polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa 5 tai dimetyyliformamidissa, saadaan bentsoksatsiinijohdannaista (E). Bentsoksatsiinijohdannaista (E) kuumennetaan etoksimetyleenimalonihapon dietyyliesterin kanssa noin 80°C-150°C liuottimen, kuten etanolin, läsnäollessa tai ilman että läsnä on liuotinta, niin että syntyy yhdistettä (F) .
10 Kun suoritetaan renkaansulkemisreaktio kuumentamalla yhdistettä (F) lämpötilassa, joka on noin 120°C-150°C, polyfos-forihapossa tai sen esterissä, muodostuu trisyklistä yhdistettä (G). Yhdisteen (G) esteriyksikkö hydrolysoidaan tavanomaisella menetelmällä käyttäen happoa tai emästä, ja saa-15 daan kaavan (II) mukaista lähtöyhdistettä, jossa R on vety. Myös yhdisteet (B)-(C) ovat uusia yhdisteitä.
Tapauksessa, missä substituentti R kaavassa (II) on alkyyli, kaavan (II) mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa jossain määrin erilaisella prosessilla. Nimittäin yllä 20 kuvattua kaavan (B) mukaista yhdistettä kuumennetaan halo-geenimetyylialkyyliketonin, kuten monoklooriasetonin, kanssa noin 50°C-150°C:ssa happoakseptorin, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumkarbonaatin, läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten asetonissa, alkoholeissa tai dimetyyli-25 formamidissa, edullisesti katalyyttisen määrän kaliumjodi-dia läsnäollessa, jolloin syntyy kaavan (H) mukaista yhdistettä .
30 30 (H) OCH2CO-Alkyyli
Kun yhdistettä (H) käsitellään katalyyttisesti Raney-nikke-lillä tai palladium-hiilellä, nitroryhmän pelkistys, ren-35 kaan sulkeutuminen ja sen kanssa dehydrataatio, joka tapah- 6 71155 tuu tuloksena syntyneestä aminoryhmästä ja oksoryhmästä, ja syntyvän kaksoissidoksen hydrogenaatio tapahtuvat yhtäaikaa ja saadaan kaavan (J) mukaista yhdistettä.
5 xV\h (J, 10 Yhdiste (J) voidaan muuttaa kaavan II mukaiseksi lähtöaineeksi jossa substituentti R on alkyyli, samalla menetelmällä kuin yhdiste E, missä R on vety edellä.
Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvien 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-7-okso-15 2,3-dihydro-7H-pyrido£1,2,3-deJ £\ ,47bentsoksatsiini-6-kar- boksyylihapon (Ia), 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-(1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido^"1,2,3-deJ £\, 4_7bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon (Ib) , 20 9-fluori-1C-(3-hydroksi-1-pyrrolidinyyli)-3-metyyli-7-okso- 2.3- dihydro-7H-pyrido/1,2,3-deJ£\ , 4_7bentsoksatsiini-6-kar-boksyylihapon (Ie) ja 9-kloori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-7-okso- 2.3- dihydro-7H-pyrido£l , 2,3-de7Z"1 t 4_7bentsoksatsiini-6-kar-25 boksyylihapon (Id) antibakteerinen aktiivisuus (in vitro) esitetään taulukoissa 1 ja 2 käyttämillä vertailuaineena pipemidiinihappoa /B-etyyli-5,8-dihydro-5-okso-2-(1-piperatsinyyli)-pyrido-£2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoon, tunnettuun anti-30 bakteeriseen lääkkeeseen; lyhennetty "PPA" taulukossa 17.
71155 7 ι-Η ε 3 > -P -rl m οο co ιο Ρ co la j_,
OrHrH.-|[— ΓΗΓ^ΙΟ-ΗγΗΓ-Ο o UI--------J4 - - - Q) M OOOOOOOrHpOOO p 3 λ; P <0 M 10 o
r~A
lO ·· r\| Lfi lo en oo co σ\ ro σι :ιβ - ooOf-HrocMr-r-mroiHro rH^-% ΛΙ...........- -h :rt
Hioooooooomoroo ;<fl g
''/Il rl g H
ι-l CD
0) -ro
P P
4) H
- C >
3 0) M
m P g nj .
<N en LT) IQ P CTl VO •HtT'fl
ΟΟΟ-ΗΓΜι-ΗΙΝιη-ΗΓΟι,ΟΓΜ t3(0-H
3I--------J4 v*» hO-P
M| OOOOOOOi—Ι-ΡΟΉΟ (β·Ηβ V II 3 Ό M 3
•p G 3 -P
«J 3 •h p p 00
w «e C H
τ' ·Η e e id rj - :id w g id 10 10 m m vo m in >ι Ό tn •v*<|minLnni(Nin(N in m q. >, ..
Oi A ------- - - idi/JU
3A|rHrHrHlOlOrHlOinoCNOVO μ— o ' V (N O I—1 O Q)r- Ή rH JS :.d ro
' A P rH
υ Q rH G
a s ;<g -n S m e -rl
^ S rH P
„ O <1> -H
O o -ro o
rl Tt P rH O
P 10 m O* O to 0 -rl 3
Id rH vO rH IO tO > ,^
Id to rH O rH O CTi 1 O >1 3 G
P o ooorsiQoUvO p-n-ri P m m (-4 o γη φι-Η C m r-· rHto-i-H > u H id d (X) t— 00 - rHrtrn - lOCJÖg *ro
M ’“J-vONID - 10 <0 0 H Q
G XrtrHrHCHe) - O - 3 e <! w 15 ·Η
O r-< ΙΉ tO ·Η rt 10 G 3 0 0 g R
X Z -GOG-H'HI-.ClO-CrHj4 •H - ΙΛθ«βωθ0θ3ΟΐΛβ(ϋβ)
5* . ,H P ιο -H £ o O 3 3 rt X ·η βι P G
>prHaj.HrH3rHtnl-.a. CL, rH 3 0 fl)
H-rj Οβμ.ΗϋυωωωΐΛ ·η to G S
O S O χ « .O G U rt io 3 to 4-> 0 P
Λ» 0&ο«ΑΡΡ υ 3 jo >ι 6 ® H -H rtrHfHIn 03<OtOO<J3PU)» ^ -3 G ·η ρ 3 -rl 3 P E G 3 O O 10 P 3
, 5 2 ^ > E rH υ GGUO «GG
O -rl IJ U rt rHrtrtOOOUlOPC P
"5 - 3 y1 rH w <n 0 Λ ·η g E rH O 3 ·Η ω -h
-5 3 O PrH33'HOPOO>-PrHPSP
3 -H p «JoojrtinPrtoOTOjSD.rHadPe
a CP A DO P ·*-> P Q) p 3 3 G, 0 -rl ·£ 3 Q
3 0 3 U-HOO0PP00 3PU»rHQl 3·Η0) 3.CPPrHG0totoPPrt,^ &HAtH PJcnAA^WCOCHCHLOcOCP^ β 71155 m •ro •rl tn
X
tn m m un co un <u
OOOr-ttNOrHt^-tNtNunrH C
H OOOOOOOOvDOniO S
VH VI VH VII rH S
•H
tn c
•H
•r|
-P
ti <0
CU
rH
a \ <e un m m σ> oo <J\ uo -h ooorHmHrHr^Lnrnm^i ρ fll*'*··»*»'»'·*» 4) M| O O Q. OOOOOtNOr—IO 0)
V II VI VH rH 4J
-s a Λ
^ 'O
O’ o % * :cd υ w h tn S 0) "" a <U · 2 £ -H td
Ή ^ f—I -H
+» tO rH CL, vO tO | 4J
(β r-l uO un IO to r; (0 **> rH O rH O Cl l \0 G 3 (H O OOOCMCoUvOOxl 4J LO un ro o cm ij β tn f" rH to r i—< - U d ao φ 1^-00« rHCTJ^ « 1Λ U -rl Ή tn _o · ό cm a> v) « ti t- a ti XctSrHrHrtaj «O “ 3 C < I aj O ” CM ΙΟ ·Η CO ΙΛ C CS 0) <U Vh tn X z *'CUC-h-h}-.oO "OJU) .•h ~tnOcetUe0U3Ol0rH.. nj •'^Ptn-HeousraoJiK.HrHtj >+i"<U-H,-H3rH</)UCL ft H 3 0 H -H p c v- ·η a> u <u <d a) tn .h S t-
U CO ΙΛ 3 (Λ H-> CO
U3tn 4)CncOOu!-<5-i U 3 j3 >1 •H -H C3rHrHV< OJCOtOtnCJUS-PÖ
OlXfi ^HHS-Hrt+JErtnJOUtn-P-rl _ β !» — >SrHU CCUO Q)-H
O *rl O' P ¢0 rHcOrtOOOUtn-P-P
X H'T'rHl/itfJlD.Q.HeSrHOn-rl-rl ·* β 0 ^rH33-HOHJOOtH4-lrHlH0 3 ·Η "H 5Ja)<uo)tn^c h St« 71 M+J+J^a <u p 3 3 CL <u .H :¾ 3 2 5 5 p*Hooe)<j»H«e){evMtj6A{ •e^S.^HCS-iIrrHC^tntniJHJce ö ehPiEh ^Htna.Q.uia3tncLCLtntncQ«·^ 9 71155
Lisäksi yhdisteen Ia antibakteerista aktiivisuutta verrattiin DE-'hakemus julkaisusta 2 914 258 tunnetun yhdisteen BQCA antibakteeriseen aktiivisuuteen.
5
O
CH--N ^VJ N X __
10 3 \_V i BQCA
^^c:h3
Tulokset on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
15
Taulukko 3
Antibakteerinen aktiivisuus (MIC, Aig/ml)*
Testiorganismit Ia BQCA
20 Escherichia coli NIHJ <0,05 <0,05
Shigella flexneri 2a 5503 <0,05 0,10
Proteus vulgaris 08601 <0,05 ^0,05
Proteus mirabilis IFO 3894 0,10 0,78
Klebsiella pneumoniae 12001 0,10 0,39 25 Enterobacter cloacae 03400 <0,05 0,10
Serratia marcescens 10100 0,10 0,39
Pseudomonas aeruginosa 32122 0,78 3,13
Pseudomonas cepacia II D 1340 3,13 6,25
Staphylococcus aureus 209 P 0,20 0,78 30 Streptococcus pyogenes G 36 3,13 6,25
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,10 0,10 jf Määritetty liemenlaimennusmenetelmällä (Mtiller-Hinton-lie-messä). Ymppäysmäärä 10® pesäkkeenmuodostuvaa yksikköä 35 (cfu)/ml.
10 71155
Taulukko 4
Antlbakteerinen aktiivisuus (MIC/ /ig/ral) *
Testiorganlsmit Ia BQCA
5 Bacteroldes fragills Pa 2-11 3,13 6,25
Fusobacterium varium ATCC 8051 100 100
Veillonella alcalescens ATCC 11745 1,56 12,5
Eubacterium limosum ATCC 8486 0,78 6,25
Bifidobacterium eriksonii VPI 1935 1,56 6,25 10 Clostridium perfringens 22 3,13 12,5
Peptococcus asaccharolyticus VPI 5045 1,56 12,5
Peptostreprococcus intermedius VPI 3372 1,56 12,5 ★ 15 Määritetty laimennusmenetelmällä GAM-agar-levyllä. Ymppäys-
Q
määrä 10 pesäkkeenmuodostuvaa yksikköä (cfu)/ml.
Kuten taulukoista 1-4 voidaan nähdä, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä parempi antibakteerinen vaikutus tes-20 tiorganismeihin kuin tunnetuilla aineilla.
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvin alhainen toksisuus, esimerkiksi yhdisteen (Ia) akuutti toksisuus (LDc-q) on 380 mg/kg hiirissä (i.v.).
Kun taas tunnetuilla yhdisteillä, kuten 8-(4-metyyli-25 1-piperatsinyyll)-9-fluori-5-metyyli-6,7-dihydro-1-okso- 1H,5H-bents/ii7kinolitsiini-2-karboksyylihapolla (JP-pa-tenttihakemus (OPI) 76875/1980) ja 1-etyyli-6-fluori-4-okso-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)kinoliini-3-karboksyyli-hapolla (JP-patenttihakemus (OPI) 138582/1979) on verrat-30 tain korkea toksisuus (LD5Q) /135 mg/kg ja 225 mg/kg, tässä järjestyksessä, hiirissä (i.v.)_7· Vaikka PPA:lla onkin alhainen toksisuus ZlD^q = 610-649 mg/kg hiirissä (i. v.)7. PPA:n antibakteerinen aktiivisuus on paljon heikompi kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerinen aktiivisuus 35 (vrt. taulukot 1 ja 2).
11 71155
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita antibak-teerisina aineina erilaisten infektiotautien, kuten virtsa-elinseudun infektioiden tai hengityselinten infektioiden, hoidossa nisäkkäillä ja myös ihmisellä. Näitä yhdisteitä käy-5 tetään normaalisti antamalla niitä oraalisesti, mutta niitä voidaan antaa myös injektioina tai niitä voidaan käyttää ulkoisesti, riippuen hoidettavien tautien tyypistä.
Oraalisesti annettaessa yhdisteitä voidaan käyttää annoksena, joka on noin 100-1000 mg aikuiselle ihmiselle 10 päivää kohti, normaalisti 100-600 mg, erilaisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa, kuten tablettien, kapseleiden, pulverin, rakeiden, siirapin ynnä muiden sellaisten muodossa, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Muita valmisteita, jotka ovat sopivia injektiona antamista tai ulkoista 15 käyttöä varten, voidaan myös tehdä alalla tunnetulla menettelytavalla.
Tätä keksintöä havainnollistetaan vielä seuraavilla esimerkeillä, joista esimerkit 1, 2 ja 8 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 3-7 ja 9-32 kuvaavat loppu-20 tuotteiden valmistusta. Ellei toisin mainita, kaikki osat, prosentit, suhteet ynnä muut sellaiset ovat painoon perustuvia .
Esimerkki 1 Lähtöaineen tuottaminen; 25 20 g 2,3,4-trifluorinitrobentseeniä liuotettiin 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja tähän seokseen lisättiin tipoittain 10-prosenttista kaliumhydroksidiliuosta pitäen lämpötila 18-20°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämmössä ja tähän reaktioseokseen lisättiin yksi 30 litra vettä ja seosta ravisteltiin kloroformin kanssa. Ve-sikerros tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten kloroformikerros väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 5,8 g 2,3-35 difluori-6-nitrofenolia keltaisen öljyn muodossa.
12 71155 7,9 g tätä 2,3-difluori-6-nitrofenolia, 50,1 g 1,2-dibromietaania ja 18,7 g kaliumkarbonaattia lisättiin 80 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia noin 8C-100°C:ssa (hauteen lämpötila). Reaktioseos väkevöi-5 tiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä ravisteltiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Orgaaninen liuotinkerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä, jolloin saatiin 7,7 g 2-(2-bromietoksi)-10 3,4-difluorinitrobentseeniä vaalean keltaisena öljynä.
NMR (CDC13) : & (ppm) 3,75 (2H, t, J = 7Hz, -CHjBr) 4,62 (2H, 5, J = 7Hz, -OCH2“) 6,92 - 7,04 ja 7,65 - 7,93 5 6 15 (tässä järjestyksessä 1H, m, C -H ja C -H) 1,74 g tätä tuotetta liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 6,44 g nat-riumditioniittia liuotettuna 15 ml:aan vettä. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämmössä. Metanoli haihdutettiin ja 20 jäännöstä uutettiin kloroformilla. Sen jälkeen kun uute oli pesty vedellä ja kuivattu, liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,44 g 2-(2-bromietoksi)-3,4-difluorianiliinia.
NMR (CDC13 :& (ppm) 3,67 (2H, t, J = 6Hz, -CH2Br) 25 3,90 (2H, s, NH2) 4,42 (2H, t, J = 6Hz, -0CH2“) 6,30 - 6,90 (2H, m, C5-H ja C6-H) 1,82 g tätä tuotetta ja 3,03 g kaliumkarbonaattia lisättiin 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitet-30 tiin 1 tunti 80-100°C:ssa (hauteen lämpötila). Reaktioseos lisättiin jääkylmään veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun uute oli pesty vedellä ja kuivattu, liuotin tislattiin pois huoneen lämmössä, jolloin saatiin 1,21 g 7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/~1,47bentsoksatsiinia, jolla 35 oli sulamispiste 48-54°C.
13 71155 NMR (CDCI3) : <$ (ppm) 3,38 (2H, t, J = 5,5 Hz, -NHCH2_) 3,70 (1H, b.s., NH) 4,28 (2H, t, J = 5,5 Hz, -OCH^-) 5 6,17 - 6,80 (2H, m, C5-H, C6-H)
Seosta, jonka muodostivat 1,1 g tätä tuotetta ja 1,38 g etoksimetyleenimalonihapon dietyyliesteriä, sekoitettiin 2 tuntia noin 130-135°C:ssa (hauteen lämpötila). Syntynyt etanoli haihdutettiin ja 20 g etyylipolyfosfaattia lisät-10 tiin jäännökseen. Sitten seosta sekoitettiin 1,5 tuntia noin 140-145°C:ssa (hauteen lämpötila). Reaktioseos kaadettiin jääkylmään veteen ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin täydellisesti vedellä. Kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatis-15 ta. 1,3 g 9,10-difluori-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido£1,2,3-de//~1,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon etyyliesteriä saatiin värittöminä neulamaisina kiteinä, joilla oli sulamispiste 265-266°C.
NMR (CF3COOH) : £ (ppm) 20 1,58 (3H, t, J = 7,5 Hz, -CH2CH3) 4,76 (2H, q, J = 7,5 Hz, -CH2CH3) 4,96 (4H, b.s., -CH2-CH2-) 8,17 (1H, q, C8-H) 9,35 (1H, s, C5-H) 25 1,15 g tätä tuotetta lisättiin 12 ml:aan väkevän kloorivetyhapon ja etikkahapon seosta (1:4 tilavuuden mukaan) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia 100-110°C:ssa (hauteen lämpötila). Jäähdyttämisen jälkeen kerättiin saostuneet kiteet suodattamalla, pestiin vedellä, metanolilla ja 30 kloroformilla, jolloin saatiin 0,78 g 9,10-difluori-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido/~1,2,3-de_7[Λ, 4_7bentsosatsiini-6-kar-boksyy1ihappoa värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli korkeampi kuin 300°C.
Analyysi 2H^FN04:lie 35 Laskettu: C 53,94, H 2,64, N 5,24
Havaittu: C 53,81, H 2,75, N 5,26 71155 14 NMR (GF3COOH) : &(ppm) 5.0 (4H, b.s., -CH2CH2-) 8,17 (1H, q, C8-H) 9,45 (1H, s, C5-H) 5 Esimerkki 2 Lähtöaineen tuottaminen; 5,8 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia, 5,0 g monokloori-asetonia, 8,0 g kaliumkarbonaattia ja 0,8 g kaliumjodidia lisättiin 100 ml:aan asetonia ja seosta keitettiin palautuk-10 sella 4 tuntia. Sen jälkeen kun liukenematon materiaali oli poistettu suodattamalla, liuotin haihdutettiin ja jäännöstä ravisteltiin kloroformin ja veden kanssa. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin n-heksaanilla, jolloin saatiin 5,0 g 15 2-asetonyylioksi-3,4-dlfluorinitrobentseeniä vaaleankeltaisina kiteinä, joilla oli sulamispiste 61°C.
7.1 g tätä tuotetta liuotettiin 200 ml:aan etanolia ja 14 ml Raney-nikkeliä lisättiin tähän seokseen. Seosta pelkistettiin katalyyttisesti normaalissa ilmanpaineessa.
20 Sen jälkeen kun katalysaattori oli poistettu suodattamalla ja liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin kloroformiin ja deklorisoitiin johtamalla se silikageelipylvään läpi, jolloin saatiin 5,1 g 7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyy- li-4H-bentsoksatsiinia vaaleankeltaisen öljyn muodossa.
25 Seosta, jonka muodostivat 4,8 g tätä tuotetta ja 5,3 g etoksimetyleenimalonihapon dietyylieetteriä, kuumennettiin 1 tunti noin 140-145°C:ssa (hauteen lämpötila). Reaktion jälkeen poistettiin syntynyt etanoli haihduttamalla, jolloin saatiin öljymäinen tuote, 35 g etyylipolyfosfaattia 30 lisättiin siihen ja seosta sekoitettiin 1 tunti noin 140 -145°C:ssa (hauteen lämpötila). Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos kaadettiin jääkylmään veteen. Saostumaa uutettiin 200 ml:11a kloroformia, tämä menettely suoritettiin kolme kertaa, ja uutteet yhdistettiin ja pestiin 5-prosenttisella 35 kaliumhydroksidiiiuoksella ja vedellä. Kloroformikerros ,5 71155 kuivattiin natriumsulfaatilla, jolloin saatiin 5,1 g 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido^*1 ,2,3-de7-C\ ,4_7bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon etyyliesteriä valkoisen jauheen muodossa, jolla oli sulamispiste 261°C.
5 4,0 g tätä tuotetta liuotettiin 50 ml:aan väkevän kloorivetyhapon ja etikkahapon seosta (1:4 tilavuuden mukaan) ja tätä seosta keitettiin palautuksella 3 tuntia öljyhau-teella. Jäähdyttämisen jälkeen kerättiin saostuneet kiteet suodattamalla ja pestiin perusteellisesti vedellä. Kiteet 10 pestiin etanolin ja eetterin seoksella (1/4 tilavuussuhde) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,7 g 9,10-difluo-ri-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/l , 2,3-de7Z~l , 47-bentsoksatsiinl-6-karboksyyllhappoa läpikuultavien levyjen muodossa, joiden sulamispiste oli korkeampi kuin 300°C.
15 Esimerkki 3 1,0 g 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/Tl, 2,3-deJ , 4_7bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa ja 2,85 g N-metyylipiperatsiinia lisättiin 15 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia. Seosta sekoitettiin noin 100-110°C lämpötilassa 20 (hauteen lämpötila) 12 tuntia ja reaktioseos väkevöitiin kuiviin vakuumissa ja 40 ml vettä lisättiin jäännökseen. Sitten tuotetta uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 550 mg 9-fluori-3-25 metyyli-10-(4-metyyli-1-plperatsinyyli)-7-okso-2,3-dlhydro-7H-pyrldoZ~1,2,3-de.7^*1,47bentsoksatslini-6-karboksyylihappoa värittöminä neulamiaisina kiteinä, joilla oli sulamispiste 250-257°C (johon liittyi hajoaminen).
Analyysi ci8H20FN3°4:lle 30 Laskettu: C 59,82, H 5,58, N 11,63
Havaittu: C 59,62, H 5,59, N 11,65
Esimerkki 4 140 mg 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/l,2,3-dej,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa 35 ja 404 mg 4-hydroksipiperidiiniä lisättiin 2 ml:aan dimetyy- ie 71155 lisulfoksidia. Seosta sekoitettiin noin 100-110°C:n lämpötilassa (hauteen lämpötila) 5,5 tuntia ja reaktioseos väkevöi-tiin kuiviin vakuumissa. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos neutraloitiin laimennetulla kloorivetyhapolla, niin että 5 syntyi saostuma. Saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin 66 mg 9-fluori-10-(4-hydroksi-l-piperidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZH, 2,3-de7D-, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa, jolla oli sulamispiste 220-240°C (johon 10 liittyi hajoaminen).
Analyysi C^gH^^FN205:lie Laskettu: C 59,66, H 5,29, N 7,73 Havaittu: C 59,24, H 5,26, N 7,65 Esimerkki 5 15 843 mg 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H- pyrido£l,2,3-de7ZT-,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa ja 646 mg 3-hydroksipyrrolidiinia lisättiin 10 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia. Seosta sekoitettiin noin 100-110°C:n lämpötilassa (hauteen lämpötila) 1 tunti ja reaktioseos väkevöitiin 20 kuiviin vakuumissa. Vettä lisättiin jäännökseen ja liukenematon aine kerättiin suodattamalla. Aine kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 450 mg 9-fluori-10-(3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli)-3-metyyli-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyridoZH, 2,3-de7ZJ- , 47bentsoksatsiini-6-25 karboksyylihappoa, jolla oli sulamispiste 278-280°C (johon liittyi hajoaminen).
Analyysi : lie
Laskettu: C 58,61, H 4,92, N 8,04 Havaittu: C 58,45, H 5,10, N 7,94 30 Esimerkki 6 Lähtöaineen tuottaminen: 10,5 g (0,05 mol) 2,4-dikloori-3-fluorinitrobentseeniä liuotettiin 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja seokseen lisättiin 8 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta, 35 minkä jälkeen seosta sekoitettiin 60-70°C:n lämpötilassa 20 tuntia. Sen jälkeen kun reaktio oli täysin tapahtunut, lisättiin 200 ml vettä ja reagoimaton lähtömateriaali poistettiin 17 71155 uuttamalla dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happamaksi etikkahapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuu-te kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri tislattiin pois. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-5 la käyttäen silikageeliä (100 g) ja käyttäen eluanttina kloroformia, jolloin saatiin 3,4 g (35,5 %:n saanto) 3-kloo-ri-2-fluori-6-nitrofenolia, jolla oli sulamispiste 73°C.
Seosta, jossa oli 3 g (15,7 mmol) 3-kloori-2-fluori- 6-nitrofenolia, 3 ml klooriasetonia ja 300 mg kaliumjodidia 10 50 ml:ssa asetonia, keitettiin palautuksella 6 tuntia sekoit taen samalla kiivaasti. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin kaikki liukenematon aine suodatuksella, ja suodos väkevöi-tiin ja puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen silikageeliä (20 g) ja käyttäen eluanttina kloroformia, jolloin 15 saatiin 2,5 g (54,5 %:n saanto) 2-asetonyylioksi-4-kloori-3-fluorinitrobentseeniä öljyn muodossa.
2,3 g (7,9 mmol) 2-asetonyylioksi-4-kloori-3-fluorinitrobentseeniä liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja pelkistettiin katalyyttisesti 2 gramman Raney-nikkelillä läsnäolles-20 sa. Kun pelkistys oli täysin tapahtunut, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen silikageeliä (20 g) ja käyttäen eluanttina kloroformia, jolloin saatiin 1,2 g (75,5 %:n saanto) 7-kloori-8-fluori-3-metyyli-25 2,3-dihydro-4H-l,4-bentsoksatsiinia öljyn muodossa.
Seosta, jossa oli 1,11 g (5,5 mmol) 7-kloori-8-fluori- 3-metyyli-2,3-dihydro-4H-l,4-bentsoksatsiinia ja 1,4 g (6,2 mmol) etoksimetyleenimalonihapon dietyyliesteriä, sekoitettiin 2 tuntia kuumentaen samalla 130-140°C:ssa (hauteen 30 lämpötila). Sen jälkeen kun oli ohutlevykromatografiällä varmistettu lähtöaineena käytetyn bentsoksatsiiniyhdisteen häviäminen, lisättiin 5 g etyylipolyfosfaattia reaktioseok-seen ja seoksen annettiin taas reagoida 1 tunti 140°C:ssa (hauteen lämpötila). Sen jälkeen kun oli jäähdytetty, seok-35 seen lisättiin 20 ml vettä ja muodostunutta saostunutta saostumaa uutettiin 150 ml :11a kloroformia. Kloroformiuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin sitten 18 71155 pois. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä käyttäen silikageeliä (20 g) ja käyttäen eluanttina metanolia-kloroformia (5:95 tilavuuden mukaan), jolloin saatiin 1,2 g (67,0 %:n saanto) 9-kloori-10-fluori-3-metyyli-5 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZl,2,3-de7 D-,47bentsoksatsiini- 6-karboksyylihapon etyyliesteriä, jolla oli sulamispiste 263-264°C.
Analyysi :lie
Laskettu: C 55,31, H 4,02, N 4,30 10 Havaittu: C 55,19, H 3,97, N 4,41 600 mg (1,8 mmol) edellä saatua bentsoksatsiiniyhdis-tettä liuotettiin 5 ml:aan väkevän kloorivetyhapon ja etikka-hapon seokseen (tilavuussuhde 1:4) ja liuosta kuumennettiin 120°C:ssa (hauteen lämpötila) 6 tuntia. Jäähdyttämisen jäl-15 keen lisättiin reaktioliuokseen 20 ml vettä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin perusteellisesti vedellä, etanolin ja dietyylieetterin seoksella (tilavuussuhde 4:1) ja sitten dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 459 mg (92,4 %:n saanto) 9-kloori-10-fluori-3-metyy-20 li-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido£L,2,3-de7 D-,47bentsoksatsii-ni-6-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli >300°C, läpikuultavina levymäisinä kiteinä.
Analyysi c13H9CIFN04:lie Laskettu: C 52,45, H 3,05, N 4,71 25 Havaittu: C 52,20, H 3,13, N 4,74
Esimerkki 7 150 mg (0,5 mmol) 9-kloori-10-fluori-3-metyyli-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido/l,2,3-de7£l,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa suspendoitiin 3 ml:aan dimetyylisulfoksi-30 dia ja suspensioon lisättiin 150 mg N-metyylipiperatsiinia. Seoksen annettiin sitten reagoida 120-130°C:ssa (hauteen lämpötila) 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös pestiin dietyylieetterillä kaiken siinä mahdollisesti olevan liukenemattoman aineen 35 poistamiseksi. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiällä käyttäen silikageeliä (7 g) ja käyttäen eluantteina metanolia-kloroformia (5:95 tilavuuden mukaan) 19 71 155 ja sitten metanolia-kloroformia (10:90 tilavuuden mukaan), ja tuloksena saatu tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 65 mg (34,4 %:n saanto) 9-kloori-3-metyyli- 10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-5 Z~1 , 2,3-de7 Ζ.Ί, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa heikosti keltaisten hienojen neulamaisten kiteiden muodossa, joilla oli sulamispiste 275-276°C (johon liittyi hajoaminen).
Analyysi ci8H20CIN3°4: lie Laskettu: C 57,22, H 5,34, N 11,12 10 Havaittu: C 57,20, H 5,11, N 11,23
Esimerkit 8-23 Käyttäen menettelyjä, jotka olivat analogisia esimerkeissä 3 ja 4 kuvattujen menettelyjen kanssa, saatiin seu-raavat tuotteet, jotka kiteytettiin etanolista, ellei toisin 15 kuvata: 8. 9-fluori-10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3- dihydro-7H-pyridoZ~l, 2,3-de7Zl, i.7bentsoksatsiini-6-karboksyy-lihappo vaalean keltaisina neulamaisina kiteinä, joilla oli sulamispiste 260-270°C (hajoaminen).
20 9. 9-fluori-10-(3-hydroksi-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3- dihydro-7H-pyridoZT., 2,3-de7Q., 47bentsoksatsiini-6-karboksyy-lihappo (kiteytetty metanolista) keltaisina neulamaisina kiteinä, joilla oli sulamispiste 270-277°C (hajoaminen).
10. 9-fluori-10-(3-hydroksi-l-piperidinyyli)-3-metyyli-25 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZl,2,3-de7D-,47bentsoksatsiini- 6-karboksyylihappo vaalean keltaisina neulamaisina kiteinä, joilla oli sulamispiste 267-273°C (hajoaminen).
11. 9-fluori-7-okso-10-(1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyridoZ^ / 2,3-de7/fI, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo vaa- 30 lean keltaisina neulamaisina kiteinä, joilla oli sulamispiste 258-268°C (hajoaminen, kiteytetty vedestä).
12. 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-(1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyridoZl > 2,3-de7Z~l, 47bentsoksatsiini-6-karboksyy-lihappo vaalean kellertävän valkoisina kiteinä, joilla oli 35 sulamispiste 260°C (hajoaminen).
13 . 9-f luori-10-Zr4- (2-hydroksietyyli) piperatsinyyli7~3~ metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridO/n., 2,3-de7ZTl, 47~ 20 71 1 5 5 bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 282-285°C (hajoaminen).
14. 9-fluori-3-metyyli-10-(1-piperidinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido,£l, 2,3-de7/T., 47bentsoksatsiini-6-karboksyy- 5 lihappo, jolla oli sulamispiste 268-275°C (hajoaminen).
15. 10-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridOi0·, 2,3-de/ [\ , 47bentsoksatsiini- 6- karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 263,5-264,5°C.
16. 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-(1-pyrrolidinyyli)-2,3-10 dihydro-7H-pyrido£l,2,3-de7£l,47bentsoksatsiini-6-karboksyy- lihappo, jolla oli sulamispiste 268-269°C.
17. 10-(4-dimetyyliamino-l-piperidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZT·, 2,3-de7ZTl , 47 - bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 15 245-248°C (hajoaminen).
18. 9-fluori-3-metyyli-10-(2-metyyli-l-pyratsolidinvvli)- 7- okso-2,3-dihydro-7H-pyridoA, 2,3-de7 Cl, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 233-236°C.
19. 9-fluori-10-(3-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-3-20 metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZTl, 2,3-de7Z~1,47- bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 237°C (kiteytetty kloroformi-etanolista).
20. 9-fluori-10-(2-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido£l, 2,3-de7 EX, 47- 25 bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 265°C (kiteytetty kloroformi-etanolista).
21. 9-fluori-10-(4-hydroksimetyyli-l-piperidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZIl, 2,3-de7£1,47-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 30 266°C.
22. 9-fluori-10-(3-hydroksimetyyli-l-piperidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZT., 2,3-de7ZTl/j7~ bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla oli sulamispiste 222°C.
35 23. 10-(4-amino-1-piperidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7- okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/!ri, 2,3-de7D-, 47bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo (sen jälkeen kun yhdisteen (II) oli annet- 2i 71155 tu reagoida 4-tert-butoksikarbonyyliaminopiperidiinin kanssa, suojattua tuotetta käsiteltiin trifluorietikkahapolla tert-butoksikarbonyyliryhmän poistamiseksi. Lopputuote sisältää kidevettä (3/2 ^0) ja sulaa 150-151°C:ssa lämpöti-5 laa nostettaessa, kiteytyy sitten 170-180°C:ssa ja sulaa taas 210-212°C:ssa).

Claims (4)

  1. 22 71155 Patentt ivaatimukset
  2. 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-halogeeni-7-okso-2,3-dihydro~7H-pyrido/*1, 2,3-de_7<f1,4_7bents-5 oksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I X COOH 10 ^ (I) 0 v ^ R 15 jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, Z on pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai piperat-sinyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksyyli-ryhmällä, metyyliryhmällä tai etyyliryhmällä, ja X on halo-geeniatomi, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo- 20 lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 9,10-di-halogeeni-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridoZTl , 2,3-de7T/i , 4_7bents-oksatsiini-6-karboksyylihappo tai sen 3-alkyylijohdannainen, jolla on kaava II 0 25. y^^vcooh I ! ui) 0 30 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III ZH (III) 23 71 1 5 5 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolakseen.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 9-fluo-5 ri-3-metyyli-1C-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-di-hydro-7H-pyrido/Ί ,2,3-de_7£j , 4.7bentsoksatsiini-6-karboksyyli-happo. 71155 24
  4. 1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido^"1 ,2,3-de_7-5 C\ ,47bensoxazin-6-karboxylsyraderivat med formeln I O X COOH 10 ’T" " (I) väri R är en väteatom eller en alkylgrupp med 1 eller 2 kol-atomer, Z är en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller en pipera-15 zinylgrupp, som eventuellt är substituerad med en hydroxyl-grupp, en metylgrupp eller en etylgrupp, och X är en halogen-atom, samt farmaseutiskt godtagbara salter av dessa, k ä n -netecknat därav, att en 9,1P-dihalogen-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyr ido/Ί / 2,3-doj£\, 4_7bensoxazin-6-karboxylsyra 20 eller ett 3-alkylderivat av denna med formeln II X XpCOOH väri R och X anger samma som ovan, bringas att reagera med en amin med formeln III 30 ZH (III) väri Z anger samma som ovan, och, om sä önskas, omvandlas föreningen tili ett sait.
FI812693A 1980-09-02 1981-09-01 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de/ /1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat FI71155C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12154080 1980-09-02
JP55121540A JPS5746986A (en) 1980-09-02 1980-09-02 Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812693L FI812693L (fi) 1982-03-03
FI71155B true FI71155B (fi) 1986-08-14
FI71155C FI71155C (fi) 1986-11-24

Family

ID=14813767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812693A FI71155C (fi) 1980-09-02 1981-09-01 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de/ /1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4382892A (fi)
EP (1) EP0047005B1 (fi)
JP (1) JPS5746986A (fi)
KR (1) KR840002141B1 (fi)
AT (1) ATE10282T1 (fi)
AU (1) AU529263B2 (fi)
CA (1) CA1167840A (fi)
DE (1) DE3167216D1 (fi)
DK (2) DK158267C (fi)
ES (1) ES505116A0 (fi)
FI (1) FI71155C (fi)
GR (1) GR74637B (fi)
HK (1) HK82186A (fi)
IL (1) IL63613A (fi)
IN (1) IN155680B (fi)
MY (1) MY8600712A (fi)
NO (1) NO158507C (fi)
NZ (1) NZ198224A (fi)
PH (1) PH18276A (fi)
YU (2) YU42422B (fi)
ZA (1) ZA815604B (fi)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58210092A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法
PH22140A (en) 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
JPS591489A (ja) * 1982-06-29 1984-01-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンゾオキサジン誘導体
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59116217A (ja) * 1982-12-22 1984-07-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd マイコプラズマ感染症用薬
JPS59105303U (ja) * 1982-12-28 1984-07-16 埼玉機器株式会社 切削加工用刃物
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
JPS6020840A (ja) * 1983-07-14 1985-02-02 Toshiba Mach Co Ltd 工作機械の油温制御装置
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3580183D1 (de) * 1984-04-26 1990-11-29 Abbott Lab Antibakterielle chinobenzoxazin-verbindungen.
US4529725A (en) * 1984-04-26 1985-07-16 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine
US4528285A (en) * 1984-04-26 1985-07-09 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
US4607032A (en) * 1984-04-26 1986-08-19 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
US4533663A (en) * 1984-04-26 1985-08-06 Abbott Laboratories Quino-benzothiazine antibacterial compounds
US4540694A (en) * 1984-04-26 1985-09-10 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
US4550104A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial thiazolo-quinolines and thiazolo-naphthyridines
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
EP0184384B1 (en) * 1984-12-06 1989-08-02 Pfizer Inc. Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
CA1253154A (en) * 1985-05-24 1989-04-25 Atsushi Takagi Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
ZA864518B (en) * 1985-06-20 1987-03-25 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
DK170473B1 (da) * 1985-06-20 1995-09-11 Daiichi Seiyaku Co S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
IN166416B (fi) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
CA1306750C (en) 1985-12-09 1992-08-25 Istvan Hermecz Process for the preparation of quinoline carboxylic acide
US5237060A (en) * 1985-12-10 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Process of preparing enantiomerically pure 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids
DE3543513A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
DE3623757A1 (de) * 1986-07-15 1988-01-21 Bayer Ag Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
EP0259804B1 (de) * 1986-09-12 1993-11-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte
US4864023A (en) * 1986-09-12 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido(3,2,1-IJ)-1,3,4-benzoxadiazine derivatives
JP2558107B2 (ja) * 1986-12-18 1996-11-27 第一製薬株式会社 外用剤
ES2061481T3 (es) * 1986-12-25 1994-12-16 Daiichi Seiyaku Co Derivados de 3,4-dihidrobenzoazina opticamente activos y procedimiento para la preparacion de los mismos.
DE3881939T2 (de) * 1987-02-26 1993-09-30 Daiichi Seiyaku Co Verwendung von Ofloxacin zur lokalen Behandlung oder Prophylaxe von Beschwerden der Wurzelhaut der Zähne.
JPH01199979A (ja) * 1987-04-07 1989-08-11 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
FI883600A (fi) * 1987-08-03 1989-02-04 Daiichi Seiyaku Co Heterocykliska foereningar.
JP2800939B2 (ja) * 1987-08-31 1998-09-21 大日本製薬株式会社 三環式化合物、そのエステルおよびその塩
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
NO172846C (no) * 1987-12-25 1993-09-15 Daiichi Seiyaku Co Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten.
FR2625200A1 (en) * 1987-12-29 1989-06-30 Esteve Labor Dr 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
JPH01258620A (ja) * 1988-04-08 1989-10-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 耳疾患用局所製剤
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
MY104139A (en) * 1988-08-09 1994-02-28 Daiichi Seiyaku Co Antimicrobial agent for animals
US5175160A (en) * 1988-08-09 1992-12-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial agent for animals
JPH02157282A (ja) * 1988-12-12 1990-06-18 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体
FR2644455B1 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2654728B2 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.
FR2649106A2 (fr) * 1989-06-29 1991-01-04 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
FR2655545B1 (fr) * 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
TW208013B (fi) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
US5166203A (en) * 1990-08-30 1992-11-24 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same
US5308843A (en) * 1990-09-11 1994-05-03 Sterling Drug Inc. Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
ES2111083T3 (es) * 1991-09-17 1998-03-01 Alcon Lab Inc Composiciones que contienen antibioticos de quinolona y poli(sulfonato de estireno).
KR0131914B1 (ko) * 1992-10-07 1998-04-17 조아퀸 가리데 센트멘나트 오플로옥사진, 레보플로옥사진과 이 유도체의 합성에 이용될 수 있는 벤조옥사진의 수득과정
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4424369A1 (de) * 1994-07-11 1996-01-18 Bayer Ag Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate
US5910498A (en) * 1994-10-20 1999-06-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
US5644056A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 Hoechst Celanese Corporation Method of preparing 7,8-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1, 4-benzoxazine
PT897919E (pt) 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo
KR100309871B1 (ko) 1999-02-24 2001-10-29 윤종용 (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
RU2270695C2 (ru) 1999-03-17 2006-02-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
US6166012A (en) * 1999-07-30 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Antibiotic compositions and method for using same
US6552020B1 (en) 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
JP3477466B2 (ja) 1999-09-02 2003-12-10 湧永製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体又はその塩
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
EP2153819B1 (en) 2000-07-14 2012-09-05 Allergan, Inc. Use of a solubility enhancing component in an aqueous composition comprising brimonidine tartrate
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
ES2256331T3 (es) 2000-12-21 2006-07-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas.
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7425628B2 (en) * 2001-10-03 2008-09-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the purification of levofloxacin
IL161164A0 (en) 2001-10-03 2004-08-31 Teva Pharma Preparation of levofloxacin and forms thereof
NZ534104A (en) * 2001-12-24 2007-03-30 Teva Pharma Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
US20040191332A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Allergan, Inc. Preserved ophthalmic compositions
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
DK1654002T4 (da) 2003-08-07 2014-02-17 Allergan Inc Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US7164023B2 (en) * 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
CN100412075C (zh) * 2004-06-22 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
US8524734B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US7498307B2 (en) * 2005-06-17 2009-03-03 Michael Alan Sturgess Combinations of DnaK inhibitors with known antibacterial agents
WO2007095187A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Trustees Of Boston University Compositions and methods for antibiotic potentiation and drug discovery
US20070197548A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
WO2008019292A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Trustees Of Boston University Compositions and methods for potentiating antibiotic activity
US20100029938A1 (en) * 2006-12-22 2010-02-04 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound
EP1939206A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
US9192571B2 (en) * 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US7842714B2 (en) * 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
ES2809177T3 (es) 2008-10-07 2021-03-03 Horizon Orphan Llc Inhalación de levofloxacino para reducir la inflamación pulmonar
JP2012505223A (ja) 2008-10-07 2012-03-01 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物
EP2379505A4 (en) 2008-12-05 2012-10-17 Designmedix Inc MODIFIED CHLOROQUINE WITH SINGLE RING UNIT OR CONDENSED RING UNIT
MX2011012134A (es) 2009-05-15 2012-02-08 Redx Pharma Ltd Derivados de farmaco de oxido-reduccion.
CA2773033C (en) 2009-09-04 2016-10-11 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
WO2011034971A1 (en) * 2009-09-15 2011-03-24 Designmedix, Inc. Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the same
CN101747382B (zh) * 2009-12-29 2012-06-27 广东药学院 一种以喹诺酮类化合物为配体的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用
EP2555750A2 (en) 2010-04-07 2013-02-13 Allergan, Inc. Combinations of preservative compositions for ophthalmic formulations
WO2011127151A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Allergan, Inc. Combinations of preservatives for ophthalmic compositions
CN101880288B (zh) * 2010-07-12 2012-02-22 浙江东亚药业有限公司 一种氧氟沙星的合成方法
AU2011315555B2 (en) 2010-10-12 2016-03-10 Elanco Animal Health Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
US10543170B2 (en) 2012-12-19 2020-01-28 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
CN104098588B (zh) * 2013-04-02 2016-05-25 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
CN104402917A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种新氧氟沙星中间体的制备方法
CN105037388A (zh) * 2015-08-28 2015-11-11 安徽环球药业股份有限公司 一种安妥沙星的制备方法
CN106674254B (zh) * 2016-12-21 2019-03-15 广东省中医院 一类喹诺酮羧酸化合物及其中间体、制备方法以及应用
CN106632444A (zh) * 2016-12-29 2017-05-10 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种新氧氟沙星中间体的合成方法
GB201708606D0 (en) 2017-05-30 2017-07-12 King S College London Antibiotic resistance breakers
ES2962526T3 (es) 2017-06-22 2024-03-19 Cipla Ltd Secretagogos PAR-4 para el tratamiento del cáncer
JOP20180097B1 (ar) * 2018-10-22 2023-03-28 Univ Of Jordan مشتقات 1.8 - نفثاريدين الغلايكوزيلية و طرق تحضيرها و استخدامها في معالجة الالتهابات الميكروبية
WO2020202239A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 The University Of Jordan Glycosylated 3-substituted fluoroquinolone derivatives, preparation methods thereof, and their use in the treatment of antimicrobial infections
CN114727622A (zh) * 2019-09-06 2022-07-08 礼蓝美国公司 适口颗粒状兽用药组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3883522A (en) 1974-02-11 1975-05-13 Riker Laboratories Inc Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
US3984548A (en) 1974-02-11 1976-10-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
US4133954A (en) * 1976-11-16 1979-01-09 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolo- and pyrido-1,4-benzoxazin-3-(2H)-one derivatives as microbicides
JPS5476875A (en) 1977-11-29 1979-06-19 Matsushita Electric Ind Co Ltd Juicer
DE2953974C2 (fi) * 1978-04-12 1992-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
JPS54138582A (en) 1978-04-19 1979-10-27 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
YU42422B (en) 1988-08-31
IN155680B (fi) 1985-02-23
DE3167216D1 (de) 1984-12-20
GR74637B (fi) 1984-06-29
YU47193B (sh) 1995-01-31
YU74788A (en) 1989-08-31
YU210981A (en) 1983-06-30
FI812693L (fi) 1982-03-03
US4382892A (en) 1983-05-10
NZ198224A (en) 1984-02-03
NO812956L (no) 1982-03-03
NO158507C (no) 1988-09-21
CA1167840A (en) 1984-05-22
KR830006303A (ko) 1983-09-20
ZA815604B (en) 1982-08-25
NO158507B (no) 1988-06-13
MY8600712A (en) 1986-12-31
ES8301977A1 (es) 1983-01-01
FI71155C (fi) 1986-11-24
EP0047005B1 (en) 1984-11-14
EP0047005A1 (en) 1982-03-10
DK158267B (da) 1990-04-23
IL63613A0 (en) 1981-11-30
DK204488A (da) 1988-04-14
ATE10282T1 (de) 1984-11-15
AU529263B2 (en) 1983-06-02
PH18276A (en) 1985-05-17
DK158267C (da) 1990-10-15
HK82186A (en) 1986-11-07
IL63613A (en) 1984-10-31
JPS6111955B2 (fi) 1986-04-05
KR840002141B1 (ko) 1984-11-23
ES505116A0 (es) 1983-01-01
AU7487881A (en) 1982-03-11
DK388981A (da) 1982-03-03
DK204488D0 (da) 1988-04-14
JPS5746986A (en) 1982-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71155B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de//1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat
FI83327B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimicrobiellt terapeutiskt 9-fluor-10-(4-metylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de//1,4/bensotiazin-6-karboxylsyra
DK171967B1 (da) Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse
CS235502B2 (en) Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
IE63492B1 (en) A Spiro Compound
US3300499A (en) 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives
JPS60197684A (ja) ベンゾ〔ａ〕キノリジン誘導体およびその塩
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
HU195662B (en) Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance
KR900004145B1 (ko) 트리사이클릭 화합물의 제조방법
FI68823C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror
EP0203795B1 (en) Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
US3313818A (en) 7, 10-dihydro-3, 10-dioxo-7-(lower-alkyl)-3h-pyrano[3, 2-f]quinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPH037674B2 (fi)
US3313817A (en) 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives
KR960015032B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
KR940004811B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
JPH03223283A (ja) 三環式化合物
SI8112109A8 (sl) Postopek za pripravo spojine 9-halo-7-okso-2,3-dihidro-7h-pirido/1,2,3-de/ /1,4/benzoksazin-6-karboksilne kisline
KR20010018722A (ko) 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 그의 제조방법
JPS6360990A (ja) ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体
JPH01230585A (ja) チアゼチジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TC Name/ company changed in patent

Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

MA Patent expired

Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO.,_LTD.