ES3040940T3 - Compositions comprising encapsulated tretinoin - Google Patents

Compositions comprising encapsulated tretinoin

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ES3040940T3
ES3040940T3 ES18832337T ES18832337T ES3040940T3 ES 3040940 T3 ES3040940 T3 ES 3040940T3 ES 18832337 T ES18832337 T ES 18832337T ES 18832337 T ES18832337 T ES 18832337T ES 3040940 T3 ES3040940 T3 ES 3040940T3
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Ofer Toledano
Karine Neimann
Maya Erlich
Dorit Marco
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Abstract

La presente solicitud se refiere a composiciones que comprenden microcápsulas que contienen tretinoína encapsulada, cuyo tamaño es inferior a 50 μm; y a métodos de uso de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden tretinoína encapsulada
Campo de la invención
La presente solicitud se refiere a composiciones que comprenden tretinoína encapsulada.
Antecedentes de la invención
Los retinoides tópicos son inhibidores de la queratinización. Funcionan mediante la disminución de la cohesividad de las células epiteliales foliculares. Lo anterior resulta en una inhibición de la formación de microcomedones, previniendo la formación de comedones maduros y lesiones inflamatorias (Gollnick y Cunliffe, J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 49: S 1-38). La utilización de retinoides promueve la descamación normal del epitelio folicular. La acción del retinoide puede mejorar la penetración de otros compuestos tópicos utilizados para tratar el acné.
El peróxido de benzoílo (POB) es un agente antibacteriano tópico utilizado habitualmente para el acné, disponible ya sea con receta en combinaciones o sin prescripción médica (OTC, por sus siglas en inglés). Se ha encontrado que el POB es letal paraP. acnes,así como para otras bacterias que pueden residir en la piel. Hasta ahora no ha habido ningún indicio de que alguna bacteria desarrolle resistencia al p Ob . También se ha demostrado que el POB presenta actividad queratolítica, lo que contribuye a su eficacia en el tratamiento del acné comedogénico (Tanghetti, Cutis, 2008, 82(5S), 3-11). El POB reduce la cohesividad de las células del estrato córneo, mejorando de esta manera el transporte de los fármacos tópicos a través de la barrera epidérmica.
Se han desarrollado sistemas de microcápsulas de sílice para superar muchas de las limitaciones (tales como la degradación y la irritación) de las formulaciones farmacéuticas convencionales que involucran múltiples ingredientes activos. El encapsulado de ingredientes activos en microcápsulas de sílice sirve para proteger los componentes de la formulación frente a interacciones mutuas y, como consecuencia, incrementa la estabilidad general de la formulación. La sílice es químicamente inerte, fotocatalítica y físicamente estable, y segura para el uso tópico.
La patente US n.° 8.617.580 da a conocer composiciones para aplicación tópica que comprenden, como ingrediente activo, un peróxido y un retinoide, en las que uno de entre el peróxido y el retinoide se encuentra en forma de micropartículas que comprenden una materia particulada sólida recubierta por una capa de óxido metálico, y el otro de los dos está presente en forma libre no recubierta o en forma recubierta.
La publicación de patente US n.° 2015/0190372 da a conocer microcápsulas que incluyen un agente activo farmacéutico seleccionado de retinoides, un polímero hidrofílico aniónico (en particular, goma arábiga) y un polímero hidrofílico catiónico (en particular, gelatina tipo A), y usos dermatológicos de las mismas.
La patente US n.° 2014/0147396 da a conocer composiciones farmacéuticas para el uso tópico en el tratamiento de afecciones y enfermedades cutáneas, tales como la rosácea, y síntomas y afecciones asociados.
La publicación de patente US n.° 2009/0081262 da a conocer procedimientos para recubrir materia particulada sólida e insoluble en agua con un óxido metálico; composiciones que comprenden materia particulada sólida e insoluble en agua recubierta con una capa de óxido metálico, en donde la materia particulada es un agente activo dermatológico, y el tratamiento de afeccions superficiales mediante la utilización de las composiciones.
La publicación de patente US n.° 2010/0016443 da a conocer procedimientos para recubrir materia particulada sólida e insoluble en agua con un óxido metálico, partículas que comprenden una materia particulada recubierta con una capa de óxido metálico, y usos de las partículas para la administración tópica y para la prevención, reducción o eliminación de plagas en un sitio mediante la utilización de las partículas.
La publicación de patente US n.° 2011/0177951 da a conocer procedimientos para preparar microcápsulas que comprenden un material nuclear encapsulado con una cápsula de óxido metálico, las microcápsulas obtenidas de esta manera y los usos de las mismas. La solicitud publicada de patente US n.° 2012/202695 da a conocer microcápsulas que comprenden un núcleo encapsulado por una capa de óxido metálico, en donde el agente activo en el núcleo puede ser peróxido de benzoilo, tretinoína o mezclas de los mismos en una fase lipofílica. El documento n.° W02014/083557 da a conocer microcápsulas de núcleo-cubierta que comprenden peróxido de benzoílo sólido y, opcionalmente, un retinoide.
Los médico clínicos han sido reacios a prescribir retinoides tópicos y POB de manera concurrente debido a la creencia de que el POB puede resultar en la oxidación y degradación de la molécula de tretinoína, reduciendo de esta manera su eficacia, y prefieren recomendar que el POB o una combinación de antibiótico/POB se aplique por la mañana y la tretinoína, por la noche (Yan AC. Adolesc. Med. Clin. 2006; 17(3):61637).
Otra publicación (Emmy Graber, Treatment of Acne Vulgaris, UpToDate.com, julio de 2016) afirma que "la tretinoína tópica NO debe aplicarse al mismo tiempo que el peróxido de benzoílo", a pesar del hecho conocido de que las composiciones más nuevas de retinoides, tales como los microsferas de retina A (sistema MICROSPONGE@) presentan menos interacciones o ninguna interacción a corto plazo con el POB. Evidentemente, la administración concomitante de tretinoína y POB es desaconsejada por dicha publicación.
El POB es conocido por oxidar la tretinoína y, por lo tanto, se temía que su interacción en la piel con la administración combinada disminuiría el efecto terapéutico de la tretinoína. De esta manera, aunque hay algunas publicaciones en la literatura sobre el valor de administrar ambos compuestos, uno por la mañana y el otro por la noche, el veredicto hasta ahora ha sido que los dos productos no deben administrarse concomitantemente.
Esta creencia de la profesión médica explica por qué todos los intentos previos de resolver el problema de estabilidad de la tretinoína/POB, tales como la tecnología de microencapsulado, no han producido un producto comercial hasta ahora.
Dado que las condiciones tópicas tales como el acné presentan múltiples factores patogénicos, tales como la queratinización folicular anormal, la proliferación deP. acnesy la inflamación, la combinación de agentes activos separados con diana en dichos múltiples factores proporcionaría al paciente un tratamiento eficaz y conveniente que mejoraría los resultados del tratamiento.
Descripción resumida de la invención
Los inventores de la presente invención han encontrado que para que el tratamiento tópico con tretinoína resulte eficaz, especialmente en combinación con POB, la tasa de disolución del componente de tretinoína debe reducirse a menos del 60 % peso/h. Lo anterior se puede conseguir mediante el diseño de microcápsulas que encapsulen la tretinoína para que presenten un tamaño inferior a 50 pm, según la presente invención.
De esta manera, la presente invención proporciona una composición de tretinoína encapsulada, en donde dicha composición comprende microcápsulas que comprenden un núcleo que contiene tretinoína dispersa en una fase oleosa y un material de cambio de fase, en donde el núcleo está recubierto por una cubierta de óxido metálico, en donde dicha tretinoína está en forma sólida y dichas microcápsulas presentan un tamaño inferior a 50 pm, en donde dicha tretinoína está comprendida en el intervalo de entre 0,01 % y 0,1 % en peso de la composición, en donde dicha composición comprende, además, peróxido de benzoílo no encapsulado o encapsulado, y en donde dicha composición presenta una tasa de disolución de la tretinoína inferior al 60 % peso/h medida en un medio de mezcla de 30 %:70 % v/v de agua y alcohol isopropílico a temperatura ambiente.
En otras realizaciones, la tasa de disolución de la tretinoína es inferior a 40 % peso/h.
Según la invención, la composición comprende peróxido de benzoilo encapsulado o no encapsulado.
En una realización, el tamaño de las micropartículas es inferior a 45 pm. En otra realización, el tamaño de la microcápsula es de entre 5 pm y 45 pm. En otra realización es de entre 30 pm y 50 pm.
En algunas realizaciones, la degradación de la tretinoína en la composición de la presente invención es inferior a 2,5 % tras dos semanas de almacenamiento a 40 °C. En otra realización, la degradación de dicha tretinoína es inferior a 2 %. En otras realizaciones, la degradación de la tretinoína (en presencia de POB) no es superior a 5 % tras 18 o 24 meses de almacenamiento a una temperatura entre 2 °C y 8 °C. En otras realizaciones, la degradación de la tretinoína (en presencia de POB) no es superior a 5 % tras 3 meses de almacenamiento a 25 °C y con 60 % de humedad relativa (HR).
La concentración de la tretinoína en la composición de la presente invención es de entre 0,01 % y 0,1 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, la concentración de la tretinoína en la composición de la presente invención es de entre 0,05 % y 0,1 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, la concentración de la tretinoína en la composición de la presente invención es de 0,075 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, la concentración del peróxido de benzoílo en la composición de la presente invención es de 3 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención comprenden un portador, en donde el portador está en forma de una pomada, una crema, una loción, un aceite, una solución, una emulsión, un gel, una pasta, una leche, un aerosol, unos polvos o una espuma.
En algunas realizaciones, la composición de la invención se utiliza para el tratamiento de una afección superficial en un sujeto que lo necesita, en donde la afección superficial es una enfermedad o trastorno cutáneo seleccionado de acné, infección, inflamación, prurito, psoriasis, seborrea, dermatitis por contacto, rosácea y una combinación de los mismos.
En algunas realizacións, la composición de la invención está destinada a la utilización en el tratamiento tópico de una afección de la superficie en un sujeto que lo necesita, en donde dicha afección de superficie es una afección cutánea seleccionada de melasma, fotoenvejecimiento, fotodaño, arrugas finas, y una combinación de las mismas.
Breve descripción de los dibujos
Con el fin de obtener una mejor comprensión de la materia que se da a conocer en la presente memoria y para proporcionar ejemplos de cómo se puede llevar a cabo en la práctica, a continuación se describirán realizaciones, meramente a título de ejemplo no limitativo, en referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Fig. 1 muestra el cromatograma de HPLC de una composición de realización de la invención que comprende 0,05 % E-ATRA y 3 % E-POB eluidos con acetonitrilo y ácido acético al 1 % en agua en una columna Zorbax RX-C183.5my, 4,6*75mm, en la que el producto mostraba un tiempo relativo de retención (TRR) de 0,44 (ácido retinoico 5,6-epoxi todo-trans) a un tiempo de retención de aproximadamente 3,5 min (TRR del producto calculado respecto al pico de ATRA en 7,8 min).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una composición de tretinoína encapsulada, en donde dicha composición comprende microcápsulas que comprenden un núcleo que contiene tretinoína dispersa en una fase oleosa y un material de cambio de fase, en donde el núcleo está recubierto por una cubierta de óxido metálico, en donde dicha tretinoína se encuentra en forma sólida y dichas microcápsulas presentan un tamaño inferior a 50 pm, en donde dicha tretinoína está comprendida en el intervalo de entre 0,01 % y 0,1 % en peso de la composición, en donde dicha composición comprende, además, peróxido de benzoílo no encapsulado o encapsulado, y en donde dicha composición presenta una tasa de disolución de la tretinoína inferior al 60 % peso/h medida en un medio de mezcla de 30 %: 70% v/v de mezcla de agua y alcohol isopropílico a temperatura ambiente.
Tal como se utiliza en la presentee memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "microcápsula" se refiere a una micropartícula que presenta una estructura de núcleo y cubierta, en donde dicho núcleo comprende un agente activo tal como se define en la presente memoria (tretinoína), que está recubierto por una cubierta de óxido metálico que forma la microcápsula en la que está atrapado el núcleo.
En el contexto de la presente invención, el término "núcleo" y/o la expresión "material nuclear", utilizos indistintamente en la presente memoria, se refieren a la parte interior/interna de las microcápsulas que comprenden dicho agente activo, tretinoína, y dicho o dichos materiales de cambio de fase. El núcleo o material nuclear está circundado por dicha cubierta de óxido metálico de dicha microcápsula. Debe considerarse la posible presencia de compuestos adicionales en dicho núcleo, incluyendo, por ejemplo, portadores, excipientes, polímeros o sales farmacéuticamente aceptables, etc., todos de acuerdo con el uso previsto de las microcápsulas producidas, lo que resultará evidente para el experto en la materia que prepare dichas microcápsulas.
Según la invención, sobre dicho núcleo/material nuclear hay un recubrimiento de óxido metálico, utilizando en algunas realizaciones nanopartículas de óxido metálico en combinación con un precursor sol-gel, en donde la adición de material de cambio de fase incorporado dentro de dicho núcleo proporciona parámetros de estabilidad adicionales a los agentes activos encapsulados y a la composición farmacéutica que los comprende.
En la presente memoria se da a conocer, además, un procedimiento para preparar microcápsulas de la invención que presentan un núcleo encapsulado dentro de una cubierta de óxido metálico, en donde dicho procedimiento comprende: (a) la preparación de una emulsión de aceite-en-agua mediante la emulsificación de una fase oleosa que comprende por lo menos un agente activo y por lo menos un material de cambio de fase, en una fase acuosa, en donde por lo menos una de dichas fases oleosa y acuosa comprende un precursor de sol-gel; (b) someter dicha emulsión a condiciones de formación de microcápsulas, obteniendo de esta manera dichas microcápsulas.
La fase oleosa utilizada mediante el procedimiento de preparación de microcápsulas de la invención comprende por lo menos un agente activo y por lo menos un material de cambio de fase. Dicho agente o agentes activos pueden encontrarse en forma de un líquido insoluble en agua o dispersión en un líquido insoluble en agua que comprende dicho agente o agentes activos. La fase oleosa puede estar constituida por un agente activo líquido insoluble en agua; que puede comprender un primer agente activo líquido insoluble en agua disuelto y/o dispersado en un segundo líquido insoluble en agua que es otro agente activo o que sirve como portador. En otra realización, dicha fase oleosa puede comprender un agente activo sólido disuelto y/o dispersado en un líquido insoluble en agua, que es otro ingrediente activo o que actúa como un portador. La expresión "líquido insoluble en agua" o "dispersion en líquido insoluble en agua" se refiere a una solubilidad del líquido (incluyendo los ingredientes incluidos en el mismo, ya sea disueltos y/o dispersados) en agua inferior a aproximadamente 1 % p/p, preferentemente de 0,5 % p/p y lo más preferentemente de 0,15 % p/p a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C). De acuerdo con lo anterior, los componentes incluidos en el núcleo, ya sean ingredientes sólidos o líquidos, presentan una solubilidad aproximadamente inferior a 1 % p/p, preferentemente de 0,5%p/p y lo más preferentemente de 0,15%p/p a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C). El líquido insoluble en agua puede ser, por ejemplo, aceite de escualano, polidimetilsiloxano, aceite mineral, aceite de ricino, aromático 200 y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, la viscosidad de dicho núcleo/material nuclear de dicha microcápsula (a temperatura ambiente) puede ser de aproximadamente 300 cP, 350 cP, 400 cP, 450 cP, 500 cP, 550 cP, 600 cP, 650 cP, 700 cP,
750 cP, 800 cP, 900 cP, 1000 cP, 2000 cP, 3000 cP, 4000 cP, 5000 cP, 6000 cP, 7000 cP, 8000 cP, 9000 cP, 10.000 cP, 20.000 cP, 30.000 cP, 40.000 cP, 50.000 cP, 60.000 cP, 70.000 cP, 80.000 cP, 90.000 cP, 100.000 cP, 200.000 cP, 300.000 cP, 400.000 cP, 500.000 cP, 600.000 cP, 700.000 cP, 800.000 cP, 900.000 cP o 1.000.000 cP (m diversas condiciones). En algunas realizaciones, la viscosidad de dicho núcleo a temperatura ambiente es de entre aproximadamente 300 y 600 cP En otras realizaciones, la viscosidad de dicho núcleo a temperatura ambiente es de entre aproximadamente 400 y 500 cP En realizaciones adicionales, la viscosidad de dicho núcleo a temperatura ambiente es de entre aproximadamente 300 y 10.000 cP En otras realizaciones, la viscosidad de dicho núcleo a temperatura ambiente es de entre aproximadamente 5.000 y 1.000.000 cP En algunas realizaciones adicionales, la viscosidad de dicho núcleo a temperatura ambiente es de entre aproximadamente 20.000 y 1.000.000 cP
Se puede encontrar más información sobre el proceso de obtención de una microcápsula con núcleo estabilizado en la publicación de patente internacional n.° WO 2011/080741.
En una realización, dicho material o materiales de cambio de fase se seleccionan de parafinas naturales o sintéticas
(p. ej., que presentan la fórmula molecular CnH<2>n+<2>, en la que n=10-100), alcanos C<10>-C<100>, alquenos C<10>-C<100>(que contienen por lo menos un doble enlace), alquinos C<10>-C<100>(que contienen por lo menos un triple enlace), alcoholes alifáticos (p. ej., con la fórmula molecular CH<3>(CH<2>)nOH, en la que n=10-100) y ácidos grasos (p. ej., con la fórmula molecular CH<3>(CH<2>)<2>nCOOH, en la que n=10-100), o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizacións, dicho material o materiales de cambio de fase es por lo menos un parafina natural o sintética.
En algunas realizaciones, dicho material o materiales de cambio de fase es un alcohol alifático C<10>-C<100>(en otras realizaciones, un alcohol alifático C<10>, C<20>, C<30>, C<40>, C<50>, C<60>, C<70>, Cs<0>, Cg<0>a C<100>). En otras realizaciones, dicho material o materiales de cambio de fase es un ácido graso alifático C<10>-C<100>(en otras realizaciones, un ácido graso alifático
C<10>, C<20>, C<30>, C<40>, C<50>, C<60>, C<70>, C<80>a C<90>).
En una realización, dichos materiales de cambio de fase (MCF) están licuados (o por lo menos se vuelven sustancialmente o parcialmente líquidos, maleables o semisólidos, y capaces de ser manipulados mediante un procedimiento de la invención) en un intervalo de temperatura de entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente
60 °C, más preferentemente en un intervalo de temperatura de entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45
°C.
Entre los ejemplos de materiales de cambio de fase que pueden utilizarse mediante los procedimientos de preparación de microcápsulas de la invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos: Cera de carnaúba (p.f.: 82 °C a 86 °C); cera de abeja pura (p.f.: 61 °C a 65 °C); cera de abeja blanca pura (p.f.: 61 °C a 65 °C); cera de abejas blanqueada técnica
(p.f.: 61 °C a 65 °C); cera montana blanqueada (p.f.: 80 °C a 86 °C); cera montana blanqueada, parcialmente saponificada (p.f.: 99 °C a 105 °C); ácido montánico (p.f.: 81 °C a 87 °C); cera hidrocarbonada sintética (p.f.: 106 °C a
114 °C); cera microcristallina (p.f.: 89 °C a 95 °C); cera microcristallina (p.f.: 76 °C a 82 °C); cera dura parcialmente saponificada (p. f.: 104 °C a 109 °C); cera de abeja amarilla (p.f.: 61 °C a 66 °C); cera para pulir (p.f.: 78 °C a 84 °C);
cera de ricino (p.f.: 83 °C a 89 °C); microcera (p.f.: 89 °C a 95 °C); microcera (p.f.: 80 °C a 86 °c ); microcera (p.f.: 76
°C a 82 °C); ozokerita (p.f.: 72 °C a 79 °C); cera microcristallina, plástica (p.f.: 76 °C a 82 °C); cera microcristallina, blanda (p.f.: 74 °C a 80 °C); mezcla de ceras (p.f.: 62 °C a 68 °C); cera poliolefina (p.f.: 65 °C a 75 °C); lanolina, shellac, cera de mirto de caja (p.f.: 45 °C); cera candelilla (p.f.: 67 °C a 79 °C); cera de ouricuri, cera de salvado de arroz (p.f.:
77 °C a 86 °C); Vela de soja (cera), parafina (p.f.: 47 °C a 64 °C); cera china, y cualesquiera combinaciones de las mismas.
En un aspecto de un procedimiento para la preparación de una microcápsula, dicho material o materiales de cambio de fase se encuentran en estado líquido. De esta manera, antes de la adición de dicho o dichos MCF, su temperatura se eleva hasta que se licúa sustancialmente de manera homogénea. En un aspecto adicional, el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura en la que dicho o dichos materiales de cambio de fase se encuentran en estado líquido, durante todo el proceso de emulsificación y encapsulado que se da a conocer en la presente memoria, anterior y posteriormente. Se señala que por lo menos un m Cf utilizado por un procedimiento se selecciona de tal manera que su calor de fusión permita llevar a cabo los procedimientos sustancialmente sin comprometer los agentes activos utilizados, la emulsión formada y la cubierta de óxido metálico producida para las microcápsulas de la invención.
En uno de un procedimiento para la preparación de una microcápsula, por lo menos una nanopartícula de óxido metálico se añade a dicha fase acuosa antes, durante o después de la emulsificación de la etapa (a).
En un aspecto adicional de un procedimiento para la preparación de una microcápsula, el procedimiento comprende, además, una etapa de enfriamiento de las microcápsulas obtenidas a temperatura ambiente. Se señala que al enfriar dichas microcápsulas obtenidas, la viscosidad de dicho núcleo, que comprende por lo menos un agente activo y por lo menos un MCF, cambia a valores de entre aproximadamente 300 cP y 1.000.000 cP (medidos bajo diversas condiciones). Se debe entender que dichos MCF utilizados mediante un procedimiento para producir microcápsulas de la invención se acumulan en el núcleo de las microcápsulas obtenidas y no se incorporan en ninguna parte de la cubierta de óxido metálico formada mediante el procedimiento de encapsulado.
El tamaño de las microcápsulas (denotadas también en la presente memoria con el término general "partículas", o "micropartículas") se refiere en la presente memoria a D90, que significa que el 90 % de las partículas presentan la dimensión indicada o menos (medida en volumen). De esta manera, por ejemplo, para partículas esféricas que se afirma que presentan un diámetro inferior a aproximadamente 50 pm ("micras"), ello significa que las partículas presentan una D90 de 50 micras. La D90 (también denominada d(0,9)) puede medirse por difracción láser. Para las partículas que presentan una forma diferente a esférica, la D90 se refiere a la media del diámetro de una pluralidad de partículas.
En algunas realizaciones, el tamaño de dichas microcápsulas es inferior a aproximadamente 45 pm. En otras realizaciones, dicho tamaño de microcápsula está comprendido entre aproximadamente 5 pm y aproximadamente 45 pm. En otras realizaciones, dicho tamaño de microcápsula está comprendido entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 50 pm. En otras realizaciones, dicho tamaño de microcápsula está comprendido entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 45 pm. En determinadas realizaciones, dicho tamaño de microcápsula está comprendido entre aproximadamente 35 pm y aproximadamente 45 pm.
En algunas realizaciones, la cubierta de óxido metálico se forma mediante un procedimiento de encapsulado/recubrimiento sol-gel.
En algunas realizaciones, el óxido metálico se selecciona de sílice, titania, alúmina, circonia, ZnO y mezclas de los mismos. En algunas otras realizaciones, el óxido metálico es sílice.
Según determinadas realizaciones de la presente invención, la superficie de la capa de óxido metálico de la materia particulada recubierta puede modificarse químicamente con grupos orgánicos, en algunas realizaciones grupos hidrofóbicos, unidos a su superficie. Los grupos hidrofóbicos pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo (tales grupos alquilo pueden sustituirse adicionalmente con uno o más átomos de flúor), grupos arilo (tales como bencilo o fenilo) y combinaciones de los mismos. Los grupos pueden ser los descritos posteriormente con respecto al procedimiento.
En algunos aspectos, las microcápsulas se forman utilizando un procedimiento tal como se da a conocer en los siguientes documentos: patentes US n.° 6.303.149, 6.238.650, 6.468.509, 6.436.375, US2005037087, US2002064541, y publicaciones de patente internacional n.° WO 00/09652, W000/72806, WO 01/80823, WO 03/03497, WO 03/039510, W000/71084, W005/009604 y W004/81222, dan a conocer microcápsulas sol-gel y métodos para la preparación de las mismas; EP 0934 773 y patente US n.° 6.337.089 enseña microcápsulas que contienen material nuclear y una pared de cápsula constituida de organopolisiloxano, y su producción; la patente n.° EP0941 761 y la patente US n.° 6.251.313 también enseñan la preparación de microcápsulas con paredes de cubierta de organopolisiloxano; la patente US n.° 4.931.362 describe un método para formar microcápsulas o cuerpos de micromatriz que presentan una fase líquida interior inmiscible con agua que contiene un ingrediente activo inmiscible con agua. Las microcápsulas preparadas mediante un procedimiento sol-gel también se dan a conocer en los documentos n.° GB2416524, US6855335 y W003/066209.
Según algunos aspectos, la forma recubierta del ingrediente activo (microcápsula) puede encontrarse en forma de una microesponja polimérica/microesfera de sílice en la que el ingrediente activo está adsorbido, incrustado, impregnado o atrapado en la microesponja/microesfera de sílice, tal como se describe, por ejemplo, en la patente US n.° 4.690.825, 5.145.675, 5.879.716, 5.955.109 y US 9.452.137.
En otras microcápsulas se forman mediante el procedimiento de encapsulado dado a conocer en las siguientes publicaciones: u S 7.629.394, US 9.205.395, US 2015/0328615 y US 2014/0186630. Microcápsulas de liberación controlada: IN01958CH2007, IN02080CH2007, US 4,235,872, US4670250, EP 0248531, US 4,970,031, US 5,238,714, W09321764, US 5,575,987, W09420075, US 2004/137031, US 2006/003014 y US 2010/180464.
Además, según una realización de la presente invención, la capa de recubrimiento de óxido metálico obtenida presenta una anchura (grosor) de 0,1 pm o superior; en algunas realizaciones, la capa de recubrimiento de óxido metálico presenta una anchura (grosor) de 0,1 a 10 pm.
Adicionalmente, según una realización de la presente invención, la capa de recubrimiento de óxido metálico obtenida presenta una anchura (grosor) de 0,3 pm o superior; en algunas realizaciones, la capa de recubrimiento de óxido metálico presenta una anchura (grosor) de entre 0,3 y 10 pm.
Adicionalmente, según una realización de la presente invención, el grosor de la capa de óxido metálico está comprendido en el intervalo de entre 0,1 y 10 pm. En algunas realizaciones adicionales, el grosor de la capa de óxido metálico está comprendida en el intervalo de entre 0,1 y 3 |jm, y en algunas realizaciones adicionales, en el intervalo de entre 0,1 y 1 jm . El grosor de la capa de óxido metálico también puede estar comprendido, en algunas realizaciones, en el intervalo de entre 0,3 y 3 jm , y en algunas otras realizaciones, en el intervalo de entre 0,3 y 2 jm .
Además, según una realización de la presente invención, la capa de recubrimiento de óxido metálico obtenida presenta una anchura (grosor) de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 1,5, 2 o 5 jm o superior, en algunas realizaciones de hasta 10 jm .
La anchura de la capa de óxido metálico puede determinarse, por ejemplo, con un microscopio electrónico de transmisión o un microscopio confocal, de manera que en un área transversal circular de la partícula, la anchura más pequeña sea por lo menos, p. ej., de 0,1 jm (la anchura se determina como la distancia más pequeña desde la superficie de la partícula (es decir, la superficie del óxido metálico) hasta la interfaz núcleo-óxido metálico).
Las microcápsulas se caracterizan en algunas realizaciones porque el material nuclear está sustancialmente libre del óxido metálico y, además, porque la capa de óxido metálico está sustancialmente libre del material del núcleo, p. ej., ya sea como dispersión de partículas (en el intervalo nanométrico de menos de 0,1 jm ) de la materia particulada o en forma de dispersión molecular de la materia particulada.
De esta manera, según una realización de la presente invención, la capa de óxido metálico está sustancialmente libre de material nuclear (ya sea en forma de moléculas o como partículas nanométricas). La expresión "sustancialmente libre" en el presente contexto denota que la concentración de las moléculas del material nuclear o la concentración de las partículas nanométricas del material nuclear es negligible en comparación con el óxido metálico. De manera similar, la expresión "el material nuclear está sustancialmente libre del óxido metálico" se refiere a que la concentración del óxido metálico en el núcleo es negligible en comparación con el material nuclear.
Según otro aspecto, en el caso de que las microcápsulas se preparen mediante un método tal como el secado por pulverización, el material nuclear que comprende el agente activo puede comprender, además, hasta aproximadamente 30 % p/p; en algunas realizaciones hasta aproximadamente 20 % de óxido metálico y la capa de recubrimiento de óxido metálico puede comprender, además, hasta aproximadamente 30 % p/p; en algunas realizaciones hasta aproximadamente 20 % p/p del agente activo.
Según una realización de la presente invención, la proporción entre el peso del óxido metálico y de la materia particulada sólida está comprendida en el intervalo de entre 1:99 y 50:50. La proporción en peso de la capa de óxido metálico con respecto a la materia particulada sólida también puede estar comprendida en el intervalo de entre 3:97 y 50:50, de entre 5:95 y 50:50, de entre 10:90 y 50:50, de entre 5:95 y 30:70, o de entre 10:90 y 30:70. Además, según una realización de la presente invención, la proporción en tasa entre el óxido metálico y la materia particulada sólida está comprendida en el intervalo de entre 10:90 y 20:80.
Según otro aspecto, en el caso de que se utilice el método de secado por pulverización, la proporción en peso de óxido metálico a materia particulada sólida puede estar comprendida en el intervalo de entre 5:95 y 95:5.
En algunas realizaciones, dicha composición de la invención presenta una tasa de disolución de tretinoína inferior a aproximadamente 40 % en peso/h medida en un medio de mezcla de 30%:70% v/v de agua y alcohol isopropílico a temperatura ambiente.
Cabe señalar que la tasa de disolución (tasa de liberación) definida en la presente memoria se refiere a la medición (ya seain vitrooin vivo)de la tasa a la que los agentes activos (tretinoína) se liberan del medicamento tópico de la invención hacia los medios de extracción o la piel. La tasa de liberación se mide utilizando un método conocido, tal como se define en la presente memoria, es decir, 70 % de IPA (alcohol isopropílico) y 30 % de agua y opcionalmente un antioxidante (tal como BHT) a temperatura ambiente.
Según la invención, una composición de la invención comprende peróxido de benzoílo (POB), como un segundo agente activo.
En algunas realizaciones, dicho POB no está encapsulado en una composición de la invención. En otras realizaciones, dicho POB está encapsulado en una microcápsula separada (es decir, "microcápsula de POB", una microcápsula que es diferente y está separada de la microcápsula que encapsula la tretinoína ("microcápsula de tretinoína") en una composición de la invención). En algunas realizaciones, dicha microcápsula que encapsula dicho POB presenta una cubierta diferente a la cubierta de dicha microcápsula de tretinoína. En otras realizaciones, dicha microcápsula que encapsula dicho POB presenta una cubierta similar a la cubierta de dicha microcápsula de tretinoína (es decir, se forma utilizando procesos de encapsulado similares o reactivos de encapsulado similares). En algunas realizaciones, la cubierta de dicha microcápsula de POB es una cubierta de óxido metálico. En algunas realizaciones, dicho POB presenta una forma sólida. En otras realizaciones, dicha microcápsula de POB presenta un núcleo sólido. En otras realizacións, dicha microcápsula de POB consiste en POB sólido. En otras realizaciones, dicha cubierta de dicha microcápsula de POB se deposita directamente sobre POB sólido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "forma no encapsulada" o "forma no recubierta" se refiere a que el ingrediente activo (POB) está presente en la composición en su forma "desnuda", lo que significa que no está íntimamente incluido, encapsulado, atrapado o encerrado en un portador polimérico, y está presente en la composición en contacto directo con el portador de la composición. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "forma recubierta del ingrediente activo" se refiere a que el ingrediente activo está incluido, dispersado, atrapado o encerrado, p. ej., en forma de una dispersión sólida o dispersión molecular en un portador polimérico que puede ser un portador orgánico o inorgánico y que puede servir como una matriz para dispersar el ingrediente activo o como material encapsulado que recubre dicho ingrediente activo (es decir, el ingrediente activo está presente en un núcleo o es un material nuclear encapsulado por una cubierta compuesta de un material polimérico que puede ser un polímero orgánico o inorgánico).
La composición de la invención que comprende POB, en algunas realizaciones la concentración en TRR (tiempo de retención relativo) de 0,44 (ácido 5,6-epoxi-retinoico todo-trans) es inferior a 1 % después de dos semanas de almacenamiento a 40 °C. En otras realizaciones, la concentración en TRR de 0,44 (ácido 5,6-epoxi-retinoico todotrans) es inferior a 0,7 % después de dos semanas de almacenamiento a 40 °C.
Al referirse a TRR de 0,44, se debe entender que se hace referencia al producto de degradación de la tretinoína en presencia de POB, tal como se muestra en la cromatografía de HPLC de la composición de la invención después de dos semanas de almacenamiento a 40 °C. Un ejemplo del producto de TRR puede observarse en la Fig. 1 en el tiempo de retención de 3,507 min. En otras realizaciones, el TRR de 0,44 se refiere al ácido 5,6-epoxi-retinoico todo-trans (CAS n.° 13100-69-1) representado mediante la estructura siguiente:
La composición de la invención que comprende POB, en algunas realizaciones, la degradación de dicha tretinoína es inferior a 2,5 % después de dos semanas de almacenamiento a 40 °C. En otras realizaciones, la degradación de dicha tretinoína es inferior a 2 %.
La composición de la invención que comprende POB, en algunas realizaciones, la degradación de dicha tretinoína no es superior a 5 % después de 18 o 24 meses de almacenamiento a una temperatura entre 2 °C y 8 °C. En otras realizaciones, la degradación de dicha tretinoína no es superior a 5 % después de 3 meses de almacenamiento a 25 °C y con 60 % de humedad relativa (HR).
En algunas realizaciones, el medicamento se administra como una sola composición, un medicamento de dosis fija única, que comprende ambos agentes activos (POB y tretinoína). La expresión "medicamento de dosis fija" debe entenderse que se refiere a una combinación cuyos agentes activos se combinan a dosis fijas en el mismo vehículo (fórmula única) que los administra simultáneamente en el punto de aplicación.
En aspectos adicionales, dicho medicamento comprende dos composiciones separadas, cada una de las cuales comprende cada uno de dichos agentes activos. En tales aspectos, el porcentaje en peso de cada agente activo se refiere a cada cantidad en peso de cada composición por separado. En algunos aspectos, se administran concomitantemente dos composiciones separadas de dicho medicamento. En aspectos adicionales, dichas dos composiciones separadas se administran secuencialmente.
La composición de la invención comprende tretinoína en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 0,1 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, una composición de la invención comprende tretinoína en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 % y aproximadamente 0,1 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, una composición de la invención comprende tretinoína en una cantidad de aproximadamente 0,075 % en peso de la composición.
En otras realizaciones, una composición de la invención comprende POB en una cantidad de aproximadamente 3 % del peso de la composición.
En otra realización, una composición de la invención comprende tretinoína en una cantidad de aproximadamente 0,1%en peso y peróxido de benzoilo en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso. En otra realización, una composición de la invención comprende tretinoína en una cantidad de aproximadamente 0,05 % en peso y peróxido de benzoilo en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso.
En una realización, el término "aproximadamente" se refiere a una desviación de entre 0,0001 % y 5 % respecto al número indicado o intervalo de números. En una realización, el término "aproximadamente" se refiere a una desviación de entre 1 % y 10 % respecto al número indicado o intervalo de números.
Según una realización de la presente invención, el portador presenta la forma de una pomada, una crema, una loción, un aceite, una solución (en algunas realizaciones, una solución acuosa), una emulsión, un gel, una pasta, una leche, un aerosol, unos polvos o una espuma, cada uno representa otra realización de la presente invención. En algunas realizaciones, el portador es un portador de base acuosa (tal como un gel, emulsión de aceite-en-agua o crema aceiteen-agua, solución acuosa, espuma, loción o spray).
En un aspecto adicional, la composición de la invención se utiliza para el tratamiento de una afección superficial en un sujeto que lo necesita, en donde dicha afección superficial es una enfermedad o trastorno cutáneo seleccionado de acné, infección, inflamación, prurito, psoriasis, seborrea, dermatitis por contacto, rosácea y una combinación de los mismos.
En un aspecto adicional, la composición de la invención está destinada a la utilización en el tratamiento tópico de una afección superficial en un sujeto que lo necesita, en donde dicha afección superficial es una afección cutánea seleccionada de melasma, fotoenvejecimiento, fotodaño, arrugas finas, y una combinación de las mismas.
El término "tratamiento" o "tratamiento" según se utiliza en la presente memoria incluye cualquier tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado a la superficie corporal de un paciente, tal como la piel o la membrana mucosa, e incluye inhibir la enfermedad o trastorno (es decir, detener su desarrollo), aliviar la enfermedad o trastorno (es decir, causar regresión de la enfermedad o trastorno), o aliviar las afecciones causadas por la enfermedad (es decir, los síntomas de la enfermedad). Las concentraciones de los agentes dermatológicos que se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad o trastorno específico pueden ser las indicadas en The Merck index an encyclopedia of chemical drugs and biologicals, Rahway, N.J.; Merck & Co; 1989.
Aunque las necesidades individuales pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos para las cantidades eficaces de las composiciones está comprendidas dentro de los conocimientos del experto en la materia. Generalmente, la dosis requerida para proporcionar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, que puede ser ajustada por un experto en la materia, variará dependiendo de la edad, salud, estado físico, peso, tipo y extensión de la enfermedad o trastorno del receptor, la frecuencia del tratamiento, la naturaleza del tratamiento concurrente (si lo hubiera) y la naturaleza y alcance del efecto o efectos deseados.
De esta manera, la forma final de la composición puede ser cualquiera de las formas anteriores, mencionadas con respecto al portador, en donde las microcápsulas están dispersadas en el portador. La forma final de la composición también puede ser de lavado o limpiador.
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar más completamente las realizaciones preferentes de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de la formulación de ATRA encapsulado (al 0,05 %) y POB encapsulado (al 3 %)
Fase oleosa:
Se mezclaron 2000,0 gramos de ciclohexasiloxano 5 N, 1500,0 gramos de alcohol Cetílico y 1500,0 gramos de monoy diglicéridos y se calentaron a 70 °C hasta fundirlos. Se añadieron 200,0 gramos de carbopol 980 NF y se mezcló la fase oleosa y se calentó hasta la adición al reactor principal.
Fase acuosa:
Peso en reactor de 50 litros (reactor principal)
Se disolvieron 50,0 gramos de sal disódica de etilenodiamín-tetraacetato, 1000,0 gramos de estearato de macrogol tipo I, 2000,0 gramos de glicerina (99,5 %) y 125,0 gramos de imidurea en 29,0 kilogramos de agua. Se mezcló la solución y se calentó a 65 °C hasta la adición de la fase oleosa al reactor principal.
Fase de E-POB/ácido cítrico:
Se añadieron 100,0 gramos de ácido cítrico anhidro a 10.000,0 gramos de suspensión acuosa de peróxido de benzoilo encapsulado al 15 %. Se mezcló la suspensión y se calentó a 4550 °C antes de añadirla al reactor principal.
Emulsión: reactor principal
La fase oleosa se añadió a la fase acuosa bajo circulación, mezclando a 65 °C durante 5 minutos. La emulsión resultante se homogeneizó, se mezcló y se hizo circular al vacío durante 20 minutos y después durante 10 minutos adicionales tras la adición de 200,0 gramos de solución de NaOH al 20 %. Se añadió E-POB/ácido cítrico a la emulsión bajo mezcla y circulación moderadas, seguido de la mezcla durante 15 minutos. Se ajustó el pH de la emulsión a 4 mediante la valoración con una solución de HCl al 10 %. Se añadieron 694,4 gramos de suspensión acuosa de ATRA encapsulado al 3,6 % a la emulsión a 55 °C durante la mezcla, seguido de la adición de agua hasta que el peso total de la emulsión alcanzó los 50 kilogramos y se mezcló durante 5 minutos. Continuó mezclándose la emulsión durante 90 minutos mientras se enfriaba a 30 °C.
Ejemplo 2
La Tabla 1, a continuación, muestra la distribución de tamaño de partícula de ocho suspensiones de E-ATRA (el lado izquierdo de la tabla) y su influencia sobre la estabilidad de las formulaciones de crema (el lado derecho de la tabla). Las ocho formulaciones de crema se prepararon a partir de las ocho suspensiones de E-ATRA. Las diferencias entre las diversas suspensiones se refieren al fabricante de las materias primas críticas. Tal como se puede observar en la tabla, la distribución del tamaño de partícula de las suspensiones influye en el porcentaje del degradante de ATRA TRR 0,44 (ácido 5,6-epoxi-retinoico todo-trans) y en el porcentaje de degradación de ATRA en las formulaciones de crema tras una estabilidad de 2 semanas a 40 °C/HR de 75 %.
Tabla 1. Influencia de la distribución del tamaño de partícula (DTP) sobre la estabilidad de la crema correspondiente
DTP: distribución de tamaño de partículas, TC: tiempo cero, 2 sem. 40 °C - 2 semanas a 40 °C
Tabla 2. Datos de estabilidad de la crema E-ATRA al 0,05 % y crema E-POB al 3 % tras 3, 18 o 24 meses de almacenamiento
Tabla 3. Datos de estabilidad de la crema E-ATRA al 0,1 % y crema E-POB al 3 % tras 3, 18 o 24 meses de almacenamiento

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición de tretinoína encapsulada, en donde dicha composición comprende microcápsulas que comprenden un núcleo que contiene tretinoína dispersada en una fase oleosa y un material de cambio de fase,
    en donde el núcleo está recubierto por una cubierta de óxido metálico, en donde dicha tretinoína se encuentra en forma sólida y dichas microcápsulas presentan un tamaño inferior a 50 pm, en donde dicha tretinoína está comprendida en el intervalo de entre 0,01 % y 0,1 % en peso de la composición, en donde dicha composición comprende, además, peróxido de benzoílo no encapsulado o encapsulado, y en donde dicha composición presenta una tasa de disolución de la tretinoína inferior al 60 % peso/h medida en un medio de mezcla de 30 %:70% v/v de mezcla de agua y alcohol isopropílico a temperatura ambiente.
  2. 2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición presenta una tasa de disolución de la tretinoína inferior a 40 % peso/h.
  3. 3. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicho tamaño de microcápsula es inferior a 45 pm o de entre 5 pm y 45 pm.
  4. 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha tretinoína es entre 0,05 % y 0,1 % del peso de la composición, o en la que dicha tretinoína está comprendida en la cantidad de 0,075 % en peso de la composición.
  5. 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de ácido 5,6-epoxi-retinoico todo-trans es inferior a 1 % o en la que la concentración de ácido 5,6-epoxi-retinoico todotrans es inferior a 0,7 % después de dos semanas de almacenamiento a 40 °C.
  6. 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la degradación de dicha tretinoína es inferior a 2,5 % tras dos semanas de almacenamiento a 40 °C o en la que la degradación de dicha tretinoína es inferior a 2 % o en la que la degradación de dicha tretinoína es no superior a 5 % tras 18 o 24 meses de almacenamiento a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, o en la que la degradación de dicha tretinoína es no superior a 5 % tras 3 meses de almacenamiento a 25 °C y HR de 60 %.
  7. 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha tretinoína está comprendida en una cantidad de entre 0,05 % y 0,1 % del peso de la composición o en la que dicho POB está comprendido en una cantidad de 3 % del peso de la composición.
  8. 8. Composición según la reivindicación 7, en la que la cantidad de dicha tretinoína es de 0,1 % en peso y la cantidad de dicho peróxido de benzoilo es de 3 % en peso.
  9. 9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende un portador, en el que el portador se encuentra en forma de una pomada, una crema, una loción, un aceite, una solución, una emulsión, un gel, una pasta, una leche, un aerosol, unos polvos o una espuma.
  10. 10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en el tratamiento de una afección superficial en un sujeto que lo necesita, en donde dicha afección superficial es una enfermedad o trastorno cutáneo seleccionado de acné, infección, inflamación, prurito, psoriasis, seborrea, dermatitis por contacto, rosácea y una combinación de los mismos.
  11. 11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en el tratamiento tópico de una afección superficial en un sujeto que lo necesita, en donde dicha afección superficial es una afección cutánea seleccionada de melasma, fotoenvejecimiento, fotodaño, arrugas finas, y una combinación de las mismas.
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