ES2825083T3 - Métodos de tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10 - Google Patents

Métodos de tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10 Download PDF

Info

Publication number
ES2825083T3
ES2825083T3 ES14841658T ES14841658T ES2825083T3 ES 2825083 T3 ES2825083 T3 ES 2825083T3 ES 14841658 T ES14841658 T ES 14841658T ES 14841658 T ES14841658 T ES 14841658T ES 2825083 T3 ES2825083 T3 ES 2825083T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hours
coenzyme
rate
hour
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14841658T
Other languages
English (en)
Inventor
Niven Rajin Narain
Rangaprasad Sarangarajan
Thomas Mitchell Gray
John Patrick Mccook
Joaquin J Jimenez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BERG LLC
Original Assignee
BERG LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BERG LLC filed Critical BERG LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2825083T3 publication Critical patent/ES2825083T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método, seleccionándose el método del siguiente grupo de realizaciones (i) a (xii): (i) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas; (ii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes; (iii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método: (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida; (iv) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método: (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; (c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida; (d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y (e) continuar el tratamiento con coenzima Q10; (v) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método: (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal; (vi) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida; (vii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; (c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida; (d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y (e) continuar el tratamiento con coenzima Q10; (viii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal; (ix) un método de prevención o reducción de la gravedad de un acontecimiento adverso asociado con el tratamiento contra el cáncer con coenzima Q10 administrada por vía intravenosa, comprendiendo el método administrar a un sujeto que tiene cáncer una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que se reduce la gravedad del acontecimiento adverso en el sujeto en comparación con la administración intravenosa de la misma dosis de coenzima Q10 a lo largo de un periodo de 6 horas o menos; (x) un método de tratamiento contra el cáncer, comprendiendo el método administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante aproximadamente 96 horas, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que: (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la primera hora de la infusión intravenosa continua; (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 48 de la infusión intravenosa continua; y (c) la tercera velocidad es una velocidad intermedia entre la primera velocidad y la segunda velocidad y se administra durante las horas 49 a 96 de la infusión intravenosa continua; (xi) un método de tratamiento contra el cáncer, comprendiendo el método administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante aproximadamente 144 horas, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que: (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la primera hora de la infusión intravenosa continua; (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 72 de la infusión intravenosa continua; y (c) la tercera velocidad es una velocidad intermedia entre la primera velocidad y la segunda velocidad y se administra durante las horas 73 a 144 de la infusión intravenosa continua; y (xii) un método de tratamiento contra el cáncer, comprendiendo el método administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante aproximadamente 18 días, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que: (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la hora 1 del día 1 de la infusión continua; (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 24 del día 1 la infusión continua; y (c) la tercera velocidad comprende una velocidad intermedia, administrada entre la primera velocidad y la segunda velocidad, administrada durante los días 2 a 17 de la infusión continua.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10
Campo de la invención
La invención se refiere generalmente a una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método para el tratamiento de trastornos oncológicos que comprende la administración de coenzima Q10 mediante infusión continua.
Antecedentes
En la actualidad, el cáncer es una de las principales causas de muerte en países desarrollados. Un diagnóstico de cáncer implica tradicionalmente graves complicaciones de salud. El cáncer puede provocar desfiguración, dolor crónico o agudo, lesiones, insuficiencias orgánicas o incluso la muerte. Los cánceres diagnosticados comúnmente incluyen cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma, carcinoma, sarcoma, linfoma no Hodgkin, leucemia, cáncer de endometrio, cáncer de colon y recto, cáncer de próstata y cáncer de vejiga. Tradicionalmente, muchos cánceres (por ejemplo, cáncer de mama, leucemia, cáncer de pulmón) se tratan con cirugía, quimioterapia, radiación, o combinaciones de las mismas. Se sabe que los agentes quimioterápicos usados en el tratamiento contra el cáncer producen varios efectos secundarios graves y desagradables en pacientes. Por ejemplo, algunos agentes quimioterápicos provocan neuropatía, nefrotoxicidad (por ejemplo, hiperlipidemia, proteinuria, hipoproteinemia, combinaciones de las mismas), estomatitis, mucositisemesis, alopecia, anorexia, esofagitis amenorrea, inmunidad disminuida, anemia, hipoacusia de sonidos graves, cardiotoxicidad, cansancio, neuropatía, mielodepresión, o combinaciones de los mismos. A menudo, la quimioterapia no es eficaz, o pierde eficacia después de un periodo de eficacia, o bien durante el tratamiento o bien poco después de que concluya el régimen de tratamiento (es decir, el régimen de tratamiento no da como resultado una cura). Siguen siendo deseables métodos mejorados para el tratamiento de enfermedades oncológicas, incluyendo el cáncer, y composiciones capaces de administrar agentes bioactivos para ayudar en el tratamiento de enfermedades y otros estados.
El documento US 2011/229554 A1 describe formulaciones adecuadas para la administración parenteral de determinados agentes activos hidrófobos tales como coenzima Q10. También se describen los métodos de preparación de las mismas y los métodos de tratamiento de trastornos oncológicos que usan las mismas. Las formulaciones comprenden una disolución acuosa; un agente activo hidrófobo dispersado para formar una nanodispersión coloidal de partículas; y al menos uno de un agente de estabilización de la dispersión y un reductor de la opsonización, en las que la nanodispersión coloidal del agente activo se dispersa en las nanopartículas de la dispersión que tienen un tamaño medio de menos de 200 nm. Los métodos de preparación de formulaciones parenterales comprenden dispersar el agente activo hidrófobo mediante homogenización a alta presión (1) añadiendo el agente activo hidrófobo a un baño de agua a 65°C y mezclando para formar una mezcla de agente activo hidrófobo/agua; (2) añadiendo un agente de estabilización de la dispersión a la mezcla de agente activo hidrófobo/agua y mezclar a 65°C para formar una mezcla de agente activo hidrófobo/agua/estabilizador; (3) añadiendo un reductor de la opsonización para formar una mezcla de agente activo hidrófobo/agua/estabilizador/reductor; (4) calentando previamente un microfluidizador hasta 65°C; y (5) procesando mediante el mezclado de la mezcla de agente activo hidrófobo/agua/estabilizador/reductor en el microfluidizador a 65°C, de manera que se forma una nanodispersión coloidal de agente activo hidrófobo que tiene un tamaño de partícula medio de menos de 200 nm. También se describen métodos de tratamiento de trastornos oncológicos mediante la administración de las formulaciones descritas a un sujeto de manera que se produzca el tratamiento o la prevención del trastorno oncológico.
El documento WO 2012/138765 A1 describe métodos y composiciones para el tratamiento de un sujeto con un tumor del sistema nervioso central (SNC) que comprende la administración de coenzima Q10 (CoQ10), particularmente cuando el sujeto muestra al menos una anomalía del SNC como resultado del tumor.
Sumario de la invención
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer, por ejemplo, un tumor sólido o un tumor no sólido (por ejemplo, una leucemia) mediante administración intravenosa continua de coenzima Q10 durante al menos 48 horas.
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra de manera secuencial a una primera velocidad y una segunda velocidad, en la que la primera velocidad es mayor que la segunda velocidad.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además la administración de coenzima Q10 a una tercera velocidad después de la segunda velocidad.
En determinadas realizaciones, la tercera velocidad es más lenta que la primera velocidad y más rápida que la segunda velocidad.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a la primera velocidad durante de 0,5 horas a 3 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a la primera velocidad durante de 0,5 horas a 2 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a la primera velocidad durante 1 hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 72 horas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 96 horas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante no más de 120 horas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra una vez por semana.
En determinadas realizaciones, se administra una o más dosis de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra durante dos o más semanas consecutivas, durante tres o más semanas consecutivas, durante cuatro o más semanas consecutivas, durante cinco o más semanas consecutivas, durante seis o más semanas consecutivas, durante siete o más semanas consecutivas o durante ocho o más semanas consecutivas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 120 horas, durante al menos 144 horas, durante al menos 168 horas, durante al menos 192 horas, durante al menos 216 horas, durante al menos 240 horas, durante al menos 288 horas, durante al menos 312 horas, durante al menos 336 horas, durante al menos 360 horas, durante al menos 384 horas, durante al menos 408 horas, durante al menos 432 horas, durante al menos 456 horas o durante al menos 480 horas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante no más de 480 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante no más de 456 horas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa se administra cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra una o más veces, dos o más veces o tres o más veces.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra con un agente adicional.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia el mismo día en que se inicia la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia una o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, dos o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, tres o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, cuatro o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, cinco o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, seis o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, siete o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10 u ocho o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, el agente adicional es un antineoplásico.
En determinadas realizaciones, el agente adicional es un agente quimioterápico.
En determinadas realizaciones, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina y docetaxel. En determinadas realizaciones, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en fludarabina y citarabina. En determinadas realizaciones, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel, busulfano, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, melfalán, cladribina, vincristina, vinblastina, clorambucilo, tamoxifeno, taxol, camptotecina, actinomicina D, mitomicina C, combretastatina, cisplatino, etopósido, verapamilo, podofilotoxina y 5-fluorouracilo.
En determinadas realizaciones, el agente adicional es un agente antiangiogénico.
En determinadas realizaciones, el agente adicional se administra tras la progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el agente adicional se administra tras la enfermedad estable o la regresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, los efectos adversos del agente adicional se limitan o disminuyen en sujetos a los que se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional en comparación con sujetos a los que no se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso es mielodepresión. En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso es cardiotoxicidad.
En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 4,2 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 5,5 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 7,4 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 8,3 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 9,2 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 11 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 14,5 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 18,4 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 19,6 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 22,9 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 26,0 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 28,7 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 35,8 mg/kg/hora.
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende
(a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes;
(b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
(c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida. La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende
(a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes;
(b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida;
(c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida;
(d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y
(e) continuar el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, el agente para aumentar la coagulación comprende vitamina K.
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende
(a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes;
(b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
(c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal.
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende
(a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas;
(b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
(c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida. La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende
(a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas;
(b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida;
(c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida;
(d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y
(e) continuar el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, el agente para aumentar la coagulación comprende vitamina K.
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende
(a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas;
(b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
(c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal.
En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende una RNI de más de 2 y la coagulación normal comprende una RNI de 2 o menos.
En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende una RNI de más de 3 y la coagulación normal comprende una RNI de 3 o menos.
En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende un umbral de plaquetas de menos de 50.000/ul. En determinadas realizaciones, la coagulación normal comprende un umbral de plaquetas de al menos 50.000/ul. La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de prevención o reducción de la gravedad de un acontecimiento adverso asociado con el tratamiento contra el cáncer con coenzima Q10 administrada por vía intravenosa, que comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que se reduce la gravedad de los acontecimientos adversos en el sujeto en comparación con la administración intravenosa de la misma dosis de coenzima Q10 a lo largo de un periodo de 6 horas o menos.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 72 horas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 96 horas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión continua durante no más de 120 horas.
En determinadas realizaciones, la dosis de infusión intravenosa continua se administra dos veces por semana. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión intravenosa continua se administra una vez por semana.
En determinadas realizaciones, la dosis de infusión intravenosa continua se administra una o más veces.
En determinadas realizaciones, la dosis de infusión intravenosa continua se administra durante dos o más semanas consecutivas, tres o más semanas consecutivas, cuatro o más semanas consecutivas, cinco o más semanas consecutivas, seis o más semanas consecutivas, siete o más semanas consecutivas u ocho o más semanas consecutivas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 120 horas, al menos 144 horas, al menos 168 horas, al menos 192 horas, al menos 216 horas, al menos 240 horas, al menos 264 horas, al menos 288 horas, al menos 312 horas, al menos 336 horas, al menos 360 horas, al menos 384 horas, al menos 408 horas, al menos 432 horas, al menos 456 horas o al menos 480 horas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión continua durante no más de 456 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión continua durante no más de 480 horas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra una o más veces, dos o más veces o tres o más veces.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende una coagulopatía.
En determinadas realizaciones, la coagulopatía comprende una coagulopatía de grado 1.
En determinadas realizaciones, la coagulopatía comprende una coagulopatía de grado 2.
En determinadas realizaciones, la coagulopatía comprende una coagulopatía de grado 3.
En determinadas realizaciones, la coagulopatía comprende una coagulopatía de grado 4.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende un acontecimiento adverso grave.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende un acontecimiento de hemorragia.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende una RNI de al menos 2.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende una RNI de al menos 3.
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante 96 horas, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que:
(a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la primera hora de la infusión intravenosa continua;
(b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 48 de la infusión intravenosa continua; y
(c) la tercera velocidad es una velocidad intermedia entre la primera velocidad y la segunda velocidad y se administra durante las horas 49 a 96 de la infusión intravenosa continua.
En realizaciones preferidas, la cantidad de coenzima Q10 administrada durante las horas 1 a 48 de la infusión intravenosa continua es equivalente a la cantidad de coenzima Q10 administrada durante las horas 49 a 96 de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, la primera velocidad se selecciona del grupo que consiste en no más de 4.2 mg/kg/hora, no más de 5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9.2 mg/kg/hora, no más de 11,0 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora y no más de 35,8 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 50 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 4,2 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 0,98 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 1,05 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 66 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 5,5 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 1,29 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 1,38 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 88 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 7,4 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 1,71 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 1,83 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 110 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 9,2 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 2,14 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 2,29 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 137 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 11 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 2,68 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 2,85 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 171 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 14 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 3,34 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 3,56 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 215 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 18 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 4,19 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 4,48 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 40 mg/kg/96 horas de infusión a 250 mg/kg/96 horas de infusión y la primera velocidad es de 3,4 mg/kg/hora a 21 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 0,8 mg/kg/hora a 4,8 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 0,84 mg/kg/hora a 5,25.
En determinadas realizaciones, el 3-5% de la coenzima Q10 total administrada a lo largo de las 96 horas de la infusión intravenosa continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante 18 días, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que:
(a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la hora 1 del día 1 de la infusión continua;
(b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 24 del día 1 la infusión continua; y
(c) la tercera velocidad comprende una velocidad intermedia, administrada entre la primera velocidad y la segunda velocidad, administrada durante los días 2 a 17 de la infusión continua.
En realizaciones preferidas, la cantidad de coenzima Q10 administrada durante cada periodo de 24 horas de la infusión intravenosa continua es equivalente.
En determinadas realizaciones, la primera velocidad es una velocidad seleccionada del grupo que consiste en no más de 4,2 mg/kg/hora, no más de 5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9,2 mg/kg/hora, no más de 11,0 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora y no más de 35,8 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 33 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 8,3 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 1,07 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 1,38 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 44 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 11 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 1,43 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 1,83 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 58,7 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 14,7 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 1,91 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 2,44 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 73,4 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 18,4 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 2,39 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 3,06 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 91,7 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 22,9 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 2,99 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 3,82 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 114,6 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 28,7 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 3,73 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 4,78 mg/kg/hora. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 143,3 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 35,8 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 4,67 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 5,97 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 30 mg/kg/24 horas de infusión a 170 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 7,5 mg/kg/hora a 42,5 mg/kg/hora, la segunda velocidad es de 0,98 mg/kg/hora a 5,54 mg/kg/hora y la tercera velocidad es de 1,25 mg/kg/hora a 7,08.
En determinadas realizaciones, el 20-30% de la coenzima Q10 total administrada durante las horas 1 a 48 de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión continua.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra con un agente adicional.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional es antes de la administración de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional no es antes de la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia el mismo día en que se inicia la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia una o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia dos o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia tres o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia cuatro o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia cinco o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia seis o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia siete o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia ocho o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la invención comprende además monitorizar al sujeto para detectar mielodepresión. En determinadas realizaciones, no se observa mielodepresión.
En determinadas realizaciones, el agente adicional es un antineoplásico.
En determinadas realizaciones, el agente adicional es un agente quimioterápico.
En determinadas realizaciones, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina y docetaxel.
En determinadas realizaciones, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en fludarabina y citarabina. En determinadas realizaciones, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel, busulfano, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, melfalán, cladribina, vincristina, vinblastina, clorambucilo, tamoxifeno, taxol, camptotecina, actinomicina D, mitomicina C, combretastatina, cisplatino, etopósido, verapamilo, podofilotoxina y 5-fluorouracilo.
En determinadas realizaciones, el agente adicional se administra tras la progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, el agente adicional se administra sin progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, los efectos adversos del agente adicional se limitan o disminuyen en sujetos a los que se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional en comparación con sujetos a los que no se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso es mielodepresión.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso es cardiotoxicidad.
En determinadas realizaciones, el cáncer comprende un tumor sólido.
En determinadas realizaciones, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en carcinoma, melanoma, sarcoma y linfoma.
En determinadas realizaciones, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de endometrio, cáncer de riñón (células renales), cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cánceres de boca y de cavidad bucal, neuroblastoma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de tiroides y cáncer de vulva. En realizaciones preferidas, las composiciones de coenzima Q10 se usan para el tratamiento de diversos tipos de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon y recto, cáncer de endometrio, cáncer de riñón (células renales), cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cánceres de boca y de cavidad bucal, neuroblastoma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de tiroides y cáncer de vulva. En determinadas realizaciones, los tumores sólidos incluyen cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama triple negativo. En determinadas realizaciones, el cáncer de piel incluye melanoma, carcinoma de células escamosas, linfoma cutáneo de células T (CTCL).
En determinadas realizaciones, el cáncer comprende una leucemia.
En determinadas realizaciones, la leucemia se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica (o linfoblástica) aguda (LLA), leucemia mielógena (o mieloide o no linfocítica) aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia mielógena crónica (LMC). Los tipos adicionales de leucemia incluyen leucemia de células pilosas (LCP), leucemia prolinfocítica de células T (LPL-T), leucemia de linfocitos granulares grandes y leucemia de células T del adulto.
En determinadas realizaciones, la leucemia es una leucemia aguda.
En determinadas realizaciones, la leucemia se selecciona del grupo que consiste en LLA y LMA.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 12,5 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 16,5 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 22 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 27,5 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 33 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 34,2 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 42,8 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 44 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 53,8 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 58,7 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 73,4 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 91,7 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 114,6 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 143,3 mg/kg/día (24 horas).
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 33 mg/kg/día (24 horas) a 143,3 mg/kg/día (24 horas).
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 50 mg/kg/semana. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 66 mg/kg/semana. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 88 mg/kg/semana. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 110 mg/kg/semana. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 137 mg/kg/semana. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 171 mg/kg/semana. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 215 mg/kg/semana.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 50 mg/kg/semana a 215 mg/kg/semana.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 50 mg/kg/semana.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua de coenzima Q10 se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de la infusión.
En determinadas realizaciones, al menos el 5% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 6% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 7% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 8% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 9% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 10% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, no más del 10% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, al menos el 20% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 21% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 22% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 23% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 24% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 25% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 26% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 27% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, al menos el 28% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, no más del 28% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua de coenzima Q10 se realiza a una velocidad constante.
En determinadas realizaciones, la composición comprende del 0,1% al 10% p/v de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, comprende del 1% al 10% p/v de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la composición comprende del 1% al 5% p/v de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la composición comprende del 2% al 6% p/v de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, la composición comprende del 3% al 5% p/v de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, el método comprende además seleccionar un sujeto que tiene cáncer para el tratamiento con coenzima Q10, en el que el sujeto tiene coagulación adecuada.
En determinadas realizaciones, la coagulación adecuada comprende un umbral de plaquetas de 50.000/mcl, un tiempo de protrombina (TP), un tiempo parcial de tromboplastina (TPT) y una razón normalizada internacional (RNI) dentro de los límites normales.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además seleccionar contra un sujeto que tiene cáncer para el tratamiento con coenzima Q10, en el que el sujeto muestra al menos un estado o una característica seleccionada del grupo que consiste en:
(a) el sujeto está tomando inhibidores de HMG-CoA reductasa;
(b) el sujeto está tomando digoxina, digitoxina, lanatósido C o cualquier tipo de alcaloides digitálicos;
(c) el sujeto tiene coagulopatías descontroladas o graves o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en el plazo de los últimos 6 meses;
(d) el sujeto tiene al menos una de hemoptisis, epistaxis, rectorragia con las heces, hematuria o hemorragia gastrointestinal;
(e) el sujeto tiene predisposición a la hemorragia;
(f) al sujeto se le ha administrado anticoagulante;
(g) el sujeto tiene una trombocitopenia de grado > 3 con hemorragia clínicamente significativa;
(h) el sujeto tiene una toxicidad hematológica de grado > 4;
(i) el sujeto tiene una elevación de RNI/TPT de grado 2 con hemorragia clínicamente significativa; y
(j) el sujeto tiene una anomalía de RNI/TPT de grado 3.
En determinadas realizaciones del método mencionado anteriormente, la predisposición a la hemorragia comprende enfermedad de von Willebrand. En determinadas realizaciones del método mencionado anteriormente, la toxicidad hematológica de grado > 4 se selecciona del grupo que consiste en muerte, anemia de grado 4, trombocitopenia de grado 4, neutrocitopenia de grado 4 de más de 5 días de duración y neutrocitopenia de grado 4 de cualquier duración con fiebre o infección documentada.
En determinadas realizaciones, al sujeto se le evalúa para determinar la respuesta a la coenzima Q10 al final del ciclo de cuatro semanas. En determinadas realizaciones, si no se observa progresión del tumor mediante los criterios RECIST, el sujeto se mantiene en el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, si no se observa progresión del tumor según los criterios RECIST, el sujeto se mantiene en el tratamiento con coenzima Q10 sola. En determinadas realizaciones, la dosis de coenzima Q10 se aumenta en comparación con la dosis de coenzima Q10 administrada durante los primeros 28 días de tratamiento. En determinadas realizaciones, la dosis aumentada se administra durante 21 días. En determinadas realizaciones, la dosis aumentada se administra semanalmente en una infusión continua de 96 horas por semana. En determinadas realizaciones, la dosis se aumenta de manera continua hasta que se identifica para el sujeto una dosis máxima tolerada.
En determinadas realizaciones, si se observa progresión del tumor mediante los criterios RECIST, el sujeto se mantiene en el tratamiento con coenzima Q10 complementada con quimioterapia de tratamiento habitual. En determinadas realizaciones, la quimioterapia de tratamiento habitual se selecciona de gemcitabina, 5-fluorouracilo con leucovorina y, docetaxel. En determinadas realizaciones, la gemcitabina se administra i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 600 mg/m2 En determinadas realizaciones, el 5-fluorouracilo (5-FU) se administra i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 350 mg/m2 con leucovorina (LV) 100 mg/m2. En determinadas realizaciones, el docetaxel se administra i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 20 mg/m2.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra como una infusión continua de 18 días. En determinadas realizaciones, el cáncer es una leucemia. En determinadas realizaciones, si no se observa progresión de la enfermedad mediante criterios convencionales, el sujeto se mantiene en el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, si se observa progresión de la enfermedad mediante criterios convencionales, el sujeto se mantiene en el tratamiento con coenzima Q10 sola. En determinadas realizaciones, si se observa progresión del tumor mediante criterios convencionales, el sujeto se mantiene en el tratamiento con coenzima Q10 complementada con quimioterapia de tratamiento habitual. En determinadas realizaciones, el tratamiento habitual
Las composiciones y dosificaciones de coenzima Q10 preferidas para administración intravenosa se proporcionan, por ejemplo, en el documento WO2011112900.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de coenzima Q10 se formula como una nanodispersión.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de coenzima Q10 se proporciona para administración intravenosa en una formulación de coenzima Q10 que comprende:
una disolución acuosa;
una coenzima Q10 dispersada en una nanodispersión de partículas; y
al menos uno de un agente de estabilización de la dispersión y un reductor de la opsonización;
en la que la nanodispersión de la coenzima Q10 se dispersa en las nanopartículas que tienen un tamaño de partícula medio de menos de 200 nm. En determinadas realizaciones, el agente de estabilización de la dispersión se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino pegilado, Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, vitamina E pegilada, TPGS de vitamina E y dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC). En determinadas realizaciones, el agente de estabilización de la dispersión es DMPC. En determinadas realizaciones, el reductor de la opsonización se selecciona del grupo que consiste en poloxámeros y poloxaminas. En determinadas realizaciones, el reductor de la opsonización es poloxámero 188. En determinadas realizaciones, el reductor de la opsonización es poloxámero 188 y el agente de estabilización de la dispersión es DMPC.
En determinadas realizaciones de la invención, la formulación de coenzima Q10 tiene un peso por volumen de la coenzima Q10, DMPC y poloxámero 188 del 4%, el 3% y el 1,5%, respectivamente.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de CoQ10 se administra al sujeto con un agente adicional. En determinadas realizaciones, el agente adicional es un agente quimioterápico.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de CoQ10 se administra al menos una vez por semana. En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra al menos dos veces por semana. En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra al menos tres veces por semana. En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra una vez por semana. En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra dos veces por semana. En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra tres veces por semana.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de CoQ10 se administra en una dosis de 24 horas seleccionada del grupo que consiste en al menos 5,6 mg/kg/dosis, al menos 11,2 mg/kg/dosis, al menos 22,5 mg/kg/dosis, al menos 33 mg/kg/dosis, al menos 44 mg/kg/dosis, al menos 58,7 mg/kg/dosis, al menos 73,4 mg/kg/dosis, al menos 78,2 mg/kg/dosis, al menos 91,7 mg/kg/dosis, al menos 104,3 mg/kg/dosis, al menos 114,6 mg/kg/dosis, al menos 139 mg/kg/dosis y al menos 78,2 mg/kg/dosis. En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra en una dosis de 24 horas de al menos 50 mg/kg/dosis, al menos 75 mg/kg/dosis, al menos 100 mg/kg/dosis, al menos 125 mg/kg/dosis, al menos 150 mg/kg/dosis, al menos 200 mg/kg/dosis. En determinadas realizaciones, la dosis se administra durante cuatro (4) periodos consecutivos de 24 horas (es decir, una infusión continua de 96 horas). En determinadas realizaciones, la dosis se administra durante dieciocho (18) periodos consecutivos de 24 horas (es decir, una infusión continua de 432 horas).
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de CoQ10 se administra en una dosis de 24 horas de no más de 500 mg/kg/dosis, no más de 400 mg/kg/dosis, no más de 300 mg/kg/dosis, no más de 250 mg/kg/dosis, no más de 200 mg/kg/dosis, no más de 150 mg/kg/dosis o no más de 100 mg/kg/dosis.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de CoQ10 se administra a una dosis de 96 horas seleccionada del grupo que consiste en al menos 50 mg/kg/dosis, al menos 66 mg/kg/dosis, al menos 88 mg/kg/dosis, al menos 110 mg/kg/dosis, al menos 137 mg/kg/dosis, al menos 171 mg/kg/dosis y al menos 215 mg/kg/dosis. En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de CoQ10 se administra a una dosis de 96 horas seleccionada del grupo que consiste en 50 mg/kg/dosis, 66 mg/kg/dosis, 88 mg/kg/dosis, 110 mg/kg/dosis, 137 mg/kg/dosis, 171 mg/kg/dosis y 215 mg/kg/dosis.
En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra a una dosis que no da como resultado una toxicidad de grado III en el sujeto. En determinadas realizaciones, el compuesto de CoQ10 se administra a una dosis que no da como resultado una toxicidad de grado IV al sujeto.
En determinadas realizaciones de la invención, se administran al menos 12 dosis del compuesto de CoQ10 al sujeto. Es decir, en determinadas realizaciones, se administran al menos 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 62, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 o más dosis al sujeto.
En determinadas realizaciones, el sujeto se trata con CoQ10 durante al menos 4 semanas. En determinadas realizaciones, el sujeto se trata con CoQ10 durante al menos 8 semanas. Es decir, en determinadas realizaciones, el sujeto se trata con CoQ10 durante al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 62, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 o más semanas.
En una realización preferida, la coenzima Q10 se formula en una disolución del 3% al 5% de coenzima Q10 (por ejemplo, el 4%) antes de la administración. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se formula en una disolución del 3% al 5% de coenzima Q10 que se diluye antes de la administración en un portador apropiado.
En determinadas realizaciones, el tratamiento del sujeto se somete a ensayo o monitoriza mediante la detección de uno o más marcadores. Los marcadores para su uso en el método pueden incluir marcadores de proteínas, marcadores de ácidos nucleicos y marcadores de lípidos. Los marcadores pueden someterse a ensayo o monitorizarse en cualquier muestra del sujeto, incluyendo sangre, orina o tejido. En determinadas realizaciones, uno o más marcadores es al menos un marcador de cáncer. En determinadas realizaciones, uno o más marcadores es al menos un marcador metabólico.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra de manera secuencial a una primera velocidad y una segunda velocidad, en la que la primera velocidad es mayor que la segunda velocidad.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además la administración de coenzima Q10 a una tercera velocidad después de la segunda velocidad. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad es menor que la primera velocidad y mayor que la segunda velocidad.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a la primera velocidad durante de 0,5 horas a 3 horas o durante de 0,5 horas a 2 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a la primera velocidad durante 1 hora.
En determinadas realizaciones, el tiempo total de la infusión a la primera velocidad más el tiempo de la infusión a la segunda velocidad es de 48 horas o de 72 horas.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 72 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 96 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 144 horas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra una vez por semana. En determinadas realizaciones, la infusión continua se administra dos veces por semana.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 120 horas, durante al menos 144 horas, durante al menos 168 horas, durante al menos 192 horas, durante al menos 216 horas, durante al menos 240 horas, durante al menos 288 horas, durante al menos 312 horas, durante menos 336 horas, durante al menos 360 horas, durante al menos 384 horas, durante al menos 408 horas, durante al menos 432 horas, durante al menos 456 horas o durante al menos 480 horas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas.
En determinadas realizaciones, la primera velocidad es de no más de 3,1 mg/kg/h, 4,2 mg/kg/hora, no más de
5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9,2 mg/kg/hora, no más de
11,0 mg/kg/hora, no más de 11,2 mg/kg/hora, no más de 14 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,0 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora o no más de 35,8 mg/kg/hora.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende: (a) administrar una composición que comprende coenzima
Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes; monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende: (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; (c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida; (d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y (e) continuar el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, el agente para aumentar la coagulación comprende vitamina K.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende: (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; (c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida; (d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y (e) continuar el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, el agente para aumentar la coagulación comprende vitamina K.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, que comprende (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas; (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y (c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal.
En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende una RNI de más de 2 y la coagulación normal comprende una RNI de 2 o menos. En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende una RNI de más de 3 y la coagulación normal comprende una RNI de 3 o menos. En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende un umbral de plaquetas de menos de 50.000/ul. En determinadas realizaciones, la coagulación normal comprende un umbral de plaquetas de al menos 50.000/ul.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de prevención o reducción de la gravedad de un acontecimiento adverso asociado con el tratamiento contra el cáncer con coenzima Q10 administrada por vía intravenosa, que comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la gravedad del acontecimiento adverso en el sujeto se reduce en comparación con la administración intravenosa de la misma dosis de coenzima Q10 a lo largo de un periodo de 6 horas o menos.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 72 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 96 horas. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 144 horas.
En determinadas realizaciones, la dosis de infusión intravenosa continua se administra dos veces por semana. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión intravenosa continua se administra una vez por semana.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 120 horas, al menos 144 horas, al menos 168 horas, al menos 192 horas, al menos 216 horas, al menos 240 horas, al menos 264 horas, al menos 288 horas, al menos 312 horas, al menos 336 horas, al menos 360 horas, al menos 384 horas, al menos 408 horas, al menos 432 horas, al menos 456 horas o al menos 480 horas.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua se administra una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas.
En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende una coagulopatía. En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende un acontecimiento de hemorragia. En determinadas realizaciones, el acontecimiento adverso comprende una RNI de al menos 2 o una RNI de al menos 3.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante 96 horas, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que: (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la primera hora de la infusión intravenosa continua; (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 48 de la infusión intravenosa continua; y (c) la tercera velocidad es una velocidad intermedia entre la primera velocidad y la segunda velocidad y se administra durante las horas 49 a 96 de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, la cantidad de coenzima Q10 administrada durante las horas 1 a 48 de la infusión intravenosa continua es equivalente a la cantidad de coenzima Q10 administrada durante las horas 49 a 96 de la infusión intravenosa continua.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante 144 horas, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que: (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la primera hora de la infusión intravenosa continua; (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 72 de la infusión intravenosa continua; y (c) la tercera velocidad es una velocidad intermedia entre la primera velocidad y la segunda velocidad y se administra durante las horas 73 a 144 de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, la cantidad de coenzima Q10 administrada durante las horas 1 a 72 de la infusión intravenosa continua es equivalente a la cantidad de coenzima Q10 administrada durante las horas 73 a 144 de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, la primera velocidad se selecciona del grupo que consiste en no más de 3,1 mg/kg/hora, no más de 4,2 mg/kg/hora, no más de 5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9,2 mg/kg/hora, no más de 11,0 mg/kg/hora, no más de 11,2 mg/kg/hora, no más de 14,0 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,0 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora y no más de 35,8 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 50 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 4,2 mg/kg/hora, 66 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 5,5 mg/kg/hora, 88 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 7,4 mg/kg/hora, 110 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 9,2 mg/kg/hora, 137 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 11 mg/kg/hora, 171 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 14 mg/kg/hora, 215 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 18 mg/kg/hora, y de 40 mg/kg/48 horas de infusión a 250 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de 3,4 mg/kg/hora a 21 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 38 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 3,1 mg/kg, 50 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 4,1 mg/kg/hora, 66 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 5,4 mg/kg/hora, 88 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 7,2 mg/kg/hora, 110 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 9,0 mg/kg/hora, 137 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 11,2 mg/kg/hora, 171 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 14,0 mg/kg/hora, 215 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 17,6 mg/kg/hora, y de 38 mg/kg/72 horas de infusión a 250 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de 3,1 mg/kg/hora a 21 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, el 3-5% de la coenzima Q10 total administrada a lo largo de las 96 horas de la infusión intravenosa continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua. En determinadas realizaciones, el 3-5% de la coenzima Q10 total administrada a lo largo de las 144 horas de la infusión intravenosa continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
La invención también proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer que comprende administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante 18 días, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que:(a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la hora 1 del día 1 de la infusión continua; (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 24 del día 1 la infusión continua; y (c) la tercera velocidad comprende una velocidad intermedia administrada entre la primera velocidad y la segunda velocidad administrada durante los días 2 a 17 de la infusión continua.
En determinadas realizaciones, la cantidad de coenzima Q10 administrada durante cada periodo de 24 horas de la infusión intravenosa continua es equivalente.
En determinadas realizaciones, la primera velocidad es una velocidad seleccionada del grupo que consiste en no más de 4,2 mg/kg/hora, no más de 5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9,2 mg/kg/hora, no más de 11,0 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora y no más de 35,8 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 33 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 8,3 mg/kg/hora, 44 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 11 mg/kg/hora, 58,7 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 14,7 mg/kg/hora, 73,4 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 18,4 mg/kg/hora, 91,7 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 22,9 mg/kg/hora, 114,6 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 28,7 mg/kg/hora, 143,3 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 35,8 mg/kg/hora, y de 30 mg/kg/24 horas de infusión a 170 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de 7,5 mg/kg/hora a 42,5 mg/kg/hora.
En determinadas realizaciones, el 20-30% de la coenzima Q10 total administrada durante las horas 1 a 48 de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión continua.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra con un agente adicional. En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia en el mismo día en que se inicia la administración de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, la administración del agente adicional se inicia una o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, dos o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, tres o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, cuatro o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, cinco o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, seis o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10, siete o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10 u ocho o más semanas después de que se inicie la administración de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además monitorizar al sujeto para detectar mielodepresión.
En determinadas realizaciones, el agente adicional es un antineoplásico. En determinadas realizaciones, el agente adicional es un agente quimioterápico. En determinadas realizaciones, el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina, docetaxel, fludarabina, citarabina, ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel, busulfano, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, melfalán, cladribina, vincristina, vinblastina, clorambucilo, tamoxifeno, taxol, camptotecina, actinomicina D, mitomicina C, combretastatina, cisplatino, etopósido, verapamilo, podofilotoxina y 5-fluorouracilo. En determinadas realizaciones, el agente adicional es un agente antiangiogénico.
En determinadas realizaciones, el agente adicional se administra tras la progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el agente adicional se administra sin progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, un efecto adverso del agente adicional se limita o disminuye en sujetos a los que se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional en comparación con sujetos a los que no se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional.
En determinadas realizaciones, el efecto adverso es mielodepresión. En determinadas realizaciones, el efecto adverso es cardiotoxicidad.
En determinadas realizaciones, el cáncer comprende un tumor sólido.
En determinadas realizaciones, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en carcinoma, melanoma, sarcoma y linfoma.
En determinadas realizaciones, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de endometrio, cáncer de riñón (células renales), cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cánceres de boca y de cavidad bucal, neuroblastoma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de tiroides y cáncer de vulva. En determinadas realizaciones, el tumor sólido comprende cáncer de mama triple negativo. En determinadas realizaciones, el cáncer de piel comprende melanoma, carcinoma de células escamosas y linfoma cutáneo de células T (CTCL).
En determinadas realizaciones, el cáncer comprende una leucemia. En determinadas realizaciones, la leucemia se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas (LCP), leucemia prolinfocítica de células T (LPL-T), leucemia de linfocitos granulares grandes y leucemia de células T del adulto.
En determinadas realizaciones, la leucemia es una leucemia aguda.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de 10 mg/kg/día (24 horas) a 150 mg/kg/día (24 horas). En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 11,8 mg/kg/día (24 horas), 12,5 mg/kg/día (24 horas), 14,4 mg/kg/día (24 horas), 15,6 mg/kg (24 horas), 16,5 mg/kg/día (24 horas), 19 mg/kg/día (24 horas), 20,4 mg/kg/día (24 horas), 22 mg/kg/día (24 horas), 25 mg/kg/ día (24 horas), 27,5 mg/kg/día (24 horas), 29,3 mg/kg/día (24 horas), 33 mg/kg/día (24 horas), 34,2 mg/kg/día (24 horas), 36.7 mg/kg/día (24 horas), 41,7 mg/kg/día (24 horas), 42,8 mg/kg/día (24 horas), 44 mg/kg/día (24 horas), 45,7 mg/kg/día (24 horas), 51,9 mg/kg/día (24 horas), 53,8 mg/kg/día (24 horas), 55 mg/kg/día (24 horas), 57 mg/kg/día (24 horas), 58,7 mg/kg/día (24 horas), 64,8 mg/kg/día (24 horas), 66,7 mg/kg/día (24 horas), 68,5 mg/kg/día (24 horas), 71.7 mg/kg/día (24 horas), 73,4 mg/kg/día (24 horas), 81,5 mg/kg/día (24 horas), 85,5 mg/kg/día (24 horas), 91,7 mg/kg/día (24 horas), 107,5 mg/kg/día (24 horas), 114,6 mg/kg/día (24 horas) y 143,3 mg/kg/día (24 horas).
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 38 mg/kg/semana, 50 mg/kg/semana, 66 mg/kg/semana, 76 mg/kg/semana, 88 mg/kg/semana, 100 mg/kg/semana, 110 mg/kg/semana, 132 mg/kg/semana, 137 mg/kg/semana, 171 mg/kg/semana, 176 mg/kg/semana, 215 mg/kg/semana, 220 mg/kg/semana, 274 mg/kg/semana, 342 mg/kg semana y 430 mg/kg/semana.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua de coenzima Q10 se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de la infusión.
En determinadas realizaciones, al menos el 5%, el 6%, el 7%, el 8%, el 9% o el 10% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 48 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, al menos el 20%, el 21%, el 22%, el 23%, el 24%, el 25%, el 26%, el 27% o el 28% de la dosis total de coenzima Q10 administrada a lo largo de las primeras 24 horas de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión intravenosa continua.
En determinadas realizaciones, la infusión intravenosa continua de coenzima Q10 se realiza a una velocidad constante.
En determinadas realizaciones, la composición comprende del 0,1% al 20% p/v de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, la composición comprende del 1% al 10% p/v de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, la composición comprende del 1% al 5% p/v de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además seleccionar un sujeto que tiene cáncer para el tratamiento con coenzima Q10, en los que el sujeto tiene coagulación adecuada.
En determinadas realizaciones, la coagulación adecuada comprende un umbral de plaquetas de 50.000/mcl, un tiempo de protrombina (TP), un tiempo parcial de tromboplastina (TPT) y una razón normalizada internacional (RNI) dentro de los límites normales.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además seleccionar contra un sujeto que tiene cáncer para el tratamiento con coenzima Q10, en los que el sujeto muestra al menos un estado o una característica seleccionada del grupo que consiste en: (a) el sujeto está tomando inhibidores de HMG-CoA reductasa; (b) el sujeto está tomando digoxina, digitoxina, lanatósido C o cualquier tipo de alcaloides digitálicos; (c) el sujeto tiene coagulopatías descontroladas o graves o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en el plazo de los últimos 6 meses; (d) el sujeto tiene al menos una de hemoptisis, epistaxis, rectorragia con las heces, hematuria o hemorragia gastrointestinal; (e) el sujeto tiene una predisposición a la hemorragia; (f) al sujeto se le ha administrado anticoagulante; (g) el sujeto tiene una trombocitopenia de grado > 3 con hemorragia clínicamente significativa; (h) el sujeto tiene una toxicidad hematológica de grado > 4; (i) el sujeto tiene una elevación de RNI/TPT de grado 2 con hemorragia clínicamente significativa; y (j) el sujeto tiene una anomalía de RNI/TPT de grado 3.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra durante al menos dos ciclos.
Otras realizaciones se proporcionan a continuación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un diagrama de flujo de métodos de tratamiento para un ensayo clínico para el tratamiento de sujetos con tumores sólidos con coenzima Q10, opcionalmente en combinación con otros agentes.
La figura 2 muestra un diagrama de flujo de métodos de tratamiento para un ensayo clínico para el tratamiento de sujetos con leucemia con coenzima Q10, opcionalmente en combinación con otros agentes.
La figura 3 muestra un diagrama de flujo de los protocolos del ensayo clínico.
La figura 4 muestra los resultados de supervivencia del estudio de ratones con leucemia mieloide aguda. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento, en el que el día 1 es el primer día de tratamiento, y el eje y representa el número de animales supervivientes.
La figura 5 muestra los resultados de supervivencia del estudio de ratones con eritroleucemia aguda. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento, en el que el día 1 es el primer día de tratamiento, y el eje y representa el número de animales supervivientes.
La figura 6 muestra el efecto de coenzima Q10 sobre la viabilidad de líneas de células cancerosas. Cada una de las líneas de células se trató con una dosis fija (100 |iM) de coenzima Q10. Los datos representan la viabilidad celular en ausencia y presencia de coenzima Q10 a exposiciones de 48 ó 72 horas.
La figura 7 muestra tres regímenes utilizados para evaluar el efecto de coenzima Q10 sola o en combinación con gemcitabina sobre la supervivencia total en un modelo animal preclínico de cáncer de páncreas. El estudio incluía dosificaciones de una vez al día, dos veces al día o tres veces al día de coenzima Q10 a 50 mg/kg de peso corporal (régimen 1 y régimen 2) o 50 mg/kg o 75 mg/kg de peso corporal (régimen 3), sola o en combinación con gemcitabina (150 mg/kg de peso corporal).
La figura 8A-8C muestra el efecto de gemcitabina, coenzima Q10 (dosis de 50 mg/kg de peso corporal) y una combinación de gemcitabina coenzima Q10 sobre la supervivencia en un modelo animal de cáncer de páncreas. Se muestran los perfiles de supervivencia de animales tratados con coenzima Q10 una vez al día (figura 8A), coenzima Q10 dos veces al día (figura 8B) y coenzima Q10 tres veces al día (figura 8C), sola o en combinación con gemcitabina. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento y el eje y representa el número de animales supervivientes.
La figura 9 muestra el efecto de la infusión continua de diversas concentraciones de coenzima Q10 sobre la duración de supervivencia en un modelo animal de cáncer de páncreas. Se instaló quirúrgicamente una bomba de infusión en los animales para facilitar la infusión continua de coenzima Q10 a dosis de 25 mg/kg, 50 mg/kg o 100 mg/kg de peso corporal al día. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento y el eje y representa el número de animales supervivientes.
La figura 10 muestra el efecto de la infusión continua de diversas concentraciones de coenzima Q10 sobre la supervivencia en un modelo animal de cáncer de próstata. Se administró coenzima Q10 usando dos pautas posológicas diferentes, 75 mg/kg de peso corporal al día (dosificada como 25 mg/kg de peso corporal cada 8 horas) o una infusión continua de coenzima Q10 a una dosis de 75 mg/kg de peso corporal al día. Se continuó el tratamiento a lo largo de toda la duración del estudio. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento y el eje y representa el número de animales supervivientes.
La figura 11 muestra una exploración por PET que demuestra la respuesta temprana a la coenzima Q10 a una dosis de 66 mg/kg/semana en un paciente con cáncer gástrico fuertemente pretratado con recidiva.
La figura 12 muestra el efecto del tratamiento tres veces al día con coenzima Q10 y la infusión continua de coenzima Q10 en ratas en las que se ha inyectado una cloroma de pulmón. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento y el eje y representa el número de animales supervivientes.
La figura 13 muestra el efecto del tratamiento tres veces al día con coenzima Q10 y la infusión continua de coenzima Q10 en ratas en las que se ha inyectado un cloroma de hígado. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento y el eje y representa el número de animales supervivientes.
La figura 14 muestra el efecto de la infusión continua de coenzima Q10 sola, quimioterapia sola o una combinación de quimioterapia e infusión continua de coenzima Q10 en ratas en las que se ha inyectado células cancerosas de pulmón humanas. La dosis de coenzima Q10 es de 50 mg/kg y la concentración es del 4%. La quimioterapia se repitió en un ciclo de tres semanas de la siguiente manera: semana 1: ciclofosfamida i.v., 35 mg/kg, 1x/sem. y doxorrubicina i.v., 2,5 mg/kg, 3x/sem.; semanas 2-3: sin tratamiento. El eje x representa el número de días desde el inicio del tratamiento y el eje y representa el número de animales supervivientes.
Descripción detallada y realizaciones preferidas
I. Definiciones
Los términos “cáncer” o “tumor” se conocen bien en la técnica y se refieren a la presencia, por ejemplo, en un sujeto, de células que presentan características típicas de células que provocan cáncer, tales como proliferación descontrolada, inmortalidad, potencial metastásico, tasa de crecimiento y proliferación rápidas, muerte/apoptosis celular disminuida y determinados rasgos morfológicos característicos.
Tal como se usa en el presente documento, “cáncer” se refiere a todos los tipos de cáncer o neoplasia o tumores malignos encontrados en humanos, incluyendo: leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas y sarcomas. Tal como se usa en el presente documento, los términos o el lenguaje “cáncer”, “neoplasia” y “tumor” se usan de manera intercambiable y, o bien en forma singular o bien en forma plural, se refieren a células que han experimentado una transformación maligna que las convierte en patológicas para el organismo huésped. Las células cancerosas primarias (es decir, células obtenidas cerca del sitio de la transformación maligna) pueden distinguirse fácilmente de células no cancerosas mediante técnicas bien establecidas, particularmente examen histológico. La definición de célula cancerosa, tal como se usa en el presente documento, incluye no sólo una célula cancerosa primaria, sino también células madre cancerosas, así como células progenitoras cancerosas o cualquier célula derivada de un progenitor de células cancerosas. Esto incluye células cancerosas metastatizadas, y cultivos in vitro y líneas de células derivadas de células cancerosas. En determinadas realizaciones, el cáncer no es un cáncer del sistema nervioso central (SNC), es decir, no es un cáncer de un tumor presente en al menos uno de la médula espinal, el cerebro y el ojo. En determinadas realizaciones, el cáncer primario no es un cáncer del SNC. En determinadas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En determinadas realizaciones, el cáncer es un tumor hematológico (es decir, un tumor no sólido).
Un “tumor sólido” es un tumor que es detectable basándose en la masa del tumor; por ejemplo, mediante procedimientos tales como exploración mediante TAC, obtención de imágenes mediante RM, radiografía, ecografía o palpación, y/o que es detectable debido a la expresión de uno o más antígenos específicos del cáncer en una muestra que se obtiene de un paciente. No es necesario que el tumor tenga dimensiones medibles.
Los criterios específicos para la estadificación de cáncer son dependientes del tipo de cáncer específico basándose en el tamaño del tumor, las características histológicas, los marcadores tumorales y otros criterios conocidos por los expertos en la técnica. En general, los estadios del cáncer pueden describirse de la siguiente manera:
Estadio 0 - carcinoma in situ
Estadio I, estadio II y estadio III - los números más altos indican una enfermedad más extensiva: mayor tamaño del tumor y/o diseminación del cáncer más allá del órgano en el que se desarrolló por primera vez a los ganglios linfáticos cercanos y/o tejidos u órganos adyacentes a la ubicación del tumor primario
Estadio IV - el cáncer se ha diseminado a tejidos u órganos distantes
Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refieren, preferiblemente, a una acción para obtener un resultado clínico beneficioso o deseado, incluyendo alivio o mejoría de uno o más signos o síntomas de una enfermedad o un estado (por ejemplo, regresión, parcial o completa), disminución de la extensión de la enfermedad, estabilidad (es decir, sin empeoramiento, logrando una enfermedad estable) del estado de la enfermedad, mejoría o paliación del estado de la enfermedad, disminución de la tasa de o el tiempo hasta la progresión y remisión (ya sea parcial o total). “Tratamiento” de un cáncer también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en ausencia de tratamiento. No es necesario que el tratamiento sea curativo. En determinadas realizaciones, el tratamiento incluye uno o más de una disminución del dolor o un aumento en la calidad de vida (QOL) tal como juzga un individuo cualificado, por ejemplo, un médico responsable, por ejemplo, usando herramientas de evaluación aceptadas de dolor y QOL. En determinadas realizaciones, no se considera que una disminución del dolor o un aumento en la calidad de vida (QOL) tal como juzga un individuo cualificado, por ejemplo, un médico responsable, por ejemplo, usando herramientas de evaluación aceptadas de dolor y QOL sea un “tratamiento” del cáncer.
Los criterios RECIST son criterios de evaluación clínicamente aceptados usados para proporcionar un enfoque convencional para la medición de tumores sólidos y proporcionar definiciones para la evaluación objetiva del cambio en el tamaño del tumor para su uso en ensayos clínicos. Tales criterios también pueden usarse para monitorizar la respuesta de un individuo que se somete a un tratamiento para un tumor sólido. Los criterios RECIST 1.1 se comentan en detalle en Eisenhauer et al. (New response evaluation criteria in solid tumors: guía de RECIST revisada (versión 1.1) Eur. J. Cancer. 45:228-247, 2009). Los criterios de respuesta para lesiones objetivo incluyen:
Respuesta completa (CR, Complete Response): desaparición de todas las lesiones objetivo. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto hasta <10 mm.
Respuesta parcial (PR, Partial Response): al menos una disminución del 30% en la suma de diámetros de la lesión objetivo, tomando como referencia los diámetros de la suma inicial.
Enfermedad progresiva (PD, Progressive Disease): al menos un aumento del 20% en la suma de diámetros de lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esta incluye la suma inicial si esa es la más pequeña en el estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión).
Enfermedad estable (SD, Stable Disease): ni contracción suficiente para clasificarse como PR ni aumento suficiente para clasificarse como PD, tomando como referencia los diámetros de la suma inicial durante el estudio.
Los criterios RECIST 1.1 también consideran lesiones no objetivo, que se definen como lesiones que pueden medirse, pero no es necesario medirlas, y sólo deben evaluarse de manera cualitativa en los puntos de tiempo deseados. Los criterios de respuesta para lesiones no objetivo incluyen:
Respuesta completa (CR): desaparición de todas las lesiones no objetivo y normalización de los niveles de marcadores tumorales. Todos los ganglios linfáticos deben ser no patológicos en tamaño (eje corto de < 10 mm).
No CR/No PD: persistencia de una o más lesiones no objetivo y/o mantenimiento del nivel de marcadores tumorales por encima de los límites normales.
Enfermedad progresiva (PD): progresión inequívoca (énfasis en el original) de lesiones no objetivo existentes. La aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión. Para lograr una “progresión inequívoca” basándose en enfermedad no objetivo, debe haber un nivel global de empeoramiento sustancial de la enfermedad no objetivo, de manera que, incluso en presencia de SD o PR en la enfermedad objetivo, la carga tumoral global haya aumentado lo suficiente para justificar la interrupción definitiva de la terapia. Normalmente, un “aumento” moderado en el tamaño de una o más lesiones no objetivo no es suficiente para clasificarse como estado de progresión inequívoca. Por tanto, la designación de progresión global únicamente basándose en el cambio en la enfermedad no objetivo frente a SD o PR en la enfermedad objetivo será extremadamente rara.
Los criterios clínicamente aceptables para la respuesta al tratamiento en leucemias agudas son los siguientes: Remisión completa (CR, Complete Remission): el paciente debe estar libre de todos los síntomas relacionados con la leucemia y tener un recuento absoluto de neutrófilos > 1,0 x 109/l, un recuento de plaquetas > 100 x 109/l y una médula ósea normal con < 5% de blastocitos y sin cuerpos de Auer.
Remisión completa con recuperación del hematograma incompleto (Cri): igual que CE, pero con trombocitopenia residual (recuento de plaquetas < 100 x 109/l) o neutrocitopenia residual (recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 109/l). Remisión parcial (PR): una disminución > 50% en los blastocitos de la médula ósea hasta del 5 al 25% de células anómalas en la médula; o CR con < 5% de blastocitos si están presentes cuerpos de Auer.
Fracaso del tratamiento: el tratamiento no ha logrado CR, Cri ni PR. Recaída.
Recidiva después de confirmarse CR: reaparición de blastocitos leucémicos en sangre periférica o > 5% de blastocitos en la médula ósea no atribuibles a ninguna otra causa (por ejemplo, regeneración de la médula ósea después de terapia consolidada) o aparición de nuevos cambios displásicos.
“Agente quimioterápico” se refiere a un fármaco usado para el tratamiento contra el cáncer. Los agentes quimioterápicos incluyen moléculas pequeñas, hormonas y análogos de hormonas y productos biológicos (por ejemplo, anticuerpos, fármacos peptídicos, fármacos de ácido nucleico). En determinadas realizaciones, la quimioterapia no incluye hormonas ni análogos de hormonas.
Un “régimen quimioterápico” es un protocolo de dosificación clínicamente aceptado para el tratamiento contra el cáncer que incluye la administración de uno o más agentes quimioterápicos a un sujeto en cantidades específicas en un programa posológico específico. En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico puede ser un agente en ensayos clínicos.
Los regímenes quimioterápicos pueden incluir la administración de un fármaco en un “ciclo” predeterminado que incluye intervalos de dosificación y de no dosificación con uno o más agentes para el tratamiento contra el cáncer. Por ejemplo, un agente puede administrarse una o más veces por semana durante tres semanas consecutivas seguido por una semana sin administrar agente para proporcionar un ciclo de cuatro semanas. El ciclo puede repetirse de modo que el sujeto se sometería a tres semanas de tratamiento, una semana sin tratamiento, tres semanas de tratamiento, una semana sin tratamiento, etc., durante el número de ciclos deseado. En determinadas realizaciones, el tratamiento de la eficacia y los valores de laboratorio (por ejemplo, enzimas hepáticas, hematograma, función renal) se evalúan al final de cada ciclo o cada dos ciclos.
Un “sujeto que no ha respondido a un régimen quimioterápico” es un sujeto con cáncer que no ha respondido o que deja de responder a un tratamiento con un régimen quimioterápico según los criterios RECIST 1.1 (véase, Eisenhauer et al., 2009 y tal como se comentó anteriormente), es decir, no logra al menos enfermedad estable (es decir, enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa) en la lesión objetivo; o no logra al menos no CR/no PD (es decir, no CR/no PD o respuesta completa) de lesiones no objetivo, ya sea durante o tras completarse el régimen quimioterápico, ya sea sola o junto con cirugía y/o radioterapia que, cuando son posibles, a menudo están clínicamente indicadas junto con quimioterapia. Un régimen quimioterápico fallido da como resultado, por ejemplo, crecimiento del tumor, carga tumoral aumentada y/ o metástasis del tumor. En algunas realizaciones, el régimen quimioterápico fallido, tal como se usa en el presente documento, incluye un régimen de tratamiento que se terminó debido a toxicidad limitante de la dosis, por ejemplo, una toxicidad de grado III o grado IV que no puede resolverse para permitir la continuación o reanudación del tratamiento con el régimen o agente quimioterápico que provocó la toxicidad. En algunas realizaciones, un “régimen quimioterápico fallido” incluye un régimen de tratamiento que no da como resultado al menos enfermedad estable para todas las lesiones objetivo y no objetivo durante un periodo prolongado, por ejemplo, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, o cualquier periodo de tiempo menor que una cura clínicamente definida. En algunas realizaciones, un régimen quimioterápico fallido incluye un régimen de tratamiento que da como resultado enfermedad progresiva de al menos una lesión objetivo durante el tratamiento con el agente quimioterápico, o da como resultado enfermedad progresiva en menos de 2 semanas, menos de 1 mes, menos de dos meses, menos de 3 meses, menos de 4 meses, menos de 5 meses, menos de 6 meses, menos de 12 meses o menos de 18 meses después de la finalización del régimen de tratamiento, o menos de cualquier periodo de tiempo menor que una cura clínicamente definida.
Un régimen quimioterápico fallido no incluye ningún régimen de tratamiento en el que el sujeto tratado para un cáncer logra una cura clínicamente definida, por ejemplo, 5 años de respuesta completa después del final del régimen de tratamiento, ni en el que al sujeto se le diagnostica posteriormente un cáncer distinto, por ejemplo, más de 5 años, más de 6 años, más de 7 años, más de 8 años, más de 9 años, más de 10 años, más de 11 años, más de 12 años, más de 13 años, más de 14 años o más de 15 años después del final del régimen de tratamiento. Por ejemplo, un sujeto que padeció un cáncer pediátrico puede desarrollar cáncer a lo largo de su vida después de curarse del cáncer pediátrico. En un sujeto de este tipo, se considera que el régimen quimioterápico para tratar el cáncer pediátrico ha sido exitoso.
Un “cáncer resistente al tratamiento” es una neoplasia maligna para la que la cirugía es ineficaz, que o bien es resistente inicialmente a la quimioterapia o radioterapia, o bien se vuelve resistente a la quimioterapia o radioterapia a lo largo del tiempo.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” es aquella cantidad suficiente para tratar una enfermedad en un sujeto. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones.
Los términos “administrar”, “que administra” o “administración” incluyen cualquier método de administración de una composición farmacéutica o un agente en el sistema de un sujeto o en una zona particular en o sobre un sujeto. En determinadas realizaciones, el agente se administra por vía oral. En determinadas realizaciones, el agente se administra por vía parenteral. En determinadas realizaciones, el agente se administra por vía tópica, incluyendo por vía transmucosa. En determinadas realizaciones, el agente se administra mediante inhalación. En determinadas realizaciones de la invención, un agente se administra mediante administración parenteral, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares. En una realización, las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden administrarse mediante inyección directamente a un tumor. En una realización preferida, el agente se administra mediante inyección o infusión.
En una realización preferida, las formulaciones para su uso según la invención pueden administrarse mediante inyección intravenosa o infusión intravenosa. En realizaciones todavía más preferidas, la formulación para su uso según la invención puede administrarse mediante infusión continua.
En determinadas realizaciones, la administración no es oral. En determinadas realizaciones, la administración es sistémica. En determinadas realizaciones, la administración es local. En algunas realizaciones, administración no es administración intravenosa durante menos de 8, 6 ó 4 horas. En algunas realizaciones, pueden combinarse una o más vías de administración, tales como, por ejemplo, intravenosa e intratumoral, o intravenosa y por vía oral, o intravenosa y oral, intravenosa y tópica, o intravenosa y transdérmica o transmucosa. La administración de un agente puede realizarse por varias personas que trabajan de forma concertada. La administración de un agente incluye, por ejemplo, recetar un agente que va a administrarse a un sujeto y/o proporcionar instrucciones, directamente o a través de otro, para tomar un agente específico, ya sea mediante autoadministración, por ejemplo, mediante administración oral, administración subcutánea, administración intravenosa a través de una vía central, etc.; o para su administración por un profesional cualificado, por ejemplo, administración intravenosa, administración intramuscular, administración intratumoral, etc.
Tal como se usa en el presente documento, “ infusión continua” se refiere a la administración de una dosis de la formulación de manera continua durante al menos 48 horas. La administración continua se facilita normalmente mediante el uso de una bomba, ya sea una bomba implantable o una externa. Una formulación puede administrarse mediante infusión continua en múltiples dosis independientes, con un descanso de uno o más días entre dosis de infusión continua.
Se entiende que la infusión continua puede incluir breves interrupciones de la administración, por ejemplo, para cambiar el depósito de coenzima Q10 que va a administrarse. Por ejemplo, se considera que dos infusiones continuas de 48 horas administradas de manera secuencial o cuatro infusiones continuas de 24 horas administradas sin ninguna pausa significativa por diseño (menos de 4 horas, preferiblemente menos de 2 horas, preferiblemente menos de una hora, preferiblemente 30 minutos) entre el final de una infusión y el inicio de la siguiente es lo mismo que una administración continua de 96 horas. De manera similar, se considera que dos infusiones continuas de 72 horas administradas de manera secuencial sin ninguna pausa significativa (por ejemplo, menos de 4 horas, preferiblemente menos de 2 horas, preferiblemente menos de una hora, preferiblemente 30 minutos) entre el final de una infusión y el inicio de la siguiente es lo mismo que una infusión continua de 144 horas (6 días). En determinadas realizaciones, el sujeto tratado con una infusión continua de 96 horas de coenzima Q10 o una infusión continua de 144 horas de coenzima Q10 tiene un tumor sólido. En determinadas realizaciones, el sujeto tratado con una infusión continua de 96 horas de coenzima Q10 o una infusión continua de 144 horas de coenzima Q10 tiene una leucemia.
De manera similar, una infusión continua de 18 días incluirá probablemente breves interrupciones durante la dosificación, y se considerará que es una infusión continua siempre que la dosis se administre sin ninguna pausa significativa por diseño (menos de 4 horas, preferiblemente menos de 2 horas, preferiblemente menos de una hora, preferiblemente 30 minutos) entre el final de una infusión y el inicio de la siguiente. En determinadas realizaciones, el sujeto tratado con una infusión continua de 18 días de coenzima Q10 tiene una leucemia. En determinadas realizaciones, el sujeto tratado con una infusión continua de 18 días de coenzima Q10 tiene un tumor sólido. Se entiende que un día de una infusión continua de múltiples días es uno de una serie de periodos de 24 horas secuenciales durante la infusión continua que no necesariamente, o incluso normalmente, corresponde a un día del calendario. Por ejemplo, el día 1 de una infusión continua incluye las horas 1-24 de la infusión continua, el día 2 de una infusión continua incluye las horas 25-48 de la infusión continua, el día 3 de una infusión continua incluye las horas 49-72 de la infusión continua, etc.
La administración continua se facilita normalmente mediante el uso de una bomba. La administración continua puede incluir la administración a una sola velocidad. La administración continua puede incluir la administración a más de una velocidad (por ejemplo, dos velocidades, tres velocidades). La administración continua puede incluir una dosis de carga a una velocidad mayor seguido por una velocidad de dosis menor para la parte restante de la dosis. La infusión continua se lleva a cabo sin incluir ninguna interrupción significativa de la dosificación por diseño. Tal como se usa en el presente documento, no se considera que las interrupciones para evaluar las constantes vitales y/o realizar evaluaciones de laboratorio para garantizar la seguridad de los pacientes y que no se hayan producido acontecimientos adversos inaceptables sean interrupciones significativas. Las interrupciones resultantes de un fallo de los equipos, por ejemplo, fallo de la bomba, no son interrupciones por diseño.
Tal como se usa en el presente documento, la administración continua no incluye la administración intravenosa de dos o más dosis, en la que el final de la primera dosis y el inicio de la segunda dosis están separadas entre sí por al menos cuatro horas, preferiblemente al menos ocho, doce o veinticuatro horas por diseño. Cuando dos administraciones intravenosas están separadas por al menos cuatro horas por diseño, son dosis independientes.
En determinadas realizaciones, una infusión continua se diseña para la administración a una sola velocidad. En determinadas realizaciones, una infusión continua se diseña para la administración a una velocidad mayor al principio de la infusión para proporcionar una dosis de carga. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 5% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 95% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. En determinadas realizaciones, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 6% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 94% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 7% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 95% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 8% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 92% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 9% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 91% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 10% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 90% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 11% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 89% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 12% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 88% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 13% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 87% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 14% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 86% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 24 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 15% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 85% de la dosis) para las primeras 24 horas se administra en las 23 horas restantes. En determinadas realizaciones, al menos el 16%, el 17%, el 18%, el 19%, el 20%, el 21%, el 22%, el 23%, el 24% o el 25% de la dosis se administra en la primera hora, administrándose la parte restante en las 23 horas posteriores.
En determinadas realizaciones el 5%, el 6%, el 7%, el 8%, el 8,1%, el 8,2%, el 8,3%, el 8,4%, el 8,5%, el 8,6%, el 8,7%, el 8,8%, el 8,9%, el 9%, el 10%, el 11%, el 12%, el 13%, el 14%, el 15%, el 16%, el 17%, el 18%, el 19%, el 20%, el 21%, el 22%, el 23%, el 24% o el 25% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis para las primeras 24 horas, por ejemplo, el 95%, el 94%, el 93%, el 92%, el 91%, el 90%, el 89%, el 88%, el 87%, el 86%, el 85%, el 84%, el 83%, el 82%, el 81%, el 80%, el 79%, el 78%, el 77%, el 76% o el 75%, se administra en las 23 horas posteriores. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para el porcentaje de la dosis que se administra en la primera hora y el porcentaje de la dosis administrada en las 23 horas posteriores. Por ejemplo, el porcentaje de la dosis que se administra en la primera hora puede oscilar desde el 5% hasta el 25%, desde el 5% hasta el 20%, desde el 5% hasta el 15%, desde el 5% hasta el 10%, desde el 10% hasta el 25%, desde el 10% hasta el 20%, desde el 10% hasta el 15%, desde el 15% hasta el 25%, desde el 15% hasta el 20%, desde el 20% hasta el 25%, desde el 8% hasta el 25%, desde el 8% hasta el 15%, desde el 6% hasta el 9% o desde el 7% hasta el 9%. La dosis restante se administra en las 23 horas posteriores. Por ejemplo, el porcentaje de la dosis que se administra en las 23 horas posteriores puede oscilar desde el 75% hasta el 95%, desde el 75% hasta el 90%, desde el 75% hasta el 85%, desde el 75% hasta el 80%, desde el 80% hasta el 95%, desde el 80% hasta el 90%, desde el 80% hasta el 85%, desde el 85% hasta el 95%, desde el 85% hasta el 90%, desde el 90% hasta el 95%, desde el 91% hasta el 94%, desde el 91% hasta el 93%, desde el 75% hasta el 92% o desde el 85% hasta el 92%.
En determinadas realizaciones, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 5% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 95% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. En determinadas realizaciones, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 6% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 94% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 7% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 95% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 8% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 92% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 23 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 9% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 91% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 10% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 90% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 11% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 89% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 12% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 88% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 13% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 87% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 14% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 86% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 48 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 15% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 85% de la dosis) para las primeras 48 horas se administra en las 47 horas restantes. En determinadas realizaciones, al menos el 16%, el 17%, el 18%, el 19%, el 20%, el 21%, el 22%, el 23%, el 24% o el 25% de la dosis se administra en la primera hora, administrándose la parte restante en las 47 horas posteriores.
En determinadas realizaciones el 5%, el 6%, el 7%, el 8%, el 8,1%, el 8,2%, el 8,3%, el 8,4%, el 8,5%, el 8,6%, el 8,7%, el 8,8%, el 8,9%, el 9%, el 10%, el 11%, el 12%, el 13%, el 14%, el 15%, el 16%, el 17%, el 18%, el 19%, el 20%, el 21%, el 22%, el 23%, el 24% o el 25% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis para las primeras 48 horas, por ejemplo, el 95%, el 94%, el 93%, el 92%, el 91%, el 90%, el 89%, el 88%, el 87%, el 86%, el 85%, el 84%, el 83%, el 82%, el 81%, el 80%, el 79%, el 78%, el 77%, el 76% o el 75%, se administra en las 47 horas posteriores. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para el porcentaje de la dosis que se administra en la primera hora y el porcentaje de la dosis administrada en las 47 horas posteriores. Por ejemplo, el porcentaje de la dosis que se administra en la primera hora puede oscilar desde el 5% hasta el 25%, desde el 5% hasta el 20%, desde el 5% hasta el 15%, desde el 5% hasta el 10%, desde el 10% hasta el 25%, desde el 10% hasta el 20%, desde el 10% hasta el 15%, desde el 15% hasta el 25%, desde el 15% hasta el 20%, desde el 20% hasta el 25%, desde el 8% hasta el 25%, desde el 8% hasta el 15%, desde el 6% hasta el 9% o desde el 7% hasta el 9%. La dosis restante se administra en las 47 horas posteriores. Por ejemplo, el porcentaje de la dosis que se administra en las 47 horas posteriores puede oscilar desde el 75% hasta el 95%, desde el 75% hasta el 90%, desde el 75% hasta el 85%, desde el 75% hasta el 80%, desde el 80% hasta el 95%, desde el 80% hasta el 90%, desde el 80% hasta el 85%, desde el 85% hasta el 95%, desde el 85% hasta el 90%, desde el 90% hasta el 95%, desde el 91% hasta el 94%, desde el 91% hasta el 93%, desde el 75% hasta el 92% o desde el 85% hasta el 92%.
En determinadas realizaciones, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 5% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 95% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. En determinadas realizaciones, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 6% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 94% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 7% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 95% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 8% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 92% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 9% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 91% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 10% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 90% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 11% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 89% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 12% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 88% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 13% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 87% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 14% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 86% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. Por ejemplo, la dosis para la administración durante las primeras 72 horas de la infusión continua puede administrarse a dos velocidades, de manera que al menos el 15% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis (el 85% de la dosis) para las primeras 72 horas se administra en las 71 horas restantes. En determinadas realizaciones, al menos el 16%, el 17%, el 18%, el 19%, el 20%, el 21%, el 22%, el 23%, el 24% o el 25% de la dosis se administra en la primera hora, administrándose la parte restante en las 71 horas posteriores.
En determinadas realizaciones el 5%, el 6%, el 7%, el 8%, el 8,1%, el 8,2%, el 8,3%, el 8,4%, el 8,5%, el 8,6%, el 8,7%, el 8,8%, el 8,9%, el 9%, el 10%, el 11%, el 12%, el 13%, el 14%, el 15%, el 16%, el 17%, el 18%, el 19%, el 20%, el 21%, el 22%, el 23%, el 24% o el 25% de la dosis se administra en la primera hora y la parte restante de la dosis para las primeras 72 horas, por ejemplo, el 95%, el 94%, el 93%, el 92%, el 91%, el 90%, el 89%, el 88%, el 87%, el 86%, el 85%, el 84%, el 83%, el 82%, el 81%, el 80%, el 79%, el 78%, el 77%, el 76% o el 75%, se administra en las 71 horas posteriores. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para el porcentaje de la dosis que se administra en la primera hora y el porcentaje de la dosis administrada en las 71 horas posteriores. Por ejemplo, el porcentaje de la dosis que se administra en la primera hora puede oscilar desde el 5% hasta el 25%, desde el 5% hasta el 20%, desde el 5% hasta el 15%, desde el 5% hasta el 10%, desde el 10% hasta el 25%, desde el 10% hasta el 20%, desde el 10% hasta el 15%, desde el 15% hasta el 25%, desde el 15% hasta el 20%, desde el 20% hasta el 25%, desde el 8% hasta el 25%, desde el 8% hasta el 15%, desde el 6% hasta el 9% o desde el 7% hasta el 9%. La dosis restante se administra en las 71 horas posteriores. Por ejemplo, el porcentaje de la dosis que se administra en las 71 horas posteriores puede oscilar desde el 75% hasta el 95%, desde el 75% hasta el 90%, desde el 75% hasta el 85%, desde el 75% hasta el 80%, desde el 80% hasta el 95%, desde el 80% hasta el 90%, desde el 80% hasta el 85%, desde el 85% hasta el 95%, desde el 85% hasta el 90%, desde el 90% hasta el 95%, desde el 91% hasta el 94%, desde el 91% hasta el 93%, desde el 75% hasta el 92% o desde el 85% hasta el 92%.
Tal como se usa en el presente documento, un componente “farmacéuticamente aceptable” es uno que es adecuado para su uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una razón beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, una “formulación” se entiende como un principio activo, por ejemplo, CoQ10, un metabolito de CoQ10, un precursor biosintético de CoQ10 o un compuesto relacionado con CoQ10, en combinación con cualquier portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones pueden incluir formulaciones acuosas, formulaciones liposómicas, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, nanoemulsiones, nanosuspensiones, formulaciones para vías específicas de administración para inyección o infusión.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cantidad terapéutica segura y eficaz” se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una razón beneficio/riesgo razonable cuando se usa de la manera de esta divulgación. Por “cantidad terapéuticamente eficaz” quiere decirse una cantidad de un compuesto de la presente divulgación eficaz para proporcionar la respuesta terapéutica deseada. La cantidad segura y eficaz específica o cantidad terapéuticamente eficaz variará con factores tales como el estado particular que se somete a tratamiento, el estado físico del paciente, el tipo de mamífero o animal que se somete a tratamiento, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del paciente que se somete a tratamiento.
El término “efecto terapéutico” se refiere a un efecto local o sistémico en animales, particularmente mamíferos y más particularmente humanos, provocado por una sustancia farmacológicamente activa. Por tanto, el término significa cualquier sustancia destinada para su uso en el diagnóstico, la cura, la mitigación, el tratamiento o la prevención de una enfermedad o en la potenciación del desarrollo y el estado físico o mental deseables en un animal o humano. La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” significa que la cantidad de una sustancia de este tipo que produce algún efecto local o sistémico deseado a una razón beneficio/riesgo razonable es aplicable a cualquier tratamiento. En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto dependerá de su índice terapéutico, solubilidad.
Los “acontecimientos adversos” o “AA” se caracterizan por el grado dependiendo de la gravedad. Algunos AA (por ejemplo, náuseas, hemogramas bajos, dolor, coagulación sanguínea reducida) pueden tratarse de modo que el régimen quimioterápico específico puede continuarse o reanudarse. Algunos acontecimientos adversos (por ejemplo, pérdida de la función cardiaca, hepática o renal; náuseas) pueden no ser tratables, lo que requiere la terminación del tratamiento con el fármaco. La determinación del grado del AA y las intervenciones apropiadas pueden determinarse por los expertos en la técnica. Los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAA, por sus siglas en inglés) v4.0 (fecha de publicación: 28 de mayo de 2009) proporcionan una escala de clasificación para los acontecimientos adversos de la siguiente manera:
Grado 1 - leve; asintomático o síntomas leves; sólo observaciones clínicas o de diagnóstico; intervención no indicada.
Grado 2 - moderado; intervención mínima, local o no invasiva indicada; limitativo de las actividades de la vía diaria (AVD) instrumentales apropiadas para la edad.
Grado 3 - grave o médicamente significativo pero no potencialmente mortal de inmediato; hospitalización o prolongación de la hospitalización indicada; incapacitante, limitativo de las AVD de cuidado personal.
Grado 4 - consecuencias potencialmente mortales; intervención urgente indicada.
Grado 5 - muerte relacionada con el acontecimiento adverso.
Los acontecimientos adversos incluyen “coagulopatía” o “coagulación sanguínea reducida”. Los métodos para determinar los tiempos de coagulación se conocen bien y se basan normalmente en la determinación de la “razón normalizada internacional” o “RNI” que es una razón basada en el tiempo de protrombina (en segundos) para un individuo normal. El tiempo de protrombina es el tiempo necesario para que el plasma se coagule después de la adición de factor tisular. La RNI se diseñó para normalizar resultados de tiempos de coagulación entre individuos y el factor tisular usado en el ensayo preparado por diferentes fabricantes. Cada fabricante asigna un valor de ISI (International Sensitivity Index, índice internacional de sensibilidad) para cualquier factor tisular de cada lote de factor tisular fabricado. El valor de ISI indica cómo un lote particular de factor tisular se compara con un factor tisular internacional de referencia. El ISI se encuentra normalmente entre 1,0 y 2,0. La RNI es la razón del tiempo de protrombina de un paciente con respecto a una muestra normal (control), elevada a la potencia del valor de ISI para el sistema analítico usado. Tales métodos son rutinarios en la técnica. La RNI se usa normalmente para monitorizar pacientes que reciben terapia con anticoagulantes, por ejemplo, terapia con warfarina, o que se someten a tratamiento con otros agentes, por ejemplo, agentes para el tratamiento contra el cáncer incluyendo coenzima Q10. El intervalo normal para una persona sana que no usa warfarina es de 0,8-1,2, y para personas que reciben terapia con warfarina se selecciona como objetivo normalmente una RNI de 2,0-3,0. Por tanto, una elevación de la RNI con respecto a la observada en una persona sana (por ejemplo, hasta 1,5, 2,0, 2,5 ó 3,0) no se considera necesariamente un acontecimiento adverso que requiere intervención. Los expertos en la técnica entienden tales consideraciones. Si la RNI se encuentra fuera del intervalo objetivo, una RNI alta indica un mayor riesgo de hemorragia, mientras que una RNI baja sugiere un mayor riesgo de desarrollar un coágulo. En la técnica se conocen otros métodos para evaluar los tiempos de coagulación.
Tal como se usa en el presente documento, “coadministración” o “terapia de combinación” quiere decir la administración de dos o más agentes activos usando formulaciones independientes o una sola formulación farmacéutica, o la administración consecutiva en cualquier orden de manera que exista un periodo de tiempo mientras ambos (o todos) agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas. La coadministración no requiere que los agentes se administren al mismo tiempo, a la misma frecuencia o por la misma vía de administración. Tal como se usa en el presente documento, “coadministración” o “terapia de combinación” incluye la administración de un compuesto de CoQ10 con uno o más antineoplásicos adicionales, por ejemplo, agentes quimioterápicos, o la administración de dos o más compuestos de CoQ10. Los ejemplos de antineoplásicos, incluyendo agentes quimioterápicos, se proporcionan en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “supervivencia” se refiere a la continuación de la vida de un sujeto que se ha tratado por una enfermedad o un estado, por ejemplo, cáncer. El tiempo de supervivencia puede definirse desde un punto arbitrario, tal como el momento de entrada en un ensayo clínico, desde la finalización o el fallo o un régimen de tratamiento anterior, el tiempo desde el diagnóstico, etc.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a animales humanos y no humanos, incluyendo sujetos veterinarios. El término “animal no humano” incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos y no mamíferos, tales como primates no humanos, ratones, conejos, ovejas, perros, gatos, caballos, vacas, gallinas, anfibios y reptiles. En una realización preferida, el sujeto es un humano y puede denominarse paciente.
Los artículos “un”, “una” y “el/la” se usan en el presente documento para referirse a uno o a más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo a menos que se indique claramente lo contrario por contraste. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o más de un elemento.
El término “o” se usa en el presente documento para significar, y se usa de manera intercambiable con, el término “y/o”, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se indique específicamente o resulte obvio a partir del contexto, tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” quiere decir dentro de un intervalo de tolerancia normal en la técnica, por ejemplo, dentro de 2 desviaciones estándar de la media.
Los intervalos proporcionados en el presente documento se entienden como una abreviatura de todos de los valores dentro del intervalo. Por ejemplo, un intervalo de 1 a 50 quiere decir que incluye cualquier número, combinación de números o subintervalo del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ó 50.
La recitación de una lista de grupo(s) químico(s) en cualquier definición de una variable en el presente documento incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o una combinación de los grupos enumerados. La recitación de una realización para una variable o un aspecto en el presente documento incluye esa realización como cualquier realización individual o en combinación con cualesquiera otras realizaciones o partes de las mismas.
Cualesquiera composiciones o métodos proporcionados en el presente documento pueden combinarse con uno o más de cualesquiera otras composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, incluyendo combinaciones de velocidades de dosificación, veces de dosificación, cantidades de dosificación, métodos de tratamiento, métodos de monitorización, métodos de selección y uso de agentes distintos de coenzima Q10.
I. Compuestos de coenzima Q10
Los compuestos de coenzima Q10 están destinados a incluir una clase de compuestos de CoQ10. Los compuestos de coenzima Q10 incluyen coenzima Q10, un metabolito de coenzima Q10, un precursor biosintético de coenzima Q10, un análogo de coenzima Q10, un derivado de coenzima Q10 y compuestos relacionados con coenzima Q10. Un análogo de coenzima Q10 incluye análogos que no tienen repeticiones de isoprenilo o que tiene al menos una de las mismas. La coenzima Q10 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000027_0001
en la que x es 10. En la presente invención, los compuestos de CoQ10 pueden incluir derivados de coenzima Q10 en los que x es cualquier número de unidades de isoprenilo desde 4 hasta 10, o cualquier número de unidades de isoprenilo desde 6 hasta 10, o cualquier número de unidades de isoprenilo desde 8 hasta 10, o desde 9 hasta 10 unidades de isoprenilo. La coenzima Q10 incluye la versión completamente oxidada, también conocida como ubiquinona, la versión parcialmente oxidada, también conocida como semiquinona o ubisemiquinona, o la versión completamente reducida, también conocida como ubiquinol; o cualesquiera mezclas o combinaciones de los mismos.
Según la presente invención, el agente terapéutico es coenzima Q10 (CoQ10). La coenzima Q10, también denominada en el presente documento CoQ10, también se conoce como ubiquinona o ubidecarenona. La coenzima Q10 se reconoce en la técnica y se describe adicionalmente en las publicaciones internacionales n.osWO 2005/069916 (solic. n.° PCT/US2005/001581), WO 2008/116135 (solic. n.° PCT/US08/57786), WO2010/132507 (solic. n.° PCT/US2010/034453), WO 2011/112900 (solic. n.° PCT/US2011/028042) y WO2012/174559 (solic. n.° PCT/US2012/043001). La coenzima Q10 es una de una serie de poli(prenil-2,3-dimetoxi-5-metilbenzoquinona) (ubiquinona) presentes en los sistemas de transporte de electrones mitocondriales de células eucariotas. Las células humanas producen coenzima Q10 exclusivamente, y se encuentra en las membranas celulares y mitocondriales de todas las células humanas, con los niveles más altos en órganos con altos requerimientos de energía, tales como el hígado y el corazón. Se ha estimado que las reservas corporales de coenzima Q10 son de 2 gramos, siendo más del 50% endógeno. Se requieren aproximadamente 0,5 gramos de coenzima Q10 de la dieta o biosíntesis cada día. La coenzima Q10 se produce en cantidades de toneladas a partir del mercado mundial de suplementos y puede obtenerse de Kaneka, que tiene fábricas en Pasadena, Texas y Takasagoshi, Japón.
II. Composiciones
La presente divulgación proporciona composiciones que contienen CoQ10 para el tratamiento y la prevención de cáncer. Las composiciones de la presente divulgación pueden autoadministrarse por un paciente, o pueden encontrarse en composiciones farmacéuticas en las que se mezcla con portadores o excipiente(s) adecuados. En el tratamiento de un paciente que presenta un trastorno de interés, por ejemplo, cáncer, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de CoQ10. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad del compuesto que da como resultado al menos enfermedad estable o una prolongación de la supervivencia en un paciente.
Las presentes composiciones para su uso según la invención se administran mediante infusión intravenosa continua. En una realización preferida, la infusión i.v. comprende el agente activo, por ejemplo, coenzima Q10, a aproximadamente una concentración de 40 mg/ml (4% p/v). Cuando la composición se administra mediante infusión i.v., puede diluirse en una disolución acuosa farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina tamponada con fosfato o solución salina normal. En algunas realizaciones, pueden combinarse una o más vías de administración, tales como, por ejemplo, intravenosa e intratumoral, o intravenosa y por vía oral, o intravenosa y oral, o intravenosa y tópica, transdérmica o transmucosa. Sin embargo, los métodos proporcionados en el presente documento incluyen la administración de coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua.
Por ejemplo, un compuesto de CoQ10 puede formularse para administración parenteral, por ejemplo, para inyección intravenosa. Las composiciones pueden administrarse en un único bolo, múltiples inyecciones o mediante infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa o mediante diálisis peritoneal). Para la administración parenteral, las composiciones pueden formularse en una forma esterilizada libre de pirógenos.
El uso de portadores farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos divulgados en el presente documento, para la práctica de la presente invención, en dosificaciones adecuadas para la administración sistémica se encuentra dentro del alcance de la presente divulgación. Con la elección apropiada del portador y la práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente divulgación, en particular, aquellas formuladas como disoluciones, pueden administrarse por vía parenteral, tal como mediante inyección intravenosa.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la razón DL50/DE50. Pueden ser deseables los compuestos que presentan índices terapéuticos grandes. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos celulares y estudios con animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en un humano. La dosificación de tales compuestos puede estar dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr su fin previsto. La determinación de las cantidades eficaces se encuentra ampliamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento. Además de los principios activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyendo excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración intravenosa pueden estar en forma de disoluciones de dispersión coloidal.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. De manera adicional, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo otriglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
III. Formulaciones
El agente activo, por ejemplo, un compuesto de CoQ10, puede administrarse en cualquier portador farmacéuticamente aceptable para la vía de administración deseada. Tal como se usa en el presente documento, las formulaciones que incluyen CoQ10 se formulan para la administración mediante infusión continua.
Las formulaciones terapéuticas preferidas para su uso según la invención comprenden el agente activo (por ejemplo, un compuesto de CoQ10) en una formación de micropartículas, por ejemplo, para administración intravenosa. Tales formulaciones intravenosas se proporcionan, por ejemplo, en el documento WO2011/112900 (solic. n.° PCT/US2011/028042), y una formulación intravenosa a modo de ejemplo tal como se describe en el documento WO2011/112900 (solic. n.° PCT/US2011/028042) se usa en los ejemplos expuestos a continuación. Mediante homogeneización a alta presión, las partículas del agente activo (por ejemplo, un compuesto de CoQ10) se reducen para producir partículas que son lo suficientemente pequeñas como para pasar a través un filtro de esterilización de 200 nm. Las partículas que son lo suficientemente pequeñas como para pasar a través un filtro de esterilización de 200 nm pueden inyectarse por vía intravenosa. Estas partículas son mucho más pequeñas que los glóbulos sanguíneos y, por tanto, no embolizarán los capilares. Por ejemplo, los eritrocitos son discos de 6 micrómetros x 2 micrómetros. Las partículas se dispersan y están encerradas o rodeadas por un agente estabilizante. Si bien no se desea estar unido a ninguna teoría, se cree que el agente terapéutico hidrófobo atrae a los agentes estabilizantes, de manera que las partículas dispersadas del agente terapéutico hidrófobo están rodeadas por el agente estabilizante formando una suspensión o una emulsión. Las partículas dispersadas en la suspensión o emulsión comprenden una superficie de agente estabilizante y un núcleo que consiste en el agente terapéutico hidrófobo, por ejemplo, un compuesto de CoQ10, en una forma particulada sólida (suspensión) o en una forma líquida inmiscible (emulsión). Las partículas dispersadas pueden consolidarse en las regiones lipófilas de un liposoma.
Los sistemas coloidales dispersados permiten una alta carga de fármaco en la formulación sin el uso de codisolventes. De manera adicional, se logran niveles de plasma altos y relativamente reproducibles sin la dependencia de portadores de lipoproteínas de baja densidad endógenas. Más importante aún, las formulaciones permiten altos niveles sostenidos de fármaco en células tumorales debido a la acumulación pasiva de las partículas coloidales del agente terapéutico hidrófobo.
Una formulación intravenosa preferida comprende sustancialmente una fase continua de agua y sólidos dispersados (suspensión) o un líquido inmiscible dispersado (emulsión). Los sistemas coloidales dispersados, en los que las partículas se componen en gran medida del propio agente activo (fármaco), a menudo pueden administrar más fármaco por volumen unitario que los sistemas de solubilización continua, si el sistema puede estabilizarse de manera adecuada.
Como el medio de formulación, la disolución acuosa puede incluir disolución de Hank, disolución de Ringer, solución salina tamponada con fosfato (PBS), tampón de solución salina fisiológica u otras sales o combinaciones adecuadas para lograr el pH y la osmolaridad apropiados para formulaciones administradas por vía parenteral. Pueden usarse disoluciones acuosas para diluir las formulaciones para la administración a la concentración deseada. Por ejemplo, pueden usarse disoluciones acuosas para diluir una formulación para administración intravenosa desde una concentración del 4% p/v hasta una concentración menor para facilitar la administración de dosis más bajas de coenzima Q10. La disolución acuosa puede contener sustancias que aumentan la viscosidad de la disolución, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano.
El agente activo (por ejemplo, un compuesto de CoQ10) se dispersa en la disolución acuosa de manera que se forma una dispersión coloidal, en la que las partículas de la nanodispersión del agente terapéutico hidrófobo están recubiertas o encerradas o rodeadas por los agentes de estabilización de la dispersión para formar nanodispersiones de las partículas del agente activo (por ejemplo, un compuesto de CoQ10). Las partículas del agente activo nanodispersado (por ejemplo, un compuesto de CoQ10) tienen un núcleo formado por el agente terapéutico hidrófobo, es decir, rodeadas por el agente estabilizante. De manera similar, en determinados aspectos, el agente estabilizante es un fosfolípido que tiene una parte tanto hidrófila como lipófila. Los fosfolípidos forman liposomas u otras nanopartículas tras la homogeneización. En determinados aspectos, estos liposomas son liposomas unilamelares bicapa, mientras que en otras realizaciones, los liposomas son liposomas multilamelares bicapa. Las partículas del agente activo dispersado (por ejemplo, un compuesto de CoQ10) se dispersan en la parte lipófila de la estructura bicapa del liposoma formado a partir de los fosfolípidos. En otros aspectos determinados, el núcleo del liposoma, como el núcleo de la nanodispersión de las partículas de agente activo (por ejemplo, un compuesto de CoQ10), está formado por el agente terapéutico hidrófobo y la capa externa está formada por la estructura bicapa del fosfolípido. En determinadas realizaciones, las dispersiones coloidales se tratan mediante un procedimiento de liofilización mediante lo cual la dispersión de nanopartículas se convierte en un polvo seco.
En algunas realizaciones, la formulación para inyección o infusión usada es una dispersión coloidal acuosa estéril al 4% que contiene coenzima Q10 en una nanosuspensión tal como se prepara en el documento WO2011/112900. En determinadas realizaciones, la formulación incluye una disolución acuosa; un agente activo hidrófobo, por ejemplo, coenzima Q10, un precursor o metabolito de coenzima Q10 o un compuesto relacionado con coenzima Q10 dispersado para formar una nanodispersión coloidal de partículas; y al menos uno de un agente de estabilización de la dispersión y un reductor de la opsonización; en la que la nanodispersión coloidal del agente activo se dispersa en las partículas de la nanodispersión que tienen un tamaño medio de menos de 200 nm.
En determinadas realizaciones, el agente de estabilización de la dispersión incluye aceite de ricino pegilado, Cremphor® EL, Cremophor® RH 40, vitamina E pegilada, TPGS de vitamina E y dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC).
En determinadas realizaciones, el reductor de la opsonización es un poloxámero o una poloxamina.
En determinadas realizaciones, la nanodispersión coloidal es una suspensión o una emulsión. Opcionalmente, una nanodispersión coloidal está en forma cristalina o forma fundida superenfriada.
En determinadas realizaciones, la formulación para inyección o infusión incluye un lioprotector, tal como un azúcar nutritivo, incluyendo lactosa, manosa, maltosa, galactosa, fructosa, sorbosa, rafinosa, ácido neuramínico, glucosamina, galactosamina, N-metilglucosamina, manitol, sorbitol, arginina, glicina y sacarosa; o cualquier combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, la formulación para inyección o infusión incluye una disolución acuosa; un agente activo hidrófobo dispersado para formar una nanodispersión coloidal de partículas; y al menos uno de un agente de estabilización de la dispersión y un reductor de la opsonización. La nanodispersión coloidal del agente activo se dispersa en las partículas de la nanodispersión que tienen tamaños de menos de 200 nm. En algunas realizaciones, el agente de estabilización de la dispersión se selecciona de fosfolípidos naturales o semisintéticos. Por ejemplo, los agentes estabilizantes adecuados incluyen aceite de ricino polietoxilado (también conocido como pegilado) (Cremophor® EL), aceite de ricino hidrogenado polietoxilado (Cremophor® RH 40), succinato de tocoferol y polietilenglicol (vitamina E pegilada, TPGS de vitamina E), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (Spans®), ácidos biliares y sales de ácidos biliares, o dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC). En algunas realizaciones, el agente estabilizante es DMPC.
En determinadas realizaciones, la formulación es adecuada para administración parenteral, incluyendo inyecciones intravenosas, intraperitoneales, ortotópicas, intracraneales, intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intranasales o intraoculares. En determinadas realizaciones, la formulación contiene coenzima Q10, dimiristoilfosfatidilcolina y poloxámero 188 en una razón de 4:3:1,5, respectivamente, es decir, diseñada para estabilizar la nanosuspensión de las partículas. En algunas realizaciones, la formulación incluye una disolución de solución salina tamponada con fosfato que contiene fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de potasio, cloruro de potasio, cloruro de sodio y agua para inyección. En determinadas realizaciones, la dispersión coloidal acuosa estéril al 4% que contiene coenzima Q10 en una nanosuspensión se diluye en la disolución de solución salina tamponada con fosfato proporcionada, por ejemplo, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. 1:5, 1:6, 1:7, 1:8. 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14. 1:15, 1:16, 1:17, 1:18. 1:19, 1:20 u otra razón apropiada limitada por dos valores cualesquiera.
En algunas realizaciones, una formulación para administración para su uso según la invención puede incluir desde el 0,001% hasta el 20% (p/p) de coenzima Q10, desde el 0,01% hasta el 20% (p/p) de coenzima Q10, desde el 0,1% hasta el 20% (p/p) de coenzima Q10, más preferiblemente desde el 0,01% hasta el 15% e incluso más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 10% (p/p) de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, una formulación para cualquier vía de administración para su uso según la invención puede incluir desde el 1% hasta el 10% (p/p) de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, una formulación para cualquier vía de administración para su uso según la invención puede incluir desde el 2% hasta el 8% (p/p) de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, una formulación para cualquier vía de administración para su uso según la invención puede incluir desde el 2% hasta el 7% (p/p) de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, una formulación para cualquier vía de administración para su uso según la invención puede incluir desde el 3% hasta el 6% (p/p) de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, una formulación para cualquier vía de administración para su uso según la invención puede incluir desde el 3% hasta el 5% (p/p) de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, una formulación para cualquier vía de administración para su uso según la invención puede incluir desde el 3,5% hasta el 4,5% (p/p) de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, una formulación para cualquier vía de administración para su uso según la invención puede incluir desde el 3,5% hasta el 5% (p/p) de coenzima Q10. En una realización, una formulación incluye el 4% (p/p) de coenzima Q10. En una realización, una formulación incluye el 8% (p/p) de coenzima Q10. En diversas realizaciones, la formulación incluye el 0,1%, el 0,2%, el 0,3%, el 0,4%, el 0,5%, el 0,6%, el 0,7%, el 0,8%, el 0,9%, el 1%, el 1,5%, el 2%, el 2,5%, el 3%, el 3,5%, el 4%, el 4,5%, el 5%, el 5,5%, el 6%, el 7%, el 8%, el 9%, el 10%, el 11%, el 12%, el 13%, el 14%, el 15%, el 16%, el 17%, el 18%, el 19% o el 20% (p/p) de coenzima Q10, o cualquier intervalo limitado por dos valores cualesquiera recitados. En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden prepararse como porcentaje en peso con respecto a volumen en lugar de porcentaje en peso con respecto a peso. Dependiendo de la formulación, la concentración de coenzima Q10 puede ser la misma, o aproximadamente la misma, en las formulaciones en porcentaje p/p y p/v. La coenzima Q10 puede obtenerse de Kaneka Q10 como Kaneka Q10 (ubidecarenona, USP) en forma de polvo (Pasadena, Texas, EE.UU.). La coenzima Q10 usada en los métodos ejemplificados en el presente documento tiene las siguientes características: los disolventes residuales cumplen el requisito USP 467; el contenido de agua es de menos del 0,0%, menos del 0,05% o menos del 0,2%; el residuo en ignición es del 0,0%, menos del 0,05% o menos del 0,2%; el contenido de metales pesados es de menos del 0,002% o menos del 0,001%; la pureza de entre el 98-100% o el 99,9%, o el 99,5%.
En determinadas realizaciones, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 1 mg/ml a 150 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 5 mg/ml a 125 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 10 mg/ml a 100 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 20 mg/ml a 90 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 es de 30 mg/ml a 80 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 es de 30 mg/ml a 70 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 es de 30 mg/ml a 60 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 es de 30 mg/ml a 50 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 es de 35 mg/ml a 45 mg/ml. Debe entenderse que intervalos adicionales que tienen cualquiera de los valores anteriores como límites superior o inferior también están destinados a formar parte de esta invención, por ejemplo, de 10 mg/ml a 50 mg/ml o de 20 mg/ml a 60 mg/ml.
En determinadas realizaciones, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 10, 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ó 95 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 50 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 60 mg/ml. En una realización, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 30 mg/ml. En una realización preferida, la concentración de coenzima Q10 en la formulación es de 40 mg/ml. Debe entenderse que intervalos que tienen cualquiera de los valores anteriores como límites superior o inferior también están destinados a formar parte de esta invención, por ejemplo entre 37 mg/ml y 47 mg/ml o entre 31 mg/ml y 49 mg/ml.
Se entiende que las formulaciones pueden prepararse de manera similar conteniendo precursores, metabolitos y compuestos relacionados de coenzima Q10.
IV. Tratamiento contra el cáncer
La invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método para el tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el cáncer comprende un tumor sólido. En determinadas realizaciones, el cáncer comprende una leucemia. En determinadas realizaciones, el cáncer se trata con coenzima Q10 sola. En determinadas realizaciones, el cáncer se trata con coenzima Q10 y un agente adicional. En determinadas realizaciones, el agente adicional es un agente quimioterápico. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente quimioterápico se inicia al mismo tiempo que el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente quimioterápico se inicia después de que se inicie el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente adicional se inicia tras la progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente adicional se inicia sin progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con coenzima Q10 se continúa tras el inicio de la administración del agente adicional. En determinadas realizaciones, el tratamiento con coenzima Q10 se detiene tras el inicio del tratamiento con el agente adicional.
En una realización determinada, las formulaciones y los métodos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de tumores sólidos, en los que el sujeto no ha respondido a al menos un régimen quimioterápico anterior. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, en el que el sujeto no ha respondido a al menos un régimen quimioterápico anterior para el cáncer, que comprende administrar las formulaciones para su uso según la invención al sujeto mediante infusión continua en una cantidad suficiente para tratar el cáncer, tratando de ese modo el cáncer. Las formulaciones para su uso según la invención también pueden utilizarse para inhibir el crecimiento de células tumorales en un sujeto, en las que el sujeto no ha respondido a al menos un régimen quimioterápico anterior. Por consiguiente, la invención proporciona además una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de inhibición del crecimiento de células tumorales en un sujeto, en el que el sujeto no ha respondido a al menos un régimen quimioterápico anterior, que comprende administrar las formulaciones para su uso según la invención al sujeto, de manera que se inhibe el crecimiento de células tumorales. En una realización preferida, la inhibición del crecimiento del tumor incluye lograr al menos enfermedad estable de la lesión primaria según los criterios RECIST 1.1. En determinadas realizaciones, el sujeto es un sujeto humano.
Tales formulaciones pueden incluir el agente terapéutico hidrófobo, por ejemplo, coenzima Q10, sus metabolitos o compuestos relacionados con coenzima Q10, en un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, una formulación de este tipo puede incluir desde el 0,001% hasta el 20% (p/p) de coenzima Q10, más preferiblemente entre el 0,01% y el 15%, e incluso más preferiblemente entre el 0,1% y el 10% (p/p) de coenzima Q10. En una realización, una formulación incluye el 4% (p/p) de coenzima Q10. En una realización, una formulación incluye el 8% (p/p) de coenzima Q10. En diversas realizaciones, la formulación incluye el 0,1%, el 0,2%, el 0,3%, el 0,4%, el 0,5%, el 0,6%, el 0,7%, el 0,8%, el 0,9%, el 1%, el 1,5%, el 2%, el 2,5%, el 3%, el 3,5%, el 4%, el 4,5%, el 5%, el 5,5%, el 6%, el 6,5%, el 7%, el 7,5%, el 8%, el 8,5%, el 9%, el 9,5%, el 10%, el 11%, el 12%, el 13%, el 14%, el 15%, el 16%, el 17%, el 18%, el 19% o el 20% (p/p) de coenzima Q10, o cualquier intervalo limitado por esos valores. En determinadas realizaciones, las formulaciones pueden prepararse como porcentaje en peso con respecto a volumen en lugar de porcentaje en peso con respecto a peso. Dependiendo de la formulación, la concentración de coenzima Q10 puede ser la misma, o aproximadamente la misma, en las formulaciones en porcentaje p/p y p/v. Además, tal como se indica en el presente documento, las composiciones de la presente divulgación pueden estar en forma líquida, que pueden introducirse en un sujeto mediante cualquier medio o vía de administración dentro del ámbito de los expertos en la técnica. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por vías de administración que incluyen intravenosa, intratumoral, combinaciones de las mismas.
En determinadas realizaciones de la invención, se proporciona una composición que comprende coenzima Q10 para tratar o prevenir cáncer en un humano mediante la administración intravenosa de una formulación de coenzima Q10, precursor, metabolito o compuesto relacionado de coenzima Q10 al humano, de manera que se produce el tratamiento o la prevención, en la que al humano se le administra el compuesto de coenzima Q10, por ejemplo, coenzima Q10, mediante infusión continua (por ejemplo, durante al menos 48 horas, al menos 72 horas, al menos 96 horas o al menos 144 horas), en la que se administren una dosis de 24 horas (por ejemplo, dosis de 24 horas promedio) del compuesto de coenzima Q10 (por ejemplo, coenzima Q10) en el intervalo de 0,5 mg/kg/dosis a 10.000 mg/kg/dosis, de 5 mg/kg/dosis a 5.000 mg/kg/dosis, de 10 mg/kg/dosis a 3.000 mg/kg/dosis. En una realización, la formulación se administra de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en una dosis de 24 horas en el intervalo de 10 mg/kg/dosis a 1.400 mg/kg/dosis. En una realización, la formulación se administra en una dosis de 24 horas, de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en el intervalo de 10 mg/kg/dosis a 650 mg/kg/dosis. En una realización, la formulación se administra de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en el intervalo de 10 mg/kg/dosis a 200 mg/kg/dosis. En una realización, la formulación se administra en una dosis de 24 horas de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en el intervalo de 10 mg/kg/dosis a 100 mg/kg/dosis. En una realización, la formulación se administra en una dosis de 24 horas de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en el intervalo de 10 mg/kg/dosis a 75 mg/kg/dosis. En una realización, la formulación se administra en una dosis de 24 horas de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en el intervalo de 10 mg/kg/dosis a 65 mg/kg/dosis. En diversas realizaciones, la formulación se administra en una dosis de 24 horas de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en el intervalo de 10 mg/kg/dosis a 15 mg/kg/dosis, de 15 mg/kg/dosis a 20 mg/kg/dosis, de 20 mg/kg/dosis a 25 mg/kg/dosis, de 27 mg/kg/dosis a 35 mg/kg/dosis, de 34 mg/kg/dosis a 42 mg/kg/dosis, de 42 mg/kg/dosis a 52 mg/kg/dosis o de 53 mg/kg/dosis a 65 mg/kg/dosis. En diversas realizaciones, la formulación se administra de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra en una dosis de 24 horas a una dosis de 2 mg/kg/dosis, 5 mg/kg/dosis, 10 mg/kg/dosis, 15 mg/kg/dosis, 20 mg/kg/dosis, 25 mg/kg/dosis, 30 mg/kg/dosis, 35 mg/kg/dosis, 40 mg/kg/dosis, 45 mg/kg/dosis, 50 mg/kg/dosis, 55 mg/kg/dosis, 56 mg/kg/dosis, 57 mg/kg/dosis, 58 mg/kg/dosis, 59 mg/kg/dosis, 60 mg/kg/dosis, 65 mg/kg/dosis, 70 mg/kg/dosis, 75 mg/kg/dosis, 76 mg/kg/dosis, 77 mg/kg/dosis, 78 mg/kg/dosis, 79 mg/kg/dosis, 80 mg/kg/dosis, 85 mg/kg/dosis, 90 mg/kg/dosis, 95 mg/kg/dosis, 100 mg/kg/dosis, 101 mg/kg/dosis, 102 mg/kg/dosis, 103 mg/kg/dosis, 104 mg/kg/dosis, 105 mg/kg/dosis, 106 mg/kg/dosis, 107 mg/kg/dosis, 108 mg/kg/dosis, 109 mg/kg/dosis, 110 mg/kg/dosis, 120 mg/kg/dosis, 130 mg/kg/dosis, 140 mg/kg/dosis, 150 mg/kg/dosis, 160 mg/kg/dosis, 170 mg/kg/dosis, 180 mg/kg/dosis, 190 mg/kg/dosis o 200 mg/kg/dosis. En diversas realizaciones, la formulación se administra en una dosis de 24 horas de manera que, preferiblemente, la coenzima Q10 se administra a una dosis de al menos 2 mg/kg/dosis, 5 mg/kg/dosis, 10 mg/kg/dosis, 15 mg/kg/dosis, 20 mg/kg/dosis, 25 mg/kg/dosis, 30 mg/kg/dosis, 35 mg/kg/dosis, 40 mg/kg/dosis, 45 mg/kg/dosis, 50 mg/kg/dosis, 55 mg/kg/dosis, 56 mg/kg/dosis, 57 mg/kg/dosis, 58 mg/kg/dosis, 59 mg/kg/dosis, 60 mg/kg/dosis, 65 mg/kg/dosis, 70 mg/kg/dosis, 75 mg/kg/dosis, 76 mg/kg/dosis, 77 mg/kg/dosis, 78 mg/kg/dosis, 79 mg/kg/dosis, 80 mg/kg/dosis, 85 mg/kg/dosis, 90 mg/kg/dosis, 95 mg/kg/dosis, 100 mg/kg/dosis, 101 mg/kg/dosis, 102 mg/kg/dosis, 103 mg/kg/dosis, 104 mg/kg/dosis, 105 mg/kg/dosis, 106 mg/kg/dosis, 107 mg/kg/dosis, 108 mg/kg/dosis, 109 mg/kg/dosis, 110 mg/kg/dosis, 120 mg/kg/dosis, 130 mg/kg/dosis, 140 mg/kg/dosis, 150 mg/kg/dosis, 160 mg/kg/dosis, 170 mg/kg/dosis, 180 mg/kg/dosis, 190 mg/kg/dosis o 200 mg/kg/dosis, en la que la dosis no da como resultado ninguna toxicidad limitante. Debe entenderse que los intervalos que tienen cualesquiera de estos valores como los límites superior o inferior de una dosis de 24 horas también están destinados a formar parte de esta invención, por ejemplo, de 50 mg/kg/dosis a 200 mg/kg/dosis, o de 650 mg/kg/dosis a 1400 mg/kg/dosis, o de 55 mg/kg/dosis a 110 mg/kg/dosis. En una realización, la dosis de 24 horas administrada es de al menos 1 mg/kg/dosis, al menos 5 mg/kg/dosis, al menos 10 mg/kg/dosis, al menos 12,5 mg/kg/dosis, al menos 15 mg/kg/dosis, al menos 20 mg/kg/dosis, al menos 25 mg/kg/dosis, al menos 30 mg/kg/dosis, al menos 35 mg/kg/dosis, al menos 40 mg/kg/dosis, al menos 45 mg/kg/dosis, al menos 50 mg/kg/dosis, al menos 55 mg/kg/dosis, al menos 60 mg/kg/dosis, al menos 65 mg/kg/dosis, al menos 75 mg/kg/dosis, al menos 100 mg/kg/dosis, al menos 125 mg/kg/dosis, al menos 150 mg/kg/dosis, al menos 175 mg/kg/dosis, al menos 200 mg/kg/dosis, al menos 300 mg/kg/dosis o al menos 400 mg/kg/dosis. En determinadas realizaciones, la dosis de 24 horas administrada es de no más de 20 mg/kg/dosis, 25 mg/kg/dosis, 30 mg/kg/dosis, 35 mg/kg/dosis, 40 mg/kg/dosis, 45 mg/kg/dosis, 50 mg/kg/dosis, 55 mg/kg/dosis, 60 mg/kg/dosis, 75 mg/kg/dosis, 100 mg/kg/dosis, 125 mg/kg/dosis, 150 mg/kg/dosis, 175 mg/kg/dosis, 200 mg/kg/dosis, 300 mg/kg/dosis, 400 mg/kg/dosis, 500 mg/kg/dosis, 600 mg/kg/dosis, 700 mg/kg/dosis, 800 mg/kg/dosis, 900 mg/kg/dosis, 1000 mg/kg/dosis, 1100 mg/kg/dosis, 1200 mg/kg/dosis o 1300 mg/kg/dosis. Se entiende que pueden combinarse cualesquiera valores de límite inferior y valores de límite superior para crear un intervalo.
En determinadas realizaciones, una dosis puede ser una dosis de 48 horas (es decir, 2 días) administrada mediante infusión continua en cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades anteriores proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 48 horas total administrada mediante infusión continua es 2 veces la cantidad administrada en una dosis de 24 horas. En determinadas realizaciones, la dosis de 48 horas total administrada mediante infusión continua se administra a lo largo de 48 horas con una dosis promedio a lo largo de 24 horas de cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades anteriores proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 48 horas total administrada mediante infusión continua es equivalente a cualquiera de las dosis de 24 horas anteriores, pero se administra a lo largo de 48 horas. En determinadas realizaciones, la dosis de 48 horas total es de 30 mg/kg a 350 mg/kg o de 30 mg/kg a 300 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 48 horas total es de 50 mg/kg a 250 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 48 horas total es de 38 mg/kg, 50 mg/kg, 66 mg/kg, 88 mg/kg, 110 mg/kg, 137 mg/kg, 171 mg/kg o 215 mg/kg.
En determinadas realizaciones, una dosis puede ser una dosis de 96 horas (es decir, 4 días) administrada mediante infusión continua en cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 96 horas total administrada mediante infusión continua es cuatro veces la cantidad administrada en una dosis de 24 horas. En determinadas realizaciones, la dosis de 96 horas administrada mediante infusión continua se administra a lo largo de 96 horas con una dosis promedio a lo largo de 24 horas de cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades anteriores proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 96 horas total administrada mediante infusión continua es equivalente a cualquiera de las dosis de 24 horas anteriores, pero se administra a lo largo de 96 horas. En determinadas realizaciones la dosis de 96 horas total es de 30 mg/kg a 450 mg/kg, de 30 mg/kg a 400 mg/kg, de 30 mg/kg a 350 mg/kg o de 30 mg/kg a 300 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 96 horas total es de 50 mg/kg a 250 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de 96 horas total es de 100 mg/kg a 430 mg/kg, de 100 mg/kg a 200 mg/kg, de 200 mg/kg a 350 mg/kg o de 300 mg/kg a 450 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 96 horas total es de 38 mg/kg, 50 mg/kg, 66 mg/kg, 88 mg/kg, 110 mg/kg, 137 mg/kg, 171 mg/kg, 215 mg/kg, 100 mg/kg, 132 mg/kg, 176 mg/kg, 220 mg/kg, 274 mg/kg, 342 mg/kg o 430 mg/kg.
En determinadas realizaciones, una dosis puede ser una dosis de 72 horas (es decir, 3 días) administrada mediante infusión continua en cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 72 horas total administrada mediante infusión continua es 3 veces la cantidad administrada en una dosis de 24 horas. En determinadas realizaciones, la dosis de 72 horas administrada mediante infusión continua se administra a lo largo de 72 horas con una dosis promedio a lo largo de 24 horas de cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades anteriores proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 72 horas total administrada mediante infusión continua es equivalente a cualquiera de las dosis de 24 horas anteriores, pero se administra a lo largo de 72 horas. En determinadas realizaciones, la dosis de 72 horas total es de 30 mg/kg a 350 mg/kg o de 30 mg/kg a 300 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 72 horas total es de 50 mg/kg a 250 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 72 horas total es de 38 mg/kg, 50 mg/kg, 66 mg/kg, 88 mg/kg, 110 mg/kg, 137 mg/kg, 171 mg/kg o 215 mg/kg.
En determinadas realizaciones, una dosis puede ser una dosis de 144 horas (es decir, 6 días) administrada mediante infusión continua en cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades anteriores proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 144 horas total administrada mediante infusión continua es 6 veces la cantidad administrada en una dosis de 24 horas. En determinadas realizaciones, la dosis de 144 horas administrada mediante infusión continua se administra a lo largo de 144 horas con una dosis promedio a lo largo de 24 horas de cualquiera de las cantidades o los intervalos de cantidades anteriores proporcionados. En determinadas realizaciones, la dosis de 144 horas total administrada mediante infusión continua es equivalente a cualquiera de las dosis de 24 horas anteriores, pero se administra a lo largo de 144 horas. En determinadas realizaciones, la dosis de 144 horas total es de 30 mg/kg a 350 mg/kg o de 30 mg/kg a 300 mg/kg. En una realización, la dosis de 144 horas total es de 75 mg/kg a 350 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 144 horas total es de 50 mg/kg a 250 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 144 horas total es de 38 mg/kg, 50 mg/kg, 66 mg/kg, 88 mg/kg, 110 mg/kg, 137 mg/kg, 171 mg/kg o 215 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis de infusión continua de 144 horas total es de 76 mg/kg, 100 mg/kg, 132 mg/kg, 176 mg/kg, 220 mg/kg, 274 mg/kg o 342 mg/kg.
En una realización, la formulación de coenzima Q10 se administra una vez por semana. En una realización, la formulación de coenzima Q10 se administra dos veces por semana. En una realización, la formulación de coenzima Q10 se administra 3 veces por semana. En una realización, la formulación de coenzima Q10 se administra cuatro veces por semana. En otra realización, la formulación de coenzima Q10 se administra 5 veces por semana. En una realización, la formulación de coenzima Q10 se administra una vez al día. En determinadas realizaciones, la formulación se administra a lo largo de al menos 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas, 168 horas, 192 horas, 216 horas, 240 horas, 264 horas, 288 horas, 312 horas, 336 horas, 360 horas, 384 horas, 408 horas, 432 horas, 456 horas o 480 horas. En determinadas realizaciones, la formulación se administra a lo largo de 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas, 168 horas, 192 horas, 216 horas, 240 horas, 264 horas, 288 horas, 312 horas, 336 horas, 360 horas, 384 horas, 408 horas, 432 horas, 456 horas o 480 horas. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para el número de horas a lo largo de las que se administra la dosis. Por ejemplo, la formulación puede administrarse a lo largo de 48 horas a 480 horas, a lo largo de 48 horas a 144 horas o a lo largo de 48 horas a 96 horas.
En determinadas realizaciones, la cantidad de coenzima Q10 administrada es la misma para cada periodo de 24 horas, independientemente de la(s) velocidad(es) de administración durante cada periodo de 24 horas de la infusión continua. En determinadas realizaciones, la cantidad de coenzima Q10 administrada varía para uno o más periodos de 24 horas de la infusión continua. En determinadas realizaciones, la cantidad de coenzima Q10 administrada durante las primeras 24 horas es diferente de la cantidad de coenzima Q10 administrada durante los periodos de 24 horas restantes en la infusión continua. En determinadas realizaciones, la cantidad de coenzima Q10 administrada es la misma para todos los periodos de 24 horas, pero la(s) velocidad(es) de administración de coenzima Q10 es/son diferente(s) para el primer periodo de 24 horas en comparación con los periodos de 24 horas restantes de la infusión continua.
En determinadas realizaciones, la infusión continua se inicia con una dosis de carga de coenzima Q10. En una realización preferida, la dosificación administrada en las 24, 48 ó 72 horas se administra inicialmente a una velocidad mayor que la parte restante de las 24, 48 ó 72 horas de infusión. En determinadas realizaciones, al menos el 5% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 6% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 7% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 8% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 9% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 10% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 8% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 15% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 17,5% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 20% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 22,5% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. En determinadas realizaciones, al menos el 25% de la dosis para las primeras 24, 48 ó 72 horas se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de administración. Después de la administración de una parte de la dosis a una velocidad mayor para la primera de las 24, 48 ó 72 horas, la parte restante de la dosis se administra a una segunda velocidad menor para las 23, 47 ó 73 horas restantes. Normalmente, la infusión continua se continúa para proporcionar una infusión continua de al menos 96 horas (es decir, dos infusiones de 48 horas con un breve descanso entre las dos infusiones) o al menos 144 horas (es decir, dos infusiones de 72 horas con un breve descanso entre las dos infusiones). Esta continuación puede ser a una tercera velocidad de infusión, que se encuentra entre las dos velocidades de infusión anteriores usadas, de manera que la cantidad de coenzima Q10 administrada cada 48 horas (para la infusión de 96 horas) o cada 72 horas (para la infusión de 144 horas) es la misma. Los métodos para ajustar las velocidades de infusión para proporcionar una dosis de carga al comienzo de la infusión se encuentran ampliamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.
En determinadas realizaciones, la velocidad de infusión para la dosis de carga durante la primera hora de la administración continua es de 0,1 ml/min a 1,5 ml/min. Por ejemplo, la dosis de carga de la primera hora de la infusión puede ser de 0,1 ml/min, 0,15 ml/min, 0,2 ml/min, 0,25 ml/min, 0,3 ml/min, 0,35 ml/min, 0,4 ml/min, 0,45 ml/min, 0,50 ml/min, 0,55 ml/min, 0,6 ml/min, 0,65 ml/min, 0,7 ml/min, 0,75 ml/min, 0,8 ml/min, 0,85 ml/min, 0,9 ml/min, 0,95 ml/min, 1,0 ml/min, 1,1 ml/min, 1,2 ml/min, 1,3 ml/min, 1,4 ml/min, 1,5 ml/min o más, o cualquier intervalo limitado por dos valores cualesquiera proporcionados.
En determinadas realizaciones (por ejemplo, para una infusión continua de 96 h), la velocidad de la dosis de carga (la primera velocidad) para la administración de coenzima Q10 es de al menos 1 mg/kg/h, al menos 2 mg/kg/h, al menos 3 mg/kg/h, al menos 4 mg/kg/h, al menos 5 mg/kg/h, al menos 6 mg/kg/h, al menos 7 mg/kg/h, al menos 8 mg/kg/h, al menos 9 mg/kg/h, al menos 10 mg/kg/h, al menos 11 mg/kg/h, al menos 12 mg/kg/h, al menos 13 mg/kg/h, al menos 14 mg/kg/h, al menos 15 mg/kg/h, al menos 16 mg/kg/h, al menos 17 mg/kg/h, al menos 18 mg/kg/h, al menos 19 mg/kg/h, al menos 20 mg/kg/h, al menos 25 mg/kg/h, al menos 30 mg/kg/h, al menos 35 mg/kg/h, al menos 40 mg/kg/h, al menos 45 mg/kg/h o al menos 50 mg/kg/h, en la que “kg” es el peso corporal del sujeto que se somete a tratamiento. En realizaciones particulares, la velocidad de la dosis de carga para la administración de coenzima Q10 es de 3,1 mg/kg/h, 4,2 mg/kg/h, 5,5 mg/kg/h, 7,4 mg/kg/h, 9,2 mg/kg/h, 11 mg/kg/h, 14 mg/kg/h o 18 mg/kg/h. En realizaciones particulares (por ejemplo, para una infusión continua de 144 h), la velocidad de la dosis de carga para la administración de coenzima Q10 es de 3,1 mg/kg/h, 4,1 mg/kg/h, 5,4 mg/kg/h, 7,2 mg/kg/h, 9,0 mg/kg/h, 11,2 mg/kg/h, 14,0 mg/kg/h o 17,6 mg/kg/h. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para la velocidad de la dosis de carga para la administración de coenzima Q10. Por ejemplo, la velocidad de la dosis de carga (primera velocidad) puede oscilar desde 1 mg/kg/h hasta 50 mg/kg/h, desde 1 mg/kg/h hasta 20 mg/kg/h, desde 3 mg/kg/h hasta 15 mg/kg/h, desde 5 mg/kg/h hasta 20 mg/kg/h o desde 3,1 mg/kg/h hasta 18 mg/kg/h.
En una realización preferida, la velocidad de dosis para la dosis de carga (primera velocidad) no supera 26,0 mg/kg/h. En una realización preferida, la velocidad de dosis no supera 19,6 mg/kg/h. En una realización preferida, la velocidad de dosis no supera 14,5 mg/kg/h.
En determinadas realizaciones, la velocidad de la infusión para las 23 horas restantes de las primeras 24 horas de la dosis, las 47 horas restantes de las primeras 48 horas de la dosis o las 71 horas restantes de las primeras 72 horas de la dosis es de 0,02 ml/min a 0,4 ml/min. En determinadas realizaciones, la velocidad de infusión es de 0,02 ml/min, 0,03 ml/min, 0,04 ml/min, 0,05 ml/min, 0,06 ml/min, 0,07 ml/min, 0,08 ml/min, 0,09 ml/min, 0,1 ml/min, 0,11 ml/min, 0,12 ml/min, 0,13 ml/min, 0,14 ml/min, 0,15 ml/min, 0,16 ml/min, 0,17 ml/min, 0,18 ml/min, 0,19 ml/min, 0,20 ml/min, 0,21 ml/min, 0,22 ml/min, 0,23 ml/min, 0,24 ml/min, 0,25 ml/min, 0,30 ml/min, 0,35 ml/min o más, o cualquier intervalo limitado por dos valores cualesquiera proporcionados.
En determinadas realizaciones, la velocidad de dosis para las 23 horas restantes de una primera infusión de 24 horas, las 47 horas restantes de una primera infusión de 48 horas o las 71 horas restantes de una primera infusión de 72 horas (es decir, la segunda velocidad de dosis) es de al menos 0,1 mg/kg/h, al menos 0,2 mg/kg/h, al menos 0,3 mg/kg/h, al menos 0,4 mg/kg/h, al menos 0,5 mg/kg/h, al menos 0,6 mg/kg/h, al menos 0,7 mg/kg/h, al menos 0,8 mg/kg/h, al menos 0,9 mg/kg/h, al menos 1,0 mg/kg/h, al menos 1,5 mg/kg/h, al menos 2,0 mg/kg/h, al menos 2,5 mg/kg/h, al menos 3,0 mg/kg/h, al menos 3,5 mg/kg/h, al menos 4,0 mg/kg/h, al menos 4,5 mg/kg/h, al menos 5,0 mg/kg/h, al menos 6,0 mg/kg/h, al menos 7,0 mg/kg/h, al menos 8,0 mg/kg/h, al menos 9,0 mg/kg/h o al menos 10,0 mg/kg/h. En realizaciones particulares, la segunda velocidad (por ejemplo, para una infusión de 48 horas de coenzima Q10) es de 3,1 mg/kg/h, 4,2 mg/kg/h, 5,5 mg/kg/h, 7,4 mg/kg/h, 9,2 mg/kg/h, 11 mg/kg/h, 14 mg/kg/h o 18 mg/kg/h. En realizaciones particulares, la segunda velocidad (por ejemplo, para una infusión de 72 horas de coenzima Q10) es de 0,49 mg/kg/h, 0,65 mg/kg/h, 0,85 mg/kg/h, 1,14 mg/kg/h, 1,42 mg/kg/h, 1,77 mg/kg/h, 2,21 mg/kg/h o 2,78 mg/kg/h. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para la segunda velocidad de dosis para la administración de coenzima Q10. Por ejemplo, la segunda velocidad de dosis puede oscilar desde 0,1 mg/kg/h hasta 10 mg/kg/h, desde 3,1 mg/kg/h hasta 18 mg/kg/h, desde 0,49 mg/kg/h hasta 2,78 mg/kg/h, desde 0,5 mg/kg/h hasta 2,5 mg/kg/h, desde 0,1 mg/kg/h hasta 5 mg/kg/h, desde 0,1 mg/kg/h hasta 3 mg/kg/h o desde 0,5 mg/kg/h hasta 2,2 mg/kg/h.
En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 35,8 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 28,7 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 26 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 22,9 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 19,6 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 18,4 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 14,5 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 11 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 9,2 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 8,3 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 7,4 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 5,5 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la segunda velocidad de dosis no supera 4,2 mg/kg/h.
La coenzima Q10 también puede administrarse a una tercera velocidad, es decir, la velocidad para la segunda infusión tras un breve descanso (por ejemplo, la segunda infusión de 24 horas de una infusión de 48 horas, la segunda infusión de 48 horas de una infusión continua de 96 horas o la segunda infusión de 72 horas de una infusión continua de 144 horas). En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de infusión es de 0,03 ml/min a 0,4 ml/min. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de infusión es de 0,03 ml/min, 0,04 ml/min, 0,05 ml/min, 0,06 ml/min, 0,07 ml/min, 0,08 ml/min, 0,09 ml/min, 0,1 ml/min, 0,11 ml/min, 0,12 ml/min, 0,13 ml/min, 0,14 ml/min, 0,15 ml/min, 0,16 ml/min, 0,17 ml/min, 0,18 ml/min, 0,19 ml/min, 0,20 ml/min, 0,21 ml/min, 0,22 ml/min, 0,23 ml/min, 0,24 ml/min, 0,25 ml/min, 0,30 ml/min, 0,35 ml/min o más, o cualquier intervalo limitado por dos valores cualesquiera proporcionados.
En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis es de al menos 0,1 mg/kg/h, al menos 0,2 mg/kg/h, al menos 0,3 mg/kg/h, al menos 0,4 mg/kg/h, al menos 0,5 mg/kg/h, al menos 0,6 mg/kg/h, al menos 0,7 mg/kg/h, al menos 0,8 mg/kg/h, al menos 0,9 mg/kg/h, al menos 1,0 mg/kg/h, al menos 1,5 mg/kg/h, al menos 2,0 mg/kg/h, al menos 2,5 mg/kg/h, al menos 3,0 mg/kg/h, al menos 3,5 mg/kg/h, al menos 4,0 mg/kg/h, al menos 4,5 mg/kg/h, al menos 5,0 mg/kg/h, al menos 6,0 mg/kg/h, al menos 7,0 mg/kg/h, al menos 8,0 mg/kg/h, al menos 9,0 mg/kg/h o al menos 10,0 mg/kg/h. En realizaciones particulares, la tercera velocidad de dosis (por ejemplo, para una segunda dosis de 48 horas de una infusión continua de 96 horas) es de 0,80 mg/kg/h, 1,05 mg/kg/h, 1,38 mg/kg/h, 1,83 mg/kg/h, 2,29 mg/kg/h, 2,85 mg/kg/h, 3,56 mg/kg/h o 4,48 mg/kg/h. En realizaciones particulares, la tercera velocidad de dosis (por ejemplo, para una segunda dosis de 72 horas de una infusión continua de 144 horas) es de 0,53, 0,69 mg/kg/h, 0,92 mg/kg/h, 1,22 mg/kg/h, 1,53 mg/kg/h, 1,90 mg/kg/h, 2,38 mg/kg/h o 2,99 mg/kg/h. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para la tercera velocidad de dosis. Por ejemplo, la tercera velocidad de dosis puede oscilar desde 0,1 mg/kg/h hasta 10 mg/kg/h, desde 0,80 mg/kg/h hasta 4,48 mg/kg/h o desde 0,53 mg/kg/h hasta 2,99 mg/kg/h.
En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 35,8 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 28,7 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 26 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 22,9 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 19,6 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 18,4 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 14,5 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 11 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 9,2 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 8,3 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 7,4 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 5,5 mg/kg/h. En determinadas realizaciones, la tercera velocidad de dosis no supera 4,2 mg/kg/h.
La coenzima Q10 puede administrarse a diferentes dosis diarias dependiendo de la pauta posológica. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la dosis diaria de coenzima Q10 para el primer día de infusión (es decir, las primeras 24 horas de infusión) es mayor que la dosis diaria para el segundo día de infusión (es decir, las segundas 24 horas de infusión) si se usa una dosis de carga. En determinadas realizaciones, la dosis diaria para el tercer día de infusión (por ejemplo, las horas 49-72 de una infusión de 72 horas) es menor que la dosis diaria para el primer día de infusión y mayor que la dosis diaria para el segundo día de infusión. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a una dosis de al menos 1 mg/kg/día (24 horas), al menos 5 mg/kg/día (24 horas), al menos 10 mg/kg/día (24 horas), al menos 15 mg/kg/día (24 horas), al menos 20 mg/kg/día (24 horas), al menos 25 mg/kg/día (24 horas), al menos 30 mg/kg/día (24 horas), al menos 35 mg/kg/día (24 horas), al menos 40 mg/kg/día (24 horas), al menos 45 mg/kg/día (24 horas), al menos 50 mg/kg/día (24 horas), al menos 55 mg/kg/día (24 horas), al menos 60 mg/kg/día (24 horas), al menos 65 mg/kg/día (24 horas), al menos 70 mg/kg/día (24 horas), al menos 75 mg/kg/día (24 horas), al menos 80 mg/kg/día (24 horas), al menos 85 mg/kg/día (24 horas), al menos 90 mg/kg/día (24 horas), al menos 95 mg/kg/día (24 horas), al menos 100 mg/kg/día (24 horas), al menos 110 mg/kg/día (24 horas), al menos 120 mg/kg/día (24 horas), al menos 130 mg/kg/día (24 horas), al menos 140 mg/kg/día (24 horas), al menos 150 mg/kg/día (24 horas), al menos 200 mg/kg/día (24 horas), al menos 250 mg/kg/día (24 horas), al menos 300 mg/kg/día (24 horas), al menos 400 mg/kg/día (24 horas) o al menos 500 mg/kg/día (24 horas). En realizaciones particulares, la coenzima Q10 se administra a al menos una dosis seleccionada del grupo que consiste en 11,8 mg/kg/día (24 horas), 12,5 mg/kg/día (24 horas), 14,4 mg/kg/día (24 horas), 15,6 mg/kg (24 horas), 16,5 mg/kg/día (24 horas), 19 mg/kg/día (24 horas), 20,4 mg/kg/día (24 horas), 22 mg/kg/día (24 horas), 25 mg/kg/ día (24 horas), 27,5 mg/kg/día (24 horas), 29,3 mg/kg/día (24 horas), 33 mg/kg/día (24 horas), 34,2 mg/kg/día (24 horas), 36,7 mg/kg/día (24 horas), 41,7 mg/kg/día (24 horas), 42.8 mg/kg/día (24 horas), 44 mg/kg/día (24 horas), 45,7 mg/kg/día (24 horas), 51,9 mg/kg/día (24 horas), 53,8 mg/kg/día (24 horas), 55 mg/kg/día (24 horas), 57 mg/kg/día (24 horas), 58,7 mg/kg/día (24 horas), 64,8 mg/kg/día (24 horas), 66,7 mg/kg/día (24 horas), 68,5 mg/kg/día (24 horas), 71,7 mg/kg/día (24 horas), 73,4 mg/kg/día (24 horas), 81,5 mg/kg/día (24 horas), 85,5 mg/kg/día (24 horas), 91,7 mg/kg/día (24 horas), 107,5 mg/kg/día (24 horas), 114,6 mg/kg/día (24 horas) y 143,3 mg/kg/día (24 horas). Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para la dosis diaria de coenzima Q10. Por ejemplo, la dosis diaria de coenzima Q10 puede oscilar desde 1 mg/kg/día (24 horas) hasta 500 mg/kg/día (24 horas), desde 10 mg/kg/día (24 horas) hasta 150 mg/kg/día (24 horas) o desde 11.8 mg/kg/día (24 horas) hasta 143,2 mg/kg/día (24 horas).
En una realización, la dosis diaria (por ejemplo, dosis diaria promedio) de coenzima Q10 para un régimen de infusión continua para su uso según la invención (por ejemplo, una infusión continua de 48 horas, 72 horas, 96 horas o 144 horas) oscila desde 10-65 mg/kg al día (24 horas), desde 10-15 mg/kg al día (24 horas), desde 15-20 mg/kg al día (24 horas), desde 20-25 mg/kg al día (24 horas), desde 25-35 mg/kg al día (24 horas), desde 35-42 mg/kg al día (24 horas), desde 42-52 mg/kg al día (24 horas) o desde 52-65 mg/kg al día (24 horas).
En determinadas realizaciones, la formulación, preferiblemente una formulación de coenzima Q10, puede administrarse en uno o más ciclos. Por ejemplo, la coenzima Q10 puede administrarse durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más semanas de manera consecutiva y luego no administrarse durante un periodo de 1, 2, 3, 4 o más semanas, proporcionando un ciclo de administración. En determinadas realizaciones, los ciclos se administran sin una pausa entre ciclos. En determinadas realizaciones, al final de uno o más ciclos, el paciente se evalúa para determinar la eficacia del tratamiento, la toxicidad y evaluar si el tratamiento debe continuarse, modificarse o finalizarse. En determinadas realizaciones, uno o más ciclos de tratamiento con coenzima Q10 se administran con uno o más ciclos de al menos un antineoplásico. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el antineoplásico adicional se inicia después del primer ciclo de tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el antineoplásico adicional se inicia después de al menos un ciclo de tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el antineoplásico adicional se inicia después de la progresión del cáncer en el sujeto después del tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el antineoplásico adicional se inicia sin progresión del cáncer en el sujeto después del tratamiento con coenzima Q10.
El número de ciclos de administración depende, por ejemplo, de la respuesta del sujeto, la gravedad de la enfermedad, otras intervenciones terapéuticas usadas en el sujeto o cualquier respuesta adversa del sujeto. En determinadas realizaciones, la formulación de coenzima Q10 se administra siempre que el sujeto esté mostrando al menos una respuesta estable al tratamiento sin acontecimientos adversos graves, por ejemplo, toxicidades limitantes de la dosis, toxicidades de grado IV o toxicidades de grado III persistentes que no pueden mitigarse mediante el uso de otras intervenciones.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 ciclos. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra durante no más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 ciclos. Puede usarse cualquiera de estos valores para definir un intervalo para el número de ciclos. Por ejemplo, el número de ciclos puede oscilar desde 1-20, desde 2-10 o desde 4-8.
En otra realización, la formulación, preferiblemente, una formulación de coenzima Q10, se administra en forma de una formulación i.v. de coenzima Q10 a una dosificación de entre 10 mg/kg/dosis y 10.000 mg/kg/dosis de coenzima Q10, de 20 mg/kg/dosis a 5000 mg/kg/dosis, de 50 mg/kg/dosis a 3000 mg/kg/dosis, de 100 mg/kg/dosis a 2000 mg/kg/dosis, de 200 mg/kg/dosis a 1000 mg/kg/dosis, de 300 mg/kg/dosis a 500 mg/kg/dosis o de 55 mg/kg/dosis a 110 mg/kg/dosis, en la que la formulación de coenzima Q10 comprende entre el 1% y el 10% de coenzima Q10 (p/v). En una realización, la formulación de coenzima Q10 comprende el 4% de coenzima Q10 (p/v). En una realización, la formulación i.v. de coenzima Q10 comprende el 8% de coenzima Q10 (p/v). En otras realizaciones, la formulación i.v. de coenzima Q10 comprende el 0,1%, el 0,2%, el 0,3%, el 0,4%, el 0,5%, el 0,6%, el 0,7%, el 0,8%, el 0,9%, el 1%, el 1,5%, el 2%, el 2,5%, el 3%, el 3,5%, el 4%, el 4,5%, el 5%, el 5,5%, el 6%, el 6,5%, el 7%, el 7,5%, el 8%, el 8,5%, el 9%, el 9,5% o el 10% de coenzima Q10 (p/v). Debe entenderse que los intervalos que tienen uno cualquiera de estos valores como los límites superior o inferior también están destinados a formar parte de esta invención.
En el tratamiento contra el cáncer, la formulaciones pueden estar en un portador farmacéuticamente aceptable que puede administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto, ya sea como monoterapia, en combinación con al menos otro antineoplásico, por ejemplo, agente quimioterápico, para una indicación dada, en combinación con radioterapia, tras una intervención quirúrgica para extirpar radicalmente un tumor, en combinación con otros tratamientos alternativos y/o complementarios aceptables para el cáncer.
En general, las formulaciones de coenzima Q10 y los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar cualquier neoplasia. En una realización particular, las formulaciones y los métodos se usan para tratar un tumor sólido en un sujeto. En una realización determinada, las formulaciones y los métodos se usan para tratar un tumor no sólido en un sujeto, por ejemplo, una leucemia. En determinadas realizaciones, el sujeto no ha respondido a al menos un régimen quimioterápico antes del tratamiento con coenzima Q10.
Sin desear limitarse a ningún mecanismo, en determinadas realizaciones, el efecto que la coenzima Q10 puede tener sobre las células cancerosas puede depender, en parte, de los diversos estados de flujo metabólico y oxidativo mostrados por las células cancerosas. La coenzima Q10 puede utilizarse para interrumpir y/o interferir con la conversión de la dependencia de la glucólisis de una célula oncogénica y utilidad de lactato aumentada. Cuando se refiere a un estado canceroso, esta interferencia con el flujo glucolítico y oxidativo del microentorno del tumor puede influir en la apoptosis y la angiogénesis de una manera que reduce la viabilidad o capacidad proliferativa de una célula cancerosa. En algunas realizaciones, la interacción de la coenzima Q10 con factores de flujo glucolítico y oxidativo puede potenciar la capacidad de la coenzima Q10 para ejercer su efecto apoptótico restaurador en el cáncer. Si bien la presente divulgación se ha centrado en la coenzima Q10 y sus metabolitos, otros compuestos relacionados con la coenzima Q10 que pueden administrarse en lugar de, o en combinación con, coenzima Q10 incluyen benzoquinonas, isoprenoides, farnesoles, acetato de farnesilo, pirofosfato de farnesilo, l-fenilalanina, d-fenilalanina, dl-fenilalanina, ltirosina, d-tirosina, dl-tirosina, piruvato de 4-hidroxifenilo, lactato de 4-hidroxifenilo, 4-hidroxicinnamato, dipéptidos y tripéptidos de tirosina o fenilalanina, 3,4-dihidroximandelato, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, 3-metoxi-4-hidroximandelato, ácido vanílico, acetato de fenilo, piridoxina, S-adenosilmetionina, pantenol, ácido mevalónico, pirofosfato de isopentilo, butirato de fenilo, 4-hidroxibenzoato, pirofosfato de decaprenilo, beta-hidroxibutirato, glutarato de 3-hidroxi-3-metilo, acetilcarnitina, acetoacetilcarnitina, acetilglicina, acetoacetilglicina, carnitina, ácido acético, ácido pirúvico, 3-hidroxi-3-metilglutarilcarnitina, todas las formas isoméricas de serina, alanina, cisteína, glicina, treonina, hidroxiprolina, lisina, isoleucina y leucina, incluso ácidos grasos con números de carbono C4 a C8 de (ácidos butírico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico y esteárico), sales de carnitina y glicina, por ejemplo, palmitoilcarnitina y palmitoilglicina, y 4-hidroxibenzoato polipreniltransferasa, cualesquiera sales de estos compuestos, así como cualesquiera combinaciones de los mismos.
En una realización, la administración de coenzima Q10, tal como se describe en el presente documento, logra al menos enfermedad estable, reduce el tamaño del tumor, inhibe el crecimiento del tumor y/o prolonga el tiempo de supervivencia de un sujeto que porta un tumor en comparación con un control apropiado. Por consiguiente, esta invención también se refiere a una composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método de tratamiento de tumores en un humano u otro animal, incluyendo un sujeto que no ha respondido a al menos un régimen quimioterápico anterior, administrando a tal humano o animal una cantidad no tóxica eficaz de coenzima Q10, por ejemplo, administrando una dosis eficaz mediante administración i.v., preferiblemente administración i.v. continua. Un experto en la técnica será capaz, mediante experimentación de rutina con la guía proporcionada en el presente documento, de determinar cuál sería la cantidad no tóxica eficaz de coenzima Q10 para la administración i.v. continua con el fin de tratar neoplasias malignas, incluyendo en un sujeto que no ha respondido a al menos un régimen quimioterápico anterior. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente activa de coenzima Q10 puede variar según factores tales como el estadio de la enfermedad (por ejemplo, estadio I frente a estadio IV), la edad, el sexo, complicaciones médicas (por ejemplo, enfermedades o estados inmunodeprimidos, coagulopatías) y el peso del sujeto, y la capacidad de la coenzima Q10 para provocar una respuesta deseada en el sujeto. La pauta posológica puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas al día, la dosis puede administrarse mediante infusión continua o la dosis puede reducirse de manera proporcional tal como indican las exigencias de la situación terapéutica.
En determinadas realizaciones de la invención, los métodos incluyen además un régimen de tratamiento que incluye una cualquiera de o una combinación de cirugía, radiación, quimioterapia, por ejemplo, terapia hormonal, terapia con anticuerpos, terapia con factores de crecimiento, terapia con citocinas y terapia antiangiogénica.
Se entiende que tales métodos de tratamiento pueden realizarse de manera similar mediante la administración de precursores, metabolitos y compuestos relacionados de coenzima Q10.
En determinadas realizaciones de la invención, los métodos comprenden además monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida. En determinadas realizaciones, el sujeto se monitoriza para detectar coagulación disminuida antes de administrar coenzima Q10 al sujeto. En determinadas realizaciones, el sujeto se monitoriza para detectar coagulación disminuida después de administrar coenzima Q10 al sujeto. En determinadas realizaciones, el sujeto se monitoriza para detectar coagulación disminuida antes de administrar coenzima Q10 al sujeto y después de administrar coenzima Q10 al sujeto. En determinadas realizaciones, la monitorización para detectar coagulación disminuida comprende la evaluación del TP/TPT, la RNI y/o el recuento de plaquetas. En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende una RNI de más de 2 y la coagulación normal comprende una RNI de 2 o menos. En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende una RNI de más de 3 y la coagulación normal comprende una RNI de 3 o menos. En determinadas realizaciones, la coagulación disminuida comprende un umbral de plaquetas de menos de 50.000/|il. En determinadas realizaciones, la coagulación normal comprende un umbral de plaquetas de al menos 50.000/|il.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida. En determinadas realizaciones, el agente para aumentar la coagulación se administra antes de administrar coenzima Q10 al sujeto. En determinadas realizaciones, el agente para aumentar la coagulación se administra después de administrar coenzima Q10 al sujeto. En una realización particular, el agente para aumentar la coagulación comprende vitamina K. En determinadas realizaciones, la vitamina K se administra mediante administración oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En una realización particular, el agente para aumentar la coagulación comprende un crioprecipitado o plasma congelado recién preparado.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida. En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además confirmar que el sujeto tiene coagulación normal y comenzar el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra al sujeto si la RNI, el TP y el TPT son de menos de o iguales a 1,5 veces el límite superior de los normales y el recuento de plaquetas es mayor de o igual a 50.000/|il. En determinadas realizaciones, los métodos comprenden además confirmar que el sujeto tiene coagulación normal y continuar el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a dos, tres, cuatro o cinco velocidades diferentes. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes, tres o más velocidades diferentes, cuatro o más velocidades diferentes o cinco o más velocidades diferentes. En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra durante al menos 48 horas, al menos 72 horas, al menos 96 horas, al menos 120 horas, al menos 144 horas, al menos 168 horas, al menos 192 horas, al menos 216 horas, al menos 240 horas, al menos 264 horas, al menos 288 horas, al menos 312 horas, al menos 336 horas, al menos 360 horas, al menos 384 horas, al menos 408 horas, al menos 432 horas, al menos 456 horas o al menos 480 horas. Los cánceres para el tratamiento usando la composición para su uso según la invención incluyen, por ejemplo, todos los tipos de cáncer o neoplasia o tumores malignos encontrados en mamíferos, incluyendo: leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas y sarcomas. En una realización, los cánceres para el tratamiento usando la composición para su uso según la invención incluyen melanomas, carcinomas y sarcomas. En realizaciones preferidas, las composiciones de coenzima Q10 se usan para el tratamiento de diversos tipos de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon y recto, cáncer de endometrio, cáncer de riñón (células renales), cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cánceres de boca y de cavidad bucal, neuroblastoma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de tiroides, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, cáncer de ovario, sarcoma, cáncer de estómago, cáncer de útero y meduloblastoma y cáncer de vulva. En determinadas realizaciones, los tumores sólidos incluyen cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama triple negativo. En determinadas realizaciones, el cáncer de piel incluye melanoma, carcinoma de células escamosas, linfoma cutáneo de células T (CTCL). En determinadas realizaciones, el cáncer incluye leucemia. En determinadas realizaciones, las leucemias incluyen leucemias agudas. En determinadas realizaciones, las leucemias incluyen leucemias crónicas. En determinadas realizaciones, las leucemias incluyen leucemia linfocítica (o linfoblástica) aguda (LLA), leucemia mielógena (o mieloide o no linfocítica) aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia mielógena crónica (LMC). Los tipos adicionales de leucemia incluyen leucemia de células pilosas (LCP), leucemia prolinfocítica de células T (LPL-T), leucemia de linfocitos granulares grandes y leucemia de células T del adulto.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “cáncer”, “neoplasia” y “tumor” se usan de manera intercambiable y, o bien en forma singular o bien en forma plural, se refieren a células que han experimentado una transformación maligna que las convierte en patológicas para el organismo huésped. Las células cancerosas primarias (es decir, células obtenidas cerca del sitio de la transformación maligna) pueden distinguirse fácilmente de células no cancerosas mediante técnicas bien establecidas, particularmente examen histológico. La definición de célula cancerosa, tal como se usa en el presente documento, incluye no sólo una célula cancerosa primaria, sino cualquier célula derivada de un progenitor de células cancerosas. Esto incluye células cancerosas metastatizadas, y cultivos in vitro y líneas de células derivadas de células cancerosas. Cuando se hace referencia a un tipo de cáncer que normalmente se manifiesta como un tumor sólido, un tumor “clínicamente detectable” es uno que es detectable basándose en la masa del tumor; por ejemplo, mediante procedimientos tales como exploración mediante TAC, obtención de imágenes mediante rM, radiografía, ecografía o palpación, y/o que es detectable debido a la expresión de uno o más antígenos específicos del cáncer en una muestra que se obtiene de un paciente. La leucemia es clínicamente detectable usando uno o más de hemogramas completos, palidez, frotis de sangre y frotis de médula ósea. Las leucemias avanzadas en determinados sujetos pueden manifestar tumores sólidos.
Los ejemplos de tumores no sólidos, por ejemplo, leucemias, que no pueden detectarse mediante obtención de imágenes ni palpación, pueden detectarse, por ejemplo, mediante recuentos de neutrófilos, recuentos de plaquetas y mediante detección de células anómalas en la médula ósea, por ejemplo, la presencia de blastocitos que no puede explicarse de otro modo (por ejemplo, regeneración de la médula ósea después de una terapia de consolidación), la presencia de cuerpos de Auer o la aparición de nuevos cambios displásicos.
El término “sarcoma” se refiere generalmente a un tumor que está constituido por una sustancia como el tejido conjuntivo embrionario y se compone generalmente de concentrado de eritrocitos incrustados en una sustancia fibrilar u homogénea. Los ejemplos de sarcomas que pueden tratarse con las presentes composiciones y opcionalmente un antineoplásico adicional, por ejemplo, un agente quimioterápico, incluyen condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma aponeurótico, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma idiopático múltiple hemorrágico y pigmentado, sarcoma inmunoblástico de B células, linfoma, sarcoma inmunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimatoso maligno, sarcoma parostal, sarcoma retículocítico, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial y sarcoma telangiectásico.
El término “melanoma” se entiende como un tumor que se origina a partir del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que pueden tratarse con las composiciones para su uso según la invención y opcionalmente un antineoplásico adicional, por ejemplo, un agente quimioterápico, incluyen, por ejemplo, melanoma acrolentiginoso, melanoma maligno amelánico, melanoma benigno juvenil, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma sobre lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal y melanoma de extensión superficial.
El término “carcinoma” se refiere a un nuevo crecimiento maligno constituido por células epiteliales que tienden a infiltrarse en los tejidos circundantes y dan lugar a metástasis. Los carcinomas que pueden tratarse con las composiciones para su uso según la invención y opcionalmente un antineoplásico adicional, por ejemplo, un agente quimioterápico, incluyen, por ejemplo, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de la corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, carcinoma comedónico, carcinoma de útero, carcinoma cribriforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma canalicular, carcinoma duro, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma de la matriz pilosa, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hürthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medullare, carcinoma medular, carcinoma melanocítico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma myxomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma microcítico, carcinoma ossificans, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma espinocelular, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales de riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoide, carcinoma schneideriano, carcinoma escirroso, carcinoma de escroto, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoidales, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma en collar, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células de transición, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberoso, carcinoma verrugoso y carcinoma velloso.
El término “leucemia” se refiere a un tipo de cáncer de la sangre o la médula ósea caracterizado por un aumento anómalo de leucocitos inmaduros denominados “blastocitos”. La leucemia es un término amplio que cubre un espectro de enfermedades. A su vez, forma parte de un grupo incluso más amplio de enfermedades que afectan a la sangre, la médula ósea y el sistema linfático, que se conocen como neoplasias hematológicas. Las leucemias pueden dividirse en cuatro clasificaciones principales, leucemia linfocítica (o linfoblástica) aguda (LLA), leucemia mielógena (o mieloide o no linfocítica) aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia mielógena crónica (LMC). Los tipos adicionales de leucemia incluyen leucemia de células pilosas (LCP), leucemia prolinfocítica de células T (LPL-T), leucemia de linfocitos granulares grandes y leucemia de células T del adulto.
La “leucemia aguda” se caracteriza por un rápido aumento en el número de glóbulos sanguíneos inmaduros. El hacinamiento debido a tales células hace que la médula ósea sea incapaz de producir glóbulos sanguíneos sanos. Se requiere un tratamiento inmediato en leucemia aguda debido a la rápida progresión y acumulación de las células malignas, que luego se vierten en el torrente sanguíneo y se diseminan a otros órganos del cuerpo. Las formas agudas de leucemia son las formas más comunes de leucemia en niños.
La “leucemia crónica” se caracteriza por la acumulación excesiva de leucocitos relativamente maduros, pero aun así anómalos. Normalmente, con una progresión que tarda meses o años, las células se producen a una velocidad mucho mayor de la normal, dando como resultado muchos leucocitos anómalos. Mientras que la leucemia aguda debe tratarse inmediatamente, las formas crónicas a menudo se monitorizan durante algún tiempo antes del tratamiento para garantizar la máxima eficacia de la terapia.
Las leucemias linfoblásticas o linfocíticas son debidas a la hiperproliferación de células de la médula ósea que producen linfocitos (leucocitos), normalmente células B.
Las leucemias mieloides o mielógenas son debidas a la hiperproliferación de células de la médula ósea que producen eritrocitos, algunos otros tipos de leucocitos y plaquetas.
Los cánceres adicionales que pueden tratarse con las composiciones para su uso según la invención incluyen, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores de pulmón de células pequeñas, tumores de cerebro primarios, cáncer de estómago, cáncer de colon, insulanoma maligno de páncreas, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer de testículo, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del aparato genitourinario, hipercalciemia maligna, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer adrenocortical, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, sarcoma uterino, liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma, adenocarcinoma de colon, carcinoma de células escamosas del cuello uterino, carcinoma de células escamosas de las amígdalas, cáncer papilar de tiroides, cáncer adenoide quístico, sarcoma de células sinoviales, histiocitoma fibroso maligno, sarcoma desmoplásico, carcinoma hepatocelular, sarcoma de células fusiformes, colangiocarcinoma y cáncer de mama triple negativo. En una realización, la queratosis actínica puede tratarse o evitar su progreso para producir cáncer con la composición para su uso según la invención.
V. Terapias de combinación
En determinadas realizaciones, las formulaciones para su uso según la invención pueden usarse en terapia de combinación con al menos un antineoplásico adicional, por ejemplo, un agente quimioterápico. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente quimioterápico se inicia al mismo tiempo que el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente quimioterápico se inicia después de que se inicie el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente adicional se inicia tras la progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con el agente adicional se inicia sin progresión del cáncer durante el tratamiento con coenzima Q10. En determinadas realizaciones, el tratamiento con coenzima Q10 se continúa tras el inicio de la administración del agente adicional. En determinadas realizaciones, el tratamiento con coenzima Q10 se detiene tras el inicio del tratamiento con el agente adicional.
Los métodos de tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10 proporcionados en el presente documento incluyen terapias de combinación con antineoplásicos o intervenciones adicionales (por ejemplo, radiación, cirugía, trasplante de médula ósea). En determinadas realizaciones, “terapia de combinación” incluye un tratamiento con coenzima Q10 para disminuir la carga tumoral y/o mejorar la respuesta clínica. No se considera que la administración de coenzima Q10 con tratamientos paliativos o tratamientos para mitigar los efectos secundarios de los fármacos (por ejemplo, para disminuir náuseas, dolor, ansiedad o inflamación, para normalizar la coagulación) sea un tratamiento de combinación contra el cáncer.
En una realización preferida, el tratamiento con coenzima Q10 mediante infusión continua se combina con el tratamiento habitual para el tratamiento del cáncer particular que se somete a tratamiento. El tratamiento habitual para un tipo de cáncer particular puede determinarse por un experto en la técnica basándose en, por ejemplo, el tipo y la gravedad del cáncer, la edad, el peso, el género y/o el historial médico del sujeto, y el éxito o fracaso de tratamientos anteriores.
En determinadas realizaciones, el tratamiento de sujetos con leucemia, particularmente LLA o LMA, la infusión continua de coenzima Q10 se combina con uno, o preferiblemente ambos, de los siguientes tratamientos.
1. Fludarabina, preferiblemente a una dosis de 15 mg/m2 administrada por vía intravenosa a lo largo de 15-30 minutos 15 minutos, cada 12 horas durante 5 días (o durante 4 días en pacientes mayores de 65 años de edad o con un estado funcional según ECOG de 3).
2. Citarabina, preferiblemente administrada a 0,5 g/m2 en 250 ml de solución salina normal administrada por vía intravenosa a lo largo de 2 horas 20 minutos cada 12 horas 2 horas durante 5 días (o durante 4 días en pacientes mayores de 65 años de edad o con un estado funcional según ECOG de 3).
En determinadas realizaciones, la fludarabina y/o citarabina se administrará en los días 1-5 de una infusión continua de 18 días de coenzima Q10. En una realización preferida, el tratamiento con fludarabina y/o citarabina se inicia después de completarse una infusión continua de 18 días de coenzima Q10 sola. En determinadas realizaciones, se administran 1, 2, 3, 4 ó 5 ciclos de la terapia de combinación al sujeto. Se le evalúa al sujeto según los criterios de respuesta al final de cada ciclo. También se le monitoriza al sujeto a lo largo de cada ciclo para detectar acontecimientos adversos (por ejemplo, coagulación, anemia, función hepática y renal, etc.) para garantizar que el régimen de tratamiento está siendo lo suficientemente tolerado.
En determinadas realizaciones, el tratamiento de sujetos con tumores sólidos mediante infusión continua de coenzima Q10 se combina con uno o más de los siguientes tratamientos.
1. Gemcitabina, preferiblemente mediante administración intravenosa a una dosis semanal comenzando a 600 mg/m2, ajustándose la dosis basándose en la tolerancia del sujeto al fármaco.
2. 5-Fluorouracilo (5-FU), preferiblemente mediante administración intravenosa a una dosis inicial semanal de 350 mg/m2, ajustándose la dosis basándose en la tolerancia del sujeto al fármaco, en combinación con leucovorina a 100 mg/m2.
3. Docetaxel, preferiblemente mediante administración intravenosa una vez por semana a una dosis inicial de 20 mg/m2, ajustándose la dosis basándose en la tolerancia del sujeto al fármaco.
En determinadas realizaciones, la gemcitabina, el 5-FU y la leucovorina y/o el docetaxel se administran en el día 1-5 de una infusión continua de 96 horas de coenzima Q10. En una realización preferida, el tratamiento con gemcitabina, 5-FU y leucovorina y/o docetaxel se inicia después de completarse una infusión continua de 18 días de coenzima Q10 sola. En determinadas realizaciones, se administran 1,2, 3, 4 ó 5 ciclos de la terapia de combinación al sujeto. Se le evalúa al sujeto según los criterios de respuesta al final de cada ciclo. También se le monitoriza al sujeto a lo largo de cada ciclo para detectar acontecimientos adversos (por ejemplo, coagulación, anemia, función hepática y renal, etc.) para garantizar que el régimen de tratamiento está siendo lo suficientemente tolerado.
En determinadas realizaciones, la coenzima Q10 se administra en una cantidad que sería terapéuticamente eficaz si se administrara sola, es decir, la coenzima Q10 se administra y/o actúa como un agente terapéutico y no predominantemente como un agente para mejorar los efectos secundarios de otra quimioterapia u otros tratamientos contra el cáncer. La coenzima Q10 y/o formulaciones farmacéuticas de la misma y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, más preferiblemente, sinérgica. En una realización, la coenzima Q10 y/o una formulación de la misma se administra de manera simultánea con la administración de un antineoplásico adicional (por ejemplo, quimioterápico, antiangiogénico). En otra realización, un compuesto y/o una formulación farmacéutica del mismo se administra antes o después de la administración de otro antineoplásico, en la que ambos agentes están presentes en el sujeto al mismo tiempo o tienen una actividad terapéutica en el sujeto al mismo tiempo. En una realización, la coenzima Q10 y el antineoplásico adicional actúan de manera sinérgica. En una realización, la coenzima Q10 y el antineoplásico adicional actúan de manera aditiva.
En una realización, los métodos terapéuticos que emplean la composición para su uso según la invención comprenden además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, uno o más antineoplásicos, por ejemplo, agentes antiangiogénicos, agentes quimioterápicos, por ejemplo, antineoplásicos de molécula pequeña, antineoplásicos biológicos incluyendo agentes terapéuticos tanto a base de proteínas como a base de ácidos nucleicos. Por ejemplo, en una realización, un antineoplásico adicional para su uso en los métodos terapéuticos que emplean la composición para su uso según la invención es un agente quimioterápico.
En general, los agentes quimioterápicos de molécula pequeña pertenecen a diversas clases incluyendo, por ejemplo: 1. inhibidores de topoisomerasa II (antibióticos citotóxicos), tales como las antraciclinas/antracenodionas, por ejemplo, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas, por ejemplo, mitoxantrona y losoxantrona y las podofilotoxinas, por ejemplo, etopósido y tenipósido; 2. agentes que afectan a la formación de microtúbulos (inhibidores mitóticos), tales como alcaloides vegetales (por ejemplo, un compuesto perteneciente a una familia de moléculas alcalinas que contienen nitrógeno derivadas de plantas que son biológicamente activas y citotóxicas), por ejemplo, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel y los alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina y derivados de podofilotoxinas; 3. agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante, tales como nitrosoureas, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida y melfalán; 4. antimetabolitos (inhibidores de nucleósidos), por ejemplo, folatos, por ejemplo, ácido fólico, fluoropirimidinas, análogos de purina o pirimidina, tales como 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato y edatrexato; 5. inhibidores de topoisomerasa I, tales como topotecán, irinotecán y 9-nitrocamptotecina, derivados de camptotecina y ácido retinoico; y 6. compuestos/complejos de platino, tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino. Los agentes quimioterápicos a modo de ejemplo para su uso en los métodos que emplean la composición para su uso según la invención incluyen amifostina (Etiol), cisplatino, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina (mostaza de nitrógeno), estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorrubicina (Adriamicina), doxorrubicina liposomal (Doxil), gemcitabina (Gemzar), daunorrubicina, daunorrubicina liposomal (Daunoxome), procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU), vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere), aldesleucina, asparaginasa, busulfano, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-I 1, 10-hidroxi-7-etil-camptotecina (SN38), dacarbazina, capecitabina S-I, ftorafur, 5'-desoxiflurouridina, UFT, eniluracilo, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadesoxicitosina, alopurinol, 2-cloro-adenosina, trimetrexato, aminopterina, metilen-10-deazaaminopterina (MDAM), oxaplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, platino-DACH, ormaplatino, CI-973, JM-216 y análogos del mismo, epirrubicina, fosfato de etopósido, 9-aminocamptotecina, 10,11-metilendioxicamptotecina, carenitecina, 9-nitrocamptotecina, TAS 103, vindesina, mostaza de L-fenilalanina, ifosfamidamefosfamida, perfosfamida, trofosfamida carmustina, semustina, epotilonas A-E, Tomudex, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, amsacrina, fosfato de etopósido, carenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, zidovudina, bevacizumab, trastuzumab, rituximab, 5-fluorouracilo, capecitabina, pentostatina, trimetrexato, cladribina, floxuridina, fludarabina, hidroxiurea, ifosfamida, idarrubicina, mesna, irinotecán, mitoxantrona, topotecán, leuprolida, megestrol, melfalán, mercaptopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargasa, pentostatina, pipobromán, plicamicina, estreptozocina, tamoxifeno, tenipósido, testolactona, tioguanina, tiotepa, mostaza de uracilo, vinorelbina, clorambucilo, cisplatino, doxorrubicina, paclitaxel (Taxol), bleomicina, mTor, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), y combinaciones de los mismos que resultan fácilmente evidentes para un experto en la técnica basándose en el tratamiento habitual apropiado para un tumor o cáncer particular.
En otra realización, un agente quimioterápico adicional para su uso en las terapias de combinación que emplean la composición para su uso según la invención es un agente biológico.
Los agentes biológicos (también denominados productos biológicos) son los productos de un sistema biológico, por ejemplo, un organismo, una célula o un sistema recombinante. Los ejemplos de tales agentes biológicos incluyen moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de ácido nucleico antisentido), interferones, interleucinas, factores estimulantes de colonias, anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, agentes antiangiogénicos y citocinas. Los agentes biológicos a modo de ejemplo se comentan en más detalle a continuación y, en general, pertenecen a diversas clases incluyendo, por ejemplo: 1. hormonas, análogos hormonales y complejos hormonales, por ejemplo, estrógenos y análogos de estrógeno, progesterona, análogos de progesterona y progestinas, andrógenos, adrenocorticosteroides, antiestrógenos, antiandrógenos, antitestosteronas, inhibidores adrenoesteroideos y hormonas antiluteinizantes; y 2. enzimas, proteínas, péptidos, anticuerpos policlonales y/o monoclonales, tales como interleucinas, interferones, factor estimulante de colonias, etc.
En una realización, el producto biológico es un interferón. Los interferones (IFN) son un tipo de agente biológico que se produce de manera natural en el cuerpo. Los interferones también se producen en el laboratorio y se proporcionan a pacientes con cáncer en terapia biológica. Se ha demostrado que mejoran el modo en el que actúa el sistema inmunitario de un paciente con cáncer contra células cancerosas.
Los interferones pueden funcionar directamente sobre células cancerosas para ralentizar su crecimiento, o pueden provocar que las células cancerosas se conviertan en células con un comportamiento más normal. Algunos interferones también pueden estimular linfocitos citolíticos naturales (células NK), células T y macrófagos, que son tipos de leucocitos en el torrente sanguíneo que ayudan a combatir las células cancerosas.
En una realización, el producto biológico es una interleucina. Las interleucinas (IL) estimulan el crecimiento y la actividad de muchas células inmunitarias. Son proteínas (citocinas y quimiocinas) que se producen de manera natural en el cuerpo, pero también pueden elaborarse en el laboratorio. Algunas interleucinas estimulan el crecimiento y la actividad de células inmunitarias, tales como linfocitos, que trabajan para destruir las células cancerosas.
En otra realización, el producto biológico es un factor estimulante de colonias. Los factores estimulantes de colonias (CSF) son proteínas proporcionadas a pacientes para estimular a las células madre dentro de la médula ósea para producir más glóbulos sanguíneos. El cuerpo necesita constantemente nuevos leucocitos, eritrocitos y plaquetas, especialmente cuando está presente un cáncer. Los CSF se proporcionan, junto con quimioterapia, para ayudar a potenciar el sistema inmunitario. Cuando los pacientes con cáncer reciben quimioterapia, se suprime la capacidad de la médula ósea de producir nuevos glóbulos sanguíneos, haciendo que los pacientes sean más propensos a desarrollar infecciones. Algunas partes del sistema inmunitario no pueden funcionar sin glóbulos sanguíneos, por tanto, los factores estimulantes de colonias estimulan a las células madre de la médula ósea para producir leucocitos, plaquetas y eritrocitos.
Con la producción celular apropiada, otros tratamientos contra el cáncer pueden continuar permitiendo que los pacientes reciban con seguridad dosis más altas de quimioterapia.
En otra realización, el producto biológico es un anticuerpo. Los anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, son agentes, producidos en el laboratorio, que se unen a células cancerosas.
Los agentes de anticuerpos monoclonales no destruyen las células sanas. Los anticuerpos monoclonales logran su efecto terapéutico a través de diversos mecanismos. Tienen efectos directos en la producción de apoptosis o muerte celular programada. Pueden bloquear receptores de factores de crecimiento, deteniendo eficazmente la proliferación de células tumorales. En células que expresan anticuerpos monoclonales, pueden provocar la formación de anticuerpos antiidiotipo.
Los ejemplos de anticuerpos que pueden usarse en el tratamiento de combinación que emplea la composición para su uso según la invención incluyen anticuerpos anti-CD20, tales como cetuximab, tositumomab, rituximab e ibritumomab. También pueden usarse anticuerpos anti-HER2 en combinación con coenzima Q10 para el tratamiento contra el cáncer. En una realización, el anticuerpo anti-HER2 es trastuzumab (Herceptin). Otros ejemplos de anticuerpos que pueden usarse en combinación con coenzima Q10 para el tratamiento contra el cáncer incluyen anticuerpos anti-CD52 (por ejemplo, alemtuzumab), anticuerpos anti-CD-22 (por ejemplo, epratuzumab) y anticuerpos anti-CD33 (por ejemplo, gemtuzumab ozogamicina). También pueden usarse anticuerpos anti-VEGF en combinación con coenzima Q10 para el tratamiento contra el cáncer. En una realización, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab. En otras realizaciones, el agente biológico es un anticuerpo que es un anticuerpo anti-EGFR, por ejemplo, cetuximab. Otro ejemplo es el anticuerpo anti-glicoproteína 17-1A edrecolomab. En la técnica se conocen muchos otros anticuerpos antitumorales.
En otra realización, el producto biológico es una citocina. La terapia con citocinas usa proteínas (citocinas) para ayudar al sistema inmunitario de un sujeto a reconocer y destruir aquellas células que son cancerosas. Las citocinas se producen de manera natural en el cuerpo por el sistema inmunitario, pero también pueden producirse en el laboratorio. Esta terapia se usa con melanoma avanzado y con terapia adyuvante (terapia proporcionada después o además del tratamiento primario contra el cáncer). La terapia con citocinas alcanza todas las partes del cuerpo para destruir las células cancerosas y evitar el crecimiento de tumores.
En otra realización, el producto biológico es una proteína de fusión. Por ejemplo, puede usarse Apo2L/TRAIL humano recombinante (GENETECH) en una terapia de combinación. Apo2/TRAIL es el primer agonista de receptores proapoptóticos duales diseñado para activar ambos receptores proapoptóticos DR4 y DR5, que están implicados en la regulación de la apoptosis (muerte celular programada).
En una realización, el producto biológico es una molécula de ácido nucleico terapéutica. Los agentes terapéuticos de ácidos nucleicos se conocen bien en la técnica. Los agentes terapéuticos de ácidos nucleicos incluyen ácidos nucleicos tanto monocatenarios como bicatenarios (es decir, agentes terapéuticos de ácidos nucleicos que tienen una región complementaria de al menos 15 nucleótidos de longitud) que son complementarios a una secuencia diana en una célula. Los ácidos nucleicos terapéuticos pueden dirigirse esencialmente contra cualquier secuencia de ácido nucleico diana en una célula. En determinadas realizaciones, los agentes terapéuticos de ácidos nucleicos se dirigen contra una secuencia de ácido nucleico que codifica para un estimulador de la angiogénesis, por ejemplo, VEGF, FGF o de crecimiento tumoral, por ejemplo, EGFR.
Los agentes terapéuticos de ácidos nucleicos antisentido son agentes terapéuticos de ácidos nucleicos monocatenarios, normalmente de 16 a 30 nucleótidos de longitud, y son complementarios a una secuencia de ácido nucleico diana en la célula diana, o bien en cultivo o bien en un organismo.
En otro aspecto, el agente es una molécula de ARN antisentido monocatenaria. Una molécula de ARN antisentido es complementaria a una secuencia dentro del ARNm diana. El ARN antisentido puede inhibir la traducción de manera estequiométrica mediante emparejamiento de bases al ARNm y mediante la obstrucción física de la maquinaria de traducción, véase Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355. La molécula de ARN antisentido puede tener 15­ 30 nucleótidos que son complementarios al ARNm diana. Las patentes que se refieren a ácidos nucleicos antisentido, a modificaciones químicas y a usos terapéuticos se proporcionan, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 5.898.031, que se refiere a compuestos terapéuticos que contienen ARN químicamente modificado, y la patente estadounidense n.° 6.107.094, que se refiere a métodos de uso de estos compuestos como agente terapéutico. La patente estadounidense n.° 7.432.250 se refiere a métodos de tratamiento de pacientes mediante la administración de compuestos similares a ARN monocatenario químicamente modificado; y la patente estadounidense n.° 7.432.249 se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos similares a ARN monocatenario químicamente modificado. La patente estadounidense n.° 7.629.321 se refiere a métodos de escisión de ARNm diana usando un oligonucleótido monocatenario que tiene una pluralidad de nucleósidos de ARN y al menos una modificación química.
Los agentes terapéuticos de ácidos nucleicos para su uso en los métodos que emplean la composición para su uso según la invención también incluyen agentes terapéuticos de ácidos nucleicos bicatenarios. “Agente de íaRn ”, “agente de iARN bicatenario”, molécula de ARN bicatenario (ARNbc), también denominada “agente de ARNbc”, “ARNbc”, “ARNip”, “agente de ARNi”, tal como se usa de manera intercambiable en el presente documento, se refiere a un complejo de moléculas de ácido ribonucleico que tienen una estructura de dúplex que comprende dos cadenas de ácido nucleico antiparalelas y sustancialmente complementaras, tal como se define a continuación. Tal como se usa en el presente documento, un agente de iARN también puede incluir ARNipd (véase, por ejemplo, la publicación de patente estadounidense 20070104688). En general, la mayoría de nucleótidos de cada cadena son ribonucleótidos, pero tal como se describe en el presente documento, cada una o ambas cadenas también pueden incluir uno o más no ribonucleótidos, por ejemplo, un desoxirribonucleótido y/o un nucleótido modificado. Además, tal como se usa en esta memoria descriptiva, un “agente de iARN” puede incluir ribonucleótidos con modificaciones químicas; un agente de iARN puede incluir modificaciones sustanciales en múltiples nucleótidos. Tales modificaciones pueden incluir todos los tipos de modificaciones divulgadas en el presente documento o conocidas en la técnica. Cualquiera de tales modificaciones, tal como se usa en una molécula de tipo ARNip, están abarcadas por “agente de iARN” con los fines de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los agentes de iARN que se usan en los métodos que emplean la composición para su uso según la invención incluyen agentes con modificaciones químicas tal como se divulga, por ejemplo, en la solicitud provisional estadounidense n.° 61/561.710, presentada el 18 de noviembre de 2011, la solicitud internacional n.° PCT/US2011/051597, presentada el 15 de septiembre de 2010 y la publicación PCT WO 2009/073809.
Los agentes biológicos a modo de ejemplo adicionales para su uso en los métodos que emplean la composición para su uso según la invención incluyen gefitinib (Iressa), anastrazol, dietilestilbesterol, estradiol, premarina, raloxifeno, progesterona, noretinodrel, etisterona, dimetisterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretisterona, metiltestosterona, testosterona, dexametasona, prednisona, cortisol, solumedrol, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, aminoglutetimida, testolactona, droloxifeno, anastrozol, bicalutamida, flutamida, nilutamida, goserelina, flutamida, leuprolida, triptorelina, aminoglutetimida, mitotano, goserelina, cetuximab, erlotinib, imatinib, tositumomab, alemtuzumab, trastuzumab, gemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetán, bevacizumab, denileucina diftitox, daclizumab, interferón alfa, interferón beta, anti-4-1BB, anti-4-1BBL, anti-CD40, anti-CD154, anti-OX40, anti-OX40L, anti-CD28, anti-CD80, anti-CD86, anti-CD70, anti-CD27, anti-HVEM, anti-LIGHT, anti-GITR, anti-GITRL, anti-CTLA-4, OX40L soluble, 4-IBBL soluble, CD154 soluble, GITRL soluble, LIGHT soluble, CD70 soluble, CD80 soluble, CD86 soluble, CTLA4-Ig soluble, GVAX®, y combinaciones de los mismos que resultan fácilmente evidentes para un experto en la técnica basándose en el tratamiento habitual apropiado para un tumor o cáncer particular. Las formas solubles de agentes pueden elaborarse, por ejemplo, como proteínas de fusión, mediante ligación operativa del agente con, por ejemplo, una región Ig-Fc.
Cabe destacar que pueden administrarse más de un antineoplásico adicional, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o más, en combinación con las formulaciones de coenzima Q10 proporcionadas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, pueden administrarse dos agentes quimioterápicos adicionales en combinación con coenzima Q10. Las dosis y las vías de administración apropiadas de los agentes quimioterápicos proporcionados en el presente documento se conocen en la técnica.
VI. Reducción de mielodepresión
Se sabe que la mielodepresión es un efecto secundario de muchos agentes quimioterápicos. Los trastornos inducidos por mielodepresión pueden producir efectos secundarios que varían desde cansancio a toxicidades limitantes de la dosis. A pesar de que pueden usarse agentes, tales como pegfilgrastim, para estimular la producción de glóbulos sanguíneos en la médula ósea para reducir el riesgo de infección debido a neutrocitopenia inducida por quimioterapia en sujetos con tumores sólidos, tales agentes no pueden usarse en un sujeto que padece leucemia y que tiene sus propios efectos secundarios adversos. Las terapias de combinación proporcionadas en el presente documento, incluyendo la infusión continua de coenzima Q10, pueden reducir el riesgo de o prevenir trastornos inducidos por mielodepresión en un sujeto que se somete a tratamiento con un agente quimioterápico que induce mielodepresión.
Tal como se usa en el presente documento, “trastornos inducidos por mielodepresión” incluyen aquellos trastornos y síntomas de los trastornos que se producen como resultado de mielodepresión inducida por quimioterapia. Los ejemplos de trastornos inducidos por mielodepresión incluyen anemia inducida por mielodepresión (que incluyen síntomas tales como, por ejemplo, astenia, cansancio, malestar general, falta de concentración, disnea, palpitaciones de corazón, anginas, palidez, taquicardia y cardiomegalia), neutrocitopenia inducida por mielodepresión (que incluye síntomas tales como, por ejemplo, un riesgo aumentado de infección grave o septicemia, fiebres, úlceras bucales, diarrea e irritación de garganta) o trombocitopenia inducida por mielodepresión (que incluye síntomas tales como, por ejemplo, un riesgo aumentado de hemorragia, púrpura, sangrado nasal y encías sangrantes).
En una realización, el trastorno inducido por mielodepresión es neutrocitopenia inducida por mielodepresión. En aún otras realizaciones, el trastorno inducido por mielodepresión es infección inducida por mielodepresión, fiebres inducidas por mielodepresión, úlceras bucales inducidas por mielodepresión, diarrea inducida por mielodepresión e irritación de garganta inducida por mielodepresión. El lenguaje “infección inducida por mielodepresión” incluye infecciones (por ejemplo, septicemia) que se producen como resultado de mielodepresión inducida por quimioterapia y/o neutrocitopenia inducida por quimioterapia.
En algunas realizaciones, la coadministración de coenzima Q10 mediante los métodos de infusión continua proporcionados en el presente documento puede prevenir o mejorar el agotamiento de neutrófilos en un sujeto que se somete a tratamiento con un agente quimioterápico. Tal como se en el presente documento “prevención del agotamiento de neutrófilos” incluye la detención o supresión de la pérdida de neutrófilos en un sujeto que puede producirse como resultado del tratamiento del sujeto con un agente quimioterápico. En algunas realizaciones, los métodos que emplean la composición para su uso según la invención previenen el agotamiento de neutrófilos en al menos el 5%, el 10%, el 15%, el 20%, el 25%, el 30%, en el 35%, en el 40%, en el 45%, en el 50%, en el 55%, en el 60%, en el 65%, en el 70%, en el 75%, en el 80%, en el 85%, en el 90%, en el 95% o en el 100%.
Ahora se hará referencia en detalle a realizaciones preferidas de la invención. Si bien la invención se describirá junto con las realizaciones preferidas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas realizaciones preferidas.
Ejemplo 1 - La formulación parenteral de coenzima Q10 mejora significativamente la supervivencia en un modelo animal de leucemia, incluyendo la resolución de parapleiia debida a metástasis cerebral
Las células leucémicas presentan alteraciones en el metabolismo intermedio similares a otros cánceres, en las que el abastecimiento de ATP se deriva de la fosforilación oxidativa mitocondrial hacia la preponderancia glucolítica (efecto Warburg) para satisfacer las demandas proliferativas oncogénicas. Una consecuencia de este cambio metabólico es el cortocircuito simultáneo de las rutas de muerte programada, lo que conduce a un programa de inmortalización en células cancerosas, incluyendo leucemia. Se ha demostrado que la administración de niveles altos de coenzima Q10 en una mezcla de nanodispersión de lípidos desplaza preferentemente las redes metabólicas desde la glucólisis hacia la fosforilación oxidativa centrada en mitocondrias y la recapitulación de rutas apoptóticas en diversos cánceres in vitro y modelos in vivo. Dada la centralidad de la implicación de Bcl-2 en la etiología de la leucemia, este estudio se centró en la investigación de la eficacia de coenzima Q10 en modelos animales de leucemia eritroide y mieloide.
Se inyectaron por vía intraperitoneal células (1 x 106) de eritroleucemia aguda (K562) y leucemia mieloide aguda (KG1) humanas en ratones inmunodeprimidos. El injerto se confirmó mediante hemogramas completos, la presencia de anemia y la evaluación clínica del comportamiento del animal.
Los ratones (n=120 en total para cada modelo, respectivamente) se aleatorizaron en cuatro grupos de tratamiento (n=30/grupo). Cada régimen de tratamiento se administró en un ciclo de cuatro semanas con tres semanas de tratamiento, una semana de descanso:
1. Sin tratar (control)
2. Coenzima Q10 (4%, administrada a 75 mg/kg una vez al día mediante infusión continua)
3. Quimioterapia (citarabina/AraC 25 mg/kg, 5x/semana; y adriamicina/daunorrubicina 5 mg/kg; 1x/sem.)
4. Coenzima Q10 (4%, administrada a 75 mg/kg una vez al día mediante infusión continua) quimioterapia (citarabina/AraC 25 mg/kg, 5x/semana; y adriamicina/daunorrubicina 5 mg/kg; 1x/sem.)
Todas las dosificaciones fueron intravenosas y siguieron un protocolo de un tratamiento de 3 semanas seguido por 1 semana de descanso. Se monitorizó la leucemia mediante la palidez y se realizaron frotis de sangre y frotis de médula ósea tras la muerte para su análisis usando tinción de Wright. Los resultados de supervivencia del estudio de ratones con leucemia mieloide aguda se proporcionan en la figura 4. Los resultados de supervivencia del estudio de ratones con eritroleucemia aguda se muestran en la figura 5. El día 1 es el primer día de tratamiento con coenzima Q10 y/o quimioterapia.
En ambos modelos de leucemia, la combinación de coenzima Q10 con quimioterapia se asoció con un aumento significativo en la supervivencia en comparación con otros grupos incluyendo las correspondientes cohortes de quimioterapia sola (p < 0,00001). La coenzima Q10 sola mejoró la supervivencia en comparación con la quimioterapia en leucemia mieloide, pero no en el modelo de eritroleucemia, en la que la coenzima Q10 sola mostró una supervivencia relativamente similar en comparación con la quimioterapia sola.
Estos resultados demuestran que la coenzima Q10, o bien sola o bien en combinación con agentes quimioterápicos convencionales, es eficaz en el tratamiento de leucemias, particularmente leucemias agudas.
En un estudio independiente, se desarrolló un modelo de cloroleucemia (MIA C51) de rata (Fisher 344) de leucemia del SNC que demostró paraplejia y retención urinaria como resultado de metástasis cerebral. La administración de coenzima Q10 (50 mg/kg/día, i.p.) se asoció con una resolución completa de parálisis límbica que demostró la capacidad de la coenzima Q10 de penetrar en el SNC. Además, la administración de coenzima Q10 (50 mg/kg/día, i.p.) se asoció con un aumento significativo en la supervivencia en animales con metástasis a los pulmones y el hígado. Los datos proporcionan evidencias alentadoras del posible uso traduccional de coenzima Q10 en el tratamiento de leucemia. Los resultados de este estudio se comentan en detalle en el documento WO2012/138765.
Ejemplo 2 - El tratamiento con coenzima Q10 reduce la viabilidad de diversas células cancerosas in vitro
Se trataron diversas líneas de células cancerosas con coenzima Q10 a una concentración de 100 |iM para determinar el efecto sobre la viabilidad de células cancerosas. Las líneas de células cancerosas sometidas a prueba fueron HT-29 (colon), A549 (pulmón), Hep3B (hígado), MDA-MB231 (mama), SkBr-3 (mama), MCF7 (mama), MiaPaCa-2 (páncreas), SKOV-3 (ovario) y PC-3 (próstata). La viabilidad celular se midió entre 24 y 72 horas. En todas las líneas de células cancerosas sometidas a prueba, fue evidente una disminución en la viabilidad celular en respuesta a la coenzima Q10 tan pronto como 24 horas, y aumentó progresivamente entre 48 y 72 horas. Por ejemplo, la figura 6 muestra la viabilidad celular con y sin tratamiento con coenzima Q10 a las 48 horas de exposición (para las líneas de células HT-29, A549, Hep3B, MDAMB231, SkBr-3 y BT549) o 72 horas de exposición (para las líneas de células MCF7, MiaPaca-2, SKOV-3 y PC-3). El texto en la parte inferior del gráfico en la figura 6 representa la mutación génica y la tasa mutación para cada línea de células. Por ejemplo, la línea de células HT-29 contiene la mutación APC con una tasa de mutación de 126.
Hubo una disminución constante en la viabilidad celular en las líneas de células cancerosas sometidas a prueba independientemente del estado mutacional. En cada una de las líneas de células, la extensión del efecto de la coenzima Q10 sobre la viabilidad celular se asoció con la duración de la exposición, mostrando algunas líneas de células una mayor sensibilidad a las 48 horas y mostrando otras líneas de células cancerosas una disminución en la viabilidad celular a las 72 horas. Estos datos sugieren que la duración de la exposición, una medición indirecta del contacto fármaco-célula, es una componente importante del efecto de la coenzima Q10 sobre la viabilidad de células cancerosas de diferentes linajes.
Ejemplo 3 - La infusión continua de coenzima Q10 mejora la supervivencia en modelos animales de cáncer de páncreas, de próstata y de pulmón
Se llevaron a cabo varios estudios para determinar el efecto de diferentes pautas posológicas de una formulación de nanosuspensión de coenzima Q10 sobre la supervivencia de los animales en modelos animales de diversos cánceres.
Por ejemplo, la figura 7 es un esquema que describe un estudio que investiga tres pautas posológicas diferentes para la coenzima Q10 en un modelo animal de cáncer de páncreas. Se evaluó el efecto de la coenzima Q10 sola o en combinación con gemcitabina sobre la supervivencia total en un modelo preclínico de cáncer de páncreas de ratón.
Se suspendieron números iguales de células de tumor de páncreas humano MIAPaCa-2 en MATRIGEL® y se inyectaron en ratones NOD scid gamma (NSG). El modelo de ratón NSG carece de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, y proporciona un entorno biológico adecuado para el crecimiento de tumores humanos in vivo. MIAPaCa-2 es una línea de células de carcinoma de páncreas derivado de humanos bien establecida que puede usarse para establecer tumores de páncreas en animales inmunodeprimidos. Se dejaron desarrollar tumores MIAPaCa-2, en promedio, durante al menos 3 semanas en ratones antes del inicio del tratamiento. Los animales con tumores palpables se aleatorizaron en grupos de tratamiento.
Los tres regímenes de tratamiento utilizados para el estudio incluían dosificación de coenzima Q10 una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, o bien a 50 mg/kg de peso corporal (régimen 1 y régimen 2) o bien a 50 mg/kg o 75 mg/kg de peso corporal (régimen 3), sola o en combinación con una dosis fija de gemcitabina (150 mg/kg de peso corporal). Por ejemplo, los ratones tratados dos veces al día recibieron dos dosis de 50 mg/kg de coenzima Q10, para un total de 100 mg/kg/día, y los ratones tratados tres veces al día recibieron tres dosis de 50 mg/kg de coenzima Q10, para un total de 150 mg/kg/día. Cada uno de los grupos de animales recibió tratamiento quimioterápico durante un mínimo de tres ciclos y se mantuvo para determinar los resultados. En cada una de las cohortes sometidas a prueba, los animales tratados con coenzima Q10 sola mostraron un aumento en la supervivencia en comparación con animales sin tratar o animales tratados con quimioterapia sola. Véanse las figuras 8A-C. La terapia de combinación de coenzima Q10 y gemcitabina dio como resultado una mayor tasa de supervivencia que la coenzima Q10 sola o la gemcitabina sola, lo que indica que los tratamientos con coenzima Q10 y gemcitabina tuvieron un efecto aditivo. Las figuras 8A-C también proporcionan evidencias de que el aumento de la dosis de coenzima Q10 desde una vez al día a tres veces al día se asoció con una mejora significativa en la supervivencia de los animales. Por tanto, la mejora en y el mantenimiento de los animales a los que se les administró una dosis de 50 mg/kg de coenzima Q10 en múltiples bolos pueden deberse a un nivel relativamente constante de coenzima Q10 en la sangre durante más tiempo del que puede lograrse con una sola administración al día.
A continuación, se implementó un protocolo de infusión continua para determinar el efecto de la administración constante de coenzima Q10 sobre la supervivencia en un modelo animal de cáncer de páncreas. Se instaló quirúrgicamente una bomba de infusión en los animales para facilitar la infusión continua de coenzima Q10 a una dosis de 25 mg/kg, 50 mg/kg o 100 mg/kg de peso corporal al día. Se continuó el tratamiento durante toda la duración del estudio. La figura 9 muestra el efecto de la infusión continua de concentraciones crecientes de coenzima Q10 sobre la duración de la supervivencia en un modelo animal de cáncer de páncreas. Los animales tratados con infusión continua de coenzima Q10 a una dosis de 25 mg/kg de peso corporal al día (figura 9) mostraron una mayor tasa de supervivencia que los animales a los que se les administró 50 mg/kg de peso corporal al día en tres dosis (figura 8C). Por tanto, infusión continua de coenzima Q10 a la dosis de 25 mg/kg de peso corporal a lo largo de una duración de 24 horas dio como resultado una mayor tasa de supervivencia que el tratamiento con una mayor dosis de coenzima Q10 (es decir, 50 mg/kg de peso corporal) tres veces al día.
Además, la supervivencia global en el modelo de cáncer de páncreas se mejora sustancialmente aumentando la dosis de coenzima Q10 usando el modo de administración por infusión continua. Por ejemplo, los animales tratados con una infusión continua de coenzima Q10 a una dosis total de 100 mg/kg tuvieron mayores tasas de supervivencia que aquellos tratados con infusión continua de 50 mg/kg o 25 mg/kg. Véase la figura 9. Por tanto, el efecto de la coenzima Q10 sobre la supervivencia de los animales era dependiente de la dosis.
La mejora observada en las cohortes de animales a los que se les administró coenzima Q10 como una infusión continua se repitió en otros modelos animales de cáncer. Por ejemplo, la figura 10 muestra el efecto de la infusión continua de coenzima Q10 sobre la duración de la supervivencia en un modelo animal de cáncer de próstata. Se inyectaron células de adenocarcinoma de próstata humano LnCaP en ratones inmunodeprimidos. La coenzima Q10 se administró usando dos pautas posológicas diferentes. A una cohorte se le administró una dosis total de 75 mg/kg de peso corporal al día mediante la dosificación de 25 mg/kg de peso corporal cada 8 horas (régimen de múltiples bolos). En una segunda cohorte, se instaló quirúrgicamente una bomba de infusión en los animales para facilitar la infusión continua de coenzima Q10 a una dosis total de 75 mg/kg de peso corporal al día. Se continuó el tratamiento durante toda la duración del estudio. Las cohortes tratadas con coenzima Q10 administrada a 75 mg/kg de peso corporal cada 8 horas (régimen de múltiples bolos) mostraron una mayor tasa de supervivencia que el control sin tratar. Véase la figura 10. Sin embargo, las cohortes de animales a los que se les administró coenzima Q10 a la misma dosis que una infusión continua demostraron una tasa de supervivencia incluso mayor en comparación con el régimen de múltiples bolos.
Los datos en la figura 10 muestran que, para una dosis dada, por ejemplo, 75 mg/kg de peso corporal al día, la pauta posológica de coenzima Q10 es una componente importante que afecta significativamente a la supervivencia de los animales. La infusión continua de coenzima Q10 (75 mg/kg de peso corporal a lo largo de 24 horas) fue superior a tratamientos con tres bolos administrados a lo largo del mismo periodo de tiempo a la misma dosis total. Este resultado sugiere que el mantenimiento de niveles constantes de coenzima Q10 en la sangre puede lograrse potencialmente usando un protocolo de infusión continua.
El efecto de la pauta posológica de coenzima Q10 también se investigó en ratas que portaban cloromas de hígado o de pulmón. Se trasplantaron las ratas con clones de cloromas malignos de hígado o de pulmón derivados de una línea de células de leucemia mielógena estable (cloroleucemia), MIA C51 (véase, por ejemplo, Jimenez y Yunis (1987) Science 238:1278-1280). Los clones se han seleccionado para alojar y formar tumores en el hígado o los pulmones, respectivamente. Las ratas se aleatorizaron para recibir o bien ningún tratamiento, inyección 3 veces al día con coenzima Q10 40 mg/ml (4%) o bien infusión continua de coenzima Q10 40 mg/ml (4%) mediante una bomba implantada, para administrar en cada régimen una dosis total de 50 mg/kg de peso corporal al día. En ratas con cloromas de hígado, la coenzima Q10 40 mg/ml prolongó significativamente la supervivencia tanto en el grupo de dosificación mediante bomba de infusión continua como en el grupo de dosificación mediante inyección 3 veces al día, en comparación con el control. Sin embargo, el régimen de infusión continua fue mucho más eficaz que el régimen de inyección para ambos cloromas de pulmón (figura 12) y de hígado (figura 13). Por ejemplo, en el día 189 en el modelo de cloroma de hígado, 45 de las 50 ratas estaban vivas en el grupo de tratamiento de infusión continua en comparación con 26 de las 50 ratas vivas en el grupo de tratamiento mediante inyección. Todos los animales de control estaban muertos en el día 30. Véase la figura 13.
El efecto de las pautas posológicas de coenzima Q10 se investigaron adicionalmente en ratas implantadas con células cancerosas de pulmón humano H522. Las ratas se aleatorizaron para recibir o bien ningún tratamiento (control), infusión continua con coenzima Q10, quimioterapia o bien una combinación de coenzima Q10 y quimioterapia. La dosis de coenzima Q10 fue de 50 mg/kg al día a lo largo de 24 horas y la concentración fue del 4%. La quimioterapia se repitió en un ciclo de tres semanas de la siguiente manera: semana 1: ciclofosfamida i.v., 35 mg/kg, 1x/sem. y doxorrubicina i.v., 2,5 mg/kg, 3x/sem.; semanas 2-3: sin tratamiento. Tal como se muestra en la figura 14, la infusión continua de CoQ10 sola fue más eficaz que la quimioterapia sola en cuanto al aumento de la supervivencia de los animales. Además, la infusión continua de la coenzima Q10 y la quimioterapia combinadas fue más eficaz que cualquier tratamiento solo.
En resumen, estos datos indican que tanto la dosis como la pauta posológica son parámetros importantes asociados con los resultados de supervivencia en modelos preclínicos de cáncer. En primer lugar, una dosis aumentada de coenzima Q10 se asocia con una mejora significativa en la duración de la supervivencia en modelos animales de cáncer. Además, estos datos proporcionan evidencias de que la infusión continua de coenzima Q10 se asocia con una mejora significativa en la supervivencia en modelos de cáncer. Por tanto, la capacidad de mantener una concentración en sangre relativamente constante de coenzima Q10 usando un protocolo de infusión continua parece ser un criterio importante para mejorar la supervivencia global en modelos de cáncer.
Ejemplo 4 - Estudios de farmacocinética, farmacodinámica y seguridad de nanosuspensiones de coenzima Q10 para inyección intravenosa
El primer estudio de fase 1 realizado en humanos con nanosuspensión de coenzima Q10 (40 mg/ml) se llevó a cabo en 50 pacientes con tumores sólidos avanzados. Los objetivos fueron evaluar la seguridad, la dosis máxima tolerada, la PK y la PD de la coenzima Q10, específicamente una formulación de nanosuspensión de coenzima Q10 al 4% (tal como se describe en el documento WO 2011/112900), administrada como una infusión i.v. de 4 horas 3 veces por semana en ciclos de 28 días. Se exploraron nueve niveles de dosis que oscilaban desde 5,62 hasta 139 mg/kg. Se determinaron los perfiles de concentración en plasma y los parámetros de PK a partir de muestras de sangre extraídas antes de la dosis y a intervalos de 48 horas después de la dosis.
La evaluación de los parámetros de PK indicó una proporcionalidad de la dosis lineal o casi lineal con el programa de infusión de 4 horas. Las curvas son similares para todas las dosis. Hubo algunos evidencias de no linealidad a los niveles de dosis más bajos. Sin embargo, para las dosis de 22,5 mg/kg o mayores, la proporcionalidad de la dosis parecía lineal.
El Tmáx y la Cmáx se asociaron generalmente con el final de la infusión. El ti/2 osciló desde 2,18 hasta 18,0 h, con una pequeña o ninguna dependencia de t1/2 sobre la dosis. Teniendo en cuenta todos los grupos de dosis, no hubo ninguna acumulación evidente con el aumento de la duración de la dosificación.
La mayoría de los acontecimientos adversos (AA) durante el estudio fueron criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE) de grado 1 ó 2, siendo los AA no de laboratorio más comunes (todas las causalidades combinadas) cansancio; náuseas; disnea; dolor abdominal, fiebre, taquicardia, vómitos, anorexia y diarrea. De estos, los AA relacionados con la coenzima Q10 incluían cansancio (24%), cefalea (10%), náuseas (8%), fiebre (8%), escalofríos (6%) y artritis (4%).
Los AA de laboratorio más comunes (todas las causalidades combinadas) fueron: anemia (98%), hiperglucemia (88%), TPT prolongado (82%), RNI aumentada (76%); hipoalbuminemia (70%), AST aumentada (66%), fosfatasa alcalina aumentada (62%), recuento de plaquetas disminuido (58%) e hipocalciemia (42%). De estos AA de laboratorio, aquellos que se juzgaron como que estaban relacionados con la Q10 incluían TPT prolongado (80%), recuento de plaquetas disminuido (14%), AST aumentada (8%) y fosfatasa alcalina aumentada (2%). Además, 38 pacientes experimentaron valores de RNI anómalos y, en 34 de estos pacientes (68%), se consideró que la RNI aumentada estaba relacionada con la coenzima Q10. La RNI aumentada fue clínicamente significativa en 14 de los pacientes, habiendo aumentado hasta grado 3 o provocado un acontecimiento de hemorragia. Cuando se administró vitamina K, todas las RNI disminuyeron hasta grado 1 o se resolvieron. Siete de los 14 pacientes con RNI aumentada clínicamente significativa tenían antecedentes médicos de acontecimientos de hemorragia o coagulopatía aumentada antes del estudio.
A pesar de que no se identificaron toxicidades limitantes de la dosis (TLD) con el programa de infusión de 4 horas, 2 pacientes tuvieron acontecimientos graves de hemorragia asociados con una r Ni aumentada al nivel de dosis de 104,3 mg/kg. Uno de estos acontecimientos adversos graves (AAG) dio como resultado la muerte del paciente debido a hemotórax.
Veinte pacientes murieron debido a la progresión de la enfermedad o enfermedades intercurrentes durante el estudio. Cuatro pacientes abandonaron el tratamiento debido a AA notificados como no relacionados con el tratamiento: infección de grado 2 en el sitio del tumor (1), trombocitopenia de grado 3 (2) y AST de grado 4 aumentada (1). Tres pacientes estaban tratándose de manera activa en el momento de parada temporal del estudio: 2 pacientes al nivel de dosis de 104,3 mg/kg y 1 paciente habían recibido 2 dosis al nivel de dosis de 139 mg/kg.
Se notificaron dos AAG como posiblemente relacionados con la coenzima Q10: TPTa de grado 3 prolongado y hematuria de grado 3. No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales ni en los hallazgos del examen físico. La mejor respuesta a la coenzima Q10 fue enfermedad estable (23 de 50 pacientes, 46%). Un paciente con un sarcoma tuvo una respuesta parcial y 15 pacientes (30%) tuvieron enfermedad progresiva. Estos resultados demuestran una respuesta clínica en un ensayo de aumento de la dosis de fase 1, en el que el objetivo primario no era el tratamiento, en algunos pacientes a la coenzima Q10 administrada por vía intravenosa tres veces por semana administrada a lo largo de una infusión de cuatro horas. Los acontecimientos adversos y las toxicidades limitantes de la dosis incluían acontecimientos de hemorragia e RNI elevada a mayores niveles de dosificación.
Ejemplo 5 - Nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección intravenosa a pacientes con tumores sólidos - Estudio del aumento de la dosis no aleatorizado de fase 1a/b de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de inyección de nanosuspensión estéril de coenzima Q10 (ubidecarenona, USP) administrada por vía intravenosa a pacientes con tumores sólidos.
Está en curso un ensayo clínico de fase 1 para el tratamiento de cáncer metastásico o tumores sólidos resistentes al tratamiento usando monoterapia con coenzima Q10 y coenzima Q10 en combinación con quimioterapia. La coenzima Q10 se proporciona como una formulación de nanosuspensión de coenzima Q10 al 4% tal como se describe en el documento WO 2011/112900. El estudio es un estudio de seguridad no aleatorizado abierto con asignaciones cruzadas. La inclusión estimada para el estudio es de hasta 45 sujetos para la monoterapia y hasta 120 sujetos para la terapia de combinación.
El estudio está diseñado con un programa de dosificación más largo (por ejemplo, infusión de 24 horas, infusión de 48 horas o infusión continua de 96 horas) en comparación con el estudio descrito en el ejemplo previo (infusión de 4 horas). Este programa de dosificación ampliado está destinado a disminuir los valores de Cmáx de coenzima Q10 y mantener niveles en equilibrio. Sin estar unido por ningún mecanismo, se propone que el programa de dosificación prolongado y/o las velocidades de infusión disminuidas eviten la toxicidad potencial presumiblemente relacionada con niveles altos de Cmáx, aumentando de ese modo el intervalo terapéutico de coenzima Q10 administrada a lo largo de un periodo de dosificación más corto y/o a una mayor velocidad de infusión.
Para mejorar el cumplimiento de las infusiones de 4 horas tres veces por semana y reducir potencialmente los AA de coagulación relacionados con el fármaco, se usa un programa de dosificación de 48 horas que consiste en una dosis de carga (a lo largo de 1 hora) seguido por la infusión de la parte restante de la dosis a lo largo de 47 horas. En este plan de dosificación para pacientes ambulatorios, el paciente regresa al consultorio hacia el final de cada tratamiento de 48 horas, se desconecta la infusión y vuelve a evaluarse al paciente. Si el paciente continúa cumpliendo los requisitos para el tratamiento con coenzima Q10, la bomba de infusión se recarga con una segunda dosis de 48 horas para la administración a una velocidad uniforme para continuar en casa. Una pauta posológica de este tipo se considera que es eficaz como una infusión continua de 96 horas a pesar de la breve pausa en la infusión.
En este programa, las dosis se inician en los días 1, 3, 8, 10, 15, 17, 22 y 24 de cada ciclo de 28 días por conveniencia y cumplimiento del paciente, particularmente para pacientes ambulatorios, ya que requiere una mínima cantidad de tiempo en el consultorio.
Concentraciones con un programa de dos infusiones de 48 horas
El programa de infusión de coenzima Q10 propuesto utilizó los datos disponibles del estudio CTL0510, comentado en el ejemplo anterior, para las dosis de 58,7, 78,2 y 104,3 mg/kg proporcionadas como infusiones de 4 horas 3 veces por semana para desarrollar un programa de infusión de dos infusiones de 48 horas proporcionadas el lunes y el miércoles durante 4 semanas. Las dosis semanales totales son 176, 235 y 313 mg/kg, respectivamente (equivalentes a 44 mg/kg, 58,75 mg/kg y 78,35 mg/kg por periodo de 24 horas). Se realizaron proyecciones para las infusiones continuas del lunes-miércoles utilizando dosis semanales totales de 176 (3 x 58,7), 235 (3 x 78,2) y 313 (3 x 104,3) mg/kg de la siguiente manera:
• Dos infusiones de 48 horas empezando el lunes y el miércoles (equivalentes a una infusión de 96 horas una vez por semana) con un breve descanso de 30 minutos para cambiar la bomba y unir la segunda bolsa de infusión. Una pauta posológica de este tipo se considera como una infusión continua de 96 horas a pesar de la breve pausa en la infusión.
• Parte de la dosis semanal va a usarse como una dosis de carga en cada lunes del ciclo.
• La dosis de carga es de 1 hora de duración y la velocidad de infusión no es mayor que las velocidades de infusión usadas para las infusiones de 4 horas a las dosis de 58,7, 78,2 y 104,3 mg/kg.
• Para los ejemplos de dosis de 58,7, 78,2 y 104,3 mg/kg, las velocidades máximas de 1 hora son de 14,5, 19,6 y 26,0 mg/kg/h, respectivamente.
En todos los casos, las concentraciones de coenzima Q10 serían insignificantes los domingos. La tabla 1 a continuación muestra los valores de Cmáx y AUC semanales para tres infusiones de 4 horas el lunes, el miércoles y el viernes (usando datos medios del estudio CTL0510 para el lunes) con proyecciones para dos infusiones de 48 horas el lunes y el miércoles. La dosis semanal total fue la misma en todos los casos. Tal como se esperaba, los valores de Cmáx fueron mayores con las infusiones de 4 horas porque la velocidad de infusión era más rápida. Los valores de AUC también fueron mayores con infusiones de 4 horas, lo que no se esperaba. En teoría, se esperaría que fuesen los mismos porque las dosis son las mismas.
En conclusión, las infusiones de 48 horas 2x por semana son una alternativa viable a infusiones de 4 horas 3x por semana, produciendo concentraciones en plasma más sostenidas durante la semana.
Tabla 1. Valores de Cmáx y AUC semanales estimados
Figure imgf000049_0001
Evaluación de la dosis máxima tolerada (DMT)
Las mediciones de resultados primarios incluyen la determinación de la dosis máxima tolerada (DMT) de la formulación intravenosa de coenzima Q10 en cada semana de tratamiento durante la duración del ciclo 1 hasta las 4 semanas en el grupo 1 y las 6 semanas para el grupo 2.
Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1 (las primeras cuatro semanas del grupo 1 y las primeras 6 semanas para el grupo 2) del estudio. Se extraen muestras de sangre para los análisis farmacocinético y farmacodinámico durante cada ciclo de monoterapia y terapia de combinación. Se recogen muestras de orina para la determinación de aclaramiento renal de coenzima Q10 sólo durante el ciclo 1 de monoterapia y terapia de combinación. Se realiza una exploración PET en un plazo de 2 semanas antes de comenzar el tratamiento y después de 2 semanas de tratamiento con coenzima Q10 y 8 semanas de tratamiento en el grupo 1, o 10 semanas de tratamiento en el grupo 2. Se realizan biopsias con aguja gruesa (2-3) en el momento inicial y una exploración PET a las 2 semanas para pacientes que optan por participar en estos estudios exploratorios.
Las mediciones de resultados secundarios incluyen la evaluación de la farmacocinética (PK) en plasma de la coenzima Q10 en cada ciclo (cada 4 semanas) durante hasta 1 año. Para evaluar la farmacocinética (PK) en plasma de la monoterapia con coenzima Q10 y coenzima Q10 en combinación con quimioterapia cuando se administra como una infusión i.v. de 96 horas en pacientes con tumores sólidos. Se recogen muestras de orina para la determinación de aclaramiento renal de coenzima Q10 sólo durante el ciclo 1 de monoterapia y terapia de combinación. Se realiza una exploración PET en un plazo de 2 semanas antes de comenzar el tratamiento y después de 2 semanas de tratamiento con coenzima Q10 y 8 semanas de tratamiento en el grupo 1, o 10 semanas de tratamiento en el grupo 2. Se realizan biopsias con aguja gruesa (2-3) en el momento inicial y una exploración PET a las 2 semanas para pacientes que optan por participar en estos estudios exploratorios.
Los grupos de tratamiento son los siguientes:
Tabla 2. Grupos de tratamiento
Figure imgf000050_0001
Objetivos del estudio
El objetivo primario del estudio es determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la monoterapia con coenzima Q10 y coenzima Q10 en combinación con quimioterapia cuando se administra como una infusión intravenosa (i.v.) de 96 horas en pacientes con tumores sólidos.
El objetivo secundario del estudio es evaluar la farmacocinética (PK) en plasma y estimar el aclaramiento renal de la monoterapia con coenzima Q10 y coenzima Q10 en combinación con quimioterapia cuando se administra como una infusión i.v. de 96 horas en pacientes con tumores sólidos.
Los objetivos exploratorios del estudio son:
• Evaluar las correlaciones farmacodinámicas (PD) de la actividad de la coenzima Q10 en plasma como monoterapia y en combinación con quimioterapia.
• Evaluar los efectos de la coenzima Q10 sobre el cambio de los tumores a respiración aerobia mediante obtención de imágenes por PET. •
• Evaluar la vascularización tumoral (usando DCE-IRM) en al menos 6 sujetos que recibieron coenzima Q10 a la DMT, en un plazo de 24 horas antes de la dosis y después de la dosis.
• Evaluar la respuesta tumoral (actividad preliminarmente antitumoral) después de la administración repetida de coenzima Q10.
• La supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo hasta la progresión (THP) se evalúan para cada grupo de tratamiento.
• La mielodepresión registrada para el grupo de tratamiento de combinación se compara con los datos históricos para cada tratamiento.
• La seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de la coenzima Q10 se evalúan después de la administración repetida como monoterapia y en combinación con quimioterapia.
Criterios de elegibilidad del estudio
Los sujetos en el estudio son adultos, tanto hombres como mujeres, de al menos 18 años de edad con un tumor sólido clínicamente diagnosticado.
Criterios de inclusión:
• El paciente tiene un tumor sólido confirmado de manera histológica que es metastásico o irresecable para el cual no existen mediciones convencionales o ya no son eficaces (se permiten pacientes con cáncer de cerebro primario o linfoma. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales si se realizó radiación de todo el cerebro y está documentado como estable durante > 6 semanas).
• El paciente tiene un estado funcional según ECOG < 2
• El paciente tiene una esperanza de vida de > 3 meses.
• Los pacientes sexualmente activos y sus parejas están de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo aceptado durante el transcurso del estudio
• Las pacientes en edad de procrear deben tener una prueba de embarazo negativa en un plazo de 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• El paciente tiene una función orgánica y medular adecuada de la siguiente manera:
• ANC > 1500 mm3, plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina > 9 g/dl,
• Creatinina en suero <1,8 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min;
• Bilirrubina < 1,5 mg/dl; alanina aminotransferasa (ALT), aspartato transaminasa (AST) < 2,5 veces el límite superior de los normales sin afectación hepática o < 5 veces el límite superior de los normales con afectación hepática. • El paciente tiene electrolitos en suero (incluyendo calcio, magnesio, fósforo, sodio y potasio) dentro de los límites normales (se permite la complementación para mantener los electrolitos normales).
• El paciente tiene coagulación adecuada: tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (TPT) y una razón normalizada internacional dentro de los límites normales.
• El paciente es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
• El paciente tiene enfermedad intercurrente descontrolada, incluyendo infección descontrolada, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (NYHA de clase III y IV), arritmia cardiaca descontrolada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio.
• El paciente tiene una cardiopatía activa, incluyendo infarto de miocardio en el plazo de los 3 meses previos, enfermedad sintomática de la arteria coronaria, arritmias no controladas por medicación, anginas de pecho inestables o insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (NYHA de clase III y IV). •
• El paciente ha recibido quimioterapia o radioterapia en un plazo de 4 semanas o ha recibido nitrosoureas o mitomicina C en un plazo de 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente ha recibido radiación a > 25% de su médula ósea en un plazo de 4 semanas desde la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente ha recibido un fármaco de investigación en un plazo de 30 días desde la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente no se ha recuperado hasta un grado < 1 de los acontecimientos adversos (AA) debidos a fármacos de investigación u otros medicamentos, que se administraron más de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• La paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
• Se sabe que el paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se desconoce el efecto de la coenzima Q10 sobre los medicamentos contra el VIH. Nota: no es necesaria la prueba del VIH para la elegibilidad, pero si se realiza previamente y resulta positiva, el paciente no es elegible para el estudio.
• El paciente tiene una incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
• El paciente está tomando inhibidores de HMG-CoA reductasa (fármacos con estatinas).
• El paciente está recibiendo digoxina, digitoxina, lanatósido C o cualquier tipo de alcaloides digitálicos.
• El paciente está recibiendo factores estimulantes de colonias (CSF, Colony Stimulating Factors) que no pueden mantenerse durante el periodo de monitorización para detectar toxicidades limitantes de la dosis (TLD).
• El paciente tiene coagulopatías descontroladas o graves o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en el plazo de los últimos 6 meses, tales como hemoptisis, epistaxis, rectorragia con las heces, hematuria o hemorragia gastrointestinal.
• El paciente tiene una predisposición conocida a la hemorragia, tal como enfermedad de von Willebrand u otro estado de este tipo.
• El paciente requiere dosis terapéuticas de algún anticoagulante, incluyendo heparina de bajo peso molecular (LMWH). El uso concomitante de warfarina, incluso a dosis profilácticas, está prohibido.
La evaluación de lesiones medibles para determinar la elegibilidad se basa en los siguientes criterios.
Tabla 3. Elegibilidad inicial.
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Tabla 4. Pautas para la evaluación de enfermedad medible
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Diseño del ensayo
Este es un estudio de aumento de la dosis no aleatorizado, abierto, multicéntrico, de fase 1a/b para examinar las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) de coenzima Q10 administrada como una infusión intravenosa (i.v.) continua de 96 horas como monoterapia (grupo de tratamiento 1) y en combinación con quimioterapia (grupo de tratamiento 2) en pacientes con tumores sólidos. En la parte de la fase 1a del ensayo, los pacientes que cumplen los parámetros de elegibilidad reciben 2 infusiones consecutivas de 48 horas de coenzima Q10 dos veces a la semana el lunes y el miércoles (es decir, los días 1, 3, 8, 10, 15, 17, 22 y 24), recibiendo esencialmente tratamiento con coenzima Q10 durante 96 horas por semana de cada ciclo de 28 días. En cada nivel de dosis del grupo 1 y grupo 2, los pacientes se tratan o bien durante 8 horas como mínimo de monitorización para pacientes ambulatorios o bien monitorización para pacientes hospitalizados durante las primeras 24 h de la primera infusión del ciclo 1. El resto de tratamientos se administran de una forma ambulatoria. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1.
El estudio es un diseño convencional de aumento de la dosis 3+3 en el que se aumenta la dosis en cohortes sucesivas de 3 a 6 pacientes cada una. La toxicidad en cada nivel de dosis se clasifica según los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE v4.02) del Instituto Nacional del Cáncer. La supervisión de la seguridad se proporciona por el Comité de Revisión de Cohortes (CRC). El CRC revisa y confirma todas las TLD y monitoriza la seguridad durante todo el estudio (incluyendo el grupo 2).
Las evaluaciones de la actividad antitumoral de coenzima Q10 se realizan al final del ciclo 2 y cada 2 ciclos después de eso usando técnicas convencionales tales como tomografía computarizada (TAC) u obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) para pacientes con enfermedad medible. La respuesta se evalúa usando criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1. Los pacientes que no experimentan una toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad pueden recibir ciclos de 28 días adicionales durante hasta 1 año en el grupo 1 ó 2. Los pacientes en el grupo 1 que progresan pueden elegir continuar el tratamiento con coenzima Q10 en combinación con gemcitabina, 5-FU o docetaxel según el criterio del médico responsable. Una vez que se evalúa un nivel de dosis de monoterapia con coenzima Q10 y el CRC determina que es seguro aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, la cohorte 1 del grupo de tratamiento 2 de coenzima Q10 en combinación con quimioterapia se abrirá para la inclusión. Los pacientes de la cohorte 1 del grupo 2 se incluyen en una de las 3 quimioterapias, gemcitabina, 5-FU o docetaxel. El ciclo 1 de la terapia de combinación (grupo 2) es de 6 semanas de duración para pacientes con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los lunes y los miércoles durante 6 semanas y quimioterapia administrada los viernes, los días 19, 26 y 33. Los ciclos 2-12 son de 4 semanas de duración con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los lunes y los miércoles durante 4 semanas y quimioterapia administrada los viernes, los días 5, 12 y 19. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1. La respuesta se evalúa después del ciclo 2 (10 semanas) y los pacientes que responden al tratamiento que continúan en los ciclos 2-12 se evalúan cada 2 ciclos (8 semanas). Los pacientes pueden continuar con la coenzima Q10 en combinación con quimioterapia durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de toxicidad intolerable y progresión. Los pacientes en el grupo 2 que progresan en un tipo de quimioterapia no pueden cambiarse a uno de los otros agentes quimioterápicos en combinación con coenzima Q10. Sin embargo, si el componente quimioterápico (es decir, 5-FU, gemcitabina o docetaxel) de la terapia de combinación se interrumpe debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia, los pacientes pueden continuar recibiendo coenzima Q10 como monoterapia.
Una vez que la dosis máxima tolerada (DMT) de coenzima Q10 como monoterapia y en combinación con quimioterapia está establecida, se incluye una cohorte de expansión (un total de 12-15 pacientes para monoterapia y un total de 10 pacientes para cada terapia de combinación).
Evaluaciones de PK/PD
Se extrajeron muestras de sangre para los análisis farmacocinético y farmacodinámico durante cada ciclo de monoterapia y terapia de combinación. Se recogieron muestras de orina para la determinación de aclaramiento renal de coenzima Q10 sólo durante el ciclo 1 de monoterapia y terapia de combinación. Se realiza una exploración PET en un plazo de 2 semanas antes de comenzar el tratamiento y después de 2 semanas de tratamiento con coenzima Q10 y 8 semanas de tratamiento en el grupo 1, o 10 semanas de tratamiento en el grupo 2. Se realizan biopsias con aguja gruesa (2-3) en el momento inicial y una exploración PET a las 2 semanas para pacientes que optan por participar en estos estudios exploratorios.
Número de pacientes
Se incluyen hasta 45 pacientes en el grupo de tratamiento 1, parte de expansión y aumento de la dosis del estudio de coenzima Q10 como único agente, y hasta 120 pacientes en el grupo de tratamiento 2, parte de expansión y aumento de la dosis de coenzima Q10 en combinación con quimioterapia. El número exacto se determinará por el número de aumentos de la dosis hasta que se alcance la DMT. Por tanto, pueden incluirse hasta 165 pacientes.
Fármacos de ensayo, dosis y modo de administración
La nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección (40 mg/ml) se administra i.v. a lo largo de 96 horas a la dosis inicial de 66 mg/kg por dosis de 96 horas. Cada paciente recibe 2 infusiones consecutivas de 48 horas por semana (lunes-miércoles y miércoles-viernes) durante cada ciclo de 28 días. La dosis puede aumentarse en un 25% en cohortes posteriores hasta que se alcance la DMT.
Tras completar de manera segura un nivel de dosis de coenzima Q10 como monoterapia, se incluirá el grupo de tratamiento 2 y se tratarán los pacientes con coenzima Q10 a la dosis segura evaluada y confirmada en combinación con una de las tres quimioterapias:
• Gemcitabina i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 600 mg/m2;
• 5-Fluorouracilo (5-FU) i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 350 mg/m2 con leucovorina (LV) 100 mg/m2;
• Docetaxel i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 20 mg/m2.
Duración de la terapia
La duración mínima de la terapia es de 8 semanas (2 ciclos) para el grupo de tratamiento 1, y 10 semanas para el grupo de tratamiento 2.
Para pacientes que no progresan en el tratamiento con coenzima Q10 como único agente después de 2 ciclos (8 semanas), el tratamiento puede continuar durante hasta 12 ciclos o hasta que se cumpla alguno de los criterios de interrupción. Los pacientes que progresaron después de 2 ciclos (8 semanas) y no tienen una toxicidad inaceptable pueden continuar recibiendo coenzima Q10 en combinación con gemcitabina, 5-FU o docetaxel.
Para pacientes tratados con la combinación de coenzima Q10 más quimioterapia, el tratamiento puede continuar durante hasta 12 ciclos en ausencia de enfermedad progresiva, toxicidad inaceptable o hasta que se cumpla alguno de los criterios de interrupción. Según el criterio del Comité de Revisión de Cohortes (CRC), los sujetos elegibles pueden continuar recibiendo tratamiento con coenzima Q10 más allá de 1 año, bajo un protocolo independiente. Toxicidad limitante de la dosis
Los acontecimientos adversos se clasifican según CTCAE v4.02. Puede accederse a una copia de esta escala de clasificación en la URL ctep.cancer.gov.
Una toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define como un acontecimiento adverso clínicamente significativo o un valor de laboratorio anómalo que está al menos posiblemente relacionado con la coenzima Q10 que se produce durante el ciclo 1 que cumple alguno de los siguientes criterios:
• Un AA relacionado con el tratamiento que, según la opinión del CRC, es de importancia clínica potencial, de manera que un aumento de la dosis adicional expondría a los pacientes en cohortes de dosis más altas a riesgo de daño médico irreversible o requeriría un tratamiento médico para evitar el daño médico irreversible. •
• Cualquier toxicidad no hematológica de grado > 3 que esté al menos posiblemente relacionada con el fármaco del estudio, con la excepción de alopecia y diarrea de grado 3, náuseas y vómitos que se resuelven hasta grado 2 o menos en un plazo de 48 horas de institución de tratamiento complementario.
• Trombocitopenia de grado 3 con hemorragia clínicamente significativa.
• Cualquier toxicidad hematológica de grado > 4 incluyendo muerte, anemia de grado 4 de cualquier clase, trombocitopenia de grado 4, neutrocitopenia de grado 4 de > 5 días de duración o neutrocitopenia de grado 4 de cualquier duración con fiebre o infección documentada también se considerarán TLD.
• Elevación de RNI/TPT de grado 2 con hemorragia clínicamente significativa.
• Anomalías de RNI/TPT de grado 3 (con o sin hemorragia)
• Elevaciones concomitantes de transaminasas y bilirrubina que cumplen los criterios de la ley de Hy.
• Anomalías de electrolitos de grado > 3.
• Cualquier hipopotasiemia o hipomagnesiemia de grado 3 si las mediciones convencionales no han reducido éstas hasta un grado 2 o mejor en 7 días o menos.
• Hipopotasiemia o hipomagnesiemia de grado > 4 (potencialmente mortal) de cualquier duración.
• Deterioro de grado 3 de la función renal y hepática de cualquier duración.
A continuación se proporciona una tabla de evaluaciones de laboratorio convencionales.
Tabla 5. Paneles de laboratorio.
Figure imgf000056_0001
Determinación de TLD
La población de pacientes usada para la determinación de TLD consiste en pacientes que han cumplido los requisitos mínimos de evaluación de la seguridad del ensayo. Para considerarse como elegible para la evaluación de TLD durante el ciclo 1 del tratamiento, los pacientes deben o bien haber tenido una TLD (independientemente del número de dosis recibidas) o bien haber completado el primer ciclo y recibido al menos el 80% de las dosis programadas de coenzima Q10 para el grupo 1 y de coenzima Q10 quimioterapia en el grupo 2.
Se solicita a los pacientes que interrumpen el tratamiento temprano debido a la progresión de la enfermedad o al abandono que se realicen todas las evaluaciones de seguridad de fin de tratamiento. Si un paciente abandona el tratamiento durante el ciclo 1 debido a cualquier motivo distinto de una TLD y no cumple los requisitos mínimos de evaluación de la seguridad descritos anteriormente, se reemplaza ese paciente.
Dosis máxima tolerada
La DMT es la dosis más alta a la que <1 de 6 pacientes experimentan una TLD durante el ciclo 1 (28 días para el grupo 1, o 6 semanas para el grupo 2) de terapia con coenzima Q10. Si 2 o más pacientes en un grupo de dosificación experimentan una TLD, se ha superado la d Mt .
Expansión después de la determinación de la DMT
Un total de 12 a 15 pacientes se evalúan a la DMT para la monoterapia con coenzima Q10 y hasta 10 pacientes se evalúan a la DMT para la coenzima Q10 en combinación con cada una de las quimioterapias para confirmar la seguridad y tolerabilidad, PK y PD de la coenzima Q10 a esa dosis.
Inicio de la cohorte de combinación con quimioterapia
Una vez que se evalúa un nivel de dosis de monoterapia con coenzima Q10 y el CRC determina que es seguro aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, el grupo 2 de tratamiento con coenzima Q10 en combinación con quimioterapia se abrirá para la inclusión a un nivel de dosis reducido. Los pacientes del grupo 2 se incluyen en una de las 3 quimioterapias, gemcitabina, 5-FU o docetaxel, según los niveles de dosis proporcionados en el presente documento. El ciclo 1 es de 6 semanas de duración para los pacientes del grupo 2 con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los lunes y los miércoles durante 6 semanas y quimioterapia administrada los viernes, los días 19, 26 y 33. Los ciclos 2-12 son de 4 semanas de duración con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los lunes y los miércoles durante 4 semanas y quimioterapia administrada los viernes, los días 5, 12 y 19. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1. La respuesta se evalúa después del ciclo 2 (10 semanas) y los pacientes que responden al tratamiento que continúan en los ciclos 2-12 se evalúan cada 2 ciclos (8 semanas). Los pacientes continúan con la coenzima Q10 en combinación con quimioterapia durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de toxicidad intolerable y progresión.
Cohortes de dosis
Coenzima Q10 como único agente (grupo de tratamiento 1)
El nivel de dosis inicial de coenzima Q10 es de 66 mg/kg por dosis de 96 horas administrada mediante infusión i.v. a lo largo de 48 horas 2 veces por semana de cada ciclo de 28 días (tabla 3). Las 2 dosis se administran a lo largo de 4 días consecutivos, es decir, la primera dosis el lunes-miércoles y la segunda dosis el miércoles-viernes de cada semana. El fármaco del estudio se administra sin diluir a través de un dispositivo de acceso a la vena central y la velocidad de infusión se controla mediante una bomba de infusión ambulatoria programable, tal como la bomba ambulatoria CADD Prizm VIP (modelo 6101).
Para la primera dosis de cada semana (es decir, en los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo), se infunde una dosis de carga usando la bomba CADD a lo largo de 1 hora, infusionándose la parte restante del volumen de la dosis a lo largo de 47 horas usando la misma bomba CADD, tal como se indica en la tabla 6 a continuación, nanosuspensión de coenzima Q10 para cohortes de dosis de inyección (grupo 1; monoterapia). En cada nivel de dosis del grupo 1 y grupo 2, los pacientes se tratan o bien durante 8 horas como mínimo de monitorización para pacientes ambulatorios o bien monitorización para pacientes hospitalizados durante las primeras 24 h de la primera infusión del ciclo 1. Los pacientes se monitorizan para detectar la toxicidad limitante de la dosis (TLD) o un AA que requiera una hospitalización prolongada. Si no se desarrolla ninguna reacción a la coenzima Q10, al paciente se le dará el alta hospitalaria.
Para la segunda dosis de cada semana (es decir, en los días 3, 10, 17 y 24 del ciclo), el volumen total de la dosis se administra a lo largo de 48 horas sin dosis de carga, tal como se indica en la tabla 6 a continuación, nanosuspensión de coenzima Q10 para cohortes de dosis de inyección (grupo 1; monoterapia).
Los pacientes se dosifican a su cohorte de dosis asignada durante la duración de su tratamiento. No se permite el aumento de la dosis entre pacientes. Si la dosis inicial de 66 mg/kg supera la DMT de coenzima Q10, la dosis se reduce hasta 50 mg/kg para la cohorte -1. No se permiten más de 2 reducciones de la dosis durante el estudio. La dosis mínima es el nivel de dosis -1.
Figure imgf000058_0001
Quimioterapia de combinación de grupo de tratamiento 2
Una vez que se evalúa un nivel de dosis de monoterapia con coenzima Q10 y el CRC determina que es seguro aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, el grupo 2 de coenzima Q10 en combinación con quimioterapia se abrirá para la inclusión a un nivel de dosis reducido (véase la tabla 7, nanosuspensión de coenzima Q10 para cohortes de dosis de inyección (grupo 2; terapia de combinación)). Se usa un diseño convencional 3+3 para el grupo 2 del estudio y la definición de TLD es la misma que la usada en el grupo 1. Se comienza con un nivel de dosis de coenzima Q10 por debajo de la dosis que se ha estudiado y determinado que es segura en la parte de monoterapia del ensayo. Los pacientes del grupo 2 se incluyen en una de las 3 quimioterapias, gemcitabina, 5-FU o docetaxel, según los niveles de dosis a continuación y el siguiente programa (véanse las tablas 7-10 con dosificaciones para la combinaciones con quimioterapia del grupo 2).
• Gemcitabina i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 600 mg/m2;
• 5-Fluorouracilo (5-FU) i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 350 mg/m2 con leucovorina (LV) 100 mg/m2; o
• Docetaxel i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 20 mg/m2.
• Nota: tanto la coenzima Q10 como el agente quimioterápico pueden aumentarse simultáneamente en las cohortes 3 y 4 sólo si no existe ninguna TLD observada en las cohortes previas. Si se observa una o más TLD, entonces se añaden niveles de dosis intermedios cuando se aumenta un agente.
Una vez asignados, los pacientes no pueden cambiar a una cohorte alternativa. El grupo 2 se amplía a la dosis DMT hasta 10 pacientes para cada combinación con quimioterapia para garantizar la seguridad y para el modelado de PK adicional (un total de 30 pacientes adicionales). Nota: los pacientes en el grupo 2 que progresan en un tipo de quimioterapia no pueden cambiar a uno de los otros agentes quimioterápicos en combinación con coenzima Q10. Sin embargo, si el componente quimioterápico (es decir, 5-FU, gemcitabina o docetaxel) de terapia de combinación se interrumpe debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia, los pacientes pueden continuar recibiendo coenzima Q10 como monoterapia.
El ciclo 1 es de 6 semanas de duración para los pacientes del grupo 2. La coenzima Q10 se administra dos veces a la semana los lunes y los miércoles durante 6 semanas y la quimioterapia se administra los viernes, los días 19, 26 y 33. La quimioterapia se administra mediante infusión i.v. a lo largo de 30 minutos en el consultorio. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1. La respuesta se evalúa después del ciclo 2 (10 semanas) y los pacientes que responden al tratamiento que continúan en los ciclos 3-12 se evalúan cada 2 ciclos (8 semanas). Los ciclos 2-12 son de 4 semanas de duración con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los lunes y los miércoles durante 4 semanas y quimioterapia administrada los viernes, los días 5, 12 y 19.
Figure imgf000060_0001
Tabla 8. Combinación de coenzima Q10 y gemcitabina para el grupo 2.
Figure imgf000061_0001
Tabla 9. Combinación de coenzima Q10 y 5-fluorouracilo para el grupo 2.
Figure imgf000061_0002
a La leucovorina puede administrarse antes que el 5-FU, o ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente. Tabla 10. Combinación de coenzima Q10 y docetaxel para el grupo 2.
Figure imgf000061_0003
Aumento de la dosis de monoterapia con coenzima Q10 (grupo 1) y terapia de combinación (grupo 2)
El estudio es un diseño convencional 3+3 de aumento de la dosis de coenzima Q10 en cohortes de dosis sucesivas de 3 pacientes cada una. Hasta 3 a 6 pacientes se dosifican a cada nivel de dosis, y en ningún caso las cohortes contendrán más de 6 pacientes. Si ninguno de los 3 pacientes en una cohorte experimenta una TLD durante el ciclo 1, entonces pueden incluirse 3 pacientes nuevos en el siguiente nivel de dosis mayor tras la revisión por el CRC de los datos de seguridad y PK de las cohortes con niveles menores.
Una cohorte puede ampliarse hasta 6 pacientes a partir de la inclusión normal de 3 pacientes con la aprobación del CRC o si 1 de los 3 pacientes experimenta una t Ld . Si 1 de los 3 pacientes experimenta una TLD en el ciclo 1, la cohorte se amplía hasta 6 pacientes. Si ningún paciente adicional experimenta una TLD a esa dosis, se abre la siguiente cohorte para la inclusión y se aumenta la dosis. Si 2 o más pacientes en una cohorte experimentan una TLD durante el ciclo 1, no se inician más pacientes a esa dosis.
La dosis para las cohortes posteriores se aumenta sólo después de que la seguridad del nivel de dosis previo se haya establecido.
El aumento de la dosis se produce en aumentos del 25% a partir del grupo de dosis anterior inmediato en ausencia de TLD al nivel de dosis previo.
Dispositivos y métodos de administración mediante infusión continua
Los agentes quimioterápicos se administran usando métodos rutinarios bien conocidos en la técnica. Los siguientes dispositivos y métodos a modo de ejemplo se proporcionan para la infusión continua de coenzima Q10. Se entiende que otros dispositivos y métodos pueden lograr el mismo resultado que aquellos proporcionados en la tabla a continuación.
Tabla 11. Materiales usados para preparar coenzima Q10 para infusión i.v.
Figure imgf000062_0001
a Bolsa de plástico de poli(cloruro de vinilo) (PVC), contiene ftalato de bis-2-etilhexilo (DEHP), sin látex.
b PVC, plastificado con TOTM (trimelitato de trioctilo).
c Equipo de administración i.v. sólo para su uso con la bomba de infusión ambulatoria de Gemstar
d Tubos de plástico de PVC, sin DEHP, sin látex.
e Carcasa de plástico de polímero acrílico modificado con una membrana Supor®.
Toxicidad hematológica
Los requisitos iniciales de laboratorio son ANC > 1500 mm3, plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina > 9 g/dl e RNI, TP y TPT dentro de los límites normales. La hematología y la química se evalúan preferiblemente semanalmente (los lunes) y la coagulación debe repetirse en un plazo de 24-72 horas antes del inicio de cada dosis. La coenzima Q10 debe mantenerse para cualquier toxicidad hematológica de grado 3 ó 4 que esté al menos posiblemente relacionada con el fármaco. Cualquier toxicidad hematológica de grado 3 ó 4 debe volver al grado 1 o resolverse, con la excepción de RNI, TP y TPT que deben estar dentro de los límites normales antes de la administración de coenzima Q10 en los ciclos 2-12. La coenzima Q10 puede reanudarse a una dosis reducida.
Para monitorizar y mitigar las coagulopatías asociadas a coenzima Q10, el TP, el TPT, la RNI y el recuento de plaquetas deben evaluarse antes de administrar cada dosis de coenzima Q10. Un valor de RNI de grado > 2 requiere el tratamiento inmediato con vitamina K, crioprecipitado o plasma congelado recién preparado tal como se indica clínicamente. Cualquier AA debe disminuirse hasta un grado < 1 y la RNI debe ser normal antes de la reanudación del tratamiento con coenzima Q10.
Si se produce un segundo acontecimiento adverso de elevación de RNI o TP de grado > 3, interrumpir permanentemente la coenzima Q10.
Interrumpir permanentemente la coenzima Q10 en pacientes que experimenten hemorragia clínicamente significativa junto con una elevación en RNI o TPT de grado > 2.
Toxicidad no hematológica
Una toxicidad no hematológica de grado 3 ó 4 que esté al menos posiblemente relacionada con el fármaco debe volver al grado 1 o resolverse antes de la administración de coenzima Q10 en los ciclos 2-12. La coenzima Q10 puede reanudarse a una dosis reducida.
Los pacientes con toxicidades que son manejables con terapia complementaria pueden no requerir reducciones de la dosis. Los pacientes que requieran reducciones de la dosis de coenzima Q10 mayores de 2 deben abandonar el estudio.
Al final del estudio, los pacientes se evalúan para detectar la respuesta mediante los criterios RECIST al tratamiento con o bien monoterapia con coenzima Q10 o bien terapia de combinación de coenzima Q10 con agentes quimioterápicos. La frecuencia, la duración y el grado de respuesta se comparan con una población o control histórico para determinar el beneficio del sujeto para el régimen de tratamiento. Se demuestra que los sujetos logran resultados clínicamente relevantes basándose en los criterios RECIST descritos en el presente documento. Los sujetos también se evalúan para detectar resultados adversos en comparación con sujetos tratados con coenzima Q10 administrada por vía intravenosa administrada en una infusión de cuatro horas a una velocidad de infusión mayor que la que se usa en este ensayo clínico. Se encuentra que el aumento de la duración de la infusión disminuye los acontecimientos adversos en los sujetos, aumentando de ese modo el intervalo terapéutico de coenzima Q10, permitiendo que los sujetos reciban dosis más altas y/o más dosis de coenzima Q10 sin acontecimientos adversos significativos, por ejemplo, acontecimientos adversos que requerirían que el sujeto finalizara el tratamiento y/o abandonara el estudio. Los sujetos también se evalúan para detectar mielodepresión, particularmente en las cohortes de la terapia de combinación. Los niveles de mielodepresión en los sujetos en este estudio se comparan con controles históricos para identificar disminuciones de la mielodepresión en regímenes de coadminstración con coenzima Q10.
Ejemplo 6 - Resultados de seguridad y eficacia para el estudio de fase 1a/b en curso de nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección intravenosa a pacientes con tumores sólidos
A continuación se proporcionan los resultados provisionales para el estudio de aumento de la dosis no aleatorizado de fase 1a/b de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de la inyección de nanosuspensión de coenzima Q10 administrada por vía intravenosa a pacientes con tumores sólidos descritos en el ejemplo 5.
Hasta la fecha, se han incluido y tratado cuarenta y dos sujetos, 17 sujetos en el grupo de monoterapia y 25 sujetos en el grupo de combinación:
Grupo de monoterapia
Nivel de dosis 1 (66 mg/kg): 9 sujetos incluidos, 1 activo y 8 fuera del estudio. 1 toxicidad limitante de la dosis (TLD), GGT de grado 3. Nivel de dosis sometida a aclaramiento.
Nivel de dosis 2 (88 mg/kg): 4 sujetos incluidos, 0 activos (1 cruzado a gemcitabina). 0 TLD. Nivel de dosis sometida a aclaramiento.
Nivel de dosis 3 (110 mg/kg): 4 sujetos incluidos, 10 activos. 0 TLD. 2 sujetos reemplazados, 1 posición vacante. Evaluación en curso.
Van a evaluarse tres niveles de dosis adicionales.
Grupo de combinación
25 sujetos incluidos, 12 activos, 1 sujeto cruzado, 13 fuera del estudio.
Cohorte de gemcitabina
Nivel de dosis 1 (50 mg/kg) cerrado. Se observó trombocitopenia de leve a moderada (una acontecimiento adverso relacionado con gemcitabina), pero sin TLD. Nivel de dosis sometida a aclaramiento.
Nivel de dosis 2 (66 mg/kg) abierto, 3 sujetos incluidos.
Van a evaluarse cuatro niveles de dosis adicionales.
Cohorte de 5-fluorouracilo (5-FU)
Nivel de dosis 1 (50 mg/kg) incluido por completo. No hubo problemas relacionados con 5-FU. Nivel de dosis sometida a aclaramiento.
Nivel de dosis 2 (66 mg/kg) incluido por completo. Nivel de dosis sometida a aclaramiento.
Nivel de dosis 3 (88 mg/kg) abierto, todas las vacantes ocupadas. Evaluación en curso.
Van a evaluarse tres niveles de dosis adicionales.
Cohorte de docetaxel
Nivel de dosis 1 (50 mg/kg) incluido por completo. No hubo problemas relacionados con docetaxel. Nivel de dosis sometida a aclaramiento.
Nivel de dosis 2 (66 mg/kg) incluido por completo. Sin problemas ni TLD. Nivel de dosis sometida a aclaramiento.
Nivel de dosis 3 (88 mg/kg) incluido por completo. Sin problemas ni TLD. Evaluación en curso.
Van a evaluarse tres niveles de dosis adicionales.
Se ha observado que el fármaco es seguro a los niveles actuales. En particular, con el protocolo de infusión continua, hubo anomalías mínimas de coagulación con carga previa agresiva o tratamiento con vitamina K. No se notificaron acontecimientos de hemorragia. Se observó una elevación transitoria de triglicéridos, pero sin importancia clínica (tal como se confirmó mediante evaluación lipidómica en casa). De leve a moderada Se observó trombocitopenia después del tratamiento con gemcitabina sin TLD a la dosis inicial. Los estudios farmacocinéticos a las dosis iniciales sometidas a prueba mostraron una distribución lineal.
La coenzima Q10 mostró una actividad temprana a dosis bajas en una variedad de tumores sólidos, incluyendo gástrico, de páncreas, de colon, de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), mesotelioma y cáncer de mama triple negativo (TN). Ocho de los doce pacientes (el 75%) que eran evaluables para determinar la eficacia después del nivel de dosis 2 mostraron diversas respuestas, incluyendo: reducciones del tumor, disminución de FDG, detención de la progresión del tumor, enfermedad estable, disminución en los marcadores tumorales, mejoras clínicas reflejadas en la calidad de vida (QOL) (es decir, reducción del dolor, aumento de energía, disminución en el drenaje de suero, etc.). A continuación se describen dos pacientes a modo de ejemplo.
Paciente 1
Un hombre asiático de 53 años de edad con adenocarcinoma gástrico con metástasis al hígado y a los ganglios linfáticos recibió coenzima Q10 al nivel de dosis 1 (66 mg/kg/semana). Previamente, recibió un tratamiento intenso, habiendo recibido epirrubicina, capecitabina, oxaliplatino, docetaxel, cisplatino e irinotecán. La respuesta radiográfica por PET se identificó al final de dos ciclos con una disminución de PET-SUV del 40% (véase la figura 11), con cambios mínimos en el tamaño de la lesión objetivo y la desaparición de las metástasis a los ganglios linfáticos cervicales. Esta respuesta por PET se asoció con una mejora clínica en los síntomas de saciedad temprana. El análisis de tejidos mediante Multiomics demostró un cambio de marcadores impulsados por anaerobios a fosforilación oxidativa. También se observó un aumento de 15 veces en la concentración intratumoral de coenzima Q10. Posteriormente, el paciente mostró progresión de la enfermedad después de 4 semanas adicionales y se cambió al grupo de combinación añadiendo docetaxel semanalmente, y de nuevo mostró respuestas metabólicas mediante PET/TAC. El paciente progresó después de 2 ciclos de la combinación y se retiró del estudio después de 6,5 meses.
Paciente 2
Un paciente de 70 años de edad con cáncer de vejiga metastásico al abdomen/peritoneo, al pulmón y al hueso se trató en la cohorte de combinación de gemcitabina/coenzima Q10 a 66 mg/kg de coenzima Q10. El paciente había recibido múltiples terapias previas, incluyendo cistoprostatectomía radical con derivación cutánea, braquiterapia y quimioterapia (pemetrex, m Tx , docetaxel). El paciente estaba bien en el tercer ciclo de tratamiento y se sentía mejor.
El valor de captación normalizado (SUV, Standardized Uptake Value) se aumentó antes de la terapia y en la exploración a las 2 semanas. La exploración PET a las 10 semanas mostró que la lesión 1 de epiplón parecía menos densa, sin captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) apreciable. El SUV máximo disminuyó hasta 0,8 desde un valor previo de 1,7. Para la lesión 2 de epiplón, el SUV máximo disminuyó hasta 2,8 desde 3,5, que representa una captación intestinal normal. Para la lesión del hueso ilíaco derecho, el SUV máximo disminuyó hasta 1,9 desde 2,3. Hubo una respuesta completa en una de las lesiones no objetivo en el abdomen. Hubo una continua disminución en el grado de enfermedad peritoneal sin focos ávidos de FDG identificables definidos de enfermedades peritoneales actualmente identificadas.
Los resultados iniciales descritos anteriormente indican que la coenzima Q10 parece segura y bien tolerada en monoterapia y terapia de combinación. Las respuestas clínicas y radiográficas iniciales a niveles bajos en monoterapia y terapia de combinación se observaron en una variedad de pacientes con tumores sólidos con recidiva/resistentes al tratamiento previamente tratados de manera intensa. El análisis de tejidos mediante Multiomics demostró un cambio de marcadores impulsados por anaerobios a fosforilación oxidativa (es decir, neutralización del efecto Warburg).
Ejemplo 7 - Estudio de aumento de la dosis no aleatorizado de fase 1a/b de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de nanosuspensión de coenzima Q10 estéril para inyección administrada por vía intravenosa a pacientes con tumores sólidos - Infusión continua de 144 horas (6 días)
Se lleva a cabo un ensayo clínico de fase 1 que evalúa una infusión continua de 144 horas (6 días) de coenzima Q10 para el tratamiento de tumores sólidos. La coenzima Q10 se administra como monoterapia (grupo 1) o en combinación con quimioterapia (grupo 2). La coenzima Q10 se proporciona como una formulación de nanosuspensión de coenzima Q10 al 4% tal como se describe en el documento WO 2011/112900. El estudio es un estudio de aumento de la dosis no aleatorizado abierto. La inclusión estimada es de 45 pacientes para la monoterapia (grupo 1) y hasta 120 pacientes para la terapia de combinación (grupo 2).
El estudio está diseñado con un programa de dosificación más largo (infusión de 144 horas) en comparación con el estudio descrito en los ejemplos 5 y 6 (infusión de 96 horas). Este programa de dosificación ampliado está diseñado para disminuir adicionalmente los valores de Cmáx de la coenzima Q10 y mantener niveles constantes de coenzima Q10 durante periodos más prolongados. Sin estar unido por ningún mecanismo, se propone que el programa de dosificación ampliado y/o las velocidades de infusión disminuidas evitan la toxicidad potencial presumiblemente relacionada con niveles altos de Cmáx, aumentando de ese modo el intervalo terapéutico de coenzima Q10 administrada a lo largo de un periodo de dosificación más corto y/o a una mayor velocidad de infusión.
Se usa un programa de dosificación de dos dosis de 72 horas. Para la primera dosis de 72 horas, una dosis de carga a lo largo de 1 hora se sigue por una infusión de la parte restante de la dosis a lo largo de 71 horas a una velocidad menor. El paciente regresa al consultorio hacia el final del primer tratamiento de 72 horas y vuelve a evaluarse al paciente. Si el paciente continúa cumpliendo los requisitos para el tratamiento con coenzima Q10, la bomba de infusión se recarga con una segunda dosis de 72 horas para la administración a una velocidad uniforme en casa.
Los grupos de tratamiento son los siguientes:
Grupo 1 (monoterapia con coenzima Q10)
Los pacientes que cumplen los parámetros de elegibilidad reciben 2 infusiones consecutivas de 72 horas de coenzima Q10 dos veces a la semana el martes y el viernes (es decir, los días 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 y 25), recibiendo esencialmente el tratamiento con coenzima Q10 durante 144 horas por semana de cada ciclo de 28 días.
Grupo 2 (coenzima Q10 en combinación con quimioterapia)
Tras completar de manera segura un nivel de dosis de coenzima Q10 como monoterapia, se incluye el grupo de tratamiento 2 y los pacientes se tratan con coenzima Q10 a la dosis segura evaluada y confirmada en combinación con una de las 3 quimioterapias:
• Gemcitabina i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 600 mg/m2;
• 5-Fluorouracilo (5-FU) i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 350 mg/m2 con leucovorina (LV) 100 mg/m2;
• Docetaxel i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 20 mg/m2
El ciclo 1 de la terapia de combinación (grupo 2) es de 6 semanas de duración para pacientes con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana el martes y el viernes durante 6 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 21, 28 y 35. Los ciclos 2-12 son de 4 semanas de duración con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana el martes y el viernes durante 4 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 7, 14 y 21.
Objetivos del estudio
Los objetivos primarios del estudio son determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la coenzima Q10 en monoterapia y la coenzima Q10 en combinación con quimioterapia cuando se administra como una infusión intravenosa (i.v.) de 144 horas en pacientes con tumores sólidos.
El objetivo secundario es evaluar la farmacocinética (PK) en plasma y estimar el aclaramiento renal de la monoterapia con coenzima Q10 y la coenzima Q10 en combinación con quimioterapia cuando se administra como una infusión i.v. de 144 horas en pacientes con tumores sólidos.
Los objetivos exploratorios son:
• Evaluar las correlaciones farmacodinámicas (PD) de la actividad de la coenzima Q10 en plasma como monoterapia y en combinación con quimioterapia.
• Evaluar los efectos de la coenzima Q10 sobre el cambio de los tumores a respiración aerobia mediante obtención de imágenes por PET.
• Evaluar la vascularización tumoral (usando DCE-IRM) en al menos 6 sujetos que recibieron coenzima Q10 a la DMT, en un plazo de 24 horas antes de la dosis y después de la dosis.
• Evaluar la respuesta tumoral (actividad preliminarmente antitumoral) después de la administración repetida de coenzima Q10.
• Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo hasta la progresión (THP) para cada grupo de tratamiento.
• Comparar la mielodepresión registrada para el grupo de tratamiento de combinación con los datos históricos para cada tratamiento.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de la coenzima Q10 después de la administración repetida como monoterapia y en combinación con quimioterapia.
Criterios de elegibilidad del estudio
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios con el fin de incluirse en el ensayo clínico:
1. El paciente tiene un tumor sólido confirmado de manera histológica que es metastásico o irresecable para el cual no existen mediciones convencionales o ya no son eficaces (se permiten pacientes con cáncer de cerebro primario o linfoma. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales si se realizó radiación de todo el cerebro y está documentado como estable durante > 6 semanas).
2. El paciente tiene al menos 18 años de edad.
3. El paciente tiene un estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2
4. El paciente tiene una esperanza de vida de > 3 meses.
5. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas están de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo aceptado durante el transcurso del estudio
7. Las pacientes en edad de procrear deben tener una prueba de embarazo negativa en un plazo de 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio.
8. El paciente tiene una función orgánica y medular adecuada de la siguiente manera:
ANC > 1500 mm3, plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina > 9 g/dl,
Creatinina en suero <1,8 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min;
Bilirrubina < 1,5 mg/dl; alanina aminotransferasa (ALT), aspartato transaminasa (AST) < 2,5 veces el límite superior de los normales sin afectación hepática o < 5 veces el límite superior de los normales con afectación hepática. 9. El paciente tiene electrolitos en suero (incluyendo calcio, magnesio, fósforo, sodio y potasio) dentro de los límites normales (se permite la complementación para mantener los electrolitos normales).
11. El paciente tiene coagulación adecuada: tiempo de protrombina (TP) y una razón normalizada internacional y un tiempo parcial de tromboplastina (TPT) < 1,5 veces el límite superior de los normales.
12. El paciente es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
El paciente se excluye de la participación en el estudio si se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
1. El paciente tiene enfermedad intercurrente descontrolada, incluyendo infección descontrolada, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (NYHA de clase III y IV), arritmia cardiaca descontrolada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio.2
2. El paciente tiene una cardiopatía activa, incluyendo infarto de miocardio en el plazo de los 3 meses previos enfermedad sintomática de la arteria coronaria, arritmias no controladas por medicación, anginas de pecho inestables o insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (NYHA de clase III y IV).
3. El paciente ha recibido quimioterapia o radioterapia en un plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. El paciente ha recibido radiación a > 25% de su médula ósea en un plazo de 4 semanas desde la primera dosis del fármaco del estudio.
5. El paciente ha recibido un fármaco de investigación en un plazo de 30 días desde la primera dosis del fármaco del estudio.
6. El paciente no se ha recuperado hasta un grado < 1 de los acontecimientos adversos (AA) debidos a fármacos de investigación u otros medicamentos, que se administraron más de 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de neurotoxicidad atribuida a oxiplatino o taxanos, que debe haberse recuperado hasta < 2 antes del inicio del estudio.
7. La paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
8. Se sabe que el paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se desconoce el efecto de la coenzima Q10 sobre los medicamentos contra el VIH. Nota: no es necesaria la prueba del VIH para la elegibilidad, pero si se realiza previamente y resulta positiva, el paciente no es elegible para el estudio.
9. El paciente tiene una incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
10. El paciente está recibiendo digoxina, digitoxina, lanatósido C o cualquier tipo de alcaloides digitálicos.
11. El paciente está recibiendo factores estimulantes de colonias (CSF) que no pueden mantenerse durante el periodo de monitorización para detectar toxicidades limitantes de la dosis (TLD).
12. El paciente tiene coagulopatías descontroladas o graves o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en el plazo de los últimos 6 meses, tales como hemoptisis, epistaxis, rectorragia con las heces, hematuria o hemorragia gastrointestinal.
13. El paciente tiene una predisposición conocida a la hemorragia, tal como enfermedad de von Willebrand u otro estado de este tipo.
14. El paciente requiere dosis terapéuticas de algún anticoagulante, incluyendo heparina de bajo peso molecular (LMWH). El uso concomitante de warfarina, incluso a dosis profilácticas, está prohibido.
La evaluación de lesiones medibles para determinar la elegibilidad se basa en los criterios descritos en el ejemplo 4, tablas 3 y 4.
Diseño del ensayo
Se lleva a cabo un ensayo clínico de fase 1 para el tratamiento de tumores sólidos usando monoterapia con coenzima Q10 y coenzima Q10 en combinación con quimioterapia. El estudio es un estudio de aumento de la dosis no aleatorizado, abierto, multicéntrico para examinar la toxicidades limitantes de la dosis (TLD) de coenzima Q10 administrada como una infusión intravenosa (i.v.) continua de 144 horas como monoterapia (grupo de tratamiento 1) y en combinación con quimioterapia (grupo de tratamiento 2) en pacientes con tumores sólidos. En la parte de la fase 1a del ensayo, los pacientes que cumplen los parámetros de elegibilidad reciben 2 infusiones consecutivas de 72 horas de coenzima Q10 dos veces a la semana el martes y el viernes (es decir, los días 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 y 25), recibiendo esencialmente tratamiento con coenzima Q10 durante 144 horas por semana de cada ciclo de 28 días. En cada nivel de dosis del grupo 1 y grupo 2, los pacientes se tratan o bien durante 8 horas como mínimo de monitorización para pacientes ambulatorios o bien monitorización para pacientes hospitalizados durante las primeras 24 h de la primera infusión del ciclo 1. El resto de tratamientos se administran de una forma ambulatoria. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1.
El estudio es un diseño convencional de aumento de la dosis 3+3 en el que se aumenta la dosis en cohortes sucesivas de 3 a 6 pacientes cada una. La toxicidad en cada nivel de dosis se clasifica según los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE v4.02) del Instituto Nacional del Cáncer. La supervisión de la seguridad se proporciona por el Comité de Revisión de Cohortes (CRC). El CRC revisa y confirma todas las TLD y monitoriza la seguridad durante todo el estudio (incluyendo el grupo 2).
Las evaluaciones de la actividad antitumoral de coenzima Q10 se realizan al final del ciclo 2 y cada 2 ciclos después de eso usando técnicas convencionales tales como tomografía computarizada (TAC) u obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) para pacientes con enfermedad medible. La respuesta se evalúa usando criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1. Los pacientes que no experimentan una toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad pueden recibir ciclos de 28 días adicionales durante hasta 1 año en el grupo 1 ó 2. Los pacientes en el grupo 1 que progresan pueden elegir continuar el tratamiento con coenzima Q10 en combinación con gemcitabina, 5-FU o docetaxel según el criterio del médico responsable. Una vez que se evalúa un nivel de dosis de monoterapia con coenzima Q10 y el CRC determina que es seguro aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, la cohorte 1 del grupo de tratamiento 2 de coenzima Q10 en combinación con quimioterapia se abrirá para la inclusión. Los pacientes de la cohorte 1 del grupo 2 se incluyen en una de las 3 quimioterapias, gemcitabina, 5-FU o docetaxel. El ciclo 1 de la terapia de combinación (grupo 2) es de 6 semanas de duración para pacientes con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana el martes y el viernes durante 6 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 21, 28 y 35. Los ciclos 2-12 son de 4 semanas de duración con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana el martes y el viernes durante 4 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 7, 14 y 21. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1. La respuesta se evalúa después del ciclo 2 (10 semanas) y los pacientes que responden al tratamiento que continúan en los ciclos 2-12 se evalúan cada 2 ciclos (8 semanas). Los pacientes que progresan y se cruzan al grupo 2 vuelven a dar su consentimiento y deben cumplir la elegibilidad antes de volver a comenzar con la coenzima Q10. Los pacientes cruzados no se evalúan para determinar TLD en el grupo 2 y todos los ciclos de terapia de combinación son de 4 semanas de duración (ciclos 1-12). La coenzima Q10 se administra dos veces a la semana los martes y los viernes durante 4 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 7, 14 y 21 para todos los pacientes cruzados en el grupo 2. Los pacientes continúan con la coenzima Q10 en combinación con quimioterapia durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de toxicidad intolerable y progresión. Los pacientes en el grupo 2 que progresan en un tipo de quimioterapia no pueden cambiarse a uno de los otros agentes quimioterápicos en combinación con coenzima Q10. Sin embargo, si el componente quimioterápico (es decir, 5-FU, gemcitabina o docetaxel) de la terapia de combinación se interrumpe debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia, los pacientes pueden continuar recibiendo coenzima Q10 como monoterapia.
Una vez que las dosis máximas toleradas (DMT) de coenzima Q10 como monoterapia y en combinación con quimioterapia están establecidas, se incluye una cohorte de expansión (un total de 12-15 pacientes para monoterapia y un total de 10 pacientes para cada terapia de combinación).
Evaluaciones de PK/PD
Se evalúan las observaciones y mediciones de la seguridad, incluyendo exposición al fármaco del estudio, acontecimientos adversos, datos de laboratorio (hematología, coagulación, bioquímica sérica, análisis de orina), constantes vitales, estado funcional según ECOG y medicamentos concomitantes.
Se extrajeron muestras de sangre para los análisis farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) durante la monoterapia con coenzima Q10 y la terapia de combinación. Las muestras del ciclo 1 se analizan para detectar concentraciones en plasma y parámetros de PK de coenzima Q10; las muestras recogidas en los ciclos 2-12 se analizan para detectar evidencias de acumulación de coenzima Q10. Se recogen muestras de orina para el análisis de aclaramiento renal de coenzima Q10 durante el ciclo 1 de monoterapia y terapia de combinación. Se realiza una exploración PET en un plazo de 2 semanas antes del inicio del tratamiento y después de 2 semanas de tratamiento con coenzima Q10 y 8 semanas de tratamiento en el grupo 1, o 10 semanas de tratamiento en el grupo 2. Se realizan biopsias con aguja gruesa (5) en el momento inicial y al final de la semana 2 para pacientes que optan por participar en estos estudios exploratorios. A los pacientes que progresan en el grupo 1 y se cruzan al grupo 2 se les realizan exploraciones PET y, si dan su consentimiento, 5 biopsias con aguja gruesa, en un plazo de 2 semanas desde que retomaron la coenzima Q10 y en la Semana 3. Las biopsias con aguja gruesa están prohibidas con pacientes que tienen tumores que son muy vasculares, ubicados cerca de vasos sanguíneos principales o próximos a órganos vitales.
Se someten a ensayo las muestras de plasma y orina para detectar niveles de marcadores de la actividad de coenzima Q10, incluyendo análisis genómico (por ejemplo, microalineamiento, SAGE, inmunotransferencia de tipo Northern, expresión génica), proteómico (por ejemplo, análisis basado en CL/EM, 2DE-EM, MALDI-TOF, alineamiento de anticuerpos, ELISA, inmunohistoquímica, microalineamiento tisular, citometría de flujo, inmunotransferencia de tipo Western), metabolómico (por ejemplo, análisis global de metabolitos en muestras biológicas; identificación de marcadores específicos del metabolismo energético, por ejemplo, piruvato, lactato) y lipidómico (por ejemplo, análisis global de clases de lípidos; identificación de lípidos específicos, por ejemplo, derivados de palmitato, ácido linoleico, ácido araquidónico). Estos datos exploratorios se correlacionan con criterios de valoración exploratorios adicionales, incluyendo SLP y THP. Por último, se compara la mielodepresión en terapia de combinación con datos históricos para cada régimen de quimioterapia para evaluar si la coenzima Q10 reduce o previene la mielodepresión inducida por quimioterapia.
La respuesta se evalúa mediante métodos convencionales, tales como TAC, PET/TAC o IRM en el cribado/inicio y cada 2 ciclos de tratamiento (8 semanas) para pacientes en el grupo de tratamiento 1 o que progresan y se cruzan al grupo 2 en ausencia de progresión y toxicidad intolerable. Los pacientes en el grupo de tratamiento 2 se evalúan después del ciclo 2 (10 semanas) y los pacientes que responden al tratamiento continúan evaluándose cada 2 ciclos (8 semanas) después de eso en ausencia de progresión y toxicidad intolerable. Las evidencias de actividad antitumoral se evalúan usando los criterios de respuesta RECIST para tumores sólidos tal como se describe en el presente documento.
La evaluación de la actividad metabólica tumoral (FDG-PET/TAC) se realiza en un plazo de 2 semanas desde el inicio del tratamiento con coenzima Q10 y se repite después de 2 semanas de tratamiento y 8 semanas de tratamiento en el grupo 1, o 10 semanas de tratamiento en el grupo 2. Se extirpan biopsias con aguja gruesa en el momento inicial y al final de la semana 2 en pacientes que eligen participar. A los pacientes que progresan en el grupo 1 y se cruzan al grupo 2 se les realizarán exploraciones por PET y, si dan su consentimiento, 5 biopsias con aguja gruesa, en un plazo de 2 semanas desde que retomaron la coenzima Q10 y en la semana 3. Las biopsias con aguja gruesa están prohibidas con pacientes que tienen tumores que son muy vasculares, ubicados cerca de vasos sanguíneos principales o próximos a órganos vitales
Número de pacientes:
Se incluyen hasta 45 pacientes en el grupo de tratamiento 1 (parte de expansión y aumento de la dosis del estudio de coenzima Q10 como único agente) y hasta 120 pacientes en el grupo de tratamiento 2 (parte de expansión y aumento de la dosis de coenzima Q10 en combinación con quimioterapia). El número exacto se determina por el número de aumentos de la dosis hasta que se alcance la DMT. Por tanto, pueden incluirse hasta 165 pacientes.
Producto terminado de investigación:
El producto terminado de investigación para su uso en ensayos clínicos es una nanosuspensión acuosa de coenzima Q10 estéril al 4% (p/v). Está destinado a administrar una dosis alta del fármaco activo, coenzima Q10 (ubidecarenona: de 800 mg [20 ml] a 4000 mg [100 ml]) sin diluir cuando se administra como una única infusión i.v. lenta de 72 horas. El producto terminado se produce usando un procedimiento de microfluidización que da como resultado una nanosuspensión estable con un tamaño de partícula medio de 30 a 80 nm. La formulación de nanosuspensión consiste en coenzima Q1040 mg/ml (de 36,0 a 44,0 mg/ml).
Fármacos de ensayo, dosis y modo de administración:
La nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección (40 mg/ml) se administra por vía intravenosa a lo largo de 144 horas a la dosis inicial de 66 mg/kg. Cada paciente recibe 2 infusiones consecutivas de 72 horas de coenzima Q10 dos veces a la semana el martes y el viernes (es decir, los días 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 y 25), recibiendo esencialmente tratamiento con coenzima Q10 durante 144 horas por semana de cada ciclo de 28 días. La dosis puede aumentarse en un 25% en cohortes posteriores hasta que se alcance la DMT.
Tras completar de manera segura un nivel de dosis de coenzima Q10 como monoterapia, se incluye el grupo de tratamiento 2 y se tratan los pacientes con coenzima Q10 a la dosis segura evaluada y confirmada en combinación con una de las tres quimioterapias:
• Gemcitabina i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 600 mg/m2;
• 5-Fluorouracilo (5-FU) i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 350 mg/m2 con leucovorina (LV) 100 mg/m2;
• Docetaxel i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 20 mg/m2.
Dispositivos y métodos de administración mediante infusión continua
Los agentes quimioterápicos se administran usando métodos rutinarios bien conocidos en la técnica. Los dispositivos y métodos a modo de ejemplo para la infusión continua de coenzima Q10 se proporcionan anteriormente en el ejemplo 5 y la tabla 11.
Duración de la terapia
La duración mínima de la terapia es de 8 semanas (2 ciclos) para el grupo de tratamiento 1, y 10 semanas para el grupo de tratamiento 2.
Para pacientes que no progresan en el tratamiento con coenzima Q10 como único agente después de 2 ciclos (8 semanas), el tratamiento puede continuar durante hasta 12 ciclos o hasta que se cumpla alguno de los criterios de interrupción. Los pacientes que progresaron después de 2 ciclos (8 semanas) y no tienen una toxicidad inaceptable pueden continuar recibiendo coenzima Q10 en combinación con gemcitabina, 5-Fu o docetaxel durante hasta 12 ciclos en ausencia de enfermedad progresiva y toxicidades intolerables.
Para pacientes tratados con la combinación de coenzima Q10 más quimioterapia, el tratamiento puede continuar durante hasta 12 ciclos en ausencia de enfermedad progresiva, toxicidad inaceptable o hasta que se cumpla alguno de los criterios de interrupción. Según el criterio del Comité de Revisión de Cohortes (CRC), los sujetos elegibles pueden continuar recibiendo tratamiento con coenzima Q10 más allá de 1 año, bajo un protocolo independiente. Toxicidad limitante de la dosis
Los acontecimientos adversos se clasifican según CTCAE v4.02. Puede accederse a una copia de esta escala de clasificación en la URL ctep.cancer.gov.
Una toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define como un acontecimiento adverso clínicamente significativo o un valor de laboratorio anómalo que está al menos posiblemente relacionado con la coenzima Q10 que se produce durante el ciclo 1 que cumple alguno de los siguientes criterios:
• Un AA relacionado con el tratamiento que, según la opinión del CRC, es de importancia clínica potencial, de manera que un aumento de la dosis adicional expondría a los pacientes en cohortes de dosis más altas a riesgo de daño médico irreversible o requeriría un tratamiento médico para evitar el daño médico irreversible.
• Cualquier toxicidad no hematológica de grado > 3 que esté al menos posiblemente relacionada con el fármaco del estudio, con la excepción de alopecia y diarrea de grado 3, náuseas y vómitos que se resuelven hasta grado 2 o menos en un plazo de 48 horas de institución de tratamiento complementario.
• Trombocitopenia de grado 3 con hemorragia clínicamente significativa.
• Cualquier toxicidad hematológica de grado > 4 incluyendo muerte, anemia de grado 4 de cualquier clase, trombocitopenia de grado 4, neutrocitopenia de grado 4 de > 5 días de duración o neutrocitopenia de grado 4 de cualquier duración con fiebre o infección documentada también se considerarán TLD.
• Elevación de RNI/TPT de grado 2 con hemorragia clínicamente significativa.
• Anomalías de RNI/TPT de grado 3 (con o sin hemorragia)
• Elevaciones concomitantes de transaminasas y bilirrubina que cumplen los criterios de la ley de Hy.
• Anomalías de electrolitos de grado > 3.
• Cualquier hipopotasiemia o hipomagnesiemia de grado 3 si las mediciones convencionales no han reducido éstas hasta un grado 2 o mejor en 7 días o menos.
• Hipopotasiemia o hipomagnesiemia de grado > 4 (potencialmente mortal) de cualquier duración.
• Deterioro de grado 3 de la función renal y hepática de cualquier duración.
No se permitirá el uso de factores estimulantes de colonias durante el periodo de monitorización de TLD para no afectar a la evaluación de TLD.
A continuación se proporciona una tabla de evaluaciones de laboratorio convencionales:
Tabla 12. Paneles de laboratorio.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Determinación de TLD
La población de pacientes usada para la determinación de TLD consiste en pacientes que han cumplido los requisitos mínimos de evaluación de la seguridad del ensayo. Para considerarse como elegible para la evaluación de TLD durante el ciclo 1 del tratamiento, los pacientes deben o bien haber tenido una TLD (independientemente del número de dosis recibidas) o bien haber completado el primer ciclo y recibido al menos el 75% de las dosis programadas de coenzima Q10 para el grupo 1 y el grupo 2.
Se solicita a los pacientes que interrumpen el tratamiento temprano debido a la progresión de la enfermedad o al abandono que se realicen todas las evaluaciones de seguridad de fin de tratamiento. Si un paciente abandona el tratamiento durante el ciclo 1 debido a cualquier motivo distinto de una TLD y no cumple los requisitos mínimos de evaluación de la seguridad descritos anteriormente, se reemplaza ese paciente. Los pacientes que progresan en el grupo 1 pueden cruzarse al grupo 2, sin embargo, no se evalúan para determinar TLD.
Dosis máxima tolerada
La DMT es la dosis más alta a la que <1 de 6 pacientes experimentan una TLD durante el ciclo 1 (28 días para el grupo 1, o 6 semanas para el grupo 2) de terapia con coenzima Q10. Si 2 o más pacientes en un grupo de dosificación experimentan una TLD, se ha superado la d Mt .
Expansión después de la determinación de la DMT
En la parte 1/b del estudio, un total de 12 a 15 pacientes se evalúan a la DMT para la monoterapia con coenzima Q10 y hasta 10 pacientes vuelven a evaluarse a la DMT para la coenzima Q10 en combinación con cada una de las quimioterapias para confirmar la seguridad y tolerabilidad, PK y PD de la coenzima Q10 a esa dosis.
Inicio de la cohorte de combinación con quimioterapia
Una vez que se evalúa un nivel de dosis de monoterapia con coenzima Q10 y el CRC determina que es seguro aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, el grupo 2 de tratamiento con coenzima Q10 en combinación con quimioterapia se abrirá para la inclusión a un nivel de dosis reducido. Los pacientes del grupo 2 se incluyen en una de las 3 quimioterapias, gemcitabina, 5-FU o docetaxel, según los niveles de dosis proporcionados en el presente documento. El ciclo 1 es de 6 semanas de duración para los pacientes del grupo 2 con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los martes y los viernes durante 6 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 21,28 y 35. Los ciclos 2-12 son de 4 semanas de duración con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los martes y los viernes durante 4 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 7, 14 y 21. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1. La respuesta se evalúa después del ciclo 2 (10 semanas) y los pacientes que responden al tratamiento que continúan en los ciclos 2-12 se evalúan cada 2 ciclos (8 semanas). Los pacientes continúan con la coenzima Q10 en combinación con quimioterapia durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de toxicidad intolerable y progresión.
Una vez que se evalúa el primer nivel de dosis del grupo 2, los sujetos en el grupo 1 que progresan pueden elegir continuar con el tratamiento con coenzima Q10 en combinación con gemcitabina, 5-FU o docetaxel según el criterio del médico responsable. Los pacientes que progresan y se cruzan al grupo 2 vuelven a dar su consentimiento y deben cumplir la elegibilidad antes de retomar la coenzima Q10. Los pacientes cruzados no se evalúan para determinar la TLD en el grupo 2 y todos los ciclos de terapia de combinación son de 4 semanas de duración (ciclos 1-12). La coenzima Q10 se administra dos veces a la semana el martes y el viernes durante 4 semanas y quimioterapia administrada los viernes, los días 7, 14 y 21 para todos los pacientes cruzados en el grupo 2. La respuesta se evalúa cada 2 ciclos (8 semanas). Los pacientes continúan con la coenzima Q10 en combinación con quimioterapia durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de toxicidad intolerable y progresión.
Cohortes de dosis
Coenzima Q10 como único agente (grupo de tratamiento 1)
El nivel de dosis inicial de coenzima Q10 es de 66 mg/kg administrada mediante infusión i.v. a lo largo de 72 horas 2 veces por semana de cada ciclo de 28 días (tabla 2). Las 2 dosis se administran a lo largo de 6 días consecutivos.
El fármaco del estudio se administra sin diluir a través de un dispositivo de acceso a la vena central y la velocidad de infusión se controla mediante una bomba de infusión ambulatoria programare, tal como la bomba ambulatoria CADD Prizm VIP (modelo 6101).
Para la primera dosis de cada semana (es decir, en los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo), se infunde una dosis de carga (aproximadamente el 8,2% del volumen total) a lo largo de 1 hora, infusionándose la parte restante del volumen de la dosis a lo largo de 71 horas, tal como se indica en la tabla 13 a continuación. En cada nivel de dosis del grupo 1 y grupo 2, los pacientes se tratan o bien durante 8 horas como mínimo de monitorización para pacientes ambulatorios o bien monitorización para pacientes hospitalizados durante las primeras 24 h de la primera infusión del ciclo 1. Los pacientes se monitorizan para detectar la toxicidad limitante de la dosis (TLD) o un AA que requiera una hospitalización prolongada. Si no se desarrolla ninguna reacción a la coenzima Q10, al paciente se le dará el alta hospitalaria.
Para la segunda dosis de cada semana (es decir, en los días 4, 11, 18 y 25 del ciclo), el volumen total de la dosis se administra a lo largo de 72 horas sin dosis de carga. Si la primera dosis de la semana se pierde o se mantiene, la segunda dosis todavía se administra a lo largo de 72 horas sin dosis de carga.
Los pacientes se dosifican a su cohorte de dosis asignada durante la duración de su tratamiento. No se permite el aumento de la dosis entre pacientes. Si la dosis inicial de 66 mg/kg supera la DMT de coenzima Q10, la dosis se reduce hasta 50 mg/kg para la cohorte -1. No se permiten más de 2 reducciones de la dosis durante el estudio. La dosis mínima es el nivel de dosis -1.
Tabla 13A: Cohortes de dosis de nanosuspensión de coenzima Q10 para infusión (grupo 1; monoterapia).
Figure imgf000072_0001
Tabla 13B: Velocidades de dosis de nanosuspensión de coenzima Q10 para infusión (grupo 1; monoterapia)
Figure imgf000072_0002
Tabla 13C: Dosis al día de nanosuspensión de coenzima Q10 para infusión (grupo 1; monoterapia)
Figure imgf000072_0003
Quimioterapia de combinación (grupo de tratamiento 2)
Una vez que se evalúa un nivel de dosis de monoterapia con coenzima Q10 y el CRC determina que es seguro aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, el grupo 2 de coenzima Q10 en combinación con quimioterapia se abre para la inclusión a un nivel de dosis reducido (véase la tabla 14A a continuación). Se usa un diseño convencional 3+3 para el grupo 2 del estudio y la definición de TLD es la misma que la usada en el grupo 1. Se comienza con un nivel de dosis de coenzima Q10 por debajo de la dosis que se ha estudiado y determinado que es segura en la parte de monoterapia del ensayo. Los pacientes del grupo 2 se incluyen en una de las 3 quimioterapias, gemcitabina, 5-FU o docetaxel, según los niveles de dosis a continuación y el siguiente programa (véanse las tablas 14-17).
• Gemcitabina i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 600 mg/m2;
• 5-Fluorouracilo (5-FU) i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 350 mg/m2 con leucovorina (LV) 100 mg/m2; o
• Docetaxel i.v. una vez por semana a una dosis inicial de 20 mg/m2.
• Nota: tanto la coenzima Q10 como el agente quimioterápico pueden aumentarse simultáneamente en las cohortes 3 y 4 sólo si no existe ninguna TLD observada en las cohortes previas. Si se observa una o más TLD, entonces se añaden niveles de dosis intermedios cuando se aumenta un agente.
Una vez asignados, los pacientes no pueden cambiar a una cohorte alternativa. El grupo 2 se amplía a la dosis DMT hasta 10 pacientes para cada combinación con quimioterapia para garantizar la seguridad y para el modelado de PK adicional (un total de 30 pacientes adicionales). Nota: los pacientes en el grupo 2 que progresan en un tipo de quimioterapia no pueden cambiar a uno de los otros agentes quimioterápicos en combinación con coenzima Q10. Sin embargo, si el componente quimioterápico (es decir, 5-FU, gemcitabina o docetaxel) de terapia de combinación se interrumpe debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia, los pacientes pueden continuar recibiendo coenzima Q10 como monoterapia.
El ciclo 1 es de 6 semanas de duración para los pacientes del grupo 2. La coenzima Q10 se administra dos veces a la semana los martes y los viernes durante 6 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 21, 28 y 35. La quimioterapia se administra mediante infusión i.v. a lo largo de 30 minutos en el consultorio. Las toxicidades limitantes de la dosis se evalúan durante el ciclo 1. La respuesta se evalúa después del ciclo 2 (10 semanas) y los pacientes que responden al tratamiento que continúan en los ciclos 3-12 se evalúan cada 2 ciclos (8 semanas). Los ciclos 2-12 son de 4 semanas de duración con coenzima Q10 administrada dos veces a la semana los martes y los viernes durante 4 semanas y quimioterapia administrada los lunes, los días 7, 14 y 21. Para los sujetos en un programa de dosificación alternativo, el tratamiento con quimioterapia administra después de completarse la sexta infusión.
Tabla 14A: Cohortes de dosis de nanosuspensión de coenzima Q10 para infusión (grupo 2; terapia de combinación)
Figure imgf000073_0001
Tabla 14B: Velocidades de dosis de nanosuspensión de coenzima Q10 para infusión (grupo 2; terapia de combinación)
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Tabla 14C: Dosis al día de nanosuspensión de coenzima Q10 para infusión (grupo 2; terapia de combinación)
Figure imgf000074_0005
Para pacientes tratados en combinación con gemcitabina, los niveles de dosis reales se enumeran en la tabla 15 a continuación como 600 mg/m2, 800 mg/m2 y 1000 mg/m2 Un paciente que recibe gemcitabina puede experimentar una disminución del recuento de plaquetas por debajo de 75.000/mm3 ya que esta es una toxicidad esperada. La gemcitabina debe mantenerse hasta que el recuento de plaquetas mejore hasta > 75.000/mm3, tras lo cual puede continuarse la gemcitabina a una reducción de la dosis. La coenzima Q10 puede continuarse a menos que exista una toxicidad hematológica de grado 3 ó 4, con la excepción de RNI, que debe ser normal. Los CTCAE v4.0 definen una disminución del recuento de plaquetas de grado 3 como < 50.000-25.000/mm3. Por tanto, los pacientes con una disminución del recuento de plaquetas de grado 1 ó 2 pueden continuar con la coenzima Q10, pero debe monitorizarse cuidadosamente. A los pacientes que reciben 600 mg/m2 que experimentan una disminución del recuento de plaquetas se les puede reducir la dosis hasta 500 mg/m2 y continuarse la dosis de coenzima Q10 sin una reducción de la dosis. Si las plaquetas de un paciente disminuyen por debajo de 75.000/mm3 a 500 mg/m2, el paciente interrumpirá el tratamiento con gemcitabina. El paciente puede continuar recibiendo coenzima Q10 como monoterapia en ausencia de toxicidades intolerables y progresión de la enfermedad.
Tabla 15: Combinación de la cohorte de coenzima de coenzima Q10 y gemcitabina para el grupo 2
Figure imgf000074_0002
Tabla 16: Combinación de coenzima Q10 y 5-fluorouracilo para el grupo 2
Figure imgf000074_0003
a La leucovorina puede administrarse antes que el 5-FU, o ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente.
Tabla 17: Combinación de coenzima Q10 y docetaxel para el grupo 2
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000075_0001
Aumento de la dosis de monoterapia con coenzima Q10 (grupo 1) y terapia de combinación (grupo 2)
El estudio es un diseño convencional 3+3 de aumento de la dosis de coenzima Q10 en cohortes de dosis sucesivas de 3 pacientes cada una. Hasta 3 a 6 pacientes se dosifican a cada nivel de dosis, y en ningún caso las cohortes contendrán más de 6 pacientes. Si ninguno de los 3 pacientes en una cohorte experimenta una TLD durante el ciclo 1, entonces pueden incluirse 3 pacientes nuevos en el siguiente nivel de dosis mayor tras la revisión por el CRC de los datos de seguridad y PK de las cohortes con niveles menores.
Una cohorte puede ampliarse hasta 6 pacientes a partir de la inclusión normal de 3 pacientes con la aprobación del CRC o si 1 de los 3 pacientes experimenta una t Ld . Si 1 de los 3 pacientes experimenta una TLD en el ciclo 1, la cohorte se amplía hasta 6 pacientes. Si ningún paciente adicional experimenta una TLD a esa dosis, se abre la siguiente cohorte para la inclusión y se aumenta la dosis. Si 2 o más pacientes en una cohorte experimentan una TLD durante el ciclo 1, no se inician más pacientes a esa dosis.
La dosis para las cohortes posteriores se aumenta sólo después de que la seguridad del nivel de dosis previo se haya establecido.
El aumento de la dosis se produce en aumentos del 25% a partir del grupo de dosis anterior inmediato en ausencia de TLD al nivel de dosis previo.
Instrucciones en cuanto a las evaluaciones de la coagulación antes de cada dosis de coenzima Q10
• Antes de administrar cada dosis de coenzima Q10, se evalúa el TP/TPT, la RNI y el recuento de plaquetas y se notifica cualquier resultado anómalo clínicamente significativo.
• Se administra vitamina K profiláctica a todos los pacientes antes del comienzo de cada semana de terapia, a menos que se contradiga tal como se determina por el investigador.
• La coenzima Q10 puede administrarse si la RNI, el TP y el TPT son < 1,5 veces el límite superior de los normales y el recuento de plaquetas es > 50.000/mm3.
• Cualquier valor de TPT o RNI de grado > 2 requiere el tratamiento inmediato con vitamina K (oral, i.v., i.m. o s.c.), crioprecipitado o plasma congelado recién preparado tal como se indica clínicamente y mantenerse la coenzima Q10 hasta que el análisis anómalo vuelva a los límites normales a partir de las elevaciones previas.
• Los pacientes que desarrollan una RNI de grado > 2 en cualquier momento durante el estudio deben someterse a pruebas de laboratorio para determinar la causa subyacente. El seguimiento debe incluir: LFT, niveles de factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X), proteína C y proteína S. Si la RNI de grado > 2 no se corrige tras la administración de vitamina K, crioprecipitado o plasma congelado recién preparado, tal como se indicó anteriormente, deben realizarse pruebas adicionales tales como estudio de mezclado, nivel de fibrinógeno, dímero D y productos de división de fibrinas.
Toxicidad hematológica
Los requisitos iniciales de laboratorio son ANC > 1500 mm3, plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina > 9 g/dl e RNI <1,5 x UNL. La hematología y la química se evalúan preferiblemente semanalmente y la coagulación debe repetirse en un plazo de 24-72 horas antes del inicio de cada dosis. La coenzima Q10 debe mantenerse para cualquier toxicidad hematológica de grado 3 ó 4 que esté al menos posiblemente relacionada con el fármaco. Cualquier toxicidad hematológica de grado 3 ó 4 debe volver al grado 1 o resolverse, con la excepción de RNI que debe ser <1,5 x UNL antes de la administración de coenzima Q10 en los ciclos 2-12. La coenzima Q10 puede reanudarse a una dosis reducida (véanse las pautas en la sección 7.4.1 y 7.4.2 y las tablas 2-6).
Para monitorizar y mitigar las coagulopatías asociadas a coenzima Q10, el TP, el TPT, la RNI y el recuento de plaquetas deben evaluarse antes de administrar cada dosis de coenzima Q10. La vitamina K profiláctica se administrará a todos los pacientes antes del comienzo de cada semana de terapia, a menos que se contradiga tal como se determina por el investigador. Un valor de RNI de grado > 2 requiere el tratamiento inmediato con vitamina K, crioprecipitado o plasma congelado recién preparado tal como se indica clínicamente. Cualquier AA debe disminuirse hasta grado < 1 y la RNI debe ser < 1,5 x UNL antes de reanudarse el tratamiento con coenzima Q10.
Si se produce un segundo acontecimiento adverso de elevación de RNI de grado > 3, interrumpir permanentemente la coenzima Q10.
Interrumpir permanentemente la coenzima Q10 en pacientes que experimenten hemorragia clínicamente significativa junto con una elevación en RNI de grado > 2.
Toxicidad no hematológica
Una toxicidad no hematológica de grado 3 ó 4 que esté al menos posiblemente relacionada con el fármaco debe volver al grado 1 o resolverse antes de la administración de coenzima Q10 en los ciclos 2-12. La coenzima Q10 puede reanudarse a una dosis reducida. Las anomalías lipídicas en ayunas de grado 3 son una excepción en ausencia de signos o síntomas clínicos. La coenzima Q10 da lugar a una elevación lipídicas en ayunas con resultado falso positivo. Los lipidogramas en ayunas anómalos deben monitorizarse cuidadosamente, sin embargo, la coenzima Q10 puede continuarse en ausencia de signos o síntomas clínicos.
Los pacientes con toxicidades que son manejables con terapia complementaria pueden no requerir reducciones de la dosis. Los pacientes que requieran reducciones de la dosis de coenzima Q10 mayores de 2 deben abandonar el estudio.
Se demuestra que la coenzima Q10 administrada según la pauta posológica de infusión continua de seis días descrita anteriormente es segura y bien tolerada en monoterapia y terapia de combinación. Se observan respuestas clínicas y/o radiográficas en monoterapia y terapia de combinación en al menos algunos pacientes.
Ejemplo 8 - Estudio de fase 1a/b de coenzima Q10 sola o en combinación con fludarabina y citarabina en pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA) o leucemia linfoblástica aguda (LLA) con recidiva o resistentes al tratamiento
Las opciones de tratamiento para pacientes con LMA o LLA con recidiva o resistentes al tratamiento son limitadas. El retratamiento con el régimen de inducción/consolidación inicial se considera convencional para pacientes con recidiva de la enfermedad después de una larga remisión inicial. Para pacientes con recidiva de la enfermedad después de una remisión más corta o con enfermedad resistencia al tratamiento primaria, no existen verdaderas opciones convencionales y la terapia de investigación se considera apropiada.
Se demostró que la combinación de fludarabina y citarabina era superior a citarabina sola en pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA) con recidiva que tuvieron una primera remisión relativamente larga. La eficacia de fludarabina y citarabina puede ser debida a la capacidad de la fludarabina de modular el comportamiento farmacológico de la citarabina. Ambos fármacos tienen eficacia contra leucemia linfoblástica aguda (LLA).
En el tratamiento de LMA, un régimen de inducción que comprende una antraciclina y citarabina seguido por consolidación basada en dosis altas de citarabina (HDAC) es una terapia convencional para pacientes con LMA recién diagnosticada (excluyendo leucemia promielocítica aguda). Debe considerarse el trasplante de células madre alogénicas (SCT) en la primera remisión para pacientes con citogenética de riesgo intermedio o alto o características moleculares de riesgo bajo. Para pacientes con recidiva después de una remisión inicial de más de un año, la reinducción con el mismo régimen o con HDAC es la práctica habitual. No existen opciones terapéuticas convencionales para pacientes con recidiva en el plazo del primer año de remisión. De manera similar, para pacientes de más de 60 años que no están en condiciones de recibir terapia intensiva de inducción, no hay disponibles opciones convencionales a pesar de que se están usando agentes de hipometilación con éxito limitado en este ámbito. Las combinaciones de fludarabina y citarabina con o sin antraciclina y/o G-CSF, por ejemplo, FLAG+Ida se usan a menudo como terapia de rescate y llevar a SCT a los pacientes con LMA con recidiva/resistente al tratamiento.
En el tratamiento de LLA, la combinación de quimioterapia con múltiples agentes para la inducción y la consolidación seguido por el mantenimiento prolongado de baja intensidad es una terapia de primera línea convencional para LLA. La reinducción con un régimen similar al usado en la inducción puede usarse como terapia de rescate para pacientes con remisiones largas. Para pacientes con remisiones cortas, no existe ningún enfoque de rescate convencional. Recientemente, las inmunotoxinas han mostrado una actividad prometedora, pero las remisiones son en su mayoría de corta duración. El trasplante de células madre (SCT, Stem Cell Transplant) en la segunda remisión se considera la terapia más eficaz, pero muchos pacientes adultos nos son candidatos para SCT por diversos motivos. La fludarabina tiene actividad en enfermedades linfoideas y la citarabina se usa en terapia de inducción/consolidación de LLA.
Este estudio tiene como objetivo investigar la seguridad y la tolerabilidad de coenzima Q10 como único agente y en combinación con fludarabina y citarabina en LMA o LLA con recidiva/resistente al tratamiento. Al usar un enfoque de búsqueda de dosis con intervalos de probabilidad de toxicidad (TPI, Toxicity Probability Interval) modificados, este estudio de fase 1 también tiene como objetivo establecer la DMT de coenzima Q10 como monoterapia y como terapia de combinación con fludarabina y citarabina en estas poblaciones de pacientes.
Se realiza un ensayo clínico en humanos para evaluar la eficacia de la infusión continua de coenzima Q10 sola, o en combinación con un régimen quimioterápico, en el tratamiento de leucemia, particularmente leucemias agudas incluyendo leucemias con recidiva o resistentes al tratamiento.
El objetivo del estudio es evaluar la seguridad, la toxicidad y la farmacocinética para el tratamiento con infusión continua de coenzima Q10 sola o en combinación con fludarabina y citarabina en pacientes con LMA o LLA con recidiva/resistente al tratamiento.
Los objetivos primarios incluyen la determinación de respuestas clínicas de coenzima Q10 sola o en combinación con fludarabina y citarabina en pacientes con LMA o LLA con recidiva/resistente al tratamiento.
Los objetivos secundarios incluyen el análisis de los efectos farmacodinámicos de coenzima Q10 sola o en combinación con fludarabina y citarabina en pacientes con LMA o LLA con recidiva/resistente al tratamiento.
Los objetivos exploratorios incluyen la evaluación de la supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo hasta la progresión (THP) se evalúan para cada grupo de tratamiento. La mielodepresión también se registra para el grupo de tratamiento de combinación y se compara con los datos históricos para el tratamiento con fludarabina y citarabina sola.
Diseño del ensayo
Este es un estudio de aumento de la dosis no aleatorizado, abierto, de centro único, de fase 1a/b para examinar las toxicidades limitantes de la dosis de coenzima Q10 cuando se administra como monoterapia o como terapia de combinación (con fludarabina y citarabina) en pacientes con LMA o LLA. Este estudio se lleva a cabo en el ámbito para pacientes hospitalizados para los primeros 10 pacientes incluidos en la monoterapia para monitorizar cuidadosamente el perfil de coagulación, ganar experiencia y recoger datos de seguridad durante el primer ciclo completo de terapia (21 días) y al menos 30 días de seguimiento después de la dosificación. El recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación se obtienen cada día en el ámbito para pacientes hospitalizados. Los datos de coagulación y la información en cuanto al uso de vitamina K, plasma u otras intervenciones se resumen en un informe para la FDA. Si se observan anomalías de coagulación pero no conducen a acontecimientos de hemorragia clínicamente significativos tales como hemoptisis mayor, epistaxis que requiere taponamiento o cauterización, etc., entonces estos datos se comparten con la FDA. Si los datos de los primeros 10 pacientes confirman la seguridad de coenzima Q10 y con la aprobación de la FDA, el ámbito de tratamiento para el ciclo 1 se cambia a preferiblemente pacientes ambulatorios. El tratamiento puede continuar en el ámbito para pacientes hospitalizados y/o para pacientes ambulatorios para los pacientes posteriores incluidos en el estudio. El recuento de plaquetas y la coagulación se monitorizan al menos 3 veces/semana en el ámbito para pacientes ambulatorios y diariamente en el ámbito para pacientes hospitalizados.
Todos los pacientes reciben monoterapia con coenzima Q10 durante el ciclo 1 (21 días) y luego se evalúan para determinar la respuesta. Los pacientes que responden y no experimentan TLD en el ciclo 1 continúan la monoterapia con coenzima Q10 hasta la progresión durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de toxicidades intolerables. Cada ciclo de monoterapia es de 21 días de duración. Los pacientes que no logran una respuesta y no experimentan TLD durante el ciclo 1 de monoterapia proceden a recibir el ciclo 1 de terapia de combinación al nivel de dosis que está abierto para la inclusión. Cada ciclo de terapia de combinación es de 28 días de duración. Los pacientes que logran una respuesta y no experimentan TLD en el ciclo 1 de terapia de combinación pueden continuar la terapia de combinación como consolidación durante un máximo de 5 ciclos en ausencia de toxicidades intolerables. Los pacientes que experimentan TLD durante el ciclo 1 de monoterapia o el ciclo 1 de terapia de combinación se interrumpen.
Mientras los pacientes en la terapia de combinación se evalúan para determinar TLD, la inclusión para la monoterapia puede continuar basándose en la regla de decisión de aumento para el ciclo 1. La dosis de coenzima Q10 (para monoterapia y terapia de combinación) aumenta o disminuye basándose en la experimentación de TLD de pacientes a la dosis actual. La TLD experimentada a un nivel de dosis de monoterapia se considera TLD para la terapia de combinación al mismo nivel de dosis de coenzima Q10. Si el primer nivel de dosis de 58,7 mg/kg por 24 horas supera la DMT de coenzima Q10, la dosis se reducirá hasta el nivel de dosis -1 (44 mg/kg por 24 horas). No se permiten más de 2 reducciones de la dosis durante el estudio. El nivel de dosis mínimo es -2 (33 mg/kg por 24 horas).
xl> -DJ
) )
O=; L J
0
Figure imgf000078_0001
Se extrajeron muestras de sangre y de orina para la farmacocinética (PK) de todos los pacientes que recibieron monoterapia con coenzima Q10 o terapia de combinación durante el ciclo 1, así como en ciclos posteriores. Las muestras de sangre y médula ósea recogidas durante todo el ensayo se analizan para detectar marcadores de la actividad de la coenzima Q10 y otros parámetros de PD exploratorios; SLP, THP y mielodepresión.
Los pacientes se monitorizan después de cada 2 pacientes para evaluar su experiencia de TLD. La toxicidad a cada nivel de dosis se clasifica según los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE v4.02) del Instituto Nacional del Cáncer. La supervisión de la seguridad se proporciona por el Panel de Monitorización de Datos y Seguridad (DSMB, Data Safety Monitoring Board) compuesto por asesores independientes con experiencia en hematología, leucemia y coagulopatía. El DSMB revisa y confirma todas las TLD y determina los aumentos, las reducciones y las modificaciones apropiados de la dosis basándose en los datos de seguridad y PK de cohortes de dosis previas.
Se planifica un máximo de 60 pacientes. Pueden incluirse hasta 40 pacientes en la fase de aumento de la dosis. Tras la determinación de la dosis recomendada de la fase de expansión, esa cohorte se ampliará hasta un total de 20 pacientes, incluyendo aquellos tratados con monoterapia o terapia de combinación.
La nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección (40 mg/ml) se administra por vía intravenosa (i.v.) a lo largo de 24 horas a la dosis inicial de 58,7 mg/kg. Cada dosis de coenzima Q10 es de 18 días consecutivos de infusión. Los dispositivos y métodos a modo de ejemplo para la infusión continua se proporcionan en el ejemplo anterior.
Fludarabina 15 mg/m2 administrada i.v. a lo largo de 15-30 minutos 15 minutos, cada 12 horas 2 horas.
Citarabina 0,5 g/m2 en NS de 250 ml administrada i.v. a lo largo de 2 horas 20 minutos, cada 12 horas 2 horas.
Para pacientes que tienen una respuesta a la monoterapia con coenzima Q10 en el ciclo 1: la monoterapia puede continuar durante hasta 12 ciclos (siempre que se cumplan los parámetros del recuento de plaquetas/neutrófilos antes de cada ciclo) o hasta que se cumpla alguno de los criterios de interrupción.
Para pacientes tratados con terapia de combinación: si un paciente logra CR o CRi, el paciente puede recibir consolidaciones adicionales (un total de 5 ciclos de consolidación adicionales) con la terapia de combinación. Para pacientes con respuesta menos de CR/CRi o sin respuesta, el paciente puede recibir otro ciclo de tratamiento de terapia de combinación si el investigador principal (IP), el monitor médico y el presidente del DSMB consideran que es lo mejor para el paciente. Si un paciente de este tipo logra CR/CRi, el paciente puede recibir consolidaciones adicionales (un total de 4 ciclos de consolidación adicionales) con la terapia de combinación.
Criterios para los pacientes
Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios con el fin de incluirse en el ensayo clínico:
1. Fase de aumento de la dosis: los pacientes deben tener LMA o LLA con recidiva/resistente al tratamiento para la cual no se anticipa que las terapias convencionales den como resultado una remisión duradera.
Fase de expansión:
2. Estado funcional según ECOG de 0-3. La evaluación de ECOG debe realizarse antes del ciclo 1 de la monoterapia y la terapia de combinación. Los pacientes con estado funcional según ECOG > 3 después del ciclo 1 de monoterapia no serán elegibles para recibir el ciclo 1 de la terapia de combinación (véase la inclusión en la parte del estudio de fase 1b, que se limitará a pacientes con LMA o LLA) y fallarán o tendrán recidiva después de hasta 2 terapias anteriores (rescate 1 ó 2). Basándose en el perfil de la respuesta, la cohorte de expansión puede restringirse a subgrupos de pacientes entre los grupos de diagnóstico anteriores.
3. El paciente tiene al menos 18 años de edad.
4. El paciente tiene una esperanza de vida de > 3 meses.
5. Las mujeres en edad de procrear (es decir, premenopáusicas o no estériles quirúrgicamente) deben usar métodos anticonceptivos aceptables (abstinencia, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivo oral o dispositivo de doble barrera) y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el plazo de 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los hombres sexualmente activos que tienen parejas en edad de procrear también deben usar métodos anticonceptivos aceptables durante la duración del estudio.
6. En ausencia de enfermedad que progresa rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento de la administración del fármaco del estudio debe ser al menos 2 semanas para la quimioterapia o al menos 5 semividas para agentes de investigación.
7. Las toxicidades persistentes de la quimioterapia previa no deben ser de grado > 1, con la excepción de creatinina (véase el criterio de inclusión 8).
8. El paciente tiene electrolitos en suero (incluyendo calcio, magnesio, fósforo, sodio y potasio) dentro de los límites normales (se permite la complementación para mantener los electrolitos normales) y los siguientes valores clínicos de laboratorio antes de la inclusión:
• Creatinina en suero < 1,8 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (anexo G).
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dl
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2 veces el límite superior de los normales (ULN).
9. El paciente tiene coagulación adecuada: umbral de plaquetas de 50.000/mcl, un tiempo de protrombina (TP), un tiempo parcial de tromboplastina (TPT) y una razón normalizada internacional (RNI) dentro de los límites normales.
10. Se permiten pacientes con enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC) si no hay evidencias de enfermedad activa del SNC. Se permite el uso de quimioterapia intratecal de mantenimiento si se considera que es lo mejor para el paciente.
11. Debe ser capaz y estar dispuesto a dar el consentimiento informado por escrito.
Los criterios de exclusión incluyen:
1. El paciente tiene coagulopatías descontroladas o graves o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en el plazo de los últimos 6 meses, tales como hemoptisis, epistaxis, rectorragia con las heces, hematuria o hemorragia gastrointestinal.
2. El paciente tiene una predisposición conocida a la hemorragia tal como enfermedad de von Willebrand u otros estados de este tipo.
3. El paciente requiere dosis terapéuticas de algún anticoagulante, incluyendo heparina de bajo peso molecular (LMWH). El uso concomitante de warfarina, incluso a dosis profilácticas, está prohibido.
4. Enfermedad intercurrente descontrolada, incluyendo infección descontrolada, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (NYHA de clase III y IV), arritmia cardiaca descontrolada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio.
5. Cardiopatía activa, incluyendo infarto de miocardio en el plazo de los 3 meses previos, enfermedad sintomática de la arteria coronaria, arritmias no controladas por medicación o insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (NYHA de clase III y IV).
6. Pacientes que reciben quimioterapia en el plazo de las últimas 2 semanas o en un plazo de 5 semividas para agentes de investigación.
7. El paciente no se ha recuperado hasta un grado < 1 de los acontecimientos adversos (AA) debidos a fármacos de investigación u otros medicamentos.
8. La paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
9. Se sabe que el paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se desconoce el efecto de la coenzima Q10 sobre los medicamentos contra el VIH. Nota: no es necesaria la prueba del VIH para la elegibilidad, pero si se realiza previamente y resulta positiva, el paciente no es elegible para el estudio.
10. El paciente tiene una incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
11. El paciente está tomando inhibidores de HMG-CoA reductasa (fármacos con estatinas).
12. El paciente está recibiendo digoxina, digitoxina, lanatósido C o cualquier tipo de alcaloides digitálicos.
13. El paciente está recibiendo factores estimulantes de colonias (CSF) que no pueden mantenerse durante el periodo de monitorización para detectar toxicidades limitantes de la dosis (TLD).
Métodos estadísticos
Este ensayo de fase 1a/b examinará las toxicidades limitantes de la dosis de la monoterapia con coenzima Q10 o la terapia de combinación (con fludarabina y citarabina) cuando se administra como terapia potencial para pacientes con LMA o LLA. Todos los pacientes reciben 1 ciclo de monoterapia con coenzima Q10 y se evalúan para determinar la respuesta. Para pacientes que responden y no experimentan TLD en el ciclo 1, la monoterapia continúa hasta la progresión durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de toxicidades intolerables. Los pacientes que no logran una respuesta y no experimentan TLD, pueden proceder a recibir el ciclo 1 de terapia de combinación. Los pacientes que logran una respuesta y no experimentan TLD en el ciclo 1 de la terapia de combinación pueden continuar la terapia de combinación como consolidación durante un máximo de 5 ciclos en ausencia de toxicidades intolerables. Los pacientes que experimentan TLD durante el ciclo 1 de la monoterapia o el ciclo 1 de la terapia de combinación se interrumpen.
Los datos se resumen usando estadísticas descriptivas (número de pacientes, media, mediana, desviación estándar, mínimo y máximo) para las variables continuas y usando frecuencia y porcentajes para las variables discretas. El criterio de valoración primario es la presencia de cualquier toxicidad limitante de la dosis (TLD), definida como un acontecimiento adverso clínicamente significativo o un valor de laboratorio anómalo que está al menos posiblemente relacionado con la coenzima Q10 y que se produce durante el ciclo 1 de la monoterapia o el ciclo 1 de la terapia de combinación que cumple cualquiera de los siguientes criterios:
• AST (SGOT) o ALT (SGPT) de grado 3 según CTCAE durante > 7 días
• AST (SGOT) o ALT (SGPT) de grado 4 según CTCAE de cualquier duración
• Cualquier anomalía de TP/TPT de grado 3 o mayor.
• Elevación de TP/TPT de grado 2 o mayor con hemorragia clínicamente significativa. Clínicamente significativo se define como que requiere reemplazo de factores, hospitalización o intervención quirúrgica.
• El resto de criterios según CTCAE del NCI que son CTCAE de grado 3 ó 4.
• Incapacidad del paciente de completar el ciclo 1 debido a toxicidad producida por el tratamiento (independientemente de la atribución).
• Mielodepresión prolongada, tal como se define por los criterios del NCI específicos para leucemia, es decir, celularidad de médula < 5% en el día 42 o después (6 semanas) desde el inicio de la terapia sin evidencias de leucemia.
• Citopenia asociada con mielodepresión prolongada (es decir, > 6 semanas) o bien durante la monoterapia o bien durante la terapia de combinación.
• Cualquier AAG al menos posiblemente relacionado con la coenzima Q10 o su combinación con fludarabina y citarabina que se produce durante el ciclo 1.
Las náuseas y los vómitos de grado < 3, la alopecia, la fiebre relacionada con el fármaco del estudio, las anomalías de electrolitos (incluyendo K, Na, Cl, HCO3, Mg, Ca, bilirrubina) que son de grado > 3 no se considera una TLD. Sólo la mielodepresión prolongada, tal como se define por los criterios del NCI específicos para leucemia, es decir, celularidad de médula < 5% en el día 42 o después (6 semanas) desde el inicio de la terapia sin evidencias de leucemia, se considera en la definición de TLD y el establecimiento de DMT. Otras citopenias no constituyen TLD tal como se define en el presente documento.
Las observaciones y mediciones de la seguridad, incluyendo la exposición al fármaco del estudio, los acontecimientos adversos, los datos de laboratorio, las constantes vitales, el estado funcional según ECG y ECOG se resumen y presentan en las tablas y listas. La toxicidad en cada nivel de dosis se clasifica según los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE v4.02) del Instituto Nacional del Cáncer. La dosis de coenzima Q10 se aumenta o disminuye basándose en la experimentación de TLD de pacientes a la dosis actual. Si se produce una TLD a un nivel de dosis de monoterapia, ese nivel de dosis no se abrirá para la entrada de pacientes en la terapia de combinación.
La respuesta, un criterio de valoración secundario, se evalúa usando métodos rutinarios de análisis. La PK en plasma de la coenzima Q10 se calcula a partir de las concentraciones en plasma recogidas de todos los pacientes que reciben coenzima Q10 en el ciclo 1 de la monoterapia o la terapia de combinación, así como en ciclos posteriores. Los parámetros de PK se calculan usando modelos no compartimentados y se resumen y se presentan los parámetros de PK (Cprom, C rr^ Tmáx, AUCo -12, AUCo -23,5, t^, ke, Clp, Clr). Las estadísticas descriptivas (incluyendo número, media, mediana, desviación estándar e intervalo) para los parámetros de PK se tabulan por nivel de dosis.
Los objetivos exploratorios incluyen: las muestras de sangre y médula ósea para PD extraídas durante todo el ensayo se analizan para detectar marcadores de la actividad de la coenzima Q10 y otros parámetros de PD exploratorios.
Pautas posológicas
Ciclo 1 de monoterapia
El nivel de dosis inicial de coenzima Q10 es de 58,7 mg/kg administrada mediante infusión continua a lo largo de 24 horas y repetida cada día durante 18 días consecutivos. En el día 1 de cada ciclo (es decir, el lunes), la dosis consiste en una velocidad de infusión acelerada del 25% del volumen total de la dosis a lo largo de 1 hora, infusionándose el 75% del volumen restante de la dosis a lo largo de 23 horas. Las dosis diarias posteriores (días 2 a 18) se infunden de manera uniforme a lo largo de 24 horas (sin velocidad acelerada en la primera hora). La dosis para las cohortes posteriores se aumenta en aumentos de aproximadamente el 25% tal como se muestra en la tabla 18 “Niveles de dosis de las cohortes para la nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección” anterior. El investigador principal consultará con el monitor médico y el presidente del DSMB para determinar el nivel de dosis apropiado para cada paciente.
Ciclos posteriores de monoterapia
Si un paciente logra CR o CRi después del ciclo 1 de monoterapia y no tiene TLD, el paciente puede recibir consolidaciones adicionales (un total de hasta 12 ciclos de monoterapia) a los mismos niveles de dosis mostrados en la tabla 18 “Niveles de dosis de las cohortes para la nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección” anterior.
Ciclo 1 de terapia de combinación
Los niveles de dosis de coenzima Q10 durante la terapia de combinación serán los mismos que para la monoterapia (véase la tabla 18 “Niveles de dosis de las cohortes para la nanosuspensión de coenzima Q10 para inyección” anterior). La dosis de fludarabina y citarabina serán las siguientes.
• La fludarabina 15 mg/m2 se administra i.v. a lo largo de 15-30 minutos 15 minutos, cada 12 horas 2 horas durante 5 días (4 días en pacientes > 65 años o ECOG de 3).
• La citarabina 0,5 g/m2 en NS de 250 ml se administra i.v. a lo largo de 2 horas 20 minutos, cada 12 horas 2 horas durante 5 días (4 días en pacientes > 65 años o ECOG de 3).
• La coenzima Q10 se administra como una infusión continua en el día 1-18.
La dosis de fludarabina y citarabina se fija excepto para los ajustes de la dosis basados en la función orgánica usando métodos conocidos en la técnica.
Ciclos posteriores de terapia de combinación
Si un paciente logra CR o CRi durante la terapia de combinación, el paciente puede recibir consolidaciones adicionales (un total de 5 ciclos de consolidación adicionales) con la terapia de combinación. Para pacientes con una respuesta menos de CR/CRi o sin respuesta, el paciente puede recibir otro ciclo de tratamiento de terapia de combinación si el IP, el monitor médico y el presidente del DSMB consideran que es lo mejor para el paciente. Si un paciente de este tipo logra CR/CRi, el paciente puede recibir consolidaciones adicionales (un total de 4 ciclos de consolidación adicionales).
Para pacientes con una respuesta, los ciclos después de la remisión deben comenzar una vez que el recuento de neutrófilos se ha recuperado hasta > 1000 x 109/l y el recuento de plaquetas hasta > 100.000 x 109/l después del ciclo previo. Los pacientes que no cumplen los criterios de respuesta (CR o CRi) y estos parámetros de neutrófilos/plaquetas no pueden continuar con la terapia después de la remisión hasta que se cumplan estos parámetros.
Los pacientes que no cumplen los criterios de CR o PR pero recibieron un beneficio clínico documentado (es decir, enfermedad estable, necesidad disminuida de transfusiones, calidad de vida mejorada) pueden continuar hasta 4 ciclos más de terapia de combinación después de comentarlo con el monitor médico y el presidente del DSMB. Los pacientes se monitorizan cuidadosamente y se dosifican siguiente el protocolo convencional. No se permite ningún paciente en esta categoría hasta que los datos de seguridad estén disponibles en los primeros 10 pacientes hospitalizados y haya un acuerdo con la FDA.
Duración de la terapia
Para pacientes que tienen una respuesta a la monoterapia con coenzima Q10: el tratamiento puede continuar durante hasta 12 ciclos o hasta que se cumpla algún criterio de interrupción.
Para pacientes tratados con la terapia de combinación: si el paciente logra CR o CRi, el paciente puede recibir consolidaciones adicionales (un total de 5 ciclos de consolidación adicionales) con coenzima Q10 más quimioterapia (fludarabina y citarabina) si se han cumplido los parámetros de seguridad de neutrófilos/plaquetas.
Para pacientes con respuesta menos de CR/CRi o sin respuesta: el paciente puede recibir otro ciclo de terapia de combinación con coenzima Q10 si el investigador considera que es lo mejor para el paciente (después de comentarlo con el IP, el monitor médico y el presidente del DSMB).
Al final del estudio, los pacientes se evalúan para determinar la respuesta mediante criterios convencionales al tratamiento con o bien monoterapia con coenzima Q10 o bien terapia de combinación de coenzima Q10 con agentes quimioterápicos. La frecuencia, la duración y el grado de respuesta se comparan con una población o control histórico para determinar el beneficio del sujeto con respecto al régimen de tratamiento. Se demuestra que los sujetos logran resultados clínicamente relevantes (por ejemplo, carga tumoral disminuida) basándose en los criterios descritos en el presente documento. Los sujetos también se evalúan para detectar resultados adversos en comparación con sujetos tratados con coenzima Q10 administrada por vía intravenosa administrada en una infusión de cuatro horas a una velocidad de infusión mayor que la que se usa en este ensayo clínico. Se encuentra que el aumento de la duración de la infusión disminuyo los acontecimientos adversos en los sujetos, aumentando de ese modo el intervalo terapéutico de coenzima Q10, lo que permite que los sujetos reciban dosis más altas y/o más dosis de coenzima Q10 sin acontecimientos adversos significativos, por ejemplo, acontecimientos adversos que requerirían que el sujeto finalizara el tratamiento y/o abandonara del estudio. Los sujetos también se evalúan para detectar mielodepresión, particularmente en las cohortes de terapia de combinación. Los niveles de mielodepresión en los sujetos en este estudio se comparan con controles históricos para identificar disminuciones de mielodepresión en regímenes de coadministración con coenzima Q10.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    Composición que comprende coenzima Q10 para su uso en un método, seleccionándose el método del siguiente grupo de realizaciones (i) a (xii):
    (i) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas;
    (ii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes;
    (iii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método:
    (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes;
    (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
    (c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida;
    (iv) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método:
    (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes;
    (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida;
    (c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida;
    (d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y
    (e) continuar el tratamiento con coenzima Q10;
    (v) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método:
    (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que la coenzima Q10 se administra a dos o más velocidades diferentes;
    (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
    (c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal;
    (vi) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método
    (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas;
    (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
    (c) interrumpir el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida;
    (vii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método
    (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas;
    (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida;
    (c) administrar un agente para aumentar la coagulación en un sujeto al que se le ha identificado coagulación disminuida;
    (d) confirmar que el sujeto tiene coagulación normal; y
    (e) continuar el tratamiento con coenzima Q10;
    (viii) un método de tratamiento contra el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método
    (a) administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas;
    (b) monitorizar al sujeto para detectar coagulación disminuida; y
    (c) continuar el tratamiento con coenzima Q10 en un sujeto al que se le ha identificado coagulación normal;
    (ix) un método de prevención o reducción de la gravedad de un acontecimiento adverso asociado con el tratamiento contra el cáncer con coenzima Q10 administrada por vía intravenosa, comprendiendo el método administrar a un sujeto que tiene cáncer una composición que comprende coenzima Q l0 mediante infusión intravenosa continua durante al menos 48 horas, en el que se reduce la gravedad del acontecimiento adverso en el sujeto en comparación con la administración intravenosa de la misma dosis de coenzima Q10 a lo largo de un periodo de 6 horas o menos;
    (x) un método de tratamiento contra el cáncer, comprendiendo el método administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante aproximadamente 96 horas, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que:
    (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la primera hora de la infusión intravenosa continua;
    (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 48 de la infusión intravenosa continua; y
    (c) la tercera velocidad es una velocidad intermedia entre la primera velocidad y la segunda velocidad y se administra durante las horas 49 a 96 de la infusión intravenosa continua;
    (xi) un método de tratamiento contra el cáncer, comprendiendo el método administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante aproximadamente 144 horas, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que:
    (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la primera hora de la infusión intravenosa continua;
    (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 72 de la infusión intravenosa continua; y
    (c) la tercera velocidad es una velocidad intermedia entre la primera velocidad y la segunda velocidad y se administra durante las horas 73 a 144 de la infusión intravenosa continua; y
    (xii) un método de tratamiento contra el cáncer, comprendiendo el método administrar una composición que comprende coenzima Q10 mediante infusión intravenosa continua durante aproximadamente 18 días, en el que la composición se administra de manera secuencial a una primera velocidad, una segunda velocidad y una tercera velocidad, en el que:
    (a) la primera velocidad es la velocidad más alta administrada durante la hora 1 del día 1 de la infusión continua;
    (b) la segunda velocidad es la velocidad más baja administrada durante las horas 2 a 24 del día 1 la infusión continua; y
    (c) la tercera velocidad comprende una velocidad intermedia, administrada entre la primera velocidad y la segunda velocidad, administrada durante los días 2 a 17 de la infusión continua.
  2. 2. Composición para su uso según la reivindicación 1, realización (ii), en la que la coenzima Q10 se administra de manera secuencial a una primera velocidad y una segunda velocidad, en la que la primera velocidad es mayor que la segunda velocidad, en la que preferiblemente la primera velocidad es de no más de 3,1 mg/kg/h, 4.2 mg/kg/hora, no más de 5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9.2 mg/kg/hora, no más de 11,0 mg/kg/hora, no más de 11,2 mg/kg/hora, no más de 14 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,0 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora o no más de 35,8 mg/kg/hora, comprendiendo el método además opcionalmente la administración de coenzima Q10 a una tercera velocidad después de la segunda velocidad, en la que la tercera velocidad es preferiblemente menor que la primera velocidad y mayor que la segunda velocidad.
  3. 3. Composición para su uso según la reivindicación 2, en la que la coenzima Q10 se administra a la primera velocidad durante de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3 horas o durante de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2 horas, en la que la coenzima Q10 se administra preferiblemente a la primera velocidad durante aproximadamente 1 hora, y/o en la que el tiempo total de la infusión a la primera velocidad más el tiempo de la infusión a la segunda velocidad es de aproximadamente 24 horas, aproximadamente 48 horas o aproximadamente 72 horas.
  4. 4. Composición para su uso según la reivindicación 1, realización (ii), o la reivindicación 2, en la que la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 72 horas o durante al menos 96 horas o durante al menos 144 horas.
  5. 5. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la infusión intravenosa continua se administra una vez por semana o dos veces por semana.
  6. 6. Composición para su uso según la reivindicación 1, realizaciones (iii)-(ix), en la que la coenzima Q10 se administra mediante infusión intravenosa continua durante al menos 72 horas o durante al menos 96 horas o durante al menos 144 horas, en la que la dosis de infusión intravenosa continua se administra preferiblemente dos veces por semana.
  7. 7. Composición para su uso según la reivindicación 1, realización (ix), en la que el acontecimiento adverso comprende una coagulopatía o un acontecimiento de hemorragia.
  8. 8. Composición para su uso según la reivindicación 1, realizaciones (x)-(xi), en la que la primera velocidad se selecciona del grupo que consiste en no más de 3,1 mg/kg/hora, no más de 4,2 mg/kg/hora, no más de 5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9,2 mg/kg/hora, no más de 11,0 mg/kg/hora, no más de 11,2 mg/kg/hora, no más de 14,0 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,0 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora y no más de 35,8 mg/kg/hora.
  9. 9. Composición para su uso según la reivindicación 1, realización (x), en la que la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 50 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 4,2 mg/kg/hora, aproximadamente 66 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 5,5 mg/kg/hora, aproximadamente 88 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 7,4 mg/kg/hora, aproximadamente 110 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 9,2 mg/kg/hora, aproximadamente 137 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 11 mg/kg/hora, aproximadamente 171 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 14 mg/kg/hora, aproximadamente 215 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 18 mg/kg/hora, y de aproximadamente 40 mg/kg/48 horas de infusión a aproximadamente 250 mg/kg/48 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 3,4 mg/kg/hora a aproximadamente 21 mg/kg/hora.
  10. 10 Composición para su uso según la reivindicación 1, realización (xi), en la que la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 38 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 3,1 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 4,1 mg/kg/hora, aproximadamente 66 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 5,4 mg/kg/hora, aproximadamente 88 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 7,2 mg/kg/hora, aproximadamente 110 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 9,0 mg/kg/hora, aproximadamente 137 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 11,2 mg/kg/hora, aproximadamente 171 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 14,0 mg/kg/hora, aproximadamente 215 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 17,6 mg/kg/hora, y de aproximadamente 38 mg/kg/72 horas de infusión a aproximadamente 250 mg/kg/72 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 3,1 mg/kg/hora a aproximadamente 21 mg/kg/hora.
  11. 11. Composición para su uso según la reivindicación 1, realización (xii), en la que la primera velocidad es una velocidad seleccionada del grupo que consiste en no más de 4,2 mg/kg/hora, no más de 5,5 mg/kg/hora, no más de 7,4 mg/kg/hora, no más de 8,3 mg/kg/hora, no más de 9,2 mg/kg/hora, no más de 11,0 mg/kg/hora, no más de 14,5 mg/kg/hora, no más de 18,4 mg/kg/hora, no más de 19,6 mg/kg/hora, no más de 22,9 mg/kg/hora, no más de 26,0 mg/kg/hora, no más de 28,7 mg/kg/hora y no más de 35,8 mg/kg/hora, o en la que la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 33 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 8,3 mg/kg/hora, aproximadamente 44 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 11 mg/kg/hora, aproximadamente 58,7 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 14,7 mg/kg/hora, aproximadamente 73,4 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 18,4 mg/kg/hora, aproximadamente 91,7 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 22,9 mg/kg/hora, aproximadamente 114,6 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 28,7 mg/kg/hora, aproximadamente 143,3 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 35,8 mg/kg/hora, y de aproximadamente 30 mg/kg/24 horas de infusión a aproximadamente 170 mg/kg/24 horas de infusión y la primera velocidad es de aproximadamente 7,5 mg/kg/hora a aproximadamente 42,5 mg/kg/hora, o en la que el 20-30% de la coenzima Q10 total administrada durante las horas 1 a 48 de la infusión continua se administra durante la primera hora de la infusión continua.
  12. 12. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la coenzima Q10 se administra con un agente adicional, en la que el agente adicional es preferiblemente (1) un antineoplásico o (2) un agente quimioterápico, o (3) el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina, docetaxel, fludarabina, citarabina, ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel, busulfano, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, melfalán, cladribina, vincristina, vinblastina, clorambucilo, tamoxifeno, taxol, camptotecina, actinomicina D, mitomicina C, combretastatina, cisplatino, etopósido, verapamilo, podofilotoxina y 5-fluorouracilo, o (4) el agente adicional es un agente antiangiogénico.
  13. 13. Composición para su uso según la reivindicación 12, en la que se limita o disminuye un efecto adverso del agente adicional en sujetos a los que se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional en comparación con sujetos a los que no se les administró coenzima Q10 mediante infusión continua con el agente adicional, en la que el efecto adverso es preferiblemente mielodepresión o cardiotoxicidad.
  14. 14. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el cáncer comprende un tumor sólido, en la que preferiblemente (1) el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en carcinoma, melanoma, sarcoma y linfoma, o (2) el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de endometrio, cáncer de riñón (células renales), cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, en la que el cáncer de piel comprende preferiblemente melanoma, carcinoma de células escamosas y linfoma cutáneo de células T (CTCL), cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cánceres de boca y de cavidad bucal, neuroblastoma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de tiroides y cáncer de vulva, o (3) el tumor sólido comprende cáncer de mama triple negativo.
  15. 15. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el cáncer comprende una leucemia, en la que la leucemia se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas (LCP), leucemia prolinfocítica de células T (LPL-T), leucemia de linfocitos granulares grandes y leucemia de células T del adulto, o en la que la leucemia es preferiblemente una leucemia aguda.
  16. 16. Composición para su uso según la reivindicación 1, realizaciones (i) a (xii), en la que la coenzima Q10 se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg/día (24 horas) a aproximadamente 150 mg/kg/día (24 horas), o en la que la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 11,8 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 12,5 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 14.4 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 15,6 mg/kg (24 horas), aproximadamente 16,5 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 19 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 20,4 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 22 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 25 mg/kg/ día (24 horas), aproximadamente 27.5 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 29,3 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 33 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 34,2 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 36,7 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 41,7 mg/kg/día (24 horas), 42,8 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 44 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 45,7 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 51,9 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 53,8 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 55 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 57 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 58,7 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 64,8 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 66,7 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 68,5 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 71,7 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 73,4 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 81,5 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 85,5 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 91,7 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 107,5 mg/kg/día (24 horas), aproximadamente 114,6 mg/kg/día (24 horas) y aproximadamente 143,3 mg/kg/día (24 horas); o en la que la coenzima Q10 se administra a una dosis seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 38 mg/kg/semana, aproximadamente 50 mg/kg/semana, aproximadamente 66 mg/kg/semana, aproximadamente 76 mg/kg/semana, aproximadamente 88 mg/kg/semana, aproximadamente 100 mg/kg/semana, aproximadamente 110 mg/kg/semana, aproximadamente 132 mg/kg/semana, aproximadamente 137 mg/kg/semana, aproximadamente 171 mg/kg/semana, aproximadamente 176 mg/kg/semana, aproximadamente 215 mg/kg/semana, aproximadamente 220 mg/kg/semana, aproximadamente 274 mg/kg/semana, aproximadamente 342 mg/kg semana y aproximadamente 430 mg/kg/semana.
    Composición para su uso según la reivindicación 1, realizaciones (i) a (ix), en la que la infusión intravenosa continua de coenzima Q10 se administra a una velocidad mayor durante la primera hora de la infusión. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en la que la composición comprende del 0,1% al 20% p/v de coenzima Q10, o en la que la composición comprende del 1% al 10% p/v de coenzima Q10, o en la que la composición comprende del 1% al 5% p/v de coenzima Q10.
    Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, comprendiendo el método además seleccionar un sujeto que tiene cáncer para el tratamiento con coenzima Q10, en el que el sujeto tiene coagulación adecuada, en el que la coagulación adecuada comprende preferiblemente un umbral de plaquetas de 50.000/mcl, un tiempo de protrombina (TP), un tiempo parcial de tromboplastina (TPT) y una razón normalizada internacional (RNI) dentro de los límites normales.
    Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, comprendiendo el método además seleccionar contra un sujeto que tiene cáncer para el tratamiento con coenzima Q10, en el que el sujeto muestra al menos un estado o una característica seleccionada del grupo que consiste en:
    (a) el sujeto está tomando inhibidores de HMG-CoA reductasa;
    (b) el sujeto está tomando digoxina, digitoxina, lanatósido C o cualquier tipo de alcaloides digitálicos;
    (c) el sujeto tiene coagulopatías descontroladas o graves o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en el plazo de los últimos 6 meses;
    (d) el sujeto tiene al menos una de hemoptisis, epistaxis, rectorragia con las heces, hematuria o hemorragia gastrointestinal;
    (e) el sujeto tiene una predisposición a la hemorragia;
    (f) al sujeto se le ha administrado anticoagulante;
    (g) el sujeto tiene una trombocitopenia de grado > 3 con hemorragia clínicamente significativa;
    (h) el sujeto tiene una toxicidad hematológica de grado > 4;
    (i) el sujeto tiene una elevación de RNI/TPT de grado 2 con hemorragia clínicamente significativa; y (j) el sujeto tiene una anomalía de RNI/TPT de grado 3.
ES14841658T 2013-09-04 2014-09-04 Métodos de tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10 Active ES2825083T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361873510P 2013-09-04 2013-09-04
US201361901351P 2013-11-07 2013-11-07
US201361912770P 2013-12-06 2013-12-06
PCT/US2014/054155 WO2015035094A1 (en) 2013-09-04 2014-09-04 Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2825083T3 true ES2825083T3 (es) 2021-05-14

Family

ID=52628937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14841658T Active ES2825083T3 (es) 2013-09-04 2014-09-04 Métodos de tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10

Country Status (15)

Country Link
US (3) US9901542B2 (es)
EP (2) EP3730131A1 (es)
JP (2) JP6595478B2 (es)
KR (1) KR102370843B1 (es)
CN (1) CN105705162A (es)
AU (2) AU2014315186B2 (es)
CA (1) CA2923216A1 (es)
EA (1) EA034143B1 (es)
ES (1) ES2825083T3 (es)
HU (1) HUE050060T2 (es)
IL (2) IL276423B2 (es)
MX (2) MX2016002873A (es)
NZ (1) NZ717504A (es)
SG (2) SG10201907816RA (es)
WO (1) WO2015035094A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102481270A (zh) 2009-05-11 2012-05-30 博格生物系统有限责任公司 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗肿瘤障碍的方法
AU2012240222B2 (en) 2011-04-04 2017-04-27 Berg Llc Methods of treating central nervous system tumors
AU2014251045B2 (en) 2013-04-08 2019-06-13 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme Q10 combination therapies
SG10201907816RA (en) 2013-09-04 2019-09-27 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
US20200185063A1 (en) 2016-06-05 2020-06-11 Berg Llc Systems and methods for patient stratification and identification of potential biomarkers
US20200096522A1 (en) * 2016-12-12 2020-03-26 Gi Dynamics, Inc. Methods for assessing treatment with a gastrointestinal implant
CN108949677B (zh) * 2018-07-05 2021-11-30 浙江大学 地黄苷c和丹酚酸a在促进体外培养骨髓间充质干细胞增殖和抑制复制性衰老中的应用
WO2020081601A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Berg Llc Methods of treating pancreatic cancer using coenzyme q10
WO2021102356A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Berg Llc Combination therapy of a coenzyme q10 compound and radiation therapy for treatment of glioma
US11600375B2 (en) 2021-07-30 2023-03-07 Reviv Global Ltd Genetically personalized food recommendation systems and methods
US11894121B2 (en) 2021-08-06 2024-02-06 Reviv Global Ltd Prescriptive nutrition-based IV and IM infusion treatment formula creation systems and methods

Family Cites Families (397)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4525350A (en) 1975-02-20 1985-06-25 The New England Institute, Inc. Methods of stimulating host defense system with coenzymes Q4 to Q.sub.1
JPS5775916A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Nippon Chemiphar Co Ltd Coenzyme q pharmaceutical and its preparation
JPS58113127A (ja) 1981-12-28 1983-07-05 Ajinomoto Co Inc ユビデカレノン含有水性液
IT1157269B (it) 1982-03-19 1987-02-11 Seuref Ag Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica
JPS58201711A (ja) 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4833128A (en) 1984-12-28 1989-05-23 Neil Solomon Dietary supplement
US4824669A (en) 1985-04-11 1989-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulations of coenzyme Q10 for intravenous use
US4895727A (en) 1985-05-03 1990-01-23 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin
JPS62123113A (ja) 1985-11-22 1987-06-04 Green Cross Corp:The ユビデカレノン含有脂肪乳剤
US4843071A (en) 1986-12-05 1989-06-27 Serotonin Industries Of Charleston Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy
US5651991A (en) 1987-10-28 1997-07-29 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Drug carriers
JP2600726B2 (ja) 1987-11-30 1997-04-16 大正製薬株式会社 微粒子脂肪乳剤
GB8811410D0 (en) 1988-05-13 1988-06-15 Unilever Plc Treatment of skin disorders
US5015483A (en) 1989-02-09 1991-05-14 Nabisco Brands, Inc. Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances
JP2828655B2 (ja) 1989-04-14 1998-11-25 エーザイ株式会社 脂溶性薬物含有水性液
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5962243A (en) 1990-04-18 1999-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors
ATE117665T1 (de) 1990-11-14 1995-02-15 Oreal Amphiphile, nichtionische derivate des glycerins sowie die entsprechenden zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen.
SE502569C2 (sv) 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
US5378461A (en) 1991-07-12 1995-01-03 Neigut; Stanley J. Composition for the topical treatment of skin damage
US5605930A (en) 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
US6461593B1 (en) 1992-02-19 2002-10-08 Biomedical And Clinical Research Therapy with coenzyme Q10 to reduce subgingival microorganisms in patients with periodontal disease
DE69328771T2 (de) 1992-02-24 2000-12-07 East Carolina University Green Verfahren zur hemmung der karzinogenese durch behandlung mit dehydroepiandrosteron und dessen analoge
US6093706A (en) 1992-03-04 2000-07-25 Bioresponse, L.L.C. Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders
FR2697841B1 (fr) 1992-11-12 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
EP0688325A1 (en) 1993-03-08 1995-12-27 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
DE59406065D1 (de) 1993-03-24 1998-07-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung einer Liposomendispersion im Hochdruckbereich
DE4327063A1 (de) 1993-08-12 1995-02-16 Kirsten Dr Westesen Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
DE4410238A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Beiersdorf Ag Hautpflegemittel
US20020049422A1 (en) 1994-03-31 2002-04-25 Brewitt Barbara A. Homeopathic preparations
AU4510596A (en) 1994-12-06 1996-06-26 National Research Council Of Canada Water soluble ubiquinone compositions, prodrugs, and methods relating thereto
US6958150B2 (en) 1994-12-15 2005-10-25 Advance Biofactures Of Curacao, N.V. Reduction of adipose tissue
US6005086A (en) 1995-01-13 1999-12-21 The Salk Institute For Biological Studies Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same
DE19537027A1 (de) 1995-10-05 1997-04-10 Beiersdorf Ag Hautpflegemittel für alte Haut
EP0856026A1 (en) 1995-10-19 1998-08-05 Receptagen Corporation Discrete-length polyethylene glycols
US5944012A (en) 1996-03-25 1999-08-31 Pera; Ivo E. Method for dispensing antioxidant vitamins by inhalation background of the invention
DE19615577A1 (de) 1996-04-19 1997-10-23 Beiersdorf Ag Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen
US5891465A (en) 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
GB9625895D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Riley Patrick A Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents
ES2159938T3 (es) 1997-02-11 2001-10-16 Mse Pharmazeutika Gmbh Preparados transdermicos, orales e intravenosos de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona.
US20040228910A1 (en) 1997-02-11 2004-11-18 Mse Pharmazeutika Gmbh Transdermal, oral and intravenous formulations of 2, 3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1, 4-benzoquinone
EP1007018B1 (de) 1997-02-12 2003-10-08 MSE Pharmazeutika GmbH Verwendung von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon inder behandlung von tinnitus
IT1291113B1 (it) 1997-03-20 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito
US6372234B1 (en) 1997-05-27 2002-04-16 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
US6599513B2 (en) 1997-05-27 2003-07-29 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
AU9221698A (en) 1997-09-04 1999-03-22 Biozone Laboratories, Inc. Oral liposomal delivery system
US6696484B2 (en) 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US6576660B1 (en) 1997-10-31 2003-06-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity
WO1999026657A1 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
US6372880B1 (en) 1997-12-25 2002-04-16 Mitsui Chemicals, Inc. Copolymer and process for preparing the same
US6048846A (en) 1998-02-26 2000-04-11 Cochran; Timothy M. Compositions used in human treatment
EP1065931A4 (en) 1998-04-02 2006-10-11 Avicena Group Inc COMPOSITIONS CONTAINING CREATINE COMBINED WITH A SECOND AGENT
US6806076B1 (en) 1998-04-14 2004-10-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing isoprenoid compounds by microorganisms and a method for screening compounds with antibiotic or weeding activity
US6503523B2 (en) 1998-05-07 2003-01-07 Gs Development A.B. Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones
ATE233549T1 (de) 1998-06-19 2003-03-15 Skyepharma Canada Inc Neues verfahren zur herstellung von partikeln wasserunlöslicher komponenten im grössenbereich bis 2000 nm
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
DE19828081C2 (de) 1998-06-24 2000-08-10 Cognis Deutschland Gmbh W/O-Emulsionsgrundlagen
JP2002520511A (ja) 1998-07-16 2002-07-09 コグニス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｉｔエマルジョンの使用
CA2337690C (en) 1998-07-27 2013-10-01 Texas Pharmaceuticals, Inc. Chemically induced intracellular hyperthermia
WO2000007607A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Kosbab, John, V. Nutrient and therapeutic compositions for the treatment of cancer
US6048886A (en) 1998-10-05 2000-04-11 Neigut; Stanley Compositions and delivery systems for the topical treatment of psoriasis and other conditions of the skin
IT1304406B1 (it) 1998-10-21 2001-03-19 Danital Italia S R L Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3.
US20050123938A1 (en) 1999-01-06 2005-06-09 Chondrogene Limited Method for the detection of osteoarthritis related gene transcripts in blood
US20050019268A1 (en) 1999-02-11 2005-01-27 Mse Pharmazeutika Gmbh Spray containing ubiquinone Qn
US20040034107A1 (en) 1999-02-11 2004-02-19 Mse Pharmazeutika Gmbh Ubiquinone Qn for the treatment of pain
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6140067A (en) 1999-04-30 2000-10-31 Mitokor Indicators of altered mitochondrial function in predictive methods for determining risk of type 2 diabetes mellitus
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
US6803193B1 (en) 1999-06-23 2004-10-12 The Penn State Research Foundation Methods to identify modulators of the mevalonate pathway in sterol synthesis
US6242491B1 (en) 1999-06-25 2001-06-05 Rima Kaddurah-Daouk Use of creatine or creatine compounds for skin preservation
US6960439B2 (en) 1999-06-28 2005-11-01 Source Precision Medicine, Inc. Identification, monitoring and treatment of disease and characterization of biological condition using gene expression profiles
DE59912559D1 (de) 1999-07-02 2005-10-20 Cognis Ip Man Gmbh Mikrokapseln - III
US20030104080A1 (en) 1999-09-07 2003-06-05 Singh Parashu Ram Topical urea composition
US6630160B1 (en) 1999-09-07 2003-10-07 Genetic Services Management, Inc. Process to modulate disease risk with doses of a nutraceutical
US7005274B1 (en) 1999-09-15 2006-02-28 Migenix Corp. Methods and compositions for diagnosing and treating arthritic disorders and regulating bone mass
CN1409637A (zh) 1999-10-14 2003-04-09 日清制油株式会社 皮肤美化剂、皮肤用抗老化剂、皮肤用增白剂和外用制剂
US7309688B2 (en) 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US20020049176A1 (en) 1999-11-10 2002-04-25 Anderson Christen M. Modulation of mitochondrial mass and function for the treatment of diseases and for target and drug discovery
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7083780B2 (en) 1999-12-11 2006-08-01 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Cosmetic composition containing hydroxyethers
WO2001045661A2 (de) 1999-12-20 2001-06-28 Cognis France, S.A. Kosmetische und/oder pharmazeutische zubereitungen
AUPQ515000A0 (en) 2000-01-19 2000-02-10 Grigg, Geoffrey Walter Treatment of uv induced immunosuppression
WO2001056562A1 (fr) 2000-02-04 2001-08-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions d'emulsions stables
NZ509803A (en) 2000-02-09 2001-08-31 Paul A Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid
FR2804864B1 (fr) 2000-02-11 2003-04-04 Serobiologiques Lab Sa Extraits de residus issus de la fabrication du vin et leur utilisation en cosmetique ou pharmacologie
US20020044913A1 (en) 2000-02-11 2002-04-18 Hamilton Nathan D. Cosmetics to support skin metabolism
DE50115609D1 (de) 2000-02-17 2010-10-14 Basf Se Wässrige Dispersion wasserunlöslicher organischer UV-Filtersubstanzen
DE10007322A1 (de) 2000-02-17 2001-08-23 Cognis Deutschland Gmbh Perlglanzmittel
FR2805464B1 (fr) 2000-02-25 2003-02-14 Serobiologiques Lab Sa Preparations cosmetiques contenant des extraits de la plante mourera fluviatilis
DE10009996B4 (de) 2000-03-02 2005-10-13 Cognis Ip Management Gmbh Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
US6664287B2 (en) 2000-03-15 2003-12-16 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Antioxidants
US6866864B2 (en) 2000-03-20 2005-03-15 Ahmed Mousa Compositions and methods of use in the treatment of angiogenesis and vascular-related disorders
BR0109603A (pt) 2000-03-27 2004-02-25 Schott Glas Novas composições cosméticas, de higiene pessoal, agente de limpeza e de suplemento nutricional e métodos para fabricar e utilizar as mesmas
US6447760B2 (en) 2000-05-08 2002-09-10 Playtex Products, Inc. Sunless tanning compositions
RU2283098C2 (ru) 2000-05-09 2006-09-10 Канека Корпорейшн Кожные композиции, содержащие кофермент q в качестве активного ингредиента
US6468552B1 (en) 2000-06-02 2002-10-22 Neutrogena Corporation Stabilized compositions containing oxygen-labile active agents
SE0002189D0 (sv) 2000-06-09 2000-06-09 Metcon Medicin Ab New method and assay
DE10031703A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Beiersdorf Ag Verwendung von Calcium freisetzenden oder bindenden Substanzen zur gezielten Schächung oder Stärkung der Barrierefunktion der Haut
EP1170015A1 (de) 2000-07-06 2002-01-09 Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) Verwendung von Extrakten des Pilzes Grifola frondosa
DE10033022A1 (de) 2000-07-07 2002-01-17 Cognis Deutschland Gmbh Aerosole
US20030012825A1 (en) 2000-07-10 2003-01-16 Charles Kapper Metallized molecule therapies
US6465517B1 (en) 2000-07-11 2002-10-15 N.V. Nutricia Composition for the treatment of migraine
DE10034619A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Cognis Deutschland Gmbh Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel
DE10036655A1 (de) 2000-07-26 2002-02-07 Basf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Vermeidung von Hautschädigungen durch Peroxide
DE10036799A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Beiersdorf Ag Neues Mittel zur Behandlung der Haare und der Kopfhaut
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20020045230A1 (en) 2000-08-14 2002-04-18 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US6441050B1 (en) 2000-08-29 2002-08-27 Raj K. Chopra Palatable oral coenzyme Q liquid
FR2813195B1 (fr) 2000-08-29 2003-04-04 Serobiologiques Lab Sa Utilisation d'extraits de la plante cassia alata dans des produits de soin
DE10048260A1 (de) 2000-09-29 2002-04-11 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Aminoguanidin und/oder dessen Derivaten und Strukturanaloga zur Hautaufhellung von Altersflecken und/oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung
DE10053328A1 (de) 2000-10-27 2002-05-08 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Zubereitungen
US6689385B2 (en) 2000-11-03 2004-02-10 Chronorx Llc Formulations for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
US6403116B1 (en) 2000-11-03 2002-06-11 Triarco Inductries, Inc. Coenzyme Q10 formulation
IT1317938B1 (it) 2000-11-17 2003-07-15 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di alterazioni delmetabolismo lipidico, delle forme allergiche e per attivare le difese
US20070003536A1 (en) 2000-11-21 2007-01-04 Zimmerman Amy C Topical skin compositions, their preparation, and their use
AUPR177300A0 (en) 2000-11-29 2000-12-21 Centre For Molecular Biology And Medicine Therapeutic methods
AU2002221934A1 (en) 2000-12-16 2002-06-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Health promoting compositions
DE10064818A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Basf Ag Verwendung von Chroman-Derivaten in kosmetischen oder dermatologischen Zubreitungen
US6806069B2 (en) 2001-01-09 2004-10-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Ubiquinone composition and methods related thereto
FR2819414A1 (fr) 2001-01-15 2002-07-19 Cognis France Sa Preparations cosmetiques et/ou pharmaceutiques comprenant des extraits de plantes dites a resurrection
WO2002056823A2 (en) 2001-01-18 2002-07-25 Arnold Hoffman Redox therapy for tumors
HUP0302567A2 (hu) 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
NL1017205C2 (nl) 2001-01-26 2002-07-29 Adriaan Emanuel Hendricus Wiel Medicinale en cosmetische toepassing van hop en co-enzym Q10.
ITRM20010044A1 (it) 2001-01-29 2002-07-29 Sigma Tau Healthscience Spa Integratore alimentare ad effetto dimagrante.
WO2002060484A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Use of cd23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
ITMI20010204A1 (it) 2001-02-02 2002-08-02 Hunza Di Marazzita Maria Carme Specialita' terapeutiche dotate di attivita' antiossidante ed in grado di controllare l'eccesso del peso corporeo
FR2821624B1 (fr) 2001-03-01 2004-01-02 Sod Conseils Rech Applic Nouveau polynucleotide utilisable pour moduler la proliferation des cellules cancereuses
EP1372412A2 (en) 2001-03-09 2004-01-02 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition improving age-related physiological deficits and increasing longevity
DE10113050A1 (de) 2001-03-15 2002-09-19 Beiersdorf Ag Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen organischen Hydrokolloiden
DE10113046A1 (de) 2001-03-15 2002-09-26 Beiersdorf Ag Selbstschäumende schaumförmige Zubereitungen mit organischen Hydrokolliden und partikulären hydrophobisierten und/oder ölabsorbierenden Festkörpersubstanzen
DE10113053A1 (de) 2001-03-15 2002-09-19 Beiersdorf Ag Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen mit anorganischen Gelbildnern und organischen Hydrololloiden
DE60211581D1 (de) 2001-03-23 2006-06-29 Oreal Hautbehandlungsmittel enthaltend Fasern und Ubichinone
US20030031688A1 (en) 2001-04-02 2003-02-13 Dipak Ghosh Cosmetic composition with improved skin moisturizing properties
US6727234B2 (en) 2001-04-03 2004-04-27 University Of Iowa Research Foundation Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof
US6469061B1 (en) 2001-04-04 2002-10-22 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Limited Jasmonate pharmaceutical composition for treatment of cancer
DE10118269A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Zubereitungen
US6686485B2 (en) 2001-04-19 2004-02-03 Daniel David West Synthesis of coenzyme Q10, ubiquinone
AU2002303427A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 East Carolina University Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease
US20040049022A1 (en) 2001-04-24 2004-03-11 Nyce Jonathan W. Composition & methods for treatment and screening
AU2002256359A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders
US6582723B2 (en) 2001-05-03 2003-06-24 Wayne F. Gorsek Cancer immune composition for prevention and treatment of individuals
JP3742602B2 (ja) 2001-05-09 2006-02-08 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑの安定な溶液
US7754205B2 (en) 2001-05-10 2010-07-13 Kaneka Corporation Composition for transmucosal administration containing conenzyme Q as the active ingredient
GB0111279D0 (en) 2001-05-10 2001-06-27 Nycomed Imaging As Radiolabelled liposomes
JP4603192B2 (ja) 2001-05-10 2010-12-22 株式会社カネカ 毛髪頭皮用組成物
DE10123771B4 (de) 2001-05-16 2019-01-10 Beiersdorf Ag Verwendung von Elektrolyten zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut
EP1260212A1 (de) 2001-05-21 2002-11-27 Cognis France S.A. Kosmetische Mittel
US20050118151A1 (en) 2001-05-29 2005-06-02 Syddansk Universitet Proteins in diabetes proteome anlysis
NZ529339A (en) 2001-05-30 2004-08-27 Laxdale Ltd Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid (EPA)
US20030138792A1 (en) 2001-05-31 2003-07-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention and therapy of cervical cancer
US7091241B2 (en) 2001-06-01 2006-08-15 Summa Health System Nontoxic potentiation/sensitization of cancer therapy by supplementary treatment with combined vitamins C and K3
EP1262167A1 (de) 2001-06-01 2002-12-04 Cognis France S.A. Kosmetische Zubereitungen enthaltend ein Extrakt von keimenden Pflanzen
US6506915B1 (en) 2001-06-14 2003-01-14 Daniel David West Synthesis of coenzyme Q10 ubiquinone
US6696060B2 (en) 2001-06-14 2004-02-24 Clearant, Inc. Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins
FR2826017B1 (fr) 2001-06-15 2004-06-11 Cognis France Sa Melanges de tensioactifs
SE0102380D0 (sv) 2001-07-02 2001-07-02 Macronova Ab Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa
DE10133198A1 (de) 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Kreatin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
EP2351765A3 (en) 2001-07-10 2012-02-22 Lakewood-Amedex, Inc Oligonucleotide-containing pharmacological compositions and their use
JP2003020495A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Cognis Japan Ltd 油脂組成物
CH695085A5 (de) 2001-07-13 2005-12-15 Mibelle Ag Cosmetics Formulierungen zur Pflege der Haut nach Laserbehandlungen und/oder chemischen Peelings und Verwendung der Formulierungen.
TWI235146B (en) 2001-07-16 2005-07-01 Kaneka Corp Method of stabilizing reduced coenzyme q10 and method of acidic crystallization
IL159894A0 (en) 2001-07-17 2004-06-20 Res Dev Foundation Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins
FR2827603B1 (fr) 2001-07-18 2003-10-17 Oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
EP1411951B2 (en) 2001-07-27 2010-11-10 N.V. Nutricia Enteral compositions for the prevention and/or treatment of sepsis
EP1281392A1 (de) 2001-08-02 2003-02-05 Cognis France S.A. Kosmetische und/oder pharmaceutische Zubereitungen enthaltend Pflanzenextrakte
DE10139580A1 (de) 2001-08-10 2003-02-20 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen mit einem Gehalt an Sterinen und/oder C12-C40-Fettsäuren
US6503506B1 (en) 2001-08-10 2003-01-07 Millenium Biotechnologies, Inc. Nutrient therapy for immuno-compromised patients
DE10143962A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon
DE10143963A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon
DE10143964A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Emulgatorarme oder emulgatorfreie Systeme vom Typ Öl-in-Wasser mit einem Gehalt an Stabilisatoren und einem aminosubstituierten Hydroxybenzophenon
EP1432400A1 (en) 2001-09-18 2004-06-30 Ciba SC Holding AG Use of guaiol for treating the skin
DE10150725A1 (de) 2001-10-13 2003-04-17 Cognis Deutschland Gmbh Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel
US7247714B2 (en) 2001-10-16 2007-07-24 Atherogenics, Inc. Protection against oxidative stress and inflammation by a cytoprotective response element
US7560123B2 (en) 2004-08-12 2009-07-14 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for nutrition supplementation
US6723527B2 (en) 2001-10-26 2004-04-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for determining toxicity reversing agents
ES2261760T3 (es) 2001-10-26 2006-11-16 Cognis Ip Management Gmbh Solucion impregnante para toallitas cosmeticas.
ES2320980T3 (es) 2001-11-03 2009-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
US6753325B2 (en) 2001-11-06 2004-06-22 The Quigley Corporation Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis
US20030118536A1 (en) 2001-11-06 2003-06-26 Rosenbloom Richard A. Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation
US20030105031A1 (en) 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Methods for the treatment of skin disorders
US20030105027A1 (en) 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US7435725B2 (en) 2001-11-06 2008-10-14 The Quigly Corporation Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US7527932B2 (en) 2001-11-09 2009-05-05 Medstar Research Institute, Inc. Method of using physiological markers to estimate cardiovascular risk
DE10155769A1 (de) 2001-11-14 2003-05-22 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen
DE10160682A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Cognis Deutschland Gmbh Emollients und kosmetische Zusammensetzungen
US6652891B2 (en) 2001-12-12 2003-11-25 Herbasway Laboratories, Llc Co-enzyme Q10 dietary supplement
DE10162026A1 (de) 2001-12-18 2003-07-03 Cognis Deutschland Gmbh Hochkonzentriert fließfähige Perlglanzkonzentrate
DE10162351A1 (de) 2001-12-18 2003-07-03 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen
ITRM20010755A1 (it) 2001-12-20 2003-06-20 Simonelli Giuseppe Uso del chinone q10 per il trattamento delle malattie oculari.
TWI305547B (en) 2001-12-27 2009-01-21 Kaneka Corp Processes for producing coenzyme q10
US20030129253A1 (en) 2002-01-03 2003-07-10 Milley Christopher J. Stable aqueous suspension
TW200302056A (en) 2002-01-18 2003-08-01 Kaneka Corp Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 and composition therefor
MXPA04006489A (es) 2002-01-18 2004-10-04 Basf Ag Preparaciones cosmeticas y dermatologicas para evitar danos cutaneos causados por peroxidos.
US7357918B2 (en) 2002-01-31 2008-04-15 Ciba Specialty Chemicals Corp. Micropigment mixtures
DE60307234T2 (de) 2002-02-12 2007-07-05 Dsm Ip Assets B.V. Sonnenschutzzusammensetzungen sowie dihydropyridine und dihydropyrane
AU2003205738A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Dsm Ip Assets B.V. Water-dispersible coenzyme q10 dry powders
EP1340486A1 (de) 2002-03-01 2003-09-03 Cognis France S.A. Verwendung von Zuckerestern
US20030167556A1 (en) 2002-03-05 2003-09-11 Consumers Choice Systems, Inc. Methods and devices for transdermal delivery of anti-aging compounds for treatment and prevention of facial or neck skin aging
DE10254315A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Cognis Deutschland Gmbh Emollients und kosmetische Zubereitungen
TW200304372A (en) 2002-03-20 2003-10-01 Kanegafuchi Chemical Ind Compositions for diabetes
EP1490399A2 (en) 2002-03-20 2004-12-29 Syddansk Universitet Human diabetes-mediating proteins
DE10212528A1 (de) 2002-03-21 2003-10-02 Cognis Deutschland Gmbh Ölphasen für kosmetische Mittel
US7811594B2 (en) 2002-03-28 2010-10-12 Beiersdorf Ag Crosslinked oil droplet-based cosmetic or pharmaceutical emulsions
DE10213957A1 (de) 2002-03-28 2003-10-09 Beiersdorf Ag Vernetzte kosmetische oder pharmazeutische phospholipidhaltige Gele und Emulsionen auf der Basis von ethylenoxidhaltigen oder propylenoxidhaltigen Emulgatoren
US20040101874A1 (en) 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
DE10217474A1 (de) 2002-04-19 2003-11-06 Cognis Deutschland Gmbh Sonnenschutzemulsion mit Schaumspender
US20060193905A1 (en) 2002-05-14 2006-08-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Direct cellular energy delivery system
AU2003233653B2 (en) 2002-05-23 2008-08-07 Umd, Inc. Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
DE10223486A1 (de) 2002-05-27 2003-12-11 Beiersdorf Ag Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung mit 2,3-Dibenzylbutyrolactonen
ES2269955T3 (es) 2002-06-03 2007-04-01 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Formulaciones para proteccion de uv.
US7182950B2 (en) 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
DE10226018A1 (de) 2002-06-12 2003-12-24 Cognis Deutschland Gmbh Zubereitungen mit konjugiertem Linolalkohol
US7147841B2 (en) 2002-06-17 2006-12-12 Ciba Specialty Chemicals Corporation Formulation of UV absorbers by incorporation in solid lipid nanoparticles
AU2003246592A1 (en) 2002-06-26 2004-01-19 Europroteome Ag Tumour marker and the use thereof for the diagnosis and treatment of tumour diseases
US7060733B2 (en) 2002-08-15 2006-06-13 The Regents Of The University Of California Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species
WO2004028474A2 (en) 2002-09-25 2004-04-08 University Of Rochester Caspase inhibitors as anticancer agents
US6953786B2 (en) 2002-10-01 2005-10-11 The Regents Of The University Of California Compositions comprising plant-derived polyphenolic compounds and inhibitors of reactive oxygen species and methods of using thereof
FR2845602B1 (fr) 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7083813B2 (en) 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
EP1421929A3 (de) 2002-11-21 2004-11-24 Cognis Deutschland GmbH & Co. KG Emollients und kosmetische Zubereitungen
DE10256881A1 (de) 2002-12-05 2004-06-24 Beiersdorf Ag Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten
US20040110848A1 (en) 2002-12-10 2004-06-10 Peffley Dennis M Method and kit for treating cancer
CA2509832A1 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Garvan Institute Of Medical Research Methods of treatment of feeding disorders or disorders of glucose uptake and for modifying metabolism and identifying therapeutic reagents therefor
JP2006526140A (ja) 2002-12-24 2006-11-16 バイオサイト インコーポレイテッド 鑑別診断のためのマーカーおよびその使用方法
AU2003303520A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 Gerard M. Housey Irs modulators
US20090036516A1 (en) 2003-01-13 2009-02-05 Ctg Pharma S.R.L. Compounds for treating metabolic syndrome
JP4671953B2 (ja) 2003-01-20 2011-04-20 チバ ホールディング インコーポレーテッド Ｕｖ吸収剤としてのトリアジン誘導体
JP2006514661A (ja) 2003-02-03 2006-05-11 デーエスエム アイピー アセッツ ベー． ヴェー． 新規な安定化されたケイ皮酸エステルサンスクリーン組成物
US7258876B2 (en) 2003-02-05 2007-08-21 Craig Bozzacco Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa
US20070104688A1 (en) 2003-02-13 2007-05-10 City Of Hope Small interfering RNA mediated transcriptional gene silencing in mammalian cells
CN1208052C (zh) 2003-03-20 2005-06-29 上海家化联合股份有限公司 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法
EP1606270B1 (en) 2003-03-24 2013-08-14 Basf Se Symmetrical triazine derivatives
EP2465516A1 (en) 2003-04-08 2012-06-20 Barrie Tan Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use
US20050037102A1 (en) 2003-07-18 2005-02-17 Barrie Tan Annatto extract compositions including tocotrienols and tocopherols and methods of use
JP2004321171A (ja) 2003-04-11 2004-11-18 Fancl Corp 飲食品
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
JP2004345988A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Eisai Co Ltd リボフラビン系化合物を含む医薬組成物
US7438903B2 (en) 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
US20040253323A1 (en) 2003-06-11 2004-12-16 Giles Brian C. Ionic cancer therapy and methods for using same in the treatment of tumors and metastasis
US8003094B2 (en) 2003-06-25 2011-08-23 Charles Erwin Chemical combination and method for increasing delivery of Coenzyme Q10
US20050026848A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026879A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20060035981A1 (en) 2003-08-02 2006-02-16 Mazzio Elizabeth A Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment
US20070248693A1 (en) 2003-08-02 2007-10-25 Elizabeth Mazzio Nutraceutical composition and method of use for treatment / prevention of cancer
US8802161B2 (en) 2003-08-02 2014-08-12 Florida Agricultural And Mechanical University Herbal composition and method of use for the treatment of cancer
US20080069779A1 (en) 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
US20050036976A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Joel Rubin Topical skin care composition
WO2005020940A1 (de) 2003-08-27 2005-03-10 Beiersdorf Ag Kapsel deren kapselhülle bei topischer anwendung nicht mehr gesondert warhnembar ist
US8105583B2 (en) 2003-09-29 2012-01-31 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
US7169385B2 (en) 2003-09-29 2007-01-30 Ronald G. Udell Solubilized CoQ-10 and carnitine
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
BRPI0414858A (pt) 2003-10-02 2006-11-21 Sembiosys Genetics Inc métodos para preparação de corpos de óleo compreendendo ingredientes ativos
DE10347218A1 (de) 2003-10-10 2005-05-12 Cognis Deutschland Gmbh Sonnenschutzmittel
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
DE10347940A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Selbstemulgierende Zubereitungen
KR20060100402A (ko) 2003-10-31 2006-09-20 가부시키가이샤 가네카 환원형 보효소 ｑ 함유 조성물
EP1682228B1 (en) 2003-11-05 2009-12-02 DSM IP Assets B.V. Light protecting composition with reduced total amount of uv filter containing a polysiloxane-based uv filter
US20050100537A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Evans Gregory S. Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals
US8932649B2 (en) 2003-11-14 2015-01-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating a neoplastic disease in a subject using inorganic selenium-containing compounds
DE10354052A1 (de) 2003-11-17 2005-06-16 Beiersdorf Ag Kosmetikum mit empfindlichen Inhaltsstoffen
US20050118235A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 Shiguang Yu Dietary non-essential amino acid tyrosine regulates the body weight of animals through regulating the animal appetite or food intake
EP1750651B1 (en) 2003-12-18 2017-11-29 Nestec S.A. Composition for improving skin, hair and coat health containing flavanones
CN1953743B (zh) 2004-01-22 2010-12-08 迈阿密大学 局部辅酶q10制剂及其使用方法
US20050226947A1 (en) 2004-02-04 2005-10-13 Dale Kern Agents for sequestering serum aging factors and uses therefore
US20070149618A1 (en) 2004-02-17 2007-06-28 Action Medicines, S.L. Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis
NZ549159A (en) 2004-02-19 2011-01-28 Chemaphor Inc Topical formulations for the treatment of skin conditions
AU2004316985A1 (en) 2004-02-23 2005-09-15 The Texas A & M University System Antioxidant compositions and methods of use thereof
US7780873B2 (en) 2004-02-23 2010-08-24 Texas A&M University System Bioactive complexes compositions and methods of use thereof
US20050202521A1 (en) 2004-03-10 2005-09-15 Albert Crum Methods of assessing the need for and the effectiveness of therapy with antioxidants
DE102004014615A1 (de) 2004-03-23 2005-10-13 Beiersdorf Ag Taurinhaltige Zubereitungen zur Verbesserung der Hautbarriere
WO2005104213A2 (en) 2004-04-06 2005-11-03 Basf Aktiengesellschaft COSMETIC FORMULATIONS COMPRISING ZnO NANOPARTICLES
US20050226858A1 (en) 2004-04-09 2005-10-13 Kaneka Corporation Compositions containing reduced coenzyme Q10 and carotenoid
US7723569B2 (en) 2004-04-30 2010-05-25 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for producing ubiquinone-10 in plant
US7351739B2 (en) 2004-04-30 2008-04-01 Wellgen, Inc. Bioactive compounds and methods of uses thereof
IL161899A0 (en) 2004-05-10 2005-11-20 Hoffman Arnold Kit for treatment of cancer
JP2005323573A (ja) 2004-05-17 2005-11-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 遺伝子発現データ解析方法および、疾患マーカー遺伝子の選抜法とその利用
US20070202090A1 (en) 2004-05-18 2007-08-30 Mirko Prosek Water Soluble Form Of Coenzyme Q10 In The Form Of An Inclusion Complex With Beta-Cyclodextrin, Process Of Preparing, And Use Thereof
US20080075684A1 (en) 2004-05-24 2008-03-27 Basf Aktiengesellschaft Keratin-Binding Polypeptides
KR20050112942A (ko) 2004-05-28 2005-12-01 주식회사 뉴트렉스테크놀러지 비만 억제용 조성물
US20050288333A1 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Kem William R Controlling angiogenesis with anabaseine analogs
WO2006009825A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents
WO2005123101A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Blackberry extract
RU2007102086A (ru) 2004-06-21 2008-07-27 Хатчисон Медифарма Энтерпрайзис Лимитед (Bs) Химиотерапия рака
ES2380940T3 (es) 2004-06-28 2012-05-21 Dsm Ip Assets B.V. Composiciones cosméticas que contienen hidrolizados de proteína
US20070225255A1 (en) 2004-07-13 2007-09-27 Eleonore Frohlich Use of Mitochondrially Targeted Antioxidant in the Treatment of Liver Diseases and Epithelial Cancers
US20060069068A1 (en) 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
MX2007001098A (es) 2004-07-28 2009-02-11 Raymond M Pleva Composicion de aceite de emu y fruta.
WO2006017494A2 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Elizabeth Mazzio Inhibition of anaerobic glucose metabolism
JP2006070016A (ja) 2004-08-02 2006-03-16 Kaneka Corp 還元型補酵素ｑを含有する美白用組成物
EP2377532A1 (en) 2004-08-18 2011-10-19 Ace ApS Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists for treating dermatological disorders
WO2006023342A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Tishcon Corp Synergistic conjugated linoleic acid (cla) and carnitine combination
US20060051462A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Wang Jimmy X Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients
US7288263B2 (en) 2004-09-13 2007-10-30 Evera Laboratories, Llc Compositions and methods for treatment of skin discoloration
CN101102768A (zh) 2004-09-17 2008-01-09 中国医学科学院医药生物技术研究所 治疗高脂血症的方法和组合物
US20060062755A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Woodward John R Method of cancer screening; method of cancer treatment; and method of diabetes treatment
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
JP5093998B2 (ja) 2004-09-22 2012-12-12 大塚製薬株式会社 色素沈着予防又は改善剤
CA2581775A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
CA2584138A1 (en) 2004-10-18 2006-04-27 Raphael C. Lee Methods and compositions for treatment of free radical injury
US20060120997A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Biomune, Inc. Cancer therapeutic compositions
BRPI0517930A (pt) 2004-11-02 2008-10-21 Dsm Ip Assets Bv aditivo para preparações de protetor solar contra uv
US8349359B2 (en) 2004-11-07 2013-01-08 Your Energy Systems, LLC Liposomal formulation for oral administration of glutathione (reduced)
GB0424891D0 (en) 2004-11-11 2004-12-15 Boots Co Plc Topical compositions
US8961958B2 (en) 2004-11-16 2015-02-24 Bioavailability, Inc High concentration self-microemulsifying coenzyme Q10 preparations for nutritional use
US20060110415A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Bioderm Research Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents
US20060127384A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Sergio Capaccioli Coenzyme Q10 as antiapoptotic agent
US7862995B2 (en) 2004-12-10 2011-01-04 Targeted Molecular Diagnostics Methods and materials for predicting responsiveness to treatment with dual tyrosine kinase inhibitor
EP1828774A1 (en) 2004-12-14 2007-09-05 F. Hoffmann-Roche AG Cd99 as target/marker for insulin resistance
WO2006063402A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Melvin Mackenzie Stewart Therapeutic compositions based on extracts of plants from the genus plumeria (frangipani)
NO20045674D0 (no) 2004-12-28 2004-12-28 Uni I Oslo Thin films prepared with gas phase deposition technique
US20060286046A1 (en) 2005-01-05 2006-12-21 Haber C Andrew Skin care compositions
US20060188492A1 (en) 2005-01-13 2006-08-24 Chronorx Llc, An Alaska Limited Liability Company Topical management of ocular and periocular conditions
DE102005007980A1 (de) 2005-02-22 2006-02-23 Clariant Gmbh Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend Copolymerwachse
WO2006103750A1 (ja) 2005-03-29 2006-10-05 Nippon Meat Packers, Inc. 肥満改善用組成物、機能性食品及び医薬用組成物
JP2008534619A (ja) 2005-04-01 2008-08-28 ザイムス， エルエルシー ＣｏＱ１０を送達システムとして使用する皮膚強化
CN1853507A (zh) 2005-04-28 2006-11-01 尚宝虎 一种没有副作用的可用于饮料和固体口服制剂或食品添加的减肥新组方
JP2007001922A (ja) 2005-06-23 2007-01-11 Asahi Kasei Pharma Kk 透析患者における腎疾患改善剤、又は機能性食品
JPWO2007013556A1 (ja) 2005-07-28 2009-02-12 株式会社カネカ 癌予防用組成物
US20070026072A1 (en) 2005-07-28 2007-02-01 Stephen Olsen Benzoquinones of enhanced bioavailability
US20070053985A1 (en) 2005-08-24 2007-03-08 Kaneka Corporation Coenzyme Q10-containing fine particle with excellent dispersibility
GB2429512A (en) 2005-08-25 2007-02-28 Swedish Match Lighters Bv A Child Resistant Roll-and-Press Lighter
CN1928556A (zh) 2005-09-05 2007-03-14 中国医学科学院基础医学研究所 中国人2型糖尿病血清标志物的检测试剂盒
US20070071779A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Leggit Ingenuity, Llc Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof
EP1876448A1 (en) 2005-09-30 2008-01-09 DIGILAB BioVisioN GmbH Method and analytical reagents for identifying therapeutics using biomarkers responsive to thiazolidinediones.
US20070092469A1 (en) 2005-10-26 2007-04-26 Eric Jacobs Topically applied Glucosamine Sulfate and all its related, precursor, and derivative compounds significantly increases the skin's natural produciton of hyaluronic acid for the rejuvenation of healthier younger-looking skin; while PhosphatidylCholine is required to replace its deficiency caused by topical Dimethylaminoethanol (DMAE)
US8506956B2 (en) 2005-10-31 2013-08-13 Kaneka Corporation Method for stabilizing reduced coenzyme Q10
US9265792B2 (en) 2005-11-16 2016-02-23 Patricia A. Riley Integument cell regeneration formulation
JP5984324B2 (ja) 2005-12-01 2016-09-06 メディカル プログノシス インスティテュート エー／エス 治療反応のバイオマーカーを同定するための方法および装置、ならびに治療効果を推定するためのその使用
CA2631713A1 (en) 2005-12-02 2007-09-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
JP2007176804A (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Ｚｍｃ−Ｋｏｕｇｅｎ株式会社 痩身作用を有する医薬又は健康食品
US20070172436A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Jerry Zhang Nonaqueous ascorbic acid compositions and methods for preparing same
US20070184076A1 (en) 2006-02-07 2007-08-09 Unger Evan C Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy
US20070184041A1 (en) 2006-02-09 2007-08-09 Burja Adam M Methods and compositions related to production of coenzyme q10
US8211634B2 (en) 2006-02-14 2012-07-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
US8067152B2 (en) 2006-02-27 2011-11-29 The Fred Hutchinson Cancer Research Center Liver cancer biomarkers
US20070203091A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Eliezer Rapaport Methods and therapeutic compositions for improving liver, blood flow and skeletal muscle functions in advanced diseases and aging
DK1993515T3 (da) 2006-03-10 2009-12-07 Laboswiss Ag Fremgangsmåde til solubilisering, dispergering og stabilisering af stoffer, produkter, der er fremstillet efter fremgangsmåden og anvendelsen af samme
US7335384B2 (en) 2006-03-17 2008-02-26 4K Nutripharma International Nutrient compositions for the treatment and prevention of inflammation and disorders associated therewith
US8030013B2 (en) 2006-04-14 2011-10-04 Mount Sinai School Of Medicine Methods and compositions for the diagnosis for early hepatocellular carcinoma
WO2007126086A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の精製方法
AU2007244232B2 (en) 2006-04-28 2012-07-19 Kaneka Corporation Method for stabilization of reduced coenzyme Q10
US8021659B2 (en) 2006-04-28 2011-09-20 Naidu Lp Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof
CA2977089A1 (en) 2006-05-02 2007-11-15 University Of Miami Topical co-enzyme q10 formulations and treatment of pain, fatigue and wounds
WO2007142347A1 (ja) 2006-06-05 2007-12-13 Shimadzu Corporation 腫瘍マーカー及び癌疾病の罹患の識別方法
US20080020022A1 (en) 2006-06-05 2008-01-24 Udell Ronald G Chewable co-enzyme q-10 capsule
US20080014187A1 (en) 2006-07-15 2008-01-17 Bryant Villeponteau Compositions and Methods for Treating Hypertension and Inflammation
US8894993B2 (en) 2006-08-04 2014-11-25 Natreon Inc. Mitochondria-targeted antioxidants
US7645616B2 (en) 2006-10-20 2010-01-12 The University Of Hong Kong Use of lipocalin-2 as a diagnostic marker and therapeutic target
WO2008069276A1 (ja) 2006-12-06 2008-06-12 Kaneka Corporation 癌治療剤および発癌抑制剤
CA2680825C (en) 2007-03-22 2013-10-29 Cytotech Labs, Llc Topical formulations having enhanced bioavailability
WO2008156654A2 (en) 2007-06-15 2008-12-24 Massachusetts Institute Of Technology Cytoskeleton modulators for treating metabolic disorders
CN101779340B (zh) 2007-06-20 2013-02-20 莫列斯公司 连接器安装区域内的阻抗控制
US20090005398A1 (en) 2007-06-27 2009-01-01 Mohammed Dar Methods For The Treatment of Central Nervous System Tumors
US7989007B2 (en) 2007-07-03 2011-08-02 Vincent James Enterprises, Llc Weight loss composition
KR100849537B1 (ko) 2007-07-04 2008-07-31 유효경 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물
MX341954B (es) 2007-07-17 2016-09-08 Metabolon Inc Biomarcadores para prediabetes, enfermedades cardiovasculares y otros transtornos relacionados con sindrome metabolico, y metodos de uso de los mismos.
CN101091890A (zh) 2007-07-26 2007-12-26 沈阳药科大学 一种复合型乳化剂及用其制备的乳剂及其制备方法
US7776894B2 (en) 2007-08-17 2010-08-17 Burnham Institute For Medical Research Compositions and methods for inhibiting growth and metastasis of melanoma
RU2345367C1 (ru) 2007-08-22 2009-01-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО НГМУ Росздрава) Способ прогнозирования тяжести течения и эффективности лечения лимфом
JP2009050168A (ja) 2007-08-23 2009-03-12 Tsujido Kagaku Kk 食品組成物
JP2010540498A (ja) 2007-09-28 2010-12-24 ウニヴェルズィテーツシュピタール バーゼル 癌の治療のための免疫リポソーム
JP2009096757A (ja) 2007-10-17 2009-05-07 Tsujido Kagaku Kk 脂肪代謝抑制剤
CA2910760C (en) 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
JP5767812B2 (ja) 2007-12-06 2015-08-19 バーグ リミテッド ライアビリティ カンパニー 生物学的利用率が向上した吸入可能な組成物
US20110136231A1 (en) 2008-04-11 2011-06-09 Cytotech Labs, Llc Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells
US8460886B2 (en) 2008-07-04 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human PD-1 antibody on cancers
WO2010065601A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Amorcyte, Inc. Infarct area perfusion-improving compositions and methods of vascular injury repair
DE102008060773A1 (de) 2008-12-05 2010-06-10 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Verschluss für einen Behälter
US8247435B2 (en) 2009-02-19 2012-08-21 Thornthwaite Jerry T Formulations for treating human and animal diseases
CN102481270A (zh) 2009-05-11 2012-05-30 博格生物系统有限责任公司 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗肿瘤障碍的方法
US8292006B2 (en) 2009-07-23 2012-10-23 Baker Hughes Incorporated Diamond-enhanced cutting elements, earth-boring tools employing diamond-enhanced cutting elements, and methods of making diamond-enhanced cutting elements
EA201270325A1 (ru) 2009-08-25 2012-11-30 Ситотех Лэбс, Ллс Способы лечения саркомы с использованием эпиметаболической сдвигающей добавки (кофермента q10)
US8506954B2 (en) * 2009-12-01 2013-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tumor vaccination in combination with hematopoietic cell transplantation for cancer therapy
EP2544663B1 (en) * 2010-03-12 2018-01-03 Berg LLC Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
CA3225438A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Remedy Pharmaceuticals, Inc. Methods of intravenous adminstration of glyburide and other drugs
US9125835B2 (en) 2010-11-12 2015-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Synergistic combinations to reduce particle dose for targeted treatment of cancer and its metastases
AU2012240222B2 (en) 2011-04-04 2017-04-27 Berg Llc Methods of treating central nervous system tumors
EA201490047A1 (ru) 2011-06-17 2014-08-29 Берг Ллк Ингаляционные фармацевтические композиции
NZ702369A (en) 2012-06-01 2016-12-23 Berg Llc Treatment of solid tumors using coenzyme q10
AU2014251045B2 (en) 2013-04-08 2019-06-13 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme Q10 combination therapies
SG10201907816RA (en) 2013-09-04 2019-09-27 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
JP6398212B2 (ja) 2014-02-12 2018-10-03 株式会社Ihi 軸受構造、および、過給機
JP2017530130A (ja) 2014-10-03 2017-10-12 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 腫瘍が誘発する自然免疫応答の免疫抑制を阻害する方法としてのアネキシンｖの使用
CN107106590B (zh) 2014-10-24 2022-10-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 组合
US9827308B2 (en) 2014-12-10 2017-11-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Mini-intronic plasmid DNA vaccines in combination with LAG3 blockade
WO2017087576A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
US20180021270A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Berg Llc Methods for the treatment of cancer using coenzyme q10 in combination with immune checkpoint modulators
JP6895250B2 (ja) 2016-12-28 2021-06-30 日東電工株式会社 表面保護フィルム
WO2020081601A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Berg Llc Methods of treating pancreatic cancer using coenzyme q10

Also Published As

Publication number Publication date
KR102370843B1 (ko) 2022-03-04
US20230285272A1 (en) 2023-09-14
IL276423A (en) 2020-09-30
MX2019014986A (es) 2020-01-27
WO2015035094A8 (en) 2015-06-11
HUE050060T2 (hu) 2020-11-30
CN105705162A (zh) 2016-06-22
EP3041496A4 (en) 2017-04-19
EP3730131A1 (en) 2020-10-28
IL244398B (en) 2020-08-31
EP3041496B1 (en) 2020-04-29
IL276423B2 (en) 2024-05-01
JP2020011986A (ja) 2020-01-23
US20180353425A1 (en) 2018-12-13
AU2014315186B2 (en) 2020-02-27
KR20160048210A (ko) 2016-05-03
IL244398A0 (en) 2016-04-21
JP6595478B2 (ja) 2019-10-23
SG11201601583TA (en) 2016-04-28
CA2923216A1 (en) 2015-03-12
MX2016002873A (es) 2016-06-22
NZ717504A (en) 2022-07-01
WO2015035094A1 (en) 2015-03-12
JP2016529313A (ja) 2016-09-23
AU2014315186A1 (en) 2016-03-17
AU2020203457A1 (en) 2020-06-18
US11298313B2 (en) 2022-04-12
US20150157559A1 (en) 2015-06-11
SG10201907816RA (en) 2019-09-27
US9901542B2 (en) 2018-02-27
EP3041496A1 (en) 2016-07-13
EA201690528A1 (ru) 2016-08-31
JP6928049B2 (ja) 2021-09-01
IL276423B1 (en) 2024-01-01
EA034143B1 (ru) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2825083T3 (es) Métodos de tratamiento contra el cáncer mediante infusión continua de coenzima Q10
JP6974369B2 (ja) コエンザイムｑ１０併用療法を用いた癌の処置方法
ES2761449T3 (es) Métodos de tratamiento de tumores sólidos que usan coenzima Q10
KR101933732B1 (ko) 중추 신경 시스템 종양들의 치료 방법