JP2020011986A - コエンザイムq10の連続注入によるがんの治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年9月4日出願の米国仮出願番号第61/873,510号、2013年11月7日出願の米国仮出願番号第61/901,351号及び2013年12月6日出願の米国仮出願番号第61/912,770号に関する優先権を主張するものであり、そのそれぞれの内容を、それらの全体において、本明細書に組み込む。
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法を提供する。
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法を提供する。
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
(a)第1の速度が、静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、(b)第2の速度が、静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)第3の速度が、第1の速度と第2の速度の中間の速度であり、静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法を提供する。
(a)第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、
(b)第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法を提供する。
(a)対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、
(e)対象が、出血の素因を有している、
(f)対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)対象が、グレード3のINR/PTT異常を有していること
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す。
水溶液、
粒子のナノ分散体中に分散されたコエンザイムQ10、及び
分散安定剤及びオプソニン化抑制剤(opsonization reducer)の少なくとも1つ、
を含むコエンザイムQ10製剤で静脈内投与用に提供される。ここで、コエンザイムQ10のナノ分散体を、200nm未満の平均粒径を有するナノ粒子中に分散させる。ある特定の実施形態では、分散安定剤は、ペグ化ヒマシ油、Cremophor(登録商標)EL、Cremophor(登録商標)RH40、ペグ化ビタミンE、ビタミンE TPGS及びジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、分散安定剤はDMPCである。ある特定の実施形態では、オプソニン化抑制剤は、ポロクサマー及びポロクサミンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、オプソニン化抑制剤はポロクサマー188である。ある特定の実施形態では、オプソニン化抑制剤はポロクサマー188であり、分散安定剤はDMPCである。
「がん」又は「腫瘍」という用語は、当業界で周知であり、例えば、対象における、発がん性細胞の典型的な特徴、例えば制御されない増殖、不死性、転移可能性、急速な成長及び増殖速度、低い細胞死/アポトーシス及びある特定の特徴的な形態学的特性を有する細胞4の存在を指す。
病期0-インサイチュでの癌腫
病期I、病期II及び病期III-より大きい数字はより広範囲の疾患を示す:より大きい腫瘍のサイズ、及び/又はそれが最初に発現した臓器を超えた付近のリンパ節及び/又は原発腫瘍の位置に近接した組織又は臓器へのがんの拡がり
病期IV-がんは、遠位の組織又は臓器に拡がっている
完全応答(Complete Response)(CR):すべての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節(標的か又は非標的)は、<10mmまでの短軸の減少を有していなければならない。
部分応答(PR):ベースライン合計直径を基準としてとって、標的病変の直径の合計の少なくとも30%の減少。
進行性疾患(PD):その試験での最小合計を基準(その試験での最も小さいものであれば、これは、ベースライン合計を含む)としてとって、標的病変の直径の合計の少なくとも20%の増大。20%の相対的増大に加えて、その合計は、少なくとも5mmの絶対的増大も示さなければならない。(注記:1つ以上の新たな病変の発現も進行と考える)。
安定疾患(SD):試験の間の(while on study)、最も小さい合計直径を基準としてとって、PRにふさわしい十分な縮小もなく、PDにふさわしい十分な増大もないこと
を含む。
完全応答(CR):すべての非標的病変の消失、及び腫瘍マーカーレベルの正常化。すべてのリンパ節は、非病理学的サイズ(<10mm短軸)でなければならない。
非CR/非PD:1つ以上の非標的病変の持続、及び/又は正常な限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
進行性疾患(PD):既存の非標的病変の明白な進行(オリジナルにおいて強調されている)。1つ以上の新たな病変の発現も進行と考える。非標的疾患にもとづいて「明白な進行(unequivocal progression)」に至るためには、標的疾患におけるSD又はPRの存在があったとしても、全体的な腫瘍負荷が、治療の中断に値するのに十分に増大しているような、全体的なレベルの非標的疾患の実質的な悪化があるはずである。1つ以上の非標的病変のサイズのささやかな「増大」は、一般に、明白な進行状態であるとするのに十分ふさわしいものではない。したがって、標的疾患におけるSD又はPRを前にして、非標的疾患の変化だけにもとづいて全体的な進行と指定することは極めてまれであろう。
完全寛解(CR):患者は、白血病に関係するすべての症状を有しておらず、≧1.0×109/Lの絶対好中球数、血小板数≧100×109/L、<5%の芽球をもちアウエル小体をもたない正常な骨髄を有していなければならない。
不完全な血球数回復での完全寛解(Cri):CEの通りであるが、残留血小板減少(血小板数<100×109/L)又は残留好中球減少(絶対好中球数<1.0×109/L)を有する。
部分寛解(PR):その骨髄中の5〜25%異常細胞に対する骨髄芽球における≧50%の減少;又は、アウエル小体が存在する場合、≦5%の芽球を有するCR。
治療不成功:CR、Cri又はPRを達成するのに治療が不成功である。再発。
CRが確認された後のぶり返し:末梢血中の白血病性芽球、又は他の原因(例えば、強化治療(consolidated therapy)後の骨髄再生)に帰さない骨髄中の≧5%芽球の再発現、或いは新たな異形成変化の発現。
グレード1-軽度;症状がない、又は軽度の症状;臨床所見又は診断所見のみ;介入を要さない。
グレード2-中程度;最小限の局所的又は非侵襲的介入を要する;年齢相応の手段的日常生活動作(ADL)の制限。
グレード3-重度である又は医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない;入院又は入院期間の延長を要する;身体障害性(disabling)、自己ケアADLの制限。
グレード4-生命を脅かす成り行き;緊急介入を要する。
グレード5-有害事象に関連した死亡。
本明細書で提供する方法は、1つ以上のコエンザイムQ10化合物を含む組成物で実施されると考えられることを理解されよう。コエンザイムQ10化合物は、CoQ10化合物の部類を含むものとする。本明細書で説明する方法のために効果的なコエンザイムQ10化合物には、コエンザイムQ10、コエンザイムQ10の代謝体、コエンザイムQ10の生合成前駆体、コエンザイムQ10の類似体、コエンザイムQ10の誘導体及びコエンザイムQ10関連化合物が含まれる。コエンザイムQ10の類似体には、イソプレニル繰り返しをもたないか又はそれを少なくとも1つもつ類似体が含まれる。コエンザイムQ10は以下の構造:
本開示は、がんの治療及び防止のためのCoQ10化合物を含む組成物を提供する。本開示の組成物は、患者が自己投与するか、又は適切な担体又は賦形剤と混合されている医薬組成物で自己投与することができる。着目する障害、例えばがんを示す患者の治療において、治療有効量のCoQ10化合物を投与する。治療有効用量は、患者において、少なくとも安定な疾患又は生存の延長をもたらす化合物のその量を指す。
活性薬剤、例えばCoQ10化合物は、所望の投与経路のために、任意の薬学的に許容される担体で送達することができる。本明細書で使用するように、CoQ10化合物を含む製剤を、注射又は注入による投与のために製剤化する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物は、経口では送達されない。
本発明は、コエンザイムQ10の連続注入によるがん治療のための方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。ある特定の実施形態では、がんは白血病を含む。ある特定の実施形態では、がんを、コエンザイムQ10単独で治療する。ある特定の実施形態では、がんを、コエンザイムQ10及び追加の薬剤で治療する。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療と同時に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療が開始された後に開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで開始される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤の投与が開始されると続行される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤での治療が開始されたら停止される。
ある特定の実施形態では、本発明の製剤及び方法は、少なくとも1つの追加の抗がん剤、例えば化学療法剤と一緒に、併用療法で使用することができる。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療と同時に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の後に開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで開始される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤の投与が開始されると続行される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤での治療が開始されたら停止される。
1.好ましくは、12時間ごとに5日間(又は65超の年齢又は3のECOG活動指標(Performance Status)を有する患者においては4日間)、15〜30分間±15分間にわたって静脈内で投与される15mg/m2の用量でのフルダラビン。
2.好ましくは、12時間±2時間ごとに5日間(又は65超の年齢又は3のECOG活動指標を有する患者においては4日間)、2時間±20分間にわたって静脈内で投与される250mlの生理食塩水中に0.5g/m2で投与されるシタラビン。
1.好ましくは、週600mg/m2の用量で開始される静脈内投与によるゲムシタビン。この用量は、この薬物に対する対象の耐性をもとにして調節される。
2.好ましくは、週350mg/m2の開始用量での静脈内投与による5-フルオロウラシル(5-FU)。この用量は、100mg/m2でのロイコボリンと併用した、この薬物に対する対象の耐性をもとにして調節される。
3.好ましくは、週1回20mg/m2の開始用量での静脈内投与によるドセタキセル。この用量は、この薬物に対する対象の耐性をもとにして調節される。
骨髄抑制が、多くの化学療法剤の副作用であることは公知である。骨髄抑制誘発性障害は、疲労から用量制限毒性にわたる副作用をもたらす恐れがある。ペグフィルグラスチムなどの薬剤は、骨髄における血球産生を刺激して固形腫瘍を有する対象において化学療法誘発性好中球減少に起因する感染症のリスクを低減させることができるが、そうした薬剤は、白血病に苦しむ対象には使用することはできず、それら自体有害な副作用を有している。コエンザイムQ10の連続注入を含む本明細書で提供する併用療法は、骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療を受けている対象の骨髄抑制誘発性障害のリスクを低減する、又はそれを防止することができる。
脳転移に起因する対麻痺の消散(resolution)を含む、白血病の動物モデルにおいて、生存を大幅に改善する非経口コエンザイムQ10製剤
白血病細胞は、他のがんと類似した中間代謝の変化を示す。ここで、ATP調達(sourcing)は、発がん性増殖需要を満たすように、ミトコンドリアの酸化的リン酸化(oxphos)から糖分解優勢(ワールブルク効果)の方へ短絡される。この代謝スイッチの結果は、プログラム死経路の同時短絡であり、これは、白血病を含むがん細胞における不死化プログラムをもたらす。脂質ナノ分散体混合物での、高いレベルのコエンザイムQ10の送達は、種々のがんのインビトロ及びインビボでのモデルにおいて、代謝経路網を、糖分解から、ミトコンドリア中心の酸化的リン酸化及びアポトーシス経路の反復発生の方へ優先的にシフトさせることが実証されている。白血病の病因学におけるBcl-2関与の中心性を所与として、本研究は、赤白血病及び骨髄球性白血病の動物モデルにおけるコエンザイムQ10の有効性の検討に焦点を当てた。
1.未治療(対照)
2.コエンザイムQ10(4%、75mg/kgで、連続注入により1回/日投与)
3.化学療法(シタラビン/AraC 25mg/kg、5×/週;及びアドリアマイシン/ダウノルビシン5mg/kg;1×/wk)
4.コエンザイムQ10(4%、75mg/kgで、連続注入により1回/日投与)+化学療法(シタラビン/AraC 25mg/kg、5×/週;及びアドリアマイシン/ダウノルビシン5mg/kg;1×/wk)
コエンザイムQ10治療は、インビトロで、種々のがん細胞の生存率を減少させる
種々のがん細胞系をコエンザイムQ10で、100μMの濃度で処理して、がん細胞生存率に対する効果を判定した。試験したがん細胞系は、HT-29(結腸)、A549(肺)、Hep3B(肝臓)、MDA-MB231(乳房)、SkBr-3(乳房)、MCF7(乳房)、MiaPaCa-2(膵臓)、SKOV-3(卵巣)及びPC-3(前立腺)であった。細胞生存率を、24〜72時間の間で測定した。試験したすべてのがん細胞系において、コエンザイムQ10に応答した細胞生存率の低下は24時間という早い時期でも明白であり、48〜72時間の間で次第に増大した。例えば、図6は、48時間の曝露(細胞系HT-29、A549、Hep3B、MDA-MB231、SkBr-3及びBT549について)又は72時間の曝露(細胞系MCF7、MiaPaca-2、SKOV-3及びPC-3について)でのコエンザイムQ10治療のあり及びなしでの細胞生存率を示す。図6のグラフの底部の文字列は、各細胞系についての遺伝子変異及び変異率を表す。例えば、HT-29細胞系は、126の変異率でAPC変異を含む。
コエンザイムQ10の連続注入は、膵臓、前立腺及び肺がんの動物モデルにおける生存を改善する
種々のがんの動物モデルにおいて、コエンザイムQ10ナノサスペンジョン製剤の動物の生存に対する異なる投与レジメンの効果を判定するために、いくつかの試験を行った。
静脈内注射の薬物動態、薬力学及び安全試験のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン
コエンザイムQ10ナノサスペンジョン(40mg/ml)でのファースト・イン・ヒューマン第1相試験を、進行した固形腫瘍を有する50名の患者において実施した。その目的は、28日サイクルの週3回の4時間IV注入として投与される、コエンザイムQ10、具体的には4%コエンザイムQ10ナノサスペンジョン製剤の安全性、最大耐用量、PK及びPDを評価する(WO2011/112900に記載しているようにして。その全内容を、参照により明白に本明細書に組み込む)ためであった。5.62〜139mg/kgの範囲の9つの用量レベルを検討した。血漿濃度プロフィール及びPKパラメーターを、投与前、及び投与後48時間の間隔で採取した血液サンプルにより決定した。
固形腫瘍を有する患者への静脈内注射のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン
固形腫瘍を有する患者に静脈内投与された、滅菌コエンザイムQ10(ユビデカレノン、USP)ナノサスペンジョン注射の安全性、薬物動態及び薬力学の第1相a/b非ランダム化用量漸増試験。
提起したコエンザイムQ10注入スケジュールは、月曜日と水曜日に4週間与えられる2回の48時間注入の注入スケジュールをもたらすための、週に3回4時間注入として与えられる58.7、78.2及び104.3mg/kg用量について、上記実施例において論じた試験CTL0510からの利用可能なデータを使用した。全1週間用量はそれぞれ176、235及び313mg/kg(24時間の期間当たり約44mg/kg、58.75mg/kg及び78.35mg/kgに相当する)である。176(3×58.7)、235(3×78.2)及び313(3×104.3)mg/kgの全1週間用量を使用する月曜日-水曜日連続注入について計画を以下の通り行った:
・ ポンプを変更し、注入剤の2つ目のバッグを取り付けるための30分間の短い中断を伴う、月曜日及び水曜日に開始される2回の48時間注入(週1回の96時間注入に相当する)。そうした投与レジメンは、短い注入の中断にもかかわらず、96時間連続注入と考えられる。
・ 1週間用量の部分は、そのサイクルの各月曜日でのローディング用量として使用されることになる。
・ ローディング用量は約1時間の期間であり、その注入速度は、58.7、78.2及び104.3mg/kgの用量での4時間注入に用いられる注入速度以下である。
・ 58.7、78.2及び104.3mg/kg用量の例について、最大1時間速度は、それぞれ14.5、19.6及び26.0mg/kg/hrである。
一次結果判定法は、最大で、アーム(Arm)1で4週間、アーム2について6週間のサイクル1の期間の治療の各週での、コエンザイムQ10静脈内用製剤の最大耐用量(MTD)の決定を含む。
この試験の第一の目的は、固形腫瘍を有する患者において、96時間静脈内(IV)注入として投与した場合の、単剤療法コエンザイムQ10及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の最大耐用量(MTD)を決定し、安全性及び耐容性を評価することである。
・ 単剤療法として、及び化学療法との併用で、血漿中における、コエンザイムQ10活性の薬力学的(PD)相関物を評価すること。
・ PET画像化によって、腫瘍を好気性呼吸へシフトさせることに対するコエンザイムQ10の効果を評価すること。
・ MTDでコエンザイムQ10を施された少なくとも6名の対象における、投与前及び投与後24時間以内の腫瘍血管増生(DCE-MRIを用いて)を評価すること。
・ コエンザイムQ10の繰り返し投与の後、腫瘍応答(予備的な抗腫瘍活性)を評価すること。
・ 各治療群について、無増悪生存期間(PFS)及び無増悪期間(TTP)を評価する。
・ 併用治療アームについて記録された骨髄抑制を、各治療についての履歴データと比較する。
・ コエンザイムQ10の長期安全性及び耐容性を、単剤療法として及び化学療法との併用で繰り返し投与した後に評価する。
試験における対象は、臨床的に診断された固形腫瘍を有する、少なくとも18歳の成人男性と成人女性の両方である。
・ 患者は、それに対して標準的手段が存在しないか又はもはや有効でない、転移性又は切除不能性の組織学的に確認された固形腫瘍を有する(原発性脳がん又はリンパ腫を有する患者は許容される。脳転移を有する患者は、全脳放射線治療が実施されており、≧6週間安定であると確認されている場合には許容される)
・ 患者はECOG活動指標≦2を有する
・ 患者は>3カ月の平均余命を有する。
・ 性的に活発な患者及びそのパートナーが、試験の過程の間、許容されている避妊法を使用することに同意している
・ 妊娠可能性のある女性患者は、試験治療開始前1週間以内に、妊娠テストで陰性でなければならない。
・ 患者は以下のような妥当な臓器及び骨髄機能を有する:
・ ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL、
・ 血清中クレアチニン≦1.8mg/dL又はクレアチニンクリアランス>50mL/min、
・ ビリルビン≦1.5mg/dL;肝臓障害がない場合、正常値の上限の≦2.5倍、又は肝臓障害を有する場合、正常値の上限の≦5倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)。
・ 患者は、正常な限界内の血清電解質(カルシウム、マグネシウム、リン、ナトリウム及びカリウムを含む)を有する(正常な電解質を維持するための補充は可能である)。
・ 患者は、正常な限界内の妥当な凝固:プロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比を有する。
・ 患者は、プロトコールを理解し、それに従うことができ、インフォームドコンセント文書に署名している。
・ 患者は、これらに限定されないが、制御されない感染症、症候性うっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)、制御されない心不整脈又は試験要件の順守を制限する精神病/社会的状況を含む、制御されない併発疾患を有する
・ 患者は、3カ月以内前の心筋梗塞、症候性冠動脈疾患、薬物療法によって制御されない不整脈、不安定狭心症又は制御されないうっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)を含む活動的な心臓疾患を有する
・ 患者は、試験薬物の第1の用量の前、4週間以内に化学療法又は放射線治療を施されているか、又は6週間以内にニトロソウレア又はマイトマイシンCを施されている。
・ 患者は、試験薬物の第1の用量の4週間以内にその患者の骨髄の≧25%に放射線を施されている。
・ 患者は、試験薬物の第1の用量の30日以内に治験薬物を施されている。
・ 患者は、試験薬物の第1の用量の4週間超前に投与された治験薬物又は他の薬物療法に起因した有害事象(AE)からグレード≦1に回復していない。
・ 患者は、妊娠しているか又は授乳中である。
・ 患者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して陽性であることが既知である。HIV薬物療法に対するコエンザイムQ10の効果は未知である。注記:適格性のためにHIV検査は要求されないが、もしそれ以前に実施され、陽性であった場合、その患者はこの試験に不適格である。
・ 患者は、試験プロトコールを遵守する、又は治験責任医師(investigator)又は被指名者(designee)と十分に協力する能力がない、又はその意思を有していない。
・ 患者は、HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン系薬物)を摂取している。
・ 患者は、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを施されている。
・ 患者は、用量制限毒性(DLT)のためのモニタリング期間中は保持することができないコロニー刺激因子(CSF)を施されている。
・ 患者は、制御されない若しくは重度の凝固障害、又は過去6カ月以内に、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血などの臨床的に有意な出血の履歴を有している。
・ 患者は、フォン・ヴィレブランド病又は他のそうした状態などの出血についての既知の素因を有している。
・ 患者は、治療用量の、低分子量ヘパリン(LMWH)を含む任意の抗凝固剤を必要とする。予防用量であっても、ワルファリンの同時使用は禁止されている。
これは、固形腫瘍を有する患者において、単剤療法(治療アーム1)として、及び化学療法と併用して(治療アーム2)、96時間連続静脈内(IV)注入により投与されたコエンザイムQ10の用量制限毒性(DLT)を試験するための、第1相a/b多施設、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。トライアルの第1相a部分では、適格性パラメーターを満たす患者は、週2回、月曜日及び水曜日(すなわち、1、3、8、10、15、17、22及び24日目)にコエンザイムQ10の2回連続の48時間注入を施され、基本的に、各28日サイクルの週に96時間のコエンザイムQ10治療を施される。アーム1及びアーム2の各用量レベルで、患者は、最少の外来患者モニタリングで8時間か、又はサイクル1の第1注入の最初の24hrの入院患者モニタリングで治療を受ける。他のすべての治療は、外来患者設定で投与する。用量制限毒性は、サイクル1の間に評価する。
薬物動態及び薬力学分析のための血液サンプルを、単剤療法及び併用療法の各サイクルの間に採取する。コエンザイムQ10腎クリアランスの決定のための尿サンプルを、単剤療法及び併用療法のサイクル1の間でのみ採取する。PETスキャンを、治療を開始する前2週間以内、コエンザイムQ10治療の2週間、及びアーム1での8週間の治療又はアーム2での10週間の治療後に実施する。コア生検(2〜3)を、ベースライン、及びこれらの探索的試験に同意して参加する患者についての2週目のPETスキャンの時点で実施する。
最大で45名の患者を治療アーム1、単剤コエンザイムQ10用量漸増及び試験の拡大部分に登録し、最大で120名の患者を治療アーム2、化学療法と併用したコエンザイムQ10の用量漸増及び拡大部分に登録する。正確な数は、MTDに到達するまでの用量漸増の数によって決定されることになる。したがって、最大で165名の患者を登録することができる。
注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョン(40mg/mL)を、96時間当たり66mg/kgの用量の開始用量で、IVで96時間にわたって投与する。各患者は、各28日サイクルの間、1週間当たり2回連続の48時間注入(月曜日-水曜日及び水曜日-金曜日)を受け入れる。この用量を、MTDに達するまで、続くコホートで25%漸増させることができる。
・ ゲムシタビンを600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・ 5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、IVで週1回、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、
・ ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回
のうちの1つと併用して、評価され確認された安全用量で、患者をコエンザイムQ10で治療することになる。
最小の治療期間は、治療アーム1について8週間(2サイクル)であり、治療アーム2について10週間である。
有害事象を、CTCAE v4.02にしたがって等級付けする。この等級付け尺度のコピーは、URL ctep.cancer.gov.でアクセスすることができる。
・ CRCの意見において、さらなる用量漸増が、より高い用量コホートの患者を不可逆的な医学的有害性(medical harm)のリスクに曝露するか、又は不可逆的な医学的有害性を回避するための医療処置が必要となるような、臨床的に重要である可能性のある治療関連AE。
・ 脱毛症を除く、試験薬物と少なくとも関連している可能性のある任意の≧グレード3の非血液学的毒性、並びに支持ケアの施設での48時間以内に、グレード2以下に消散するグレード3の下痢、嘔気及び嘔吐。
・ 臨床的に有意な出血を有するグレード3の血小板減少。
・ これらに限定されないが、死亡、任意の種類のグレード4の貧血、グレード4の血小板減少、>5日間の期間のグレード4の好中球減少、発熱又は確認されている感染症を伴う任意の期間のグレード4の好中球減少を含む、任意の≧グレード4の血液学的毒性は、すべて、DLTと考えられることになる。
・ 臨床的に有意な出血を有するグレード2のINR/PTT上昇。
・ グレード3のINR/PTT異常(出血を伴うか伴わないで)
・ ハイの法則の基準を満たす、トランスアミナーゼとビリルビンの同時上昇。
・ ≧グレード3の電解質異常。
・ 標準的手段によって7日間以内に、これらをグレード2又はそれより良好に低下していない場合の、任意のグレード3の低カリウム血症又は低マグネシウム血症。
・ 任意の期間の≧グレード4の(生命を脅かす)低カリウム血症又は低マグネシウム血症。
・ 任意の期間のグレード3の腎臓及び肝臓機能の悪化。
のいずれかを満たす、サイクル1の間に起こるコエンザイムQ10に少なくとも関連している可能性のある、臨床的に有意な有害事象又は異常な実験室での値と定義される。
DLTの決定のために使用される患者個体群は、トライアルの最少安全性評価要件を満たしている患者からなる。治療のサイクル1の間のDLT評価のための資格があると考えられるためには、患者は、DLT(施されている用量の数に関係なく)を有しているか、又は、最初のサイクルを完了し、アーム1についてコエンザイムQ10、及びアーム2についてコエンザイムQ10+化学療法の予定の用量の少なくとも80%を施されていなければならない。
MTDは、6名の患者のうちの1名以下が、コエンザイムQ10治療のサイクル1(アーム1について28日間、又はアーム2について6週間)の間に、DLTを経験する最大用量である。投薬群中の2名以上の患者がDLTを経験している場合、MTDは超えている。
合計12〜15名の患者を、コエンザイムQ10単剤療法についてMTDで評価し、最大で10名の患者を、各化学療法の1つと併用したコエンザイムQ10についてMTDで評価して、その用量でのコエンザイムQ10の安全性及び耐容性、PK及びPDを確認する。
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルが評価され、CRCが、それを次の用量レベルへ漸増させるのに安全であると判定されたら、化学療法と併用したコエンザイムQ10の治療アーム2は、低い用量レベルでのアクルーアルを受け入れやすくなる。アーム2患者は、本明細書で提供する用量レベルによる3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録される。サイクル1は、月曜日及び水曜日に週2回、6週間投与されるコエンザイムQ10、及び19、26及び33日目に、金曜日に投与される化学療法でのアーム2患者について、6週間の期間である。サイクル2〜12は、月曜日及び水曜日に週2回、4週間投与されるコエンザイムQ10、及び5、12及び19日目に、金曜日に投与される化学療法で、4週間の期間である。用量制限毒性を、サイクル1の間に評価する。応答を、サイクル2(10週間)後に評価し、サイクル2〜12を続行する応答者を、2サイクル(8週間)ごとに評価する。患者は、化学療法と併用したコエンザイムQ10を、耐容されない毒性及び進行の非存在下で、最大12サイクル続行する。
単剤コエンザイムQ10(治療アーム1)
コエンザイムQ10の開始用量レベルは、各28日サイクルの、週に2回48時間にわたるIV注入によって投与される96時間当たり66mg/kgの用量である(表3)。2つの用量を4日間連続して、すなわち、各週、月曜日〜水曜日に第1の用量、水曜日〜金曜日に第2の用量を投与する。試験薬物を、中心静脈アクセスデバイスによって、希釈しないで投与し、注入速度を、CADD Prizm VIP(モデル6101)の携帯型ポンプなどのプログラム可能な携帯型注入ポンプで制御する。
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルを評価し、CRCが、次の用量レベルに漸増させてもそれが安全であると判断したら、化学療法と併用したコエンザイムQ10のアーム2は、低い用量レベルのアクルーアルを受け入れやすくなる(表7(注射用量コホート(アーム2;併用療法)のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン)を参照されたい)。標準的な3+3設計を試験のアーム2のために使用する。DLTの定義は、アーム1で使用したものと同じである。コエンザイムQ10を、トライアルの単剤療法部分において試験され、安全であると判定された用量より低い1つの用量レベルで開始する。アーム2患者を、以下の用量レベル及び以下のスケジュール(アーム2化学療法併用のための投薬量での表7〜10を参照されたい)にしたがって、3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録する。
・ ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・ 5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、或いは
・ ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回。
・ 注記:その前のコホートにおいてDLTが観察されない限り、コホート3及び4では、コエンザイムQ10と化学療法剤の両方を同時に漸増させることができる。1つ以上のDLTが観察された場合、1つの薬剤を漸増される、中間の用量レベルを加える。
試験は、それぞれ3名の患者の連続的な用量コホートで漸増されるコエンザイムQ10の用量での標準的な3+3設計である。最大で3〜6名の患者に各用量レベルで投与し、どの場合も、コホートは、6名超の患者を含むことはないものとする。コホート中の3名の患者のうちのだれも、サイクル1の間にDLTを経験しない場合、より低いコホートからの安全性及びPKデータのCRC審査にしたがって、3名の新たな患者は次のより高い用量レベルに入ることができる。
化学療法剤は、当業界で周知の慣行的な方法を用いて投与される。以下の例示的なデバイス及び方法を、コエンザイムQ10の連続注入のために提供する。他のデバイス及び方法は、以下の表に提供されているものと同じような結果を達成することができることを理解されたい。提供される例示的なデバイスは限定的なものではない。
ベースライン実験室要件は、ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL並びに正常な限界内のINR、PT及びPTTである。ヘマトロジー及びケミストリーは好ましくは毎週(月曜日)評価し、凝固は、各用量の開始前24〜72時間以内に繰り返すべきである。コエンザイムQ10は、少なくとも薬物に関連している可能性がある、いずれかのグレード3又は4の血液毒性に保持されていなければならない。サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与前に正常な限界以内でなければならないINR、PT及びPTTを除いて、いずれのグレード3又は4血液毒性もグレード1に戻るか、又は消散していなければならない。コエンザイムQ10は、用量を削減して再開することができる。
少なくとも薬物関連の可能性があるグレード3又は4の非血液毒性は、サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与の前に、グレード1に戻るか、又は消散していなければならない。コエンザイムQ10は、用量を削減して再開することができる。
固形腫瘍を有する患者への静脈内注射のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョンの進行中の第1相a/b試験についての安全性及び効能の結果
実施例5で述べた固形腫瘍を有する患者に静脈内投与されたコエンザイムQ10ナノサスペンジョン注射の安全性、薬物動態及び薬力学の第1相a/b非ランダム化用量漸増試験についての中間結果を以下に示す。
単剤療法アーム
用量レベル1(66mg/kg):9名の対象が登録され、1名が試験内(active)であり、8名が試験外である。1名は用量制限毒性(DLT)、グレード3のGGTである。用量レベルはクリアされた。用量レベル2(88mg/kg):4名の対象が登録され、0名が試験内である(1名はゲムシタビンとクロスオーバー)。0名がDLT。用量レベルはクリアされた。
用量レベル3(110mg/kg):4名の対象が登録され、10名が試験内である。0名がDLT。2名の対象は置き換えられ、1名はスロットオープン。評価は継続。
3つの追加の用量レベルを評価することになる。
併用アーム
25名の対象が登録され、12名が試験内であり、1名はクロスオーバー対象であり、13名が試験外である。
ゲムシタビンコホート
用量レベル1(50mg/kg)はクローズされる。軽度〜中程度の血小板減少(ゲムシタビン関連有害事象)が観察されたが、DLTはなかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル2(66mg/kg)はオープンであり、3名の対象が登録される。
4つの追加の用量レベルが評価されることになる。
5-フルオロウラシル(5FU)コホート
用量レベル1(50mg/kg)は完全に獲得された。5FU関連は問題なかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル2(66mg/kg)は完全に獲得された。用量レベルはクリアされた。
用量レベル3(88mg/kg)はオープンであり、すべてのスロットは満たされた。評価は継続された。
3つの追加の用量レベルが評価されることになる。
ドセタキセルコホート
用量レベル1(50mg/kg)は完全に獲得された。ドセタキセル関連は問題なかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル2(66mg/kg)は完全に獲得された。問題又はDLTはなかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル3(88mg/kg)は完全に獲得された。問題又はDLTはなかった。評価は継続された。
3つの追加の用量レベルが評価されることになる。
肝臓での胃腺癌腫及びリンパ節転移を有する53歳のアジア系の男性に、コエンザイムQ10を用量レベル1(66mg/kg/週)で投与した。彼はそれまでに重度に治療されており、エピルビシン、カペシタビン、オキサリプラチン、ドセタキセル、シスプラチン及びイリノテカンを投与されていた。X線撮影でのPET応答は、2サイクルの最後に確認されており、PET-SUVで40%減少し(図11を参照されたい)、標的病変のサイズは最小限の変化であり、頸部リンパ節転移は消失していた。このPET応答は、早期満腹感の症状における臨床的な改善と関連していた。マルチオミックス組織分析によって、嫌気性促進マーカー(anaerobic driven marker)から酸化的リン酸化へのスイッチが実証された。コエンザイムQ10の腫瘍内濃度が15倍増大していることも確認された。その後、患者は、さらに4週間の後、疾患の進行を示し、毎週ドセタキセルを加える併用アームにスイッチされ、再度PET/CTによる代謝応答を示した。患者は併用の2サイクル後に進行し、6.5カ月後に試験から外された。
腹部/腹膜、肺及び骨への転移性膀胱がんを有する70歳の人を、ゲムシタビン/コエンザイムQ10コンボ(combo)コホートにおいて、66mg/kgコエンザイムQ10で治療した。患者はそれまでに、皮膚ダイバージョン(cutaneous diversion)、密封小線源治療(brachytherapy)及び化学療法(ペメトレキセド、MTX、ドセタキセル)と併せた根治的な膀胱前立腺全摘術を含む複数の治療を施されていた。この患者は、治療の第3サイクルで健康が回復し、気分が前より良くなってきていた。
固形腫瘍を有する患者に静脈内投与(144時間(6日間)連続注入)された、滅菌コエンザイムQ10ナノサスペンジョン注射の安全性、薬物動態及び薬力学の第1相a/b非ランダム化用量漸増試験
固形腫瘍の治療のためのコエンザイムQ10の144時間(6日間)連続注入を評価する第1相臨床トライアルを実施する。コエンザイムQ10を、単剤療法(アーム1)として、又は化学療法と併用して(アーム2)投与する。コエンザイムQ10を、WO2011/112900(その全内容を、参照により明白に本明細書に組み込む)に記載されているような4%コエンザイムQ10ナノサスペンジョン製剤として提供する。試験は、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。推定される登録は、単剤療法(アーム1)について45名の患者であり、併用療法(アーム2)について最大で120名の患者である。
アーム1(コエンザイムQ10単剤療法)
適格性パラメーターを満たす患者は、コエンザイムQ10の2回連続の72時間注入を、週2回、火曜日及び金曜日(すなわち、1、4、8、11、15、18、22及び25日目)に施され、基本的に、各28日サイクルの週当たり144時間、コエンザイムQ10治療を施される。
アーム2(化学療法と併用したコエンザイムQ10)
単剤療法としてのコエンザイムQ10用量レベルで安全に完了したら、治療アーム2を登録し、患者を、評価され確認された安全用量で、3つの化学療法:
・ ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・ 5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、
・ ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回
の1つと併用してコエンザイムQ10で治療する。
この試験の第一の目的は、固形腫瘍を有する患者において、144時間静脈内(IV)注入として投与した場合の、単剤療法コエンザイムQ10及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の最大耐用量(MTD)を決定し、安全性及び耐容性を評価することである。
・ 単剤療法として、及び化学療法との併用で、血漿中における、コエンザイムQ10活性の薬力学的(PD)相関物を評価すること。
・ PET画像化によって、腫瘍を好気性呼吸へシフトさせることに対するコエンザイムQ10の効果を評価すること。
・ MTDでコエンザイムQ10を施された少なくとも6名の対象における、投与前及び投与後24時間以内の腫瘍血管増生(DCE-MRIを用いて)を評価すること。
・ コエンザイムQ10の繰り返し投与の後、腫瘍応答(予備的な抗腫瘍活性)を評価すること。
・ 各治療群について、無増悪生存(PFS)及び無増悪期間(TTP)を評価すること。
・ 併用治療アームについて記録された骨髄抑制を、各治療についての履歴データと比較すること。
・ 単剤療法として、及び化学療法との併用で、繰り返し投与した後、コエンザイムQ10の長期安全性及び耐容性を評価すること。
組み入れ基準:
臨床トライアルに含めるために、患者は以下の基準を満たしていなければならない:
1.患者は、それに対して標準的手段が存在しないか又はもはや有効でない、転移性又は切除不能性の組織学的に確認された固形腫瘍を有する(原発性脳がん又はリンパ腫を有する患者は許容される。脳転移を有する患者は、全脳放射線治療が実施されており、≧6週間安定であると確認されている場合には許容される)。
2.患者は、少なくとも18歳である。
3.患者は、≦2の米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)の活動指標を有する。
4.患者は>3カ月の平均余命を有する。
5.性的に活発な患者及びそのパートナーが、試験の過程の間、許容されている避妊法を使用することに同意している。
7.妊娠可能性のある女性患者は、試験治療開始前1週間以内に、妊娠テストで陰性でなければならない。
8.患者は以下のような妥当な臓器及び骨髄機能を有する:
ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL、
血清中クレアチニン≦1.8mg/dL又はクレアチニンクリアランス>50mL/min、
ビリルビン≦1.5mg/dL;肝臓障害がない場合正常値の上限の≦2.5倍、又は肝臓障害を有する場合、正常値の上限の≦5倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)。
9.患者は、正常な限界内の血清電解質(カルシウム、マグネシウム、リン、ナトリウム及びカリウムを含む)を有する(正常な電解質を維持するための補充は可能である)。
11.患者は、妥当な凝固:正常値の上限の≦1.5倍のプロトロンビン時間(PT)及び国際標準化された部分トロンボプラスチン時間(PTT)を有する。
12.患者は、プロトコールを理解し、それに従うことができ、インフォームドコンセント文書に署名している。
以下の基準のいずれかを満たしている場合、患者は試験参加から排除される:
1.患者は、これらに限定されないが、制御されない感染症、症候性うっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)、制御されない心不整脈又は試験要件の順守を制限する精神病/社会的状況を含む、制御されない併発疾患を有する。
2.患者は、3カ月以内前の心筋梗塞、症候性冠動脈疾患、薬物療法によって制御されない不整脈、不安定狭心症又は制御されないうっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)を含む活動的な心臓疾患を有する。
3.患者は、試験薬物の第1の用量の前、4週間以内に化学療法又は放射線治療を施されている。
4.患者は、試験薬物の第1の用量の4週間以内にその患者の骨髄の≧25%に放射線を施されている。
5.患者は、試験薬物の第1の用量の30日以内に治験薬物を施されている。
6.患者は、試験薬物の第1の用量の前に、2週間超投与された治験薬物又は他の薬物療法のため、グレード≦1の有害事象(AE)に回復していない。但し、試験開始前に<2に回復していなければならない、オキサリプラチン又はタキサンに起因した神経毒性を除く。
7.患者は、妊娠しているか又は授乳中である。
8.患者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して陽性であることが既知である。HIV薬物療法に対するコエンザイムQ10の効果は未知である。注記:適格性のためにHIV検査は要求されないが、もしそれ以前に実施され、陽性であった場合、その患者はこの試験に不適格である。
9.患者は、試験プロトコールを遵守する、又は治験責任医師又は被指名者と十分に協力する能力がない、又はその意思を有していない。
10.患者は、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを施されている。
11.患者は、用量制限毒性(DLT)のためのモニタリング期間中は保持することができないコロニー刺激因子(CSF)を施されている。
12.患者は、制御されない若しくは重度の凝固障害、又は過去6カ月以内に、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血などの臨床的に有意な出血の履歴を有している。
13.患者は、フォン・ヴィレブランド病又は他のそうした状態などの出血についての既知の素因を有している。
14.患者は、治療用量の、低分子量ヘパリン(LMWH)を含む任意の抗凝固剤を必要とする。予防用量であっても、ワルファリンの同時使用は禁止されている。
適格性を判定するための測定可能な病変の評価は、実施例4、表3及び4に記載した基準をもとにする。
コエンザイムQ10単剤療法及び化学療法と組み合わせたコエンザイムQ10を用いた、固形腫瘍の治療のための第1相臨床トライアルを実施する。この試験は、固形腫瘍を有する患者において、単剤療法(治療アーム1)として、及び化学療法と併用して(治療アーム2)、144時間連続静脈内(IV)注入により投与されたコエンザイムQ10の用量制限毒性(DLT)を試験するための、多施設、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。トライアルの第1相a部分では、適格性パラメーターを満たす患者は、週2回、火曜日及び金曜日(すなわち、1、4、8、11、15、18、22及び25日目)にコエンザイムQ10の2回連続の72時間注入を施され、基本的に、各28日サイクルの週に144時間のコエンザイムQ10治療を施される。アーム1及びアーム2の各用量レベルで、患者は、最少の外来患者モニタリングで8時間か、又はサイクル1の第1注入の最初の24hrの入院患者モニタリングで治療を受ける。他のすべての治療は、外来患者設定で投与する。用量制限毒性は、サイクル1の間に評価する。
試験薬物曝露、有害事象、実験室データ(ヘマトロジー、凝固、血清ケミストリー、尿検査)、重大兆候、ECOG活動指標及び同時薬物療法を含む安全性の観察及び測定を評価する。
最大で45名の患者を治療アーム1(単剤コエンザイムQ10用量漸増及び試験の拡大部分)に登録し、最大で120名の患者を治療アーム2(化学療法と併用したコエンザイムQ10の用量漸増及び拡大)に登録する。正確な数は、MTDに到達するまでの用量漸増の数によって決定される。したがって、最大で165名の患者を登録することができる。
臨床トライアルで使用するための治験薬物製品は、4%(w/v)滅菌コエンザイムQ10水性ナノサスペンジョンである。これは、単一の遅い72時間IV注入として投与する場合、希釈されていない高用量の活性薬物、コエンザイムQ10(ユビデカレノン:800mg[20mL]〜4000mg[100mL])を送達することを目的とする。この薬物製品は、30〜80nmの平均粒径を有する安定なナノサスペンジョンをもたらす、ミクロ流動化法を使用して製造される。ナノサスペンジョン製剤は、40mg/mL(36.0〜44.0mg/mL)コエンザイムQ10からなる。
コエンザイムQ10ナノサスペンジョン注射剤(40mg/mL)を、66mg/kgの開始用量で、静脈内で144時間にわたって投与する。各患者は、コエンザイムQ10の2回連続72時間注入を、週2回、火曜日及び金曜日(すなわち、1、4、8、11、15、18、22及び25日目)に施され、基本的に、各28日サイクルの週当たり144時間のコエンザイムQ10治療を施される。この用量は、続くコホートにおいて、MTDが達成されるまで25%漸増させることができる。
・ ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・ 5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、
・ ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回
のうちの1つと併用して、評価され確認された安全用量で、患者をコエンザイムQ10で治療する。
化学療法剤は、当業界で周知の慣行的な方法を使用して投与される。コエンザイムQ10の連続注入のための例示的なデバイス及び方法は、上記実施例5及び表11に提供されている。他のデバイス及び方法も、表11に記載されているのと同じ結果を達成することができ、これらの例示的なデバイスは限定されない。
最小の治療期間は、治療アーム1について8週間(2サイクル)であり、治療アーム2について10週間である。
有害事象を、CTCAE v4.02にしたがって等級付けする。この等級付け尺度のコピーは、URL ctep.cancer.gov.でアクセスすることができる。
・ CRCの意見において、さらなる用量漸増が、より高い用量コホートの患者を不可逆的な医学的有害性のリスクに曝露するか、又は不可逆的な医学的有害性を回避するための医療処置が必要となるような、臨床的に重要である可能性のある治療関連AE。
・ 脱毛症を除く、試験薬物と少なくとも関連している可能性のある任意の≧グレード3の非血液学的毒性、並びに支持ケアの施設での48時間以内に、グレード2以下に消散するグレード3の下痢、嘔気及び嘔吐。
・ 臨床的に有意な出血を有するグレード3の血小板減少。
・ これらに限定されないが、死亡、任意の種類のグレード4の貧血、グレード4の血小板減少、>5日間の期間のグレード4の好中球減少、発熱又は確認されている感染症を伴う任意の期間のグレード4の好中球減少を含む、任意の≧グレード4の血液学的毒性は、すべて、DLTと考えられることになる。
・ 臨床的に有意な出血を有するグレード2のINR/PTT上昇。
・ グレード3のINR/PTT異常(出血を伴う又は伴わないで)。
・ ハイの法則の基準を満たす、トランスアミナーゼとビリルビンの同時上昇。
・ グレード3の電解質異常。
・ 標準的手段によって7日間以内に、これらをグレード2又はそれより良好に低下していない場合の、任意のグレード3の低カリウム血又は低マグネシウム血症。
・ 任意の期間のグレード4の(生命を脅かす)低カリウム血又は低マグネシウム血症。 ・ 任意の期間のグレード3の腎臓及び肝臓機能の悪化
のいずれかを満たす、サイクル1の間に起こるコエンザイムQ10に少なくとも関連している可能性のある、臨床的に有意な有害事象又は異常な実験室での値と定義される。
DLTの決定のために使用される患者個体群は、トライアルの最少安全性評価要件を満たしている患者からなる。治療のサイクル1の間のDLT評価のための資格があると考えられるためには、患者は、DLT(施されている用量の数に関係なく)を有しているか、又は、最初のサイクルを完了し、アーム1及びアーム2についてコエンザイムQ10の予定の用量の少なくとも75%を施されていなければならない。
MTDは、6名の患者のうちの1名以下が、コエンザイムQ10治療のサイクル1(アーム1について28日間、又はアーム2について6週間)の間に、DLTを経験する最大用量である。投薬群中の2名以上の患者がDLTを経験している場合、MTDは超えている。
試験の1/b部分において、合計12〜15名の患者を、コエンザイムQ10単剤療法についてMTDで評価し、最大で10名の患者を、各化学療法の1つと併用したコエンザイムQ10についてMTDで再評価して、その用量での、コエンザイムQ10の安全性及び耐容性、PK及びPDを確認する。
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルが評価され、CRCが、それを次の用量レベルへ漸増させるのに安全であると判定されたら、化学療法と併用したコエンザイムQ10の治療アーム2は、低い用量レベルでのアクルーアルを受け入れやすくなる。アーム2患者は、本明細書で提供する用量レベルによる3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録される。サイクル1は、火曜日及び金曜日に週2回、6週間投与されるコエンザイムQ10、及び21、28及び35日目に、月曜日に投与される化学療法でのアーム2患者について、6週間の期間である。サイクル2〜12は、火曜日及び金曜日に週2回、4週間投与されるコエンザイムQ10、及び7、14及び21日目に、月曜日に投与される化学療法で、4週間の期間である。用量制限毒性を、サイクル1の間に評価する。応答を、サイクル2(10週間)後に評価し、サイクル2〜12を続行する応答者を、2サイクル(8週間)ごとに評価する。患者は、化学療法と併用したコエンザイムQ10を、耐容されない毒性及び進行の非存在下で、最大12サイクル続行する。
単剤コエンザイムQ10(治療アーム1)
コエンザイムQ10の開始用量レベルは、各28日サイクルの、週に2回72時間にわたるIV注入によって投与される66mg/kgの用量である(表2)。2つの用量を6日間連続して投与する。試験薬物を、中心静脈アクセスデバイスによって、希釈しないで投与し、注入速度を、CADD Prizm VIP(モデル6101)の携帯型ポンプなどのプログラム可能な携帯型注入ポンプで制御する。
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルを評価し、CRCが、次の用量レベルに漸増させてもそれが安全であると判断したら、化学療法と併用したコエンザイムQ10のアーム2は、低い用量レベルのアクルーアルを受け入れやすくなる(以下の表14Aを参照されたい)。標準的な3+3設計を試験のアーム2のために使用する。DLTの定義は、アーム1で使用したものと同じである。コエンザイムQ10を、トライアルの単剤療法部分において試験され、安全であると判定された用量より低い1つの用量レベルで開始する。アーム2患者を、以下の用量レベル及び以下のスケジュール(表14〜17を参照されたい)にしたがって、3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録する。
・ ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・ 5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、或いは
・ ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回。
・ 注記:その前のコホートにおいてDLTが観察されない限り、コホート3及び4では、コエンザイムQ10と化学療法剤の両方を同時に漸増させることができる。1つ以上のDLTが観察された場合、1つの薬剤を漸増される、中間の用量レベルを加える。
試験は、それぞれ3名の患者の連続的な用量コホートで漸増されるコエンザイムQ10の用量での標準的な3+3設計である。最大で3〜6名の患者に各用量レベルで投与し、どの場合も、コホートは、6名超の患者を含むことはないものとする。コホート中の3名の患者のうちのだれも、サイクル1の間にDLTを経験しない場合、より低いコホートからの安全性及びPKデータのCRC審査にしたがって、3名の新たな患者は次のより高い用量レベルに入ることができる。
・ コエンザイムQ10の各用量を投与する前に、PT/PTT、INR及び血小板数を評価し、臨床的に有意な任意の異常結果を報告する。
・ 治験責任医師が判断して、禁忌でない限り、1週間ごとの治療を開始する前に、すべての患者に予防的ビタミンKを与える。
・ INR、PT及びPTTが正常値の上限の≦1.5倍であり、血小板数が≧50,000/mm3である場合、コエンザイムQ10を投与することができる。
・ ≧グレード2の任意のPTT又はINR値は、臨床的に示されているようなビタミンK(経口、IV、IM又はSC)、寒冷沈降物又は新鮮凍結血漿での緊急治療を必要とし、コエンザイムQ10は、異常ラボ値(abnormal lab)が前の上昇から正常な限界に戻るまで保持される。 ・ 試験期間の任意の時間に、≧グレード2のINRを発現する患者は、根本にある原因を判定するために実験室試験を受けなければならない。この精密検査は:LFT、ビタミンK依存性凝固因子(II、VII、IX、X)、タンパク質C及びタンパク質Sのレベルを含まなければならない。上述したような、ビタミンK、寒冷沈降物又は新鮮凍結血漿の投与の後に≧グレード2のINRが修正されない場合、混合試験、フィブリノゲンレベル、Dダイマー及びフィブリン分解物などの追加のテストを実施しなければならない。
ベースライン実験室要件は、ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL及びINR<1.5X UNLである。ヘマトロジー及びケミストリーは好ましくは毎週評価し、凝固は、各用量の開始前、24〜72時間以内に繰り返さなければならない。コエンザイムQ10は、少なくとも薬物に関連している可能性のある任意のグレード3又は4の血液毒性について、保持されなければならない。任意のグレード3又は4血液毒性は、サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与の前に、<1.5X UNLであるべきであるINRを除いて、グレード1に戻るか、又は消散しなければならない。コエンザイムQ10は、低い用量で再開することができる(節7.4.1及び7.4.2における指針並びに表2〜6を参照されたい)。
少なくとも薬物に関連している可能性のあるグレード3又は4の非血液毒性は、サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与の前に、グレード1に戻るか、又は消散していなければならない。コエンザイムQ10は、低い用量で再開することができる。グレード3の空腹時脂質異常は、臨床的な兆候又は症状の非存在下における例外である。コエンザイムQ10は、偽陽性空腹時脂質上昇を引き起こす。異常な空腹時脂質プロフィールは注意深くモニターしなければならないが、コエンザイムQ10は、臨床的な兆候又は症状の非存在下で続行することができる。
再発性若しくは難治性の急性骨髄性白血病(AML)又は急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する患者における、単独か又はフルダラビン及びシタラビンと併用したコエンザイムQ10の第1相a/b試験
再発性及び難治性のAML又はALLを有する患者の治療選択肢は限られている。初期誘導(initial induction)/強化レジメンでの再治療は、その疾患が、長期の初期寛解後に再発している患者に標準的なものであると考えられる。短い寛解後に再発している疾患か又は原発性難治性疾患を有する患者に対しては、真に標準的な選択肢は存在せず、治験的な治療が妥当であると考えられる。
これは、AML又はALLを有する患者において、単剤療法として、又は併用療法(フルダラビン及びシタラビンで)として投与した場合に、コエンザイムQ10の用量制限毒性を試験するための第1相a/b単一施設、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。この試験は、入院患者設定で、単剤療法に登録された最初の10名の患者について、治療の最初の全サイクル(21日間)及び投薬後のフォローアップの少なくとも30日間の間、凝固プロフィールを注意深くモニターし、経験を獲得し、安全性データを収集するために実施する。血小板数及び凝固パラメーターを、入院患者設定で毎日得る。ビタミンK、血漿又は他の介入の使用に関する凝固データ及び情報を、FDAへの報告書にまとめる。凝固異常は見られるが、例えば重大喀血、パッキング又は焼灼を必要とする鼻出血などの臨床的に有意な出血事象をもたらさない場合、このデータをFDAと共有する。最初の10名の患者からのデータによって、コエンザイムQ10の安全性が確認され、FDAの承認が得られたら、サイクル1についての治療設定を、好ましくは外来患者に変更する。治療は、試験に登録されている後続の患者について、入院患者及び/又は外来患者設定で続行することができる。血小板数及び凝固を、外来患者設定において少なくとも3回/週、入院患者設定において毎日モニターする。
患者は、臨床トライアルに含まれるためには、以下の基準を見たさなければならない: 1.用量漸増フェーズ:患者は、恒久的な寛解をもたらす標準的な治療法が期待されない再発性/難治性のAML又はALLを有していなければならない。
拡大フェーズ:
2.0〜3のECOG活動指標。単剤療法と併用療法の両方のサイクル1の前に、ECOG評価がなされていなければならない。サイクル1単剤療法後にECOG活動指標>3を有する患者は、併用療法のサイクル1を受ける資格がないことになり(試験の第1相b部分の登録は、AML又はALLを有する患者に限定されることを参照されたい)、最大で2つの前の治療(サルベージ1又は2)後に、不成功に終わるか又は再発する。応答プロフィールにもとづいて、拡大コホートを、上記診断群の中の患者の下位群に限定することができる。
3.患者は少なくとも18歳である。
4.患者は>3カ月の平均余命を有する。
5.妊娠の潜在性のある女性(すなわち、閉経前又は外科的に避妊手術されていない)は、許容される避妊法(禁欲、子宮内避妊具[IUD]、経口避妊薬又は二重障壁デバイス)を使用しなければならず、試験治療開始前1週間で血清又は尿の妊娠テストが陰性でなければならない。妊娠の潜在性のあるパートナーを有する性的に活発な男性も、試験期間の間、許容される避妊法を使用しなければならない。
6.急速に進行している疾患の非存在下で、前の治療から試験薬物投与の時期の間隔は、化学療法について少なくとも2週間、又は治験薬について少なくとも5半減期でなければならない。
7.前の化学療法からの持続性毒性は、クレアチニンを除いて、>グレード1でなければならない(組み入れ基準8を参照されたい)。
8.患者は、登録前に、正常な限界内の血清電解質(カルシウム、マグネシウム、リン、ナトリウム及びカリウムを含む)(正常な電解質を維持するための補充は許容される)、及び以下の臨床実験室での値:
・ 血清中クレアチニン≦1.8mg/dL又はクレアチニンクリアランス>50mL/min(アペンディクス(Appendix)G)。
・ 総ビリルビン≦1.5mg/dL
・ 正常値の上限(ULN)の≦2倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)
を有する。
9.患者は、妥当な凝固:50,000/mcLの血小板閾値、正常な限界内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を有する。
10.活動性CNS疾患の証拠がなければ、既知の中枢神経系(CNS)疾患を有する患者は許容される。患者にとって最良の策であるとみなされた場合、維持髄腔内化学療法の使用は許容される。
11.書面によるインフォームドコンセントを提出することが可能であり、その意思を有していなければならない。
1.患者は、制御されない若しくは重度の凝固障害、又は過去6カ月以内に、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血などの臨床的に有意な出血の履歴を有している。
2.患者は、フォン・ヴィレブランド病又は他のそうした状態などの出血についての既知の素因を有している。
3.患者は、治療用量の、低分子量ヘパリン(LMWH)を含む任意の抗凝固剤を必要とする。予防用量であっても、ワルファリンの同時使用は禁止されている。
4.これらに限定されないが、制御されない感染症、症候性うっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)、制御されない心不整脈又は試験要件の順守を制限する精神病/社会的状況を含む、制御されない併発疾患。
5.3カ月以内前の心筋梗塞、症候性冠動脈疾患、薬物療法によって制御されない不整脈又は制御されないうっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)を含む活動的な心臓疾患。
6.過去2週間以内又は治験薬についての5半減期以内に化学療法を受けている患者
が含まれる。
7.患者は、治験薬物又は他の薬物療法に起因した有害事象(AE)からグレード≦1に回復していない。
8.患者は、妊娠しているか又は授乳中である。
9.患者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して陽性であることが既知である。HIV薬物療法に対するコエンザイムQ10の効果は未知である。注記:適格性のためにHIV検査は要求されないが、もしそれ以前に実施され、陽性であった場合、その患者はこの試験に不適格である。
10.患者は、試験プロトコールを遵守する、又は治験責任医師又は被指名者と十分に協力する能力がない、又はその意思を有していない。
11.患者は、HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン系薬物)を摂取している。
12.患者は、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを施されている。
13.患者は、用量制限毒性(DLT)のためのモニタリング期間中は保持することができないコロニー刺激因子(CSF)を施されている。
この第1相a/bトライアルは、AML又はALLを有する患者ための潜在的治療法として与えられた場合の、コエンザイムQ10単剤療法又は併用療法(フルダラビン及びシタラビンで)の用量制限毒性を試験することになる。すべての患者は、1サイクルのコエンザイムQ10単剤療法を受け、応答について評価される。サイクル1において応答し、DLTを経験していない患者については、耐容されない毒性の非存在下、最大で12サイクルについての進行まで、単剤療法を続行する。応答を達成せず、DLTを経験しない患者は、併用療法のサイクル1を受ける方へ進むことができる。併用療法のサイクル1において応答を達成し、DLTを経験しない患者は、耐容されない毒性の非存在下、最大で5サイクルについて、強化として併用療法を続行することができる。単剤療法のサイクル1又は併用療法のサイクル1の間にDLTを経験している患者は、中断される。
・ >7日間について、CTCAEグレード3のAST(SGOT)又はALT(SGPT)
・ 任意の期間でのCTCAEグレード4のAST(SGOT)又はALT(SGPT)
・* 任意のグレード3又はより大きいPT/PTT異常。
・ グレード2又はより大きい、臨床的に有意な出血を伴うPT/PTT上昇。臨床的に有意であるということは、因子補充(factor replacement)、入院又は外科的介入を必要とすると定義される。
・ CTCAEグレード3又は4である、他のすべてのNCI CTCAE基準。
・ 治療中に発生した毒性(treatment-emergent toxicity)(帰属に関係なく)のため、患者がサイクル1を完了することができないこと。
・ 白血病について特異的なNCI基準で定義される、すなわち、白血病の証拠なしでの治療開始から42日目(6週間)又はそれ以降で<5%の骨髄細胞充実度(marrow cellularity)の骨髄抑制の延長。
・ 単剤療法か又は併用療法の間での、延長された骨髄抑制(すなわち、>6週間)に関係した血球減少。
・ サイクル1の間に起こる、少なくともコエンザイムQ10又はフルダラビンとシタラビンとのその併用に関係している可能性がある任意のSAE
のいずれかを満たす、少なくともコエンザイムQ10に関係している可能性があり、単剤療法のサイクル1又は併用療法のサイクル1の間に生じる、臨床的に有意な有害事象又は異常な実験室での値と定義される任意の用量制限毒性(DLT)の存在である。
サイクル1単剤療法
コエンザイムQ10の開始用量レベルは、連続注入によって24時間にわたって投与される58.7mg/kgであり、18日間連続して毎日繰り返される。各サイクルの1日目(すなわち、月曜日)で、用量は、1時間にわたる全用量体積の25%の加速された注入速度からなり、その用量体積の残り75%は23時間にわたって注入される。続く日用量(2日目〜18日目)を、24時間にわたって均一に注入する(最初の1時間における速度の加速はなし)。続くコホートについての用量は、上記表18「注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョンについてのコホート用量レベル」に示すように、約25%の増分で漸増される。治験主任責任医師は、各患者のための適切な用量レベルを決定するために、メディカルモニター及びDSMBの議長と協議することになる。
患者が、単剤療法のサイクル1の後、CR又はCRiを達成し、DLTを有していない場合、その患者は、上記表18「注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョンについてのコホート用量レベル」で示したのと同一用量レベルで、追加の強化(合計、最大で12サイクルの単剤療法)を受けることができる。
併用療法の間のコエンザイムQ10の用量レベルは、単剤療法と同じになる(上記表18「注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョンについてのコホート用量レベル」を参照されたい)。フルダラビン及びシタラビンの用量は以下の通りとなる。
・ フルダラビン15mg/m2を、15〜30分間±15分間にわたって12時間±2時間毎に5日間(患者≧65歳又は3のECOGの患者においては4日間)、IV投与する。
・ NS250mL中のシタラビン0.5g/m2を、2時間±20分間にわたって12時間±2時間毎に5日間(患者≧65歳又は3のECOGの患者においては4日間)、IV投与する。
・ コエンザイムQ10を1日目〜18日目に連続注入として投与する。
患者が、併用療法の間に、CR又はCRiを達成する場合、その患者は、併用療法で、追加の強化(合計で5つの追加の強化のサイクル)を受けることができる。CR/CRi未満の応答を有するか、又は応答を有していない患者について、PI、メディカルモニター及びDSMBの議長によって、患者にとって最良の策であるとみなされた場合、その患者は、併用療法の別の治療サイクルを受けることができる。そうした患者がCR/CRiを達成する場合、その患者は、追加の強化(合計で4つの追加の強化のサイクル)を受けることができる。
コエンザイムQ10単剤療法に対して応答を有する患者について:最大で12サイクルか、又は中断基準のいずれかが満たされるまで、治療を続行することができる。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含む方法。
[実施形態2]
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップを含み、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与する方法。
[実施形態3]
前記コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、実施形態2に記載の方法。
[実施形態4]
前記第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10を投与するステップをさらに含む、実施形態3に記載の方法。
[実施形態5]
前記第3の速度が、前記第1の速度より小さく、前記第2の速度より大きい、実施形態4に記載の方法。
[実施形態6]
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与する、実施形態3〜5のいずれかに記載の方法。
[実施形態7]
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約1時間投与する、実施形態6に記載の方法。
[実施形態8]
前記第1の速度での注入時間+前記第2の速度での注入時間の合計が、約24時間、約48時間又は約72時間である、実施形態3〜7のいずれかに記載の方法。
[実施形態9]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与する、実施形態2〜5のいずれかに記載の方法。
[実施形態10]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
[実施形態11]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
[実施形態12]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
[実施形態13]
前記静脈内連続注入を週に1回投与する、実施形態1〜12のいずれかに記載の方法。
[実施形態14]
前記連続注入を週に2回投与する、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
[実施形態15]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
[実施形態16]
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、実施形態15に記載の方法。
[実施形態17]
前記第1の速度が、3.1mg/kg/hr以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下、又は35.8mg/kg/時間以下である、実施形態3に記載の方法。
[実施形態18]
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
[実施形態19]
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
[実施形態20]
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、実施形態19に記載の方法。
[実施形態21]
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
[実施形態22]
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
[実施形態23]
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
[実施形態24]
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、実施形態23に記載の方法。
[実施形態25]
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
[実施形態26]
凝固の減少が2超のINRを含み、正常な凝固が2以下のINRを含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
[実施形態27]
凝固の減少が3超のINRを含み、正常な凝固が3以下のINRを含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
[実施形態28]
凝固の減少が、50,000/uL未満の血小板閾値を含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
[実施形態29]
正常な凝固が、少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
[実施形態30]
静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定する方法であって、がんを有する対象に、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、6時間以下にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、前記対象における有害事象の重症度が低下している方法。
[実施形態31]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
[実施形態32]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
[実施形態33]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
[実施形態34]
前記静脈内連続注入用量を週に2回投与する、実施形態18〜31のいずれかに記載の方法。
[実施形態35]
前記静脈内連続注入用量を週に1回投与する、実施形態18〜33のいずれかに記載の方法。
[実施形態36]
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
[実施形態37]
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、実施形態36に記載の方法。
[実施形態38]
前記有害事象が凝固障害を含む、実施形態30に記載の方法。
[実施形態39]
前記有害事象が出血事象を含む、実施形態30に記載の方法。
[実施形態40]
前記有害事象が、少なくとも2のINR又は少なくとも3のINRを含む、実施形態30に記載の方法。
[実施形態41]
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約96時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法。
[実施形態42]
前記静脈内連続注入の1時間目〜48時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、実施形態41に記載の方法。
[実施形態43]
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約144時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される方法。
[実施形態44]
前記静脈内連続注入の1時間目〜72時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、実施形態43に記載の方法。
[実施形態45]
前記第1の速度が、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される、実施形態41〜44のいずれかに記載の方法。
[実施形態46]
前記コエンザイムQ10を、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態41又は42に記載の方法。
[実施形態47]
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態43又は44に記載の方法。
[実施形態48]
96時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態41又は42に記載の方法。
[実施形態49]
144時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態43又は44に記載の方法。
[実施形態50]
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約18日間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、(b)前記第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法。
[実施形態51]
前記静脈内連続注入の各24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量が等しい、実施形態50に記載の方法。
[実施形態52]
前記第1の速度が、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である、実施形態50又は51に記載の方法。
[実施形態53]
前記コエンザイムQ10を、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態50又は51に記載の方法。
[実施形態54]
前記連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%を、その連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態50又は51に記載の方法。
[実施形態55]
前記コエンザイムQ10を追加の薬剤と一緒に投与する、実施形態1〜54のいずれかに記載の方法。
[実施形態56]
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する、実施形態55に記載の方法。
[実施形態57]
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから1週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後、又はコエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する、実施形態55に記載の方法。
[実施形態58]
前記対象を骨髄抑制についてモニターするステップをさらに含む、実施形態55〜57のいずれかに記載の方法。
[実施形態59]
前記追加の薬剤が抗がん剤である、実施形態55に記載の方法。
[実施形態60]
前記追加の薬剤が化学療法剤である、実施形態55に記載の方法。
[実施形態61]
前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される、実施形態55に記載の方法。
[実施形態62]
前記追加の薬剤が血管新生阻害剤である、実施形態55に記載の方法。
[実施形態63]
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与する、実施形態55〜62のいずれかに記載の方法。
[実施形態64]
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで投与する、実施形態55〜62のいずれかに記載の方法。
[実施形態65]
前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、前記追加の薬剤の有害影響を限定又は減少させる、実施形態55〜64のいずれかに記載の方法。
[実施形態66]
前記有害影響が骨髄抑制である、実施形態65に記載の方法。
[実施形態67]
前記有害影響が心臓毒性である、実施形態65に記載の方法。
[実施形態68]
前記がんが固形腫瘍を含む、実施形態1〜67のいずれかに記載の方法。
[実施形態69]
前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
[実施形態70]
前記固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
[実施形態71]
前記固形腫瘍がトリプルネガティブ乳がんを含む、実施形態68に記載の方法。
[実施形態72]
前記皮膚がんが、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む、実施形態70に記載の方法。
[実施形態73]
前記がんが白血病を含む、実施形態1〜67のいずれかに記載の方法。
[実施形態74]
前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される、実施形態73に記載の方法。
[実施形態75]
前記白血病が急性白血病である、実施形態73に記載の方法。
[実施形態76]
前記コエンザイムQ10を、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
[実施形態77]
前記コエンザイムQ10を、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg/日(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
[実施形態78]
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg/週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
[実施形態79]
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を、注入の最初の1時間、より高い速度で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
[実施形態80]
連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも5%、6%、7%、8%、9%又は10%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
[実施形態81]
連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%又は28%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
[実施形態82]
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を一定速度で実施する、実施形態1、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
[実施形態83]
前記組成物が、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
[実施形態84]
前記組成物が、1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
[実施形態85]
前記組成物が、1%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
[実施形態86]
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が妥当な凝固を有する、実施形態1〜85のいずれかに記載の方法。
[実施形態87]
妥当な凝固が、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む、実施形態86に記載の方法。
[実施形態88]
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が、
(a)前記対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)前記対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)前記対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)前記対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、(e)前記対象が、出血の素因を有している、
(f)前記対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)前記対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)前記対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)前記対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)前記対象が、グレード3のINR/PTT異常を有している、
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す、実施形態1〜87のいずれかに記載の方法。
[実施形態89]
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させるステップを含む、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
[実施形態90]
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させる方法。
[実施形態91]
前記コエンザイムQ10を少なくとも2サイクル投与する、実施形態1〜90のいずれかに記載の方法。
[実施形態92]
前記実施形態のいずれかに記載の方法において使用するための、静脈内投与されるコエンザイムQ10。
[実施形態93]
前記方法のいずれかのための、静脈内投与されるコエンザイムQ10の使用。
[実施形態94]
前記方法のいずれかのための、コエンザイムQ10を含む医薬組成物。
Claims (94)
- 対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含む方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップを含み、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与する方法。
- 前記コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、請求項2に記載の方法。
- 前記第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10を投与するステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記第3の速度が、前記第1の速度より小さく、前記第2の速度より大きい、請求項4に記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与する、請求項3〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約1時間投与する、請求項6に記載の方法。
- 前記第1の速度での注入時間+前記第2の速度での注入時間の合計が、約24時間、約48時間又は約72時間である、請求項3〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与する、請求項2〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記静脈内連続注入を週に1回投与する、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記連続注入を週に2回投与する、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、請求項15に記載の方法。
- 前記第1の速度が、3.1mg/kg/hr以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下、又は35.8mg/kg/時間以下である、請求項3に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。 - 対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。 - 前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、請求項19に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。 - 対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。 - 対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。 - 前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、請求項23に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。 - 凝固の減少が2超のINRを含み、正常な凝固が2以下のINRを含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
- 凝固の減少が3超のINRを含み、正常な凝固が3以下のINRを含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
- 凝固の減少が、50,000/uL未満の血小板閾値を含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
- 正常な凝固が、少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
- 静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定する方法であって、がんを有する対象に、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、6時間以下にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、前記対象における有害事象の重症度が低下している方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記静脈内連続注入用量を週に2回投与する、請求項18〜31のいずれかに記載の方法。
- 前記静脈内連続注入用量を週に1回投与する、請求項18〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、請求項36に記載の方法。
- 前記有害事象が凝固障害を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記有害事象が出血事象を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記有害事象が、少なくとも2のINR又は少なくとも3のINRを含む、請求項30に記載の方法。
- コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約96時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法。 - 前記静脈内連続注入の1時間目〜48時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、請求項41に記載の方法。
- コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約144時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される方法。 - 前記静脈内連続注入の1時間目〜72時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、請求項43に記載の方法。
- 前記第1の速度が、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される、請求項41〜44のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、請求項41又は42に記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、請求項43又は44に記載の方法。
- 96時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項41又は42に記載の方法。
- 144時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項43又は44に記載の方法。
- コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約18日間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、(b)前記第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法。 - 前記静脈内連続注入の各24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量が等しい、請求項50に記載の方法。
- 前記第1の速度が、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である、請求項50又は51に記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、請求項50又は51に記載の方法。
- 前記連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%を、その連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項50又は51に記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を追加の薬剤と一緒に投与する、請求項1〜54のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する、請求項55に記載の方法。
- 前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから1週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後、又はコエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する、請求項55に記載の方法。
- 前記対象を骨髄抑制についてモニターするステップをさらに含む、請求項55〜57のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の薬剤が抗がん剤である、請求項55に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が化学療法剤である、請求項55に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が血管新生阻害剤である、請求項55に記載の方法。
- 前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与する、請求項55〜62のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで投与する、請求項55〜62のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、前記追加の薬剤の有害影響を限定又は減少させる、請求項55〜64のいずれかに記載の方法。
- 前記有害影響が骨髄抑制である、請求項65に記載の方法。
- 前記有害影響が心臓毒性である、請求項65に記載の方法。
- 前記がんが固形腫瘍を含む、請求項1〜67のいずれかに記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記固形腫瘍がトリプルネガティブ乳がんを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記皮膚がんが、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む、請求項70に記載の方法。
- 前記がんが白血病を含む、請求項1〜67のいずれかに記載の方法。
- 前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記白血病が急性白血病である、請求項73に記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg/日(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
- 前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg/週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
- コエンザイムQ10の静脈内連続注入を、注入の最初の1時間、より高い速度で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
- 連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも5%、6%、7%、8%、9%又は10%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
- 連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%又は28%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
- コエンザイムQ10の静脈内連続注入を一定速度で実施する、請求項1、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物が、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜82のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物が、1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜82のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物が、1%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜82のいずれかに記載の方法。
- コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が妥当な凝固を有する、請求項1〜85のいずれかに記載の方法。
- 妥当な凝固が、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む、請求項86に記載の方法。
- コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が、
(a)前記対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)前記対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)前記対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)前記対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、(e)前記対象が、出血の素因を有している、
(f)前記対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)前記対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)前記対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)前記対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)前記対象が、グレード3のINR/PTT異常を有している、
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す、請求項1〜87のいずれかに記載の方法。 - コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させるステップを含む、請求項1〜88のいずれかに記載の方法。
- コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させる方法。
- 前記コエンザイムQ10を少なくとも2サイクル投与する、請求項1〜90のいずれかに記載の方法。
- 前記請求項のいずれかに記載の方法において使用するための、静脈内投与されるコエンザイムQ10。
- 前記方法のいずれかのための、静脈内投与されるコエンザイムQ10の使用。
- 前記方法のいずれかのための、コエンザイムQ10を含む医薬組成物。
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