CN106632444A - 一种新氧氟沙星中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体的合成方法，所述合成方法为：先将2,3,4‑三氟硝基苯于氢氧化钾反应生成2,3‑二氟‑6‑硝基苯酚；再将2,3‑二氟‑6‑硝基苯酚与氯丙酮在一定条件下合成2‑丙酮氧基‑3,4‑二氟硝基苯，然后在2‑丙酮氧基‑3,4‑二氟硝基苯中加入乙醇和雷尼镍，并通入氢气，反应得到式(Ⅰ)化合物，式(Ⅰ)化合物与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，并通过进一步反应得到式(Ⅱ)化合物，本发明制备得到的结构如(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体质量好，产率高，杂质少，合成方法适于推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种新氧氟沙星中间体的合成方法。
背景技术
结构如式(Ⅱ)所示的化合物(化学名称为9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylic acid-borontrifluoride complex)是合成广谱抗菌药新氧氟沙星(化学名称为9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylic acid-boron trifluoride complex)的关键中间体。
式(Ⅱ)化合物结构式如下：
新氧氟沙星的结构式如下：
氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。相关药品有氧氟沙星片、盐酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星胶囊、甲磺酸氧氟沙星片、甲磺酸氧氟沙星胶囊、氧氟沙星注射液、盐酸氧氟沙星注射液等。该品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌属等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素淋病奈瑟菌、产酶流感杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。该品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性，对厌氧菌的抗菌活性差。
发明内容
本发明提供了一种新氧氟沙星中间体的合成方法，所制得的结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体质量好，收率高。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成
a、向反应瓶中加入2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亚砜，搅拌；b、调整温度到15～17℃开始滴加KOH溶液，滴加过程控制温度15～17℃；c、滴完后在15～17℃下搅拌反应3h；d、反应结束后在14～16℃下向反应体系中加入稀盐酸；e、搅拌1h后过滤，滤饼用水洗涤，洗涤三次；f、干燥后即得2,3-二氟-6-硝基苯酚；
(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成
a、向反应瓶中加入2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾和碘化钾；b、搅拌，升温，回流反应8h；c、冷却反应液，过滤掉不溶物；d、滤液减压浓缩去除溶剂后，缓慢滴加35-40℃的水，析晶；e、过滤，滤饼用水洗涤，抽干；f、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；
(3)式(Ⅰ)化合物的合成
a、向高压釜中投入2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇，搅拌15min后加入雷尼镍，搅拌20min；b、降温到-4℃，通入氢气，并严格控温；c、使体系于2℃/min的速率缓慢升温至35℃，并控制在35℃下反应，直至不吸氢为止；d、过滤掉雷尼镍，滤液减压浓缩去除溶剂后得式(Ⅰ)化合物；
(4)式(Ⅱ)化合物的合成
a、向反应瓶中加入式(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；b、缓慢加热升温，并进行减压浓缩以去除反应生成的乙醇；c、升温到125℃保持8h；d、降温至120℃，向反应体系中加入乙酸酐，保持在120～125℃反应1.5h；e、降温，加入三氟化硼四氢呋喃，然后升温并回流反应2h；f、反应液冷却到室温，加入二氯乙烷，搅拌30min后过滤；g、滤饼用甲醇洗涤，干燥后得式(Ⅱ)化合物。
优选地，所述步骤(1)中：2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亚砜、KOH的质量比为1：2-2.5：0.8-1。
优选地，所述步骤(1)中：KOH溶液为质量分数为32％的KOH溶液，稀盐酸为质量分数为7.6％的稀盐酸；所述KOH溶液与稀盐酸的质量比为1：2.2-2.5。
优选地，所述步骤(2)中：2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾、碘化钾的质量比为1：14-18：0.8-1：1.8-2.0：0.12-0.15。
优选地，所述步骤(3)中：2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇、雷尼镍的质量比为1：7.5-8.5：0.74-0.76。
优选地，所述步骤(4)中：式(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氢呋喃、二氯乙烷的质量比为1：1.25-1.30：1.8-2.0：0.95-1.0：4-5。
本发明的有益效果是：
本发明中通过优化反应条件后所得到的优化的反应路线，使制备得到的结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体质量好，产率高，杂质少，合成方法适用于推广应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
一种新氧氟沙星中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成
反应方程式：
合成方法：
a、向1000mL烧瓶中加入45.2g三氟硝基苯和99.5g二甲基亚砜，搅拌；
b、调整温度到15～17℃开始滴加125g质量分数为32％KOH溶液，滴加过程控制温度15～17℃；
c、滴完后在15～17℃下搅拌反应3h；
d、反应结束后在14～16℃下向反应体系中加入290g质量分数为7.6％的稀盐酸；
e、搅拌1h后过滤，滤饼以50g水/次洗涤，共洗涤三次；
f、干燥后得到2,3-二氟-6-硝基苯酚38.8g；
(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成
反应方程式：
合成方法：
a、向1000mL四口圆底烧瓶中加入38.8g 2,3-二氟-6-硝基苯酚、609.7g丙酮、32.6g氯丙酮、75g碳酸氢钾和5.1g碘化钾；
b、搅拌，升温，回流反应8h；
c、冷却反应液，过滤掉不溶物；
d、滤液减压浓缩溶剂后，缓慢滴加320g 35-40℃的水，析晶；
e、过滤，滤饼用320g水洗涤，抽干；
f、干燥后得到2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯44.6g；
(3)式(Ⅰ)化合物的合成
反应方程式：
合成方法：
a、向1L高压釜中投入44.6g 2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、359.7g乙醇，搅拌15min后加入33.3g雷尼镍，搅拌20min；
b、降温到-4℃，通入0.06MPa氢气，反应时有显著放热，注意控温；
c、使体系于2℃/min的速率缓慢升温至35℃，控制在35℃以下反应，直至不吸氢为止(反应时间约为14h)；
d、过滤掉雷尼镍，滤液减压浓缩去除溶剂后得到34g式(Ⅰ)化合物；
(4)式(Ⅱ)化合物的合成
反应方程式：
合成方法：
a、向500mL四口圆底烧瓶中加入34g式(Ⅰ)化合物，43.5g乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；
b、缓慢加热升温，并进行减压浓缩以去除反应生成的乙醇；
c、升温到125℃保持8h；
d、降温至120℃，向反应体系中加入65.4g乙酸酐，保持在120-125℃反应2h；
e、降温，加入三氟化硼四氢呋喃33.3g，然后升温并回流反应1h，保持2h；
f、反应液冷却到室温，加入150g二氯乙烷，搅拌30min后过滤；
g、滤饼用67g甲醇洗涤，干燥后得到36g式(Ⅱ)化合物。
Claims (6)
1.一种结构如式(Ⅱ)所示的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2,3-二氟-6-硝基苯酚的合成
a、向反应瓶中加入2,3,4-三氟硝基苯和二甲基亚砜，搅拌；b、调整温度到15～17℃开始滴加KOH溶液，滴加过程控制温度15～17℃；c、滴完后在15～17℃下搅拌反应3h；d、反应结束后在14～16℃下向反应体系中加入稀盐酸；e、搅拌1h后过滤，滤饼用水洗涤，洗涤三次；f、干燥后即得2,3-二氟-6-硝基苯酚；
(2)2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯的合成
a、向反应瓶中加入2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾和碘化钾；b、搅拌，升温，回流反应8h；c、冷却反应液，过滤掉不溶物；d、滤液减压浓缩去除溶剂后，缓慢滴加35-40℃的水，析晶；e、过滤，滤饼用水洗涤，抽干；f、干燥后得2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯；
(3)式(Ⅰ)化合物的合成
a、向高压釜中投入2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇，搅拌15min后加入雷尼镍，搅拌20min；b、降温到-4℃，通入氢气，并严格控温；c、使体系于2℃/min的速率缓慢升温至35℃，并控制在35℃下反应，直至不吸氢为止；d、过滤掉雷尼镍，滤液减压浓缩去除溶剂后得式(Ⅰ)化合物；
(4)式(Ⅱ)化合物的合成
a、向反应瓶中加入(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；b、缓慢加热升温，并进行减压浓缩以去除反应生成的乙醇；c、升温到125℃保持8h；d、降温至120℃，向反应体系中加入乙酸酐，保持在120～125℃反应1.5h；e、降温，加入三氟化硼四氢呋喃，然后升温并回流反应2h；f、反应液冷却到室温，加入二氯乙烷，搅拌30min后过滤；g、滤饼用甲醇洗涤，干燥后得式(Ⅱ)化合物。
2.根据权利要求1所述的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中：2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亚砜、KOH的质量比为1：2-2.5：0.8-1。
3.根据权利要求1所述的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中：KOH溶液为质量分数为32％的KOH溶液，稀盐酸为质量分数为7.6％的稀盐酸；所述KOH溶液与稀盐酸的质量比为1：2.2-2.5。
4.根据权利要求1所述的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中：2,3-二氟-6-硝基苯酚、丙酮、氯丙酮、碳酸氢钾、碘化钾的质量比为1：14-18：0.8-1：1.8-2.0：0.12-0.15。
5.根据权利要求1所述的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中：2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯、乙醇、雷尼镍的质量比为1：7.5-8.5：0.74-0.76。
6.根据权利要求1所述的新氧氟沙星中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中：式(Ⅰ)化合物、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氢呋喃、二氯乙烷的质量比为1：1.25-1.30：1.8-2.0：0.95-1.0：4-5。
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|---|---|---|---|---|
| CN110627646A (zh) * | 2019-10-18 | 2019-12-31 | 利尔化学股份有限公司 | 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法 |
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| EP0047005A1 (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-10 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Benzoxazine derivatives |
| CN104402917A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种新氧氟沙星中间体的制备方法 |
| CN105622480A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-06-01 | 成都卡迪夫科技有限公司 | 一种呋喃双胺药物中间体n-（2-羟乙基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法 |
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2016
- 2016-12-29 CN CN201611244778.2A patent/CN106632444A/zh active Pending
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