CN104402917A - 一种新氧氟沙星中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新氧氟沙星中间体的制备方法，新氧氟沙星中间体为9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降][1,4]-苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，其制备方法是2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亚砜和氢氧化钾反应生成2-羟基-3,4-二氟硝基苯，再与丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾反应生成2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯，再与乙醇、雷尼镍反应生成7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4-氢恶嗪，最后再与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、三氟化硼四氢呋喃反应生成新氧氟沙星中间体。本发明制备的新氧氟沙星中间体质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药品制造领域，具体是一种新氧氟沙星中间体的制备方法。
背景技术
9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，为新氧氟沙星的重要中间体。新氧氟沙星，化学名称为9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-降] [1,4]- 苯并恶嗪--6-羧酸-三氟化硼配合物。氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。相关药品有氧氟沙星片、盐酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星胶囊、甲磺酸氧氟沙星片、甲磺酸氧氟沙星胶囊、氧氟沙星注射液、盐酸氧氟沙星注射液等。该品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌属等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素淋病奈瑟菌、产酶流感杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。该品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其成本低，收率高。
本发明的技术方案为：
一种新氧氟沙星中间体的制备方法，所述的新氧氟沙星中间体为9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，其制备方法包括如下步骤：
（1）、首先将2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亚砜加入到反应容器中搅拌加热，在18—20℃滴加氢氧化钾，滴完后在18—20℃下搅拌反应3小时，反应结束后在20—25℃下向反应体系中加入盐酸，搅拌1小时后过滤，滤饼洗涤、干燥，得2-羟基-3,4-二氟硝基苯；
（2）、将步骤（1）得到的2-羟基-3,4-二氟硝基苯连同丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾加入到反应容器中搅拌，升温到回流反应6小时，反应结束后，冷却反应液，过滤掉不溶物，滤液减压浓缩、加水析晶、过滤，滤饼洗涤、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；
（3）、将步骤（2）得到的2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同乙醇、雷尼镍加入到高压釜中，降温到-2℃，通入0.06MPa氢气，然后使体系缓慢升温到33-35℃，在35℃以内反应13—15小时，反应结束后，反应液过滤、滤液减压浓缩干溶剂后得到7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4-氢恶嗪;
（4）、将步骤（3）得到的2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同乙氧基甲叉丙二酸二乙酯加入到反应容器中，升温到130℃保持5小时，反应结束后，降温，向反应体系中加入乙酸酐，保持在120—130℃反应1小时，然后继续降温，加入三氟化硼四氢呋喃，升温，回流反应1小时，保持2小时，反应结束后，反应液冷却到室温，加入二氯乙烷搅拌后过滤，滤饼洗涤、干燥后得到9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物。
所述的步骤（1）中2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亚砜和氢氧化钾的质量比为1 ：0.4—0.5 ：0.3—0.35。
所述的步骤（2）中2-羟基-3,4-二氟硝基苯、丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾的质量比为1 ：15.5—16 ：0.8—0.9 ：2.6—2.8 ：0.13—0.14。
所述的步骤（3）中2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同乙醇、雷尼镍的质量比为1 ：8—9 ：0.7—0.8。
所述的步骤（4）中2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氢呋喃的质量比为1 ：1.2—1.4 ：1.9—2 ：0.95—1。
所述的步骤（1）的氢氧化钾选用质量百分比为35.5%氢氧化钾溶液，盐酸选用选用质量百分比为7.6%盐酸。
所述的步骤（4）的滤饼选用甲醇洗涤。
本发明的优点：
本发明制备的9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种新氧氟沙星中间体的制备方法，新氧氟沙星中间体为9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，其制备方法包括如下步骤：
（1）、首先将45.2g 2,3,4-三氟硝基苯和99.5g二甲基亚砜加入到反应容器中搅拌加热，在18—20℃滴加质量百分比为35.5%氢氧化钾溶液（40g KOH+72.4g水），滴完后在18—20℃下搅拌反应3小时，反应结束后在20—25℃下向反应体系中加入质量百分比为7.6%盐酸（浓盐酸60.9g+水226g），搅拌1小时后过滤，滤饼洗涤、干燥，得2-羟基-3,4-二氟硝基苯；
（2）、将38.8g 2-羟基-3,4-二氟硝基苯连同609.7g丙酮、32.6g氯丙酮、51.8g碳酸钾和5.1g碘化钾加入到反应容器中搅拌，升温到回流反应6小时，反应结束后，冷却反应液，过滤掉不溶物，滤液减压浓缩、加323g水析晶、过滤，滤饼洗涤、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；
（3）、将44.6g 2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同359.7g乙醇、33.3g雷尼镍加入到高压釜中，降温到-2℃，通入0.06MPa氢气，然后使体系缓慢升温到33-35℃，在35℃以内反应13—15小时，反应结束后，反应液过滤、滤液减压浓缩干溶剂后得到7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4-氢恶嗪;
（4）、将34g 2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同43.5g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯加入到反应容器中，升温到130℃保持5小时，反应结束后，降温，向反应体系中加入65.4g乙酸酐，保持在120—130℃反应1小时，然后继续降温，加入33.3g三氟化硼四氢呋喃，升温，回流反应1小时，保持2小时，反应结束后，反应液冷却到室温，加入150g二氯乙烷搅拌后过滤，滤饼以67g甲醇洗涤、干燥后得到9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，产量36g；
。
Claims (7)
1.一种新氧氟沙星中间体的制备方法，所述的新氧氟沙星中间体为9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，其特征在于：新氧氟沙星中间体的制备方法包括如下步骤：
（1）、首先将2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亚砜加入到反应容器中搅拌加热，在18—20℃滴加氢氧化钾，滴完后在18—20℃下搅拌反应3小时，反应结束后在20—25℃下向反应体系中加入盐酸，搅拌1小时后过滤，滤饼洗涤、干燥，得2-羟基-3,4-二氟硝基苯；
（2）、将步骤（1）得到的2-羟基-3,4-二氟硝基苯连同丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾加入到反应容器中搅拌，升温到回流反应6小时，反应结束后，冷却反应液，过滤掉不溶物，滤液减压浓缩、加水析晶、过滤，滤饼洗涤、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；
（3）、将步骤（2）得到的2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同乙醇、雷尼镍加入到高压釜中，降温到-2℃，通入0.06MPa氢气，然后使体系缓慢升温到33-35℃，在35℃以内反应13—15小时，反应结束后，反应液过滤、滤液减压浓缩干溶剂后得到7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4-氢恶嗪;
（4）、将步骤（3）得到的2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同乙氧基甲叉丙二酸二乙酯加入到反应容器中，升温到130℃保持5小时，反应结束后，降温，向反应体系中加入乙酸酐，保持在120—130℃反应1小时，然后继续降温，加入三氟化硼四氢呋喃，升温，回流反应1小时，保持2小时，反应结束后，反应液冷却到室温，加入二氯乙烷搅拌后过滤，滤饼洗涤、干燥后得到9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降] [1,4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物。
2.根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亚砜和氢氧化钾的质量比为1 ：0.4—0.5 ：0.3—0.35。
3.根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中2-羟基-3,4-二氟硝基苯、丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾的质量比为1 ：15.5—16 ：0.8—0.9 ：2.6—2.8 ：0.13—0.14。
4.根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3）中2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯连同乙醇、雷尼镍的质量比为1 ：8—9 ：0.7—0.8。
5.根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（4）中2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氢呋喃的质量比为1 ：1.2—1.4 ：1.9—2 ：0.95—1。
6.根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）的氢氧化钾选用质量百分比为35.5%氢氧化钾溶液，盐酸选用选用质量百分比为7.6%盐酸。
7.根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（4）的滤饼选用甲醇洗涤。
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