ES2792866T3 - Benzooxazepinonas fusionadas como moduladores de canal de iones - Google Patents

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Robert H Jiang
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Ruben Martinez
Eric Q Parkhill
Thao Perry
Jeff Zablocki
Chandrasekar Venkataramani
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Abstract

Un compuesto de Fórmula V: **(Ver fórmula)** en donde: A es ciclohex-1-enilo; n es 0 o 1; R10 es C1-4 alquilo; R2 es C1-15 alquilo; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Benzooxazepinonas fusionadas como moduladores de canal de iones
Campo
[0001] La presente descripción se refiere a nuevos compuestos y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares y la diabetes.
[0002] La divulgación también se refiere a métodos para la preparación de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
Antecedentes
[0003] La corriente de sodio tardía (INaL) es un componente sostenido de la rápida corriente de Na+ de los miocitos cardíacos y las neuronas. Muchas afecciones neurológicas y cardíacas comunes están asociadas con una mejora anormal (INaL), que contribuye a la patogénesis de la disfunción eléctrica y de contacto en los mamíferos. Ver, por ejemplo, Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339. Por consiguiente, los compuestos que inhiben selectivamente (INaL) en mamíferos son útiles en el tratamiento de tales estados de enfermedad. También se hace referencia a los documentos US 2010/240635, WO 93/00095, WO 99/41246, WO 93/08174, WO 2006/020959, WO 2008/144483, WO 2010/118208, US 5565449, US 5939412, WO 2012/071509 y US 2010/113449.
[0004] Un ejemplo de un inhibidor selectivo de (INaL) es RANEXA®, un compuesto aprobado por la FDA para el tratamiento de angina de pecho estable crónica. RANEXA® también ha demostrado ser útil para el tratamiento de una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluidas las lesiones por isquemia-reperfusión, arritmia y angina inestable, y también para el tratamiento de la diabetes. Sería deseable proporcionar nuevos compuestos que inhiban selectivamente (INaL) en mamíferos y que tengan una selectividad similar o mejorada sobre la inhibición máxima de INa del canal de sodio cardíaco como RANEXA®.
Sumario
[0005] En consecuencia, las realizaciones típicas de la presente descripción proporcionan nuevos compuestos que funcionan como bloqueadores tardíos de los canales de sodio. En una realización, la divulgación proporciona compuestos de Fórmula V:
Figure imgf000002_0001
en donde:
A es ciclohex-1-enilo;
n es 0 o 1 ;
R10 es C1-4 alquilo;
R2 es C1-15 alquilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0006] En otra realización, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula VI:
Figure imgf000002_0002
en donde:
B es 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo, piridina-4-ilo, piridina-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, 5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo, 2-isopropiltiazol-4-ilo, 5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo o 5-cidopropiltiofen-2-ilo; n es 1 ;
R10 es C3 -10 cicloalquilo, -O-R20 o C1.4 alquilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; y
R20 es C1-C15 alquilo;
R2 es -C1-6 alquileno-R5;
R5 es heteroarilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0007] Algunas realizaciones proporcionan compuestos de Fórmula V o VI para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que es susceptible de tratamiento por un bloqueador de los canales de sodio tarde. Dichas enfermedades incluyen enfermedades cardiovasculares como arritmias auriculares y ventriculares, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca aguda), angina de Prinzmetal (variante), angina estable e inestable, angina inducida por ejercicio, enfermedad de corazón congestivo, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente. Dichas enfermedades también pueden incluir diabetes y afecciones relacionadas con la diabetes, por ejemplo, neuropatía periférica diabética. Dichas enfermedades también pueden incluir afecciones que afectan el sistema neuromuscular que provocan dolor, convulsiones o parálisis. Por lo tanto, se contempla que los compuestos de la divulgación y sus sales, ésteres, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y/o formas de tautómeros farmacéuticamente aceptables sean potencialmente útiles como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
[0008] En ciertas realizaciones, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula V o VI, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0009] En ciertas realizaciones, el compuesto es:
7-(4-terc-butilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-1); 7-ciclohexenilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-3);
7-(4-metilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-5);
7-(2-terc-butoxipiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-4); 7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-12);
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-26); 7-(2-isopropiltiazol-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-30);
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-31); 7-(5-ciclopropiltiofen-2-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-32);
7-(5-ciclopropiltiofen-2-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-36); 4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-37); o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0010] Las invenciones de esta descripción se describen a continuación. Además, las realizaciones específicas de la invención son como se divulgan aquí.
Descripción detallada
1. Definiciones y parámetros generales
[0011] Como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras y frases están destinadas generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.
[0012] El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monorradical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 15 átomos de carbono, o de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
[0013] El término "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
2) un grupo alquilo como se definió anteriormente que está interrumpido por 1-10 átomos (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y NRa, donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
3) un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y también está interrumpido por 1-10 átomos (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) como se definió anteriormente.
[0014] El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada monorradical que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
[0015] El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 sustituyentes), como se definió para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se define para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y también se interrumpe por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se definió anteriormente.
[0016] El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, en algunas formas de realización, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo 1-10 átomos de carbono o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono). Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (p. ej., -CH2CH2CH2-y -CH(CH3)CH2-), y similares.
[0017] El término "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, en algunas formas de realización, que tienen 1,2, 3, 4, 5 o 6 de carbono.
[0018] El término "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 sustituyentes) tal como se definen para alquilo sustituido.
[0019] El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en donde arilo y alquileno se definen aquí. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenilo)propilo y similares.02
[0020] El término "aralquiloxi" se refiere al grupo -O-aralquilo. "Aralquiloxi opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo aralquilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican por benciloxi, feniletiloxi y similares.
[0021] El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces dobles carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono. En algunas realizaciones, grupos alquenilo incluyen etenilo (o vinilo, es decir, -CH=CH2), 1-propileno (o alilo, es decir, -CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), y similares.
[0022] El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
[0023] El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 sustituyentes) tal como se definen para alquilo sustituido.
[0024] El término "alquenileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces dobles carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono.
[0025] El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, en algunas realizaciones, que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces triples carbono-carbono, por ejemplo, 1,2 o 3 enlaces triples carbonocarbono. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen etinilo (-CeCh ), propargilo (o propinilo, es decir, -CECCH3), y similares.
[0026] El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 sustituyentes) tal como se definen para alquilo sustituido.
[0027] El término "alquinileno" se refiere a un dirradical de un hidrocarburo insaturado, en algunas realizaciones, que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas formas de realización, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces triples carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono.
[0028] El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.
[0029] El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo o -Y-Z, en donde Y es alquileno y Z es alquenilo o alquinilo, donde el alquilo, alquenilo y alquinilo son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi son alquilo-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
[0030] El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O- en donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido. Este término se ejemplifica por grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, nhexiloxi y similares.
[0031] El término "alcoxi sustituido" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo sustituido o -Y-Z, en donde Y es alquileno sustituido y Z es alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, donde alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen en el presente documento.
[0032] El término "C1-3 haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono unido covalentemente a de 1 a 7, o de 1 a 6, o de 1 a 3, halógeno(s), donde alquilo y halógeno se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, C1-3 haloalquilo incluye, a modo de ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3-fluoropropilo.
[0033] El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono, o de 3 a 10 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares o estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo y biciclo[2,2,1]heptanilo o grupos alquilo cíclicos en los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indanilo, y similares, siempre que el punto de unión sea a través del grupo alquilo cíclico.
[0034] El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados y que tienen al menos un doble enlace y en algunas realizaciones, de 1 a 2 dobles enlaces.
[0035] Los términos "cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refieren a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen de 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1,2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. El término "cicloalquilo sustituido" también incluye grupos cicloalquilo en los que uno o más de los átomos de carbono anulares del grupo cicloalquilo tienen un grupo oxo unido al mismo. Además, un sustituyente en el cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar unido al mismo átomo de carbono que, o es geminal, a la unión del cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido al sistema de anillo 6,7. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0036] El término "cicloalcoxi" se refiere al grupo cicloalquilo-O-.
[0037] El término "cicloalcoxi sustituido" se refiere al grupo cicloalquilo-O- sustituido.
[0038] El término "cicloalqueniloxi" se refiere al grupo cicloalquenilo-O-.
[0039] El término "cicloalqueniloxi sustituido" se refiere al grupo cicloalquenilo sustituido-O-.
[0040] El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo, fluorenilo y antrilo). En algunas realizaciones, los arilos incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo y similares.
[0041] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 ó 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo)heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0042] El término "ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definió anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo.
[0043] El término "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, y desde 1 a 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se vincula con el resto de la molécula a través de uno de los heteroátomos dentro del anillo.
[0044] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, - S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. Además, un sustituyente en el grupo heterocíclico puede estar unido al mismo átomo de carbono que, o es geminal, a la unión del grupo heterocíclico sustituido al sistema de anillo 6,7. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Ejemplos de heterocíclicos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares.
[0045] El término "heterociclooxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
[0046] El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende anillos individuales o múltiples que comprenden de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. El término "heteroarilo" es genérico para los términos "heteroarilo aromático" y "heteroarilo parcialmente saturado". El término "heteroarilo aromático" se refiere a un heteroarilo en donde al menos un anillo es aromático, independientemente del punto de unión. Los ejemplos de heteroarilos aromáticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina.
[0047] El término "parcialmente saturado heteroarilo" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromático subyacente que ha tenido uno o más dobles enlaces en un anillo aromático del heteroarilo aromático subyacente saturado. Los ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano, 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo y similares.
[0048] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Los ejemplos de heterociclilos y heteroarilos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, quinafino, quinafino, quinafino, naftaxina, quinazino, quiminazina, naftazidina quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares, así como también compuestos heteroarilos que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
[0049] El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
[0050] El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
[0051] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que de otro modo restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0052] El término "alquilo amina" se refiere a R-NH2 en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
[0053] El término "dialquilo amina" se refiere a R-NHR en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
[0054] El término "trialquilo amina" se refiere a NR3 en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
[0055] El término "ciano" se refiere a la grupo -CN.
[0056] El término "azido" se refiere a un grupo
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[0057] El término "ceto" o "oxo" se refiere a un grupo =O.
[0058] El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
[0059] El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0060] el término "acilo" significa el grupo -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0061] El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se definen aquí, y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0062] El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (p. ej., morfolino). A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0063] El término "aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)-R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0064] El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que la definición restrinja lo contrario, todos los sustituyentes pueden ser opcionalmente más sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, sustituido amino, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0065] El término "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -N(Rd)C(O)OR en donde R es alquilo y Rd es hidrógeno o alquilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0066] El término "aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRcC(O)NRR, en donde Rc es hidrógeno o alquilo y cada R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0067] El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
[0068] El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo =S.
[0069] El término "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
[0070] El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
[0071] El término "heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.
[0072] El término "ariltio" se refiere al grupo -S-arilo.
[0073] El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
[0074] El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
[0075] El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
[0076] El término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2NRR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0077] El término "hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH.
[0078] El término "alcoxiamino" se refiere al grupo -NHOR en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
[0079] El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo.
[0080] "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre.
[0081] Un grupo "sustituido" incluye realizaciones en las que un sustituyente monorradical está unido a un solo átomo del grupo sustituido (por ejemplo la formación de una rama), y también incluye realizaciones en las que el sustituyente puede ser un grupo puente diradical unido a dos átomos adyacentes del grupo sustituido, formando así un anillo fusionado en el grupo sustituido.
[0082] Cuando un grupo dado (resto) se describe aquí como unido a un segundo grupo y el sitio de unión no es explícito, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con alquilo inferior", donde los sitios de unión no son explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en donde un hidrógeno del grupo puede reemplazarse con un sustituyente.
[0083] Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros que son resultado de la definición de los sustituyentes con sustituyentes adicionales a sí mismos (p. ej., arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que es en sí mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados a ser incluidos en este documento. Tampoco se incluyen números infinitos de sustituyentes, ya sea que los sustituyentes sean iguales o diferentes. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Por lo tanto, cada una de las definiciones anteriores está limitada por una limitación de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
[0084] Un compuesto de Fórmula V y VI tienen la intención de abarcar los compuestos de la divulgación, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres aceptables, isómeros, tautómeros, solvatos, isótopos, hidratos, farmacéuticamente y polimorfos de tales compuestos. Además, los compuestos de la divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una Fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante resolución del compuesto por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluidos los enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están abarcados dentro del alcance de la presente divulgación, todos los cuales están destinados a ser representados por las estructuras de esta especificación a menos que se indique específicamente lo contrario.
[0085] "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma Fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
[0086] "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
[0087] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(+)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
[0088] Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0089] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn Ingold Prelog R S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o laevorotaria) que giran el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D de sodio.
[0090] Algunos de los compuestos existen como isómeros tautoméricos. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con los tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tanto tautómeros de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida. A continuación se muestran ejemplos no limitantes de tautómeros que comprenden amida y ácido imídico:
Figure imgf000010_0001
[0091] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que lo necesita de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y la condición de la enfermedad a tratar, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condición de la enfermedad, la forma de administración y similares, que puede determinar fácilmente un experto en la técnica.
[0092] El término "polimorfo" se refiere a diferentes estructuras cristalinas de un compuesto cristalino. Los diferentes polimorfos pueden resultar de diferencias en el empaque de cristal (polimorfismo de empaque) o diferencias en el empaque entre diferentes conformadores de la misma molécula (polimorfismo conformacional).
[0093] El término "solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de un compuesto de Fórmula V o VI y un disolvente.
[0094] El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto de la Fórmula V o VI y agua.
[0095] Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, incluyendo los compuestos de Fórmula V o VI, también está destinada a representar formas no marcadas como formas así como marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente descripción, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C se incorporan. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0096] La divulgación también incluye compuestos de la Fórmula V o VI en donde de 1 a n hidrógeno(s) unido(s) a un átomo de carbono es/son sustituido(s) por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administra a un mamífero. Ver, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0097] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades DMPK mejoradas (metabolismo de fármaco y farmacocinética), relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución por isótopos más pesados como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en el compuesto de Fórmula I.
[0098] La concentración de un isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede estar definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta descripción, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta descripción, cualquier átomo específicamente designado como deuterio (D) está destinado a representar el deuterio.
[0099] El término "tratamiento" o "tratar" significa la administración de un compuesto de la invención, por o bajo la dirección de un cuidador competente, a un mamífero que tiene una enfermedad para los propósitos que incluyen:
(i) prevenir la enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen;
(ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos.
[0100] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0101] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, aminas di(alquilo sustituidas), aminas tri(alquilo sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas di(alquenilo sustituidas), aminas tri(alquenil sustituidas), aminas de cicloalquilo, aminas de di(cicloalquilo), aminas de tri(cicloalquilo), aminas de cicloalquilo sustituidas, amina de cicloalquilo disustituida, aminas de cicloalquilo trisustituidas, aminas de cicloalquenilo, aminas de di(cicloalquenilo, aminas de tri(cicloalquenilo), aminas cicloalquenilo sustituidas, amina de cicloalquenilo disustituida, aminas de cicloalquenilo trisustituidas, aminas de arilo, aminas de diarilo, aminas de triarilo, aminas de heteroarilo, aminas de diheteroarilaminas, aminas de triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen las aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el amino nitrógeno, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las aminas son de estructura general N(R30)(R31)(R32), en donde las aminas monosustituidas tienen 2 de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30)(R31 y R32), como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen 1 de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno. R30, R31 y R32 se seleccionan de una variedad de sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y similares. Las aminas mencionadas anteriormente se refieren a los compuestos en los que uno, dos o tres sustituyentes en el nitrógeno se enumeran en el nombre. Por ejemplo, el término "amina cicloalquenilo" se refiere a cicloalquenilo-NH2, en donde "cicloalquenilo" es como se define en el presente documento. El término "diheteroarilamina" se refiere a NH(heteroarilo)2 , en donde "heteroarilo" es como se define aquí y así sucesivamente.
[0102] Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilo amina, dietilo amina, tri(iso-propilo)amina, tri(n-propilo)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0103] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
[0104] Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones.
[0105] "Enfermedades coronarias" o "enfermedades cardiovasculares" se refieren a enfermedades de la cardiovasculatura que surgen de una o más de, por ejemplo, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca sistólica), corazón agudo fracaso, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina (incluyendo angina inducida por ejercicio, angina variante, angina estable, angina inestable), síndrome coronario agudo, diabetes y claudicación intermitente.
[0106] "Claudicación intermitente" significa el dolor asociado con la enfermedad arterial periférica. La "enfermedad arterial periférica" o EAP es un tipo de enfermedad vascular periférica oclusiva (PVD). La PAD afecta las arterias fuera del corazón y el cerebro. El síntoma más común de la EAP es un calambre doloroso en las caderas, muslos o pantorrillas al caminar, subir escaleras o hacer ejercicio. El dolor se llama claudicación intermitente. Cuando se enumera la claudicación intermitente de síntomas, se pretende incluir tanto PAD como PVD.
[0107] La arritmia se refiere a cualquier frecuencia cardíaca anormal. La bradicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente lenta, mientras que la taquicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente rápida. Tal como se usa en el presente documento, el tratamiento de la arritmia está destinado a incluir el tratamiento de taquicardias supraventriculares tales como fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia reentrante nodal AV, taquicardia auricular y taquicardias ventriculares (TV), incluyendo taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular, síndrome de pre-excitación y Torsade de Pointes (TdP).
2. Nomenclatura
[0108] Los nombres de los compuestos de la presente descripción se proporcionan usando el software ACD/Nombre para nombrar compuestos químicos (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá). Otros compuestos o radicales pueden nombrarse con nombres comunes o nombres sistemáticos o no sistemáticos. La denominación y numeración de los compuestos de la descripción se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula I:
Figure imgf000012_0001
que se denomina 4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona.
3. Compuestos
[0109] En consecuencia, las realizaciones típicas de la presente descripción proporcionan compuestos novedosos que funcionan como bloqueadores tardíos de los canales de sodio. Descritos en este documento son los compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000012_0002
en donde: Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7 y N; Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7, C-Q-R1 y N, siempre que uno de Z3 y Z4 sea C-Q-R1 y el otro de Z3 y Z4 sea CR7 o N y más siempre que solo uno de Z1, Z2 y Z4 sea N; X es -O- o -NR6-; Y es -C(O)-, -C(R11)2- o -S(O)2-; Q es un enlace covalente, -O-C0-2 alquileno, -NR11-Cü.2 alquileno, C2 alquileno, C2 alquenileno o C2 alquinileno; R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(o )2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -Ci-6 alquileno-R5, -L-R5, -L-Ci-6 alquileno-R5, -Ci-6 alquileno-L-R5 o -Ci-6 alquileno-L-Ci-6 alquileno-R5; en donde cada Ci-a alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -C(O)NH-, o -NHC(O)-; siempre que cuando Y sea -C(Ri i )2-, entonces R2 sea -L-R5, -L-Ci-6 alquileno-R5,-Ci-6 alquileno-L-R5 o -Ci-6 alquileno-L-Ci-6 alquileno-R5 y L no es -C(O)-; y cuando R2 es -L-R5 o -L-Ci-6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho Ci-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, Ci-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -c N y -O-R20; y en donde dichos Ci-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o cuando Y es -C(O)-, entonces R2 y uno de R3 pueden unirse junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-6 alquilo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C (O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dicho Ci-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4es independientemente hidrógeno, deuterio, Ci-6 alquilo, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho Ci-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , Ci-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho Ci-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R3 o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -OR20; en donde dicho Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -Or 20; R6 es hidrógeno, Ci-6 alquilo o cicloalquilo; en donde dicho Ci-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R7 es hidrógeno, halo, -OR20 o Ci-6 alquilo; R11 es hidrógeno o C i-4 alquilo; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -Cn , C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando Y es -C(O)-, X es -O-, cada R4 es hidrógeno, R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman una piperazina que está opcionalmente sustituida con tercbutoxicarbonilo y Q es un enlace, entonces R1 no es fenilo no sustituido o morfolinilo; y que cuando Y es -S(O)2-, X es -O-, R2 es bencilo, cada R3 es hidrógeno, Z4 es C-Q-R1, Q es un enlace y R1 es arilo o heteroarilo, entonces ambos R4 son hidrógeno.
[0110] Además, descritos en esta memoria son compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000014_0001
en donde: Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7 y N; Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7, C-Q-R1 y N, siempre que uno de Z3 y Z4 sea CQR1 y el otro de Z3 y Z4 sea CR7 o N y más siempre que solo uno de Z1, Z2 y Z4 sea N; X es -O- o -NR6-; Y es -C(O)-; Q es un enlace covalente, -O-C0-2 alquileno, -NR11-Cü.2 alquileno, C2 alquileno, C2 alquenileno o C2 alquinileno; R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; siempre que cuando R2 sea -L-R5 o -L-C1-6 alquileno-R5, L no sea -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; y cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C (O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-6 alquilo, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R26), cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R3 o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -OR20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -Or 20; R6 es hidrógeno, C1.6 alquilo o cicloalquilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R7 es hidrógeno, halo, -OR20 o C i-6 alquilo; R11 es hidrógeno o C1.4 alquilo; R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1.3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando X es -O-, cada R4 es hidrógeno, R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman una piperazina que está opcionalmente sustituida con terc-butoxicarbonilo y Q es un enlace, entonces R1 es fenilo no sustituido o morfolinilo.
[0111] Además, en el presente documento se describen compuestos de la Fórmula I:
Figure imgf000015_0001
en donde Z1, Z2, Z3, Z4, X, R3 y R4 son como se definen en el presente documento; Y es -C(R11)2-; R2 es -L-R5, -L-C1-6 alquileno-R5, -C1-6 alquileno L-R5 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH -, -C(O)NH- o -NHC(O)-; y R11 es hidrógeno o C1-4 alquilo.
[0112] Además, se describen en el presente documento compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000015_0002
en donde Z1, Z2, Z3, Z4, X, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento; e Y es -S(O)2-; con la condición de que cuando X es -O-, R2 es bencilo, cada R3 es hidrógeno, Z4 es C-Q-R1, Q es un enlace y R1 es arilo o heteroarilo, entonces ambos R4 son hidrógeno.
[0113] En algunas realizaciones, R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroarilo; en donde dicho arilo, cicloalquenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20,-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)1-C(O)-OR22, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, C1.6 alquilo, cicloalquilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN y -O-R20.
[0114] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo.
[0115] En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo.
[0116] En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, C1-6 alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres halo.
[0117] En algunas realizaciones, R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, -O-R20, -N(R20)(R22) y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo.
[0118] En ciertas realizaciones de cada una de las fórmulas descritas en el presente documento, cada C1-6 alquileno de R2 es C1-6 alquileno no sustituido.
[0119] En ciertas realizaciones, el compuesto no es terc-butilo 6-oxo-8-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-2(6H)-carboxilato, terc-butilo 6-oxo-9-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-2(6H)-carboxilato, 8-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona, 9-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona, tercbutilo 8-morfolino-1,2,3,4,12,12a-hexahidrobenzo[e]pirazino[1,2-a]azepin-6(11H)-ona, terc-butilo 8-morfolino-6-oxo-3,4,6,11,12,12a-hexahidrobenzo[e]pirazino[1,2-a]azepina-2(1H)-carboxilato, terc-butilo 2-morfolino-12-oxo-5,6,6a,7,9,10-hexahidropirazino[1,2-a]pirido[3,2-e]azepina-8(12H)-carboxilato, 2-morfolino-6,6a,7,8,9,10-hexahidropirazino[1,2-a]pirido[3,2-e]azepina-12(5H)-ona, 2-morfolino-8,9,10,10a,11,12-hexahidropirazino[1,2-a]pirido[2,3-e]azepina-5(7H)-ona o terc-butilo 2-morfolino-5-oxo-7,8,10,10a,11,12-hexahidropirazino[1,2-a]pirido[2,3-e]azepina-9(5H)-carboxilato.
[0120] Se describen aquí compuestos de la Fórmula I:
Figure imgf000016_0001
en donde: Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7 y N; Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7, C-Q-R1 y N, siempre que uno de Z3 y Z4 sea C-Q-R1 y el otro de Z3 y Z4 sea CR7 o N y más siempre que solo uno de Z1, Z2 y Z4 sea N; X es -O- o -NR6-; Y es -C(O)-, -C(R11)2- o -S(O)2-; Q es un enlace covalente, -O-C0-2 alquileno, -NR11-C0-2 alquileno o C2 alquinileno; R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1-6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH -, -C(O)NH- o -NHC(O)-; siempre que cuando Y sea -C(R11)2-, entonces R2 sea -L-R5, -L-C1-6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos Ci-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o cuando Y es -C(O)-, entonces R2y uno de R3 pueden unirse junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-Or 20 y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-Or 26, -C(O)-N(R26) (R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R3 o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R6 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-o R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(o )-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R7 es hidrógeno, halo o C1-6 alquilo; R11 es hidrógeno o C1.4 alquilo; R20y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, - CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo; con la condición de que cuando Y es - C(O)-, X es -O-, cada R4 es hidrógeno, R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman una piperazina que está opcionalmente sustituida con tercbutoxicarbonilo y Q es un enlace, entonces R1 es fenilo o morfolinilo no sustituido; y que cuando Y es -S(O)2-, X es -O-, R2 es bencilo, cada R3 es hidrógeno, Z4 es C-Q-R1, Q es un enlace y R1 es arilo o heteroarilo, entonces ambos R4 son hidrógeno.
[0121] En algunas realizaciones, R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroarilo; en donde dicho arilo, cicloalquenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20 C1-6 alquilo, cicloalquilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN y -O-R20.
[0122] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-15 alquilo.
[0123] En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-15 alquilo.
[0124] En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, C1-6 alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres halo.
[0125] En algunas realizaciones, Y es -C(O)- y R2 y uno de R3 pueden unirse junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -O-R20, -N(R20)(R22) y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo.
[0126] Se describen en el presente documento compuestos de Fórmula IA:
Figure imgf000018_0001
en donde: Cy es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; Q es un enlace covalente, -O-C0-2 alquileno, -NR11-C0-2 alquileno, C2 alquileno, C2 alquenileno o C2 alquinileno; m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; siempre que cuando R2 sea -L-R5 o -L-C1.6 alquileno-R5, L no sea -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; y cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-6 alquilo, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R26), cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, halo, - NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y-O R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R17 es halo, -OR20 o C1.6 alquilo; R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, - NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptables; siempre que cada R4 sea hidrógeno, R2 y R3junto con el átomo al que están unidos forman una piperazina que está opcionalmente sustituida con terc-butoxicarbonilo, Q es un enlace y Cy es fenilo o morfolinilo, entonces n es 1,2, 3, 4 o 5.
[0127] Se describen aquí compuestos de la Fórmula II:
Figure imgf000019_0001
en donde: m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5, -Si(CH3)3 , -OR20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1.3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1-6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es -L-R5 o -L-C1.6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(o )2- o -NHC(O)-; cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-o R20 y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-6 alquilo, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R26) (R26), cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, son opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de el grupo que consiste en hidroxilo, halo, - NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R5es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -OR20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R17es halo, -OR20o C1-6 alquilo; R20y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, - NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos farmacéuticamente aceptables; siempre que cuando m es 0, cada R4 es hidrógeno, R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman una piperazina que está opcionalmente sustituida con terc-butoxicarbonilo y Q es un enlace, entonces n es 1, 2 o 3.
[0128] En algunas realizaciones, R2 es -C1-6 alquileno-R5 o -C1-6 alquileno-L-R5
[0129] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está opcionalmente sustituido por un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20.
[0130] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0131] En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alquilo y arilo; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres halo.
[0132] En algunas realizaciones, R2 y uno de R3 pueden unirse junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, -O-R20, -N(R20)(R22) y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo.
[0133] En algunas realizaciones, R2 es
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o R2 y uno de R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
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[0134] En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3; y cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -O- R20, -O-S(O)2-R20, C1-4 alquilo y cicloalquilo; y en donde dicho alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halo o -CN; y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C1-6 alquilo, cicloalquilo y arilo; y en donde el alquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halo o cicloalquilo.
[0135] En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3; y cada R10es independientemente 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-cloro, 4-cloro, 2-metilo, 4-metilo, 4-etilo, 4-isopropilo, 4-terc-butilo, 4-difluorometilo, 4-trifluorometilo, 4-ciclopropilo, 4-isobutoxi, 4-difluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-trifluorometilsulfoxilo, 4-(2,2,2-trifluoroetilo), 4-ciclopropoxi, 4-ciclobutilmetoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fenoxi o 3-fenoxi.
[0136] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo; o R2y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, -N(R20)(R22) y -N(R20)-C(O)-OR20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; y R20y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo y heteroarilo.
[0137] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo; y cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo.
[0138] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo; m es 0 o 1; y R17es halo.
[0139] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, isopropilo o piridina-2-ilmetilo; m es 0 o 1; y R17 es flúor.
[0140] En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo.
[0141] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo; o R2y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, -N(R20)(R22) y -N(R20)-C(O)-OR20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; y cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo.
[0142] En este documento se describen compuestos de Fórmula IIA:
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en donde: n es 0, 1, 2 o 3; cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, - NO2 , -CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es - L-R5 o -L-C1-6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; cada R3 es independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo; cada R4 es independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo; R5es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -OR20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-Or 20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, arilo, - NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, - CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0143] En este documento se describen compuestos de Fórmula IIB:
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en donde: n es 0, 1, 2 o 3; cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1.6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R20y R22 en cada caso independientemente se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, - CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 y -C(O)-NH2 ; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; y cada R26se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0144] En algunas realizaciones, n es 1 ,2 o 3; y cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OR20, -O-S(O)2-R20, C1-4 alquilo y cicloalquilo; y en donde dicho alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halo o -CN; y R20 es C1-6 alquilo, cicloalquilo o arilo; y en donde el alquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halo o cicloalquilo.
[0145] En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3; y cada R10es independientemente 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-cloro, 4-cloro, 2-metilo, 4-metilo, 4-etilo, 4-isopropilo, 4-terc-butilo, 4-difluorometilo, 4-trifluorometilo, 4-ciclopropilo, 4-isobutoxi, 4-difluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-trifluorometilsulfoxilo, 4-(2,2,2-trifluoroetilo), 4-ciclopropoxi, 4-ciclobutilmetoxi, 4-fluorofenoxi, 4-fenoxi o 3-fenoxi.
[0146] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
4-((3-metiloxetano-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-1 );
4-(2-(pirrolidina-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-3);
4-((5-ciclobutilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-4);
4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-5);
4-(quinolina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-7);
(R)-2-(pirimidina-2-ilmetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (II-8);
4-(ciclopropilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-10); (S)-3-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-12);
(R)-3-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-13);
6- ((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metilo)picolinonitrilo (II-14); 7- (4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((6-(trifluorometilo) pindina-2-No)metNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-15);
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-16);
4-((6-metilpiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-17);
(2R, 11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (II-21);
(R)-2-(2,2-difluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (II-22);
(R) -2-etilo-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-uno (II-23);
(S) -2-(2,2-difluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (II-24);
(S)-2-etilo-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-uno (II-25);
4-(pirazina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-31);
4-((5-metiloxazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-33);
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)4-(2-(2,5,5-trimetilo-1,3-dioxano-2-ilo)etilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-35);
terc-butilo (2R, 11aR)-5-oxo-7-(4-(tnfluorometNo)femlo)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-2-ilcarbamato (II-39);
4-((5-(piridina-2-ilo) isoxazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-41);
4-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-42);
etilo 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metilo)benzoato (II-43);
4-(2-(pirimidina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-44); 4-(3,4-difluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-45);
4-(2-clorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-47);
4-(2,6-diclorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-48);
4-(2,6-difluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-49);
4-(2-(1H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-50); (2S, 11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (II-51);
4-(2-(piridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-54); 4-(2-fluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-57);
(R)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (II-59); 4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-61); 4-(4-fluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-62);
4-((1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-64);
4-((5-doropirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-65);
4-(piridina-4-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-67);
4-((5-cidopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-68);
4-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-69); 4-(piridina-3-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-70);
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-72);
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-73); 4-((3-metilpiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-75);
(R)-2-(2,2,2-trifluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (II-83);
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-p-tolilo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-87);
7-(4-dorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-88);
7-(4-isopropilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-89);
7-(4-etilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-91);
7-(4-cidopropilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-92);
(R)-4-(1-(pirimidina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-95);
7-(4-isobutoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-97);
7-(4-terc-butilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-98);
7-(4-cidopropoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-102);
7-(4-fluorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-104);
7-(2-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-105);
7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-106);
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-107); 7-(2-doro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II 110);
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((4-(trifluorometilo) pinmidina-2-No)irietNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-113);
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((5-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo) pirimidina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-115);
7-(4-doro-2-fluorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-117); 1-(4-(5-oxo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)fenilo) ciclopentanocarbonitrilo (II-122);
7-(4-etoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-123);
7-(4-(difluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-124); 4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (11-129);
4-((4-morfolinopirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-133);
4-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-134);
4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-135);
7-(3-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-136);
4-((4-metoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-137);
4-((4-metilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-138);
4-((4-(piperidina-1-ilo) pirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-139);
4-((4-(dimetilamino) pirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-140);
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-141);
4-((3-metoxipiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-143);
7-(4-(ciclobutilmetoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-144); 7-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-145) ;
7-(2-metilo-4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-146) ;
4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina 5 (2H)-ona (II-147);
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((3-(trifluorometilo)-1H-pirazol-1-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-148);
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-150); 4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-151); 4-((1-cidopentilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-152);
4-((1-etilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-153);
4-((1-metilo-1H-imidazol-4-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-154);
4-((4-metilo-1H-pirazol-1-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-155);
4-((4-doro-1H-pirazol-1-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-156);
7-(4-(difluorometilo)fenilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-157); 7-(4-doro-3-fluorofenilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-158);
7-(4-(difluorometoxi)fenilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-159); 4-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-160);
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(2,3,4-trifluorofenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-162);
7-(3,4-difluorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-163);
4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-164);
4-bencilo-9-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-165);
4-bencilo-9-fluoro-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-166);
4-bencilo-8-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-167);
4-bencilo-8-fluoro-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-168);
7-(4-doro-3-fluorofenilo)-4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-169);
7-(2-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-170);
4-(5-oxo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)fenilo trifluorometanosulfonato (II-171);
4-((5-metilpirazin-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-172);
2,2,3,3-tetradeutero-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3, 4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-174);
4-((6-metilpirazina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-175) ;
4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-176) ;
N-(2-(5-oxo-7-(4-(tnfluorometoxi)femlo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)bencenosulfonamida (II-177);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo) ciclopropanosulfonamida (II-179);
4-((1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (11-186);
4-((1-bencilo-1H-imidazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-187);
4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-189);
N-cidopropilo-3-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)propano-1-sulfonamida (II-190);
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)pirimidina-2-carboxamida (II-192);
7-(4-(4-fluorofenoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-193);
7-(4-fenoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-194); y
7-(3-fenoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-195);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0147] En este documento se describen compuestos de Fórmula II:
Figure imgf000029_0001
en donde: m es 0 o 1; n es 0, 1 ,2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5, -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), Ci -6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1-6 alquileno-L-R5 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R3 o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo 0 heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R17es halo o C1.6 alquilo; R20 y R22 en cada caso independientemente se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1.3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo; siempre que el compuesto no sea terc-butilo 6-oxo-8-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-2(6H)-carboxilato, terc-butilo 6-oxo-9-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-2(6H)-carboxilato, 8-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona, o 9-fenilo-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona.
[0148] En algunas realizaciones, R2 es -C1-6 alquileno-R5 o -C1.6 alquileno-L-R5.
[0149] En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alquilo y arilo; y en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres halo.
[0150] En algunas realizaciones, R2 y uno de R3 pueden unirse junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -O-R20, -N(R20)(R22) y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo.
[0151] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
[0152] En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3; y cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OR20, -O-S(O)2-R20, C1-4 alquilo y cicloalquilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C1-C15 alquilo y cicloalquilo; y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o cicloalquilo.
[0153] En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3; y cada R10es independientemente 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-cloro, 4-cloro, 2-metilo, 4-metilo, 4-etilo, 4-isopropilo, 4-terc-butilo, 4-difluorometilo, 4-trifluorometilo, 4-ciclopropilo, 4-isobutoxi, 4-difluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-trifluorometilsulfoxilo, 4-(2,2,2-trifluoroetilo), 4-ciclopropoxi o 4-ciclobutilmetoxi.
[0154] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-15 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo; o R2y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -N(R20)(R22) y -N(R20)-C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; y R20y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C rC ^ y heteroarilo.
[0155] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-15 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo.
[0156] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, metilo, isopropilo o piridina-2-ilmetilo.
[0157] En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-15 alquilo.
[0158] En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o metilo.
[0159] En algunas realizaciones, m es 0.
[0160] En algunas realizaciones, m es 1; y R17 es halo.
[0161] En algunas realizaciones, m es 1; y R17 es flúor.
[0162] En este documento se describen compuestos de Fórmula III:
Figure imgf000033_0001
en donde: n es 0, 1,2, 3, 4 o 5: cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1.6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH -, -C(O)NH o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 sea -L-R5 o -L-C1-6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -c (o )-N(R26) (R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R3 o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1.3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0163] En este documento se describen compuestos de Fórmula III:
Figure imgf000034_0001
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; cada R3 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1.15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, C1.4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R3 o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0164] En algunas realizaciones, R2 es -C(O)-R5 o -C(O)-C1-6 alquileno-R5; y R5 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho cicloalquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo y -C(O)-OR20
[0165] En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho cicloalquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo y -C(O)-OR20
[0166] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0167] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000035_0001
[0168] En algunas realizaciones, n es 1; y R10 es -OR20 o C1-4 alquilo; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; y R20 es C1-C15 alquilo; en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0169] En algunas realizaciones, n es 1; y R10es 4-trifluorometilo o 4-trifluorometoxi.
[0170] En una realización de acuerdo con la presente invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
pirimidina-2-No(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-No)metanona (III-1); fenilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-4);
(1-metilcidopropilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-10);
(3,3-difluorocidobutilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-11);
(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-12);
(1H-pirazol-3-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-15); pirazina-2-ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-23); piridazina-3-ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-24); 2-(piridina-2-ilo)-1-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etanona (III-29); 2-(pirimidina-2-ilo)-1-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etanona (III-30); (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-32);
(1H-imidazol-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-33); (1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-37);
(R)-(2-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)(pirimidina-2-ilo)metanona (III-38);
terc-butilo 2-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonilo)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)-carboxilato (III-40);
(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-50); y
(1,5-dimetilo-1H-pirazol-3-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (III-58);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0171] En este documento se describen compuestos de Fórmula IV:
Figure imgf000036_0001
en donde: n es 0, 1,2, 3, 4 o 5: cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5 , -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1-6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -(CO)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho ciclo cloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O -, - S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es -L-R5 o -L-C1.6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -o R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0172] En este documento se describen compuestos de Fórmula IV:
Figure imgf000037_0001
n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5, -Si(CH3)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), - N (R20)-(CO)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1 6 alquileno-L-C1-6 alquileno R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; S(O)R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, - CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -Or 20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, - CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un documento un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, - CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0173] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0174] En este documento se describen compuestos de Fórmula V:
Figure imgf000038_0001
en donde:
A es ciclohex-1-enilo;
n es 0 o 1 ;
R10 es C1-4 alquilo;
R2 es alquilo C1 -15 ;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0175] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; y R10es 4-metilo o 4-ferc-butilo.
[0176] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
7-(4-terc-butilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-1); 7-ciclohexenilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-3); y
7-(4-metilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-5); o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0177] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula VI:
Figure imgf000038_0002
en donde:
B es 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo, piridina-4-ilo, piridina-2-ilo, tiazol-4- ilo, tiofen-2-ilo, 5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo, 2-isopropiltiazol-4-ilo, 5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo o 5-ciclopropiltiofen-2-ilo; n es 1;
R10 es C 3 -10 cicloalquilo, -O-R20 o C1-4 alquilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; y R20 es C1-C15 alquilo; R2 es -C1-6 alquileno-R5;
R5 es heteroarilo comprende de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0178] En algunas realizaciones, -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0179] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000039_0001
[0180] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo constituido por:
7-(2-terc-butoxipiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-4);
7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-12);
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-26);
7-(2-isopropiltiazol-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-30);
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-31);
7-(5-ciclopropiltiofen-2-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-32);
7-(5-ciclopropiltiofen-2-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-36); y
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-37);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0181] En este documento se describen compuestos de Fórmula VIII:
Figure imgf000039_0002
en donde: n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; ^ representa un enlace simple, doble o triple; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22)-C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20 -S(O)2-N(R20)(R22) C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1.3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es -L-R5 o -L-C1.6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo,heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1.3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0182] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0183] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000040_0001
[0185] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometoxi)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-4);
7-(feniletinilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-5);
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometilo)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-6);
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-7); 4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-8); 4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII- 9);
(E)-4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)estirilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VMI-10); y
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-11);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0186] En este documento se describen compuestos de Fórmula VIIIA:
Figure imgf000040_0002
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CHa)a, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22)-C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20 -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dichos C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, _NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1-6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1-6 alquileno-R5, -C1-6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -Nh S(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con el documento con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22,-C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -NO2 , C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, - CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 en cada caso independientemente se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, - CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R20, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, - CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0187] En algunas realizaciones, R2 es -C1-6 alquileno-R5.
[0188] En algunas realizaciones, R5 es heteroarilo.
[0189] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000041_0001
[0190] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; R10 es -O-R20 o C1-4 alquilo; en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con tres halo; y R20 es C1-C15 alquilo; y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0191] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; y R10es 4-trifluorometilo o 4-trifluorometoxi.
[0192] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometoxi)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII- 4);
7-(feniletinilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-5); y
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometilo)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-6); o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0193] La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IX:
Figure imgf000041_0002
en donde: en donde: n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), Ci -6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1-6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1.6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH -, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es -L-R5 o -L-C1-6 alquileno-R5, entonces L no es -O -, - S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0194] En este documento se describen compuestos de Fórmula IX:
Figure imgf000042_0001
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1-6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C^ alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 en cada caso independientemente se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco de los mismos.
[0195] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0196] En algunas realizaciones, R2 es -C1-6 alquileno-R5.
[0197] En algunas realizaciones, R2 no es bencilo.
[0198] En algunas realizaciones, R5 es heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con halo.
[0199] En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en y
Figure imgf000043_0001
y
Figure imgf000043_0002
[0200] En algunas realizaciones, R10es 4-trifluorometilo
[0201] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-((pirimidina-2-ilo)metilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (IX-2); y
2-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepinasulfona (IX-3);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0202] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula X:
Figure imgf000043_0003
en donde: n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, - N (R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -LC1-6 alquileno-R5, -C1-6 alquileno-L-R5 o -C1-6 alquileno-L-Ci-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, - NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es -L-R5 o -L-C1.6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(o )2- o -NHC(O)-; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, C1.4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R4junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R6 es hidrógeno, C1 6 alquilo o cicloalquilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2 -15alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0203] En este documento se describen compuestos de Fórmula X:
Figure imgf000044_0001
en donde: n es 0, 1, 2 o 3; R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-15 alquilo, C1.4 alcoxi, -C(O)-o R26, -C(O)-N(R26) (R26), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20,-N(R20)-C(O)-R22,-C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R6 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco de los mismos.
[0204] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0205] En algunas realizaciones, R2 es -C1-6 alquileno-R5.
[0206] En algunas realizaciones, R5 es arilo.
[0207] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000045_0001
[0208] En algunas realizaciones, R10es 4-trifluorometilo o 4-trifluorometoxi.
[0209] En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente hidrógeno, deuterio o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heteroarilo, o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo.
[0210] En algunas realizaciones, dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo.
[0211] En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo.
[0212] En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno o metilo.
[0213] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
4-(2-(benciloxi)etilo)-1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (X-7);
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (X-8);
4- bencilo-1-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (X-11); y
5- bencilo-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepina-6(5H)-ona (X-12);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los
mismos.
[0214] Se describen aquí compuestos de la Fórmula XII:
Figure imgf000046_0001
en donde: Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7 y N; Z4 es CR7 o N;
siempre que solo uno de Z1, Z2 y Z4 sea N; n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; cada R10se selecciona independientemente del grupo
que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20 -S(O)2-N(R20)(R22) C1.6
alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4
alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o
tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo,
heteroarilo, C1.6 alquilo, C1.3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en
donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del
grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es -L-R5 o -L-C1-6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -n Hs (O)2- o -NHC(O)-;
R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste
en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -o R20; R7 es hidrógeno, halo o C1-6 alquilo; R20 y R22 seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3
alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está
opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo
de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste
en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1.3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 ,
arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con
de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero
de los mismos.
Figure imgf000047_0001
en donde: Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR7 y N; Z4 es CR7 o N; siempre que solo uno de Z1, Z2 y Z4 sea N; n es 0, 1, 2 o 3: cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CN, -SF5, -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1-6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20,-C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R7 es hidrógeno, halo o C1.6 alquilo; R20y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, - CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0216] En algunas realizaciones, R2 es -C1-6 alquileno-R5 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5.
[0217] En algunas realizaciones, cada -C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0218] En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo y -O-R20.
[0219] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000047_0002
[0220] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; R10 es -OR20 o C1-4 alquilo; en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con tres halo; y R20 es C1-C15 alquilo; y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0221] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; y R10es 4-trifluorometilo o 4-trifluorometoxi.
[0222] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
4-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina -5(2H)-ona (XII-1);
4-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-2);
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-3);
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-5);
4-((4-metilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-8);
4-(ciclopropilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-9);
4-((3-metoxipiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-10);
4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-11); y
4-((4-metoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XII-14);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0223] En este documento se describen compuestos de Fórmula XIII:
Figure imgf000048_0001
en donde: Q es un -O-C0-2 alquileno- o -NR11-C0-2 alquileno-; n es 1, 2, 3, 4 o 5; R10es halo, -NO2, - CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), - N (R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2- N(R20)(R22), C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, C1-3 haloalquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1-6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1-6 alquileno-R5, -C1-6 alquileno-L-R5 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; en donde cada C1-6 alquileno está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en C2-4 alquinilo, halo, -NO2, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; L es -O-, -S-, -C(O)-, -NHS(O)2-, - S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-, siempre que cuando R2 es -L-R5 o -L-C1-6 alquileno-R5, entonces L no es -O-, -S-, -NHS(O)2- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -Or 20; R11 es hidrógeno o C1-4 alquilo; R20y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; en donde el C1-4 alquilo, el arilo y el cicloalquilo se pueden sustituir adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0224] En este documento se describen compuestos de Fórmula XIII:
Figure imgf000049_0001
en donde: Q es un -O-C0-2 alquileno- o -NR11-C0-2 alquileno-; n es 1, 2 o 3; R10es halo, -NO2, -CN, - SF5 , -Si(CH3)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -O-S(O)2-R20, -S(O)2- N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es -C1.6 alquileno-R5, -L-R5, -L-C1.6 alquileno-R5, -C1.6 alquileno-L-R5 o -C1.6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R5; L es -O-, -S-, -C(O)-, - NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, -NO2, -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R11 es hidrógeno o C1.4 alquilo; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, - CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un heterocíclico que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, - CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0225] En algunas realizaciones, Q es un -O-, -NH- o -NR11-.
[0226] En algunas realizaciones, R11 es metilo
[0227] En algunas realizaciones, cada C1-6 alquileno de R2 está no sustituido.
[0228] En algunas realizaciones, R2 es -C1-6 alquileno-R5.
[0229] En algunas realizaciones, R5 es heteroarilo.
[0230] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000050_0001
[0231] En algunas realizaciones, n es 1; R10 es -O-R20; R20 es C1-C15 alquilo; y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0232] En algunas realizaciones, R10es 4-trifluorometoxi.
[0233] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XMI-1); 4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XIII-2); 4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XIII-3); 4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XIII-4); 4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XIII-6); y 7-(metilo(4-(trifluorometoxi)fenilo)amino)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (XIII-10);
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0234] Se describen aquí compuestos de Fórmula IB:
Figure imgf000050_0002
en donde: R1 es arilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho arilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2 -R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(o )-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN,-S(O)2-R20 y - O-R20; Q es un enlace covalente o C2 alquinileno; Y es -C(O)-, -CH2-, -C (NR5)- o -S(O)2-; X es -O- o -NR6-; cada R3 es independientemente hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, - NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -Cn y -O-R20; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 y - C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R3 o dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R5 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-Or 26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y R5 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo; en donde dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; R6 es hidrógeno, C1-15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0235] En ciertas realizaciones alternativas, cuando Y es -C(O)-, X es -O-, cada R4 es hidrógeno, R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman una piperazina que está opcionalmente sustituido con terc-butoxicarbonilo y Q es un enlace, entonces R1 no es fenilo no sustituido o morfolinilo; y que cuando Y es -S(O)2-, X es -O-, R2 es bencilo, cada R3 es hidrógeno, Z4 es C-Q-R1, Q es un enlace y R1 es arilo o heteroarilo, entonces ambos R4 son hidrógeno.
[0236] En este documento se describen compuestos de Fórmula IIA:
Figure imgf000052_0001
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -Cn , -S(O)2-R20 y - O-R20; cada R3 es independientemente hidrógeno, C1.15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos
C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, - NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-Or 26, -C(O)-N(R20)(R22), -Cn y -O-R20; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 y - C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, C1-15 alquilo, C1.4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R20y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1.3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y R26 seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco de los mismos.
[0237] En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno o C1-15 alquilo; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo y -OR20; en donde dicho arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alquilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -C(O)-OR20, -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y - CF3 ; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -N(R20)(R22) y -N(R20)-C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; y R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo y heteroarilo.
[0238] En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno,
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R2 y uno de R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
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o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0239] En algunas realizaciones, n es 1 o 2; y cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R20, C1-4 alquilo y cicloalquilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-C15 alquilo y cicloalquilo; y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0240] En algunas realizaciones, n es 1 o 2; y cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-cloro, 4-cloro, 4-etilo, 4-isopropilo, 4-terc-butilo, 4-trifluorometilo, 4-ciclopropilo, 4-isobutoxi, 4-trifluorometoxi, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi) y 4-ciclopropoxi.
[0241] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno o C1-15 alquilo; o R2 y uno de R3 pueden unirse con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-15 alquilo, -N(R20)(R22) y -N(R20)-C(O)-OR20; y en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y heteroarilo; y R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C ^ y heteroarilo.
[0242] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno o C1-15 alquilo.
[0243] En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente hidrógeno, metilo o isopropilo.
[0244] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
4-((3-metiloxetano-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2-(pirrolidina-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-((5-ciclobutilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; 4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2,2-difluoroetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(quinolina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(R) -2-(pirimidina-2-ilmetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona;
4-(ciclopropilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2-metoxietilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(S) -3-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(R)-3-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;6-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metilo)picolinonitrilo;
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; 7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; 4-((6-metilpiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(R)-3-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(2R,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona; (R)-2-(2,2-difluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-lH-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona;
(R) -2-etilo-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona; (s)-2-(2,2-difluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona;
(S) -2-etilo-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona; 4-(pirazina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-((5-metiloxazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)4-(2-(2,5,5-trimetilo-1,3-dioxano-2-ilo)etilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; terc-butilo (2R,11aR)-5-oxo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-2-ilcarbamato;
4-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; 4-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; etilo 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metilo)benzoato;
4-(2-(pirimidina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(3,4-difluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2-clorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2,6-diclorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2,6-difluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2-(1H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(2S,11aS)-2-amino-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona; 4-(2-(piridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2-fluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(R) -7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona;
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(4-fluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-((1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;4-(piridina-4-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-((5-ciclopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f]
[1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(piridina-3-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][l,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-((3-metilpiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(S) -3-isopropilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(R)-2-(2,2,2-trifluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,l2a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona;
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-p-tolilo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-clorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-isopropilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-etilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-ciclopropilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
(R)-4-(1-(pirimidina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-isobutoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-terc-butilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-ciclopropoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-fluorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(2-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((4-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; 7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((5-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(4-cloro-2-fluorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; y
4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0245] Aquí se describen compuestos de Fórmula IIIA:
Figure imgf000056_0001
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, - NO2 , -CN, -SF5 , -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y - O-R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y R26y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0246] En algunas realizaciones, R2 es -C(O)-R20; y R20 es heteroarilo.
[0247] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000056_0002
[0248] En algunas realizaciones, n es 1; y R10 es -O-R20; y R20 es C1-C15 alquilo; y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0249] En algunas realizaciones, n es 1; y R10es 4-trifluorometoxi.
[0250] En algunas realizaciones, el compuesto es
pirimidina-2-ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0251] En este documento se describen compuestos de Fórmula IV:
Figure imgf000057_0001
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, - NO2 , -CN, -SF5 , -Si(CHa)3 , -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y - O-R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y R26y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco de los mismos.
[0252] En este documento se describen compuestos de Fórmula V:
Figure imgf000057_0002
en donde:
A es ciclohex-1-enilo;
n es 0 o 1 ;
R10 es C1-4 alquilo;
R2 es alquilo C1 -15 ; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0253] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; y R10es 4-metilo o 4-ferc-butilo.
[0254] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
7-(4-terc-butilcidohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-cidohexenilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; y
7-(4-metilcidohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0255] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula VI:
Figure imgf000058_0001
en donde:
B es 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo, piridina-4-ilo, piridina-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, 5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo, 2-isopropiltiazol-4-ilo, 5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo o 5-ciclopropiltiofen-2-ilo; n es 1;
R10 es C3 -10 cicloalquilo, -O-R20 o C1-4 alquilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; y
R20 es C1-C15 alquilo;
R2 es -C1.6 alquileno-R5;
R5 es heteroarilo comprende de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0256] En algunas realizaciones, B es 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo.
[0257] En algunas realizaciones, B es piridina-4-ilo.
[0258] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000058_0002
[0259] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
7-(2-terc-butoxipiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; y
7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco de los mismos.
[0260] En este documento se describen compuestos de Fórmula VIIIA:
Figure imgf000058_0003
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-Or 20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y R26y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0261] En algunas realizaciones, R2 es C1-15 alquilo; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo.
[0262] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000059_0001
[0263] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; R10 es -OR20 o C1-4 alquilo; en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con tres halo; y R20 es C1-C15 alquilo; y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0264] En algunas realizaciones, n es 0 o 1; y R10es 4-trifluorometilo o 4-trifluorometoxi.
[0265] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometoxi)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
7-(feniletinilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona; y
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometilo)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco de los mismos.
[0266] La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula IX:
Figure imgf000059_0002
en donde: n es 0, 1, 2 o 3: cada uno R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, - NO2 , -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, - N (R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1.15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y R26y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0267] En algunas realizaciones, R2 es C1-15 alquilo; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con halo.
[0268] En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en y
y
Figure imgf000060_0001
[0269] En algunas realizaciones, R10es 4-trifluorometilo.
[0270] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-((pirimidina-2-No)metNo)-8-(4-(trifluorometNo)fenNo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona; y
2-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepinasulfona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
[0271] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula X:
Figure imgf000060_0002
en donde: n es 0, 1, 2 o 3; R10se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5 , -Si(CHa)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), - N(R20)-C(O)-R22, - N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(O)2-R26, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1.6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, C1.15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1.6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y - O-R20; cada R4 es independientemente hidrógeno, C1-15 alquilo, C1.
4 alcoxi, -C(O)-Or 26, -C(o )-N(R26) (R28), -N(R20)-S(O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2, C1.6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -c N y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o dos R4junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo; R6 es hidrógeno, C1-15 alquilo, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y R26y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo; y en donde el C1-4 alquilo, arilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco de los mismos.
[0272] En algunas realizaciones, R2 es C1-15 alquilo; en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con arilo o -O-R20; y R20es C1-C15 alquilo; en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con arilo.
[0273] En algunas realizaciones, R2 es
Figure imgf000061_0001
[0274] En algunas realizaciones, R10es 4-trifluorometilo o 4-trifluorometoxi.
[0275] En algunas realizaciones, dos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un oxo.
[0276] En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno o C1-15 alquilo.
[0277] En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno o metilo.
[0278] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
4-(2-(benciloxi)etilo)-1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona; y
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0279] En algunas realizaciones de Fórmula I y cada una de las otras fórmulas descritas en el presente documento, R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2, -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2 , -S(O)2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo.
[0280] En ciertas realizaciones, R20es hidrógeno o C1-6 alquilo; en donde el C1.6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0281] En ciertas realizaciones, R20es hidrógeno. En otras realizaciones, R20es -CF3.
4. Realizaciones adicionales
[0282] En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente divulgación son efectivos en el tratamiento de afecciones o enfermedades que se sabe que responden a la administración de bloqueadores tardíos de los canales de sodio, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades cardiovasculares tales como las auriculares y ventriculares arritmias, que incluyen fibrilación auricular, angina de Prinzmetal (variante), angina estable, angina inestable, isquemia y lesión por reperfusión en el corazón, riñón, hígado y cerebro, angina inducida por el ejercicio, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca congestiva que incluye insuficiencia cardíaca diastólica y sistólica, y infarto de miocardio. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente descripción que funcionan como bloqueadores tardíos de los canales de sodio pueden usarse en el tratamiento de enfermedades que afectan el sistema neuromuscular que producen dolor, picazón, convulsiones o parálisis, o en el tratamiento de diabetes o sensibilidad reducida a la insulina. y estados patológicos relacionados con la diabetes, como la neuropatía periférica diabética.
[0283] Ciertos compuestos de la divulgación también pueden poseer una actividad suficiente en la modulación de los canales de sodio neuronales, es decir, Nav 1,1., 1,2, 1,3, 1,5, 1,7 y/o 1,8, y pueden tener propiedades farmacocinéticas apropiadas de modo que puedan ser activo con respecto al sistema nervioso central y/o periférico. En consecuencia, algunos compuestos de la divulgación también pueden ser útiles en el tratamiento de epilepsia o dolor o picazón o dolor de cabeza de origen neuropático.
[0284] En una realización, esta descripción proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero que se puede aliviar mediante el tratamiento con un agente capaz de reducir la corriente de sodio tardía, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite de forma terapéutica dosis efectiva de un compuesto de Fórmula V o VI. En otra realización, el estado de la enfermedad es una enfermedad cardiovascular seleccionada de una o más de las arritmias auriculares y ventriculares, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca aguda), angina de Prinzmetal (variante), angina estable e inestable, angina inducida por el ejercicio, cardiopatía congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, hipertensión pulmonar y claudicación intermitente.
[0285] En otra realización, el estado de enfermedad es diabetes o neuropatía periférica diabética. En una realización adicional, el estado de la enfermedad da como resultado uno o más dolores neuropáticos, epilepsia, dolor de cabeza, convulsiones o parálisis.
[0286] En una realización, esta descripción proporciona un compuesto para usar en un método de tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula V o VI. La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia; metabolismo alterado de lípidos, carbohidratos y proteínas; y un mayor riesgo de complicaciones por enfermedad vascular. La diabetes es un problema de salud pública en aumento, ya que se asocia con el aumento de la edad y la obesidad.
[0287] Hay dos tipos principales de diabetes mellitus: 1) Tipo I, también conocida como diabetes insulinodependiente (IDDM) y 2) Tipo II, también conocida como diabetes independiente de insulina o diabetes no dependiente de insulina (NIDDM). Ambos tipos de diabetes mellitus se deben a cantidades insuficientes de insulina circulante y/o una disminución en la respuesta del tejido periférico a la insulina.
[0288] La diabetes tipo I resulta de la incapacidad del cuerpo para producir insulina, la hormona que "desbloquea" las células del cuerpo, permitiendo que la glucosa entre y las alimente. Las complicaciones de la diabetes tipo I incluyen enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular; retinopatía (enfermedad ocular); enfermedad renal (nefropatía); neuropatía (daño nervioso); así como el mantenimiento de una buena piel, pie y salud bucal.
[0289] La diabetes tipo II resulta de la incapacidad del cuerpo para producir suficiente insulina o la incapacidad de las células para usar la insulina producida naturalmente por el cuerpo. La condición en donde el cuerpo no puede usar la insulina de manera óptima se llama resistencia a la insulina. La diabetes tipo II a menudo se acompaña de presión arterial alta y esto puede contribuir a la enfermedad cardíaca. En pacientes con diabetes mellitus tipo II, el estrés, las infecciones y los medicamentos (como los corticosteroides) también pueden conducir a niveles de azúcar en sangre muy elevados. Acompañado por la deshidratación, la elevación severa del azúcar en la sangre en pacientes con diabetes tipo II puede conducir a un aumento de la osmolalidad de la sangre (estado hiperosmolar). Esta condición puede conducir al coma.
[0290] Se ha sugerido que la ranolazina (RANEXA®, un inhibidor selectivo de INaL) puede ser un agente antidiabético que causa la preservación de las células p y aumenta la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa en ratones diabéticos (ver, Y. Ning et al. al. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 337 (1), 50-8). Por lo tanto, se contempla que los compuestos de Fórmula V o VI se puedan usar como agentes antidiabéticos para el tratamiento de la diabetes.
5. Composiciones farmacéuticas y administración
[0291] Los compuestos proporcionados de acuerdo con la presente divulgación se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, esta descripción proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen diluyentes sólidos sólidos y cargas, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse solas o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Edición (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS Banker & CT Rhodes, Eds.)
[0292] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto, como un stent, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
[0293] Un modo para administración es parenteral, particularmente mediante inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente descripción pueden incorporarse para administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o de aceite, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente descripción. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser provocada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
[0294] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto de acuerdo con la presente descripción en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes como se especifica anteriormente, como se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente filtrada estéril del mismo. Preferiblemente, para la administración parenteral, se preparan soluciones inyectables estériles que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, de 0,1 a 700 mg, de un compuesto descrito aquí. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0295] La administración oral es otra vía de administración de los compuestos de acuerdo con la divulgación. La administración puede ser a través de cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico, o similares. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento, el ingrediente activo generalmente se diluye con un excipiente y/o se encerra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido (como el anterior), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0296] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0297] Las composiciones de la divulgación pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación controlada de fármacos para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímeros o formulaciones de matriz de fármacos y polímeros. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes de los Estados Unidos números 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente descripción en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la entrega continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0298] Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Preferiblemente, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g, o alternativamente, o de 100 mg a 500 mg, de un compuesto descrito aquí, y para administración parenteral, preferiblemente de 0,1 mg a 700 mg, o alternativamente, 0,1 mg a 100 mg, de un compuesto descrito aquí. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0299] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente descripción. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
[0300] Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, esta última en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0301] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Terapia combinada
[0302] Los pacientes tratados mediante la administración de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la descripción a menudo exhiben enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza cardiovascular o pueden estar relacionadas con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares. Además, algunos pacientes coronarios que están siendo tratados mediante la administración de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación exhiben condiciones que pueden beneficiarse del tratamiento con agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos y/o antidepresivos y agentes ansiolíticos.
Terapia de combinación de agentes cardiovasculares
[0303] Las enfermedades o afecciones relacionadas con la enfermedad cardiovascular que pueden beneficiarse de un tratamiento combinado de los bloqueadores tardíos de canales de sodio de la divulgación con otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, angina que incluye angina estable, angina inestable (AI), angina inducida por ejercicio, angina variante, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio que incluye infarto de miocardio no STE (NSTEMI), hipertensión pulmonar que incluye hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia cardíaca congestiva (o crónica) e insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (disfunción diastólica), insuficiencia cardíaca aguda o isquemia recurrente.
[0304] Los agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas cardiovasculares o condiciones incluyen antianginales, agentes de insuficiencia cardiaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, y agentes reductores de lípidos.
[0305] La administración conjunta de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación con agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de afecciones cardiovasculares permite la mejora en la terapia estándar de atención que el paciente está recibiendo actualmente. En algunas realizaciones, los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la descripción se administran conjuntamente con ranolazina (RANEXA®).
Antianginosos
[0306] Los antianginosos incluyen bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio y nitratos. Los bloqueadores beta reducen la necesidad de oxígeno del corazón al reducir su carga de trabajo, lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca y una contracción cardíaca menos vigorosa. Los ejemplos de bloqueadores beta incluyen acebutolol (Sectral®), atenolol (Tenormin®), betaxolol (Kerlone®), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac®), bisoprolol (Zebeta®), carteolol (Cartrol®), esmolol (Brevibloc®), labetalol (Normodyne®, Trandate®), metoprolol (Lopressor®, Toprol® XL), nadolol (Corgard®), propranolol (Inderal®), sotalol (Betapace®) y timolol (Blocadren®).
[0307] Los nitratos dilatan las arterias y las venas aumentando así el flujo sanguíneo coronario y disminuyendo la presión arterial. Los ejemplos de nitratos incluyen nitroglicerina, parches de nitrato, dinitrato de isosorbida e isonorbida-5-mononitrato.
[0308] Los bloqueadores de los canales de calcio evitan el flujo normal de calcio hacia las células del corazón y los vasos sanguíneos, lo que hace que los vasos sanguíneos se relajen, aumentando así el suministro de sangre y oxígeno al corazón. Los ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio incluyen amlodipino (Norvasc®, Lotrel®), bepridil (Vascor®), diltiazem (Cardizem®, Tiazac®), felodipino (Plendil®), nifedipino (Adalat®, Procardia®), nimodipino (Nimotop®), nisoldipina (Sular®), verapamilo (Calan®, Isoptin®, Verelan®) y nicardipina.
Agentes de insuficiencia cardíaca
[0309] Los agentes utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca incluyen diuréticos, inhibidores de la ECA, vasodilatadores y glucósidos cardíacos. Los diuréticos eliminan el exceso de líquidos en los tejidos y la circulación, aliviando así muchos de los síntomas de insuficiencia cardíaca. Los ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn®), furosemida (Lasix®), bumetanida (Bumex®), espironolactona (Aldactone®) y eplerenona (Inspra®).
[0310] Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) reducen la carga de trabajo en el corazón al expandir los vasos sanguíneos y disminuir la resistencia al flujo sanguíneo. Los ejemplos de inhibidores de la ECA incluyen benazepril (Lotensin®), captopril (Capoten®), enalapril (Vasotec®), fosinopril (Monopril®), lisinopril (Prinivil®, Zestril®), moexipril (Univasc®), perindopril (Aceon®), quinapril (Accupril®), ramipril (Altace®) y trandolapril (Mavik®).
[0311] Los vasodilatadores reducen la presión sobre los vasos sanguíneos haciéndolos relajarse y expandirse. Los ejemplos de vasodilatadores incluyen hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina y metildopa. Los inhibidores de la ECA, los nitratos, los activadores de los canales de potasio y los bloqueadores de los canales de calcio también actúan como vasodilatadores.
[0312] Los glucósidos cardíacos son compuestos que aumentan la fuerza de las contracciones del corazón. Estos compuestos fortalecen la capacidad de bombeo del corazón y mejoran la actividad de los latidos irregulares. Los ejemplos de glucósidos cardíacos incluyen digital, digoxina y digitoxina.
Agentes antitrombóticos
[0313] Los antitrombóticos inhiben la capacidad de coagulación de la sangre. Existen tres tipos principales de antitrombóticos: inhibidores de plaquetas, anticoagulantes y agentes trombolíticos.
[0314] Los inhibidores de plaquetas inhiben la actividad de coagulación de las plaquetas, reduciendo así la coagulación en las arterias. Los ejemplos de inhibidores de plaquetas incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (Plavix®), prasugrel (Effient®), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina y inhibidores de la glucoproteína llb/libixan, como abciximab, como tirofiban, como eptifibatida (Integrelin®). Los bloqueadores beta y los bloqueadores de los canales de calcio también tienen un efecto inhibidor de plaquetas.
[0315] Los anticoagulantes evitan que los coágulos sanguíneos se agranden y evitan la formación de nuevos coágulos. Los ejemplos de anticoagulantes incluyen bivalirudina (Angiomax®), warfarina (Coumadin®), heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoid, lepirudina y argatroban.
[0316] Los agentes trombolíticos actúan para descomponer un coágulo sanguíneo existente. Los ejemplos de agentes trombolíticos incluyen estreptococo tokinasa, uroquinasa y tenecteplasa (TNK) y activador de plasminógeno tisular (t-PA).
Agentes antiarrítmicos
[0317] Los agentes antiarrítmicos se utilizan para trastornos a tratar de la frecuencia cardíaca y el ritmo. Los ejemplos de agentes antiarrítmicos incluyen amiodarona, dronedarona, quinidina, procainamida, lidocaína y propafenona. Los glucósidos cardíacos y los bloqueadores beta también se usan como agentes antiarrítmicos.
[0318] Las combinaciones con amiodarona y dronedarona son de particular interés (véase la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2010/0056536 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2011/0183990).
Agentes antihipertensivos
[0319] Los agentes antihipertensivos se usan para tratar la hipertensión, una afección en la cual la presión sanguínea es consistentemente más alta de lo normal. La hipertensión se asocia con muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, la aterosclerosis y la formación de coágulos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen antagonistas alfa-1-adrenérgicos, como prazosina (Minipress®), mesilato de doxazosina (Cardura®), clorhidrato de prazosina (Minipress®), prazosina, politiazida (Minizide®) y clorhidrato de terazosina (Hytrin®); antagonistas beta-adrenérgicos, como propranolol (Inderal®), nadolol (Corgard®), timolol (Blocadren®), metoprolol (Lopressor®) y pindolol (Visken®); agonistas centrales del alfa-adrenoceptor, como clorhidrato de clonidina (Catapres®), clorhidrato de clonidina y clortalidona (Clorpres®, Combipres®), acetato de guanabenz (Wytensin®), clorhidrato de guanfacina (Tenex®), metildopa (Aldomet®), metildopa y clorotiaz (Aldoclor®), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril®); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinados, tales como labetalol (Normodyne®, Trandate®), carvedilol (Coreg®); agentes bloqueantes de neuronas adrenérgicas, tales como guanetidina (Ismelin®), reserpina (Serpasil®); antihipertensivos que actúan en el sistema nervioso central, tales como clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), guanabenz (Wytensin®); agentes anti-angiotensina II; Inhibidores de la ECA, tales como perindopril (Aceon®) captopril (Capoten®), enalapril (Vasotec®), lisinopril (Prinivil®, Zestril®); antagonistas de los receptores de angiotensina II, como candesartán (Atacand®), eprosartán (Teveten®), irbesartán (Avapro®), losartán (Cozaar®), telmisartán (Micardis®), valsartán (Diovan®); bloqueadores de los canales de calcio, como verapamilo (Calan®, Isoptin®), diltiazem (Cardizem®), nifedipina (Adalat®, Procardia®); vasodilatadores diuréticos directos, tales como nitroprusiato (Nipride®), diazóxido (Hyperstat® IV), hidralazina (Apresoline®), minoxidil (Loniten®), verapamilo; y activadores de los canales de potasio, como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil y pinacidil.
Agentes reductores de lípidos
[0320] Agentes de disminución de lípidos se utilizan para disminuir las cantidades de colesterol o grasos azúcares presentes en la sangre. Los ejemplos de agentes hipolipemiantes incluyen bezafibrato (Bezalip®), ciprofibrato (Modalim®) y estatinas, como atorvastatina (Lipitor®), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®), mevastatina, pitavastatina (Livalo®, Pitava®) pravastatina (Lipostat®), rosuvastatina (Crestor®) y simvastatina (Zocor®).
[0321] En esta descripción, el paciente que presenta un evento de enfermedad coronaria aguda a menudo padece afecciones médicas secundarias tales como uno o más de un trastorno metabólico, un trastorno pulmonar, un trastorno vascular periférico o un trastorno gastrointestinal. Dichos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento de una terapia de combinación que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula V o VI en combinación con al menos un agente terapéutico.
Terapia combinada de trastornos pulmonares
[0322] El trastorno pulmonar se refiere a cualquier enfermedad o afección relacionada con los pulmones. Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, entre otros, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y enfisema.
[0323] Los ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos pulmonares incluyen broncodilatadores que incluyen agonistas beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides y suplementos de electrolitos. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos pulmonares incluyen epinefrina, terbutalina (Brethaire®, Bricanyl®), albuterol (Proventil®), salmeterol (Serevent®, Serevent Diskus®), teofilina, bromuro de ipratropio (Atrovent®), tiotropio (Spiriva®), metilprednisolona (Solu-Medrol®, Medrol®), magnesio y potasio.
Terapia combinada de trastornos metabólicos
[0324] Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, incluyendo diabetes tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol elevado en suero y triglicéridos elevados.
[0325] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos metabólicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes reductores de lípidos, como se describe en la sección "Terapia de combinación de agentes cardiovasculares" más arriba. Los agentes terapéuticos adicionales utilizados para tratar los trastornos metabólicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y miméticos de incretina.
Terapia combinada de los trastornos vasculares periféricos
[0326] Los trastornos vasculares periféricos son trastornos relacionados con los vasos sanguíneos (arterias y venas) ubicados fuera del corazón y el cerebro, incluida, por ejemplo, la enfermedad arterial periférica (EAP), una afección que se desarrolla cuando las arterias que irrigan la sangre a los órganos internos, brazos y piernas se bloquea total o parcialmente como resultado de la aterosclerosis.
Terapia combinada de trastornos gastrointestinales
[0327] Los trastornos gastrointestinales se refieren a enfermedades y afecciones asociadas con el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales incluyen enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), gastroenteritis, gastritis y úlcera péptica, y pancreatitis.
[0328] Los ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos gastrointestinales incluyen inhibidores de la bomba de protones, tales como pantoprazol (Protonix®), lansoprazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium®), omeprazol (Prilosec®), rabeprazol; Bloqueadores H2, tales como cimetidina (Tagamet®), ranitidina (Zantac®), famotidina (Pepcid®), nizatidina (Axid®); prostaglandinas, tales como misoprostol (Cytotec®); sucralfato; y antiácidos.
Antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes contra la ansiedad Terapia combinada
[0329] Los pacientes que presentan un evento de enfermedad coronaria aguda pueden presentar afecciones que se benefician de la administración de agentes terapéuticos o agentes que son antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes contra la ansiedad en combinación con un compuesto de Fórmula V o VI.
Antibióticos
[0330] Los antibióticos son agentes terapéuticos que matan o detienen el crecimiento de microorganismos, incluidas bacterias y hongos. Los ejemplos de agentes antibióticos incluyen antibióticos p-lactama, incluyendo penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas, como cefazolina, cefuroxima, cefadroxilo (Duricef®), cefalexina (Keflex®), cefradina (Velosef®), cefaclor (Ceclor®), cefuroxima axfuroxima (Ceftin®), cefprozil (Cefzil®), loracarbef (Lorabid®), cefixima (Suprax®), cefpodoxima proxetilo (Vantin®), ceftibuten (Cedax®), cefdinir (Omnicef®), ceftriaxona (Rocephin®), carbapenemas y monobactamas; tetraciclinas, tales como tetraciclina; antibióticos macrólidos, como la eritromicina; aminoglucósidos, tales como gentamicina, tobramicina, amikacina; quinolonas tales como ciprofloxacina; péptidos cíclicos, tales como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, como clindamicina; oxazolidinoes, como linezolida; y antibióticos de sulfa, como el sulfisoxazol.
Analgésicos
[0331] Los analgésicos son agentes terapéuticos que se usan para aliviar el dolor. Los ejemplos de analgésicos incluyen opiáceos y morfinomiméticos, como fentanilo y morfina; paracetamol; AINE e inhibidores de la COX-2. Dada la capacidad de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación para tratar el dolor neuropático mediante la inhibición de los canales de sodio Nav 1,7 y 1,8, se prevé particularmente la combinación con analgésicos. Véase la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 20090203707.
Agentes antidepresivos y ansiolíticos
[0332] Los agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen aquellos agentes utilizados para tratar trastornos de ansiedad, depresión y aquellos utilizados como sedantes y tranquilizantes. Los ejemplos de agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen benzodiacepinas, tales como diazepam, lorazepam y midazolam; enzodiazepinas; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®); escitalopram (Lexapro®, Cipralex®); fluoxetina (Prozac®, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); venlafaxina (Effexor® X r , Efexor®); citalopram (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); paroxetina (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); trazodona (Desyrel®); amitriptilina (Elavil®); y bupropion (Wellbutrin®, Zyban®).
[0333] Por consiguiente, un aspecto de la divulgación proporciona una composición que comprende los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación y al menos un agente terapéutico. En una realización alternativa, la composición comprende los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la descripción y al menos dos agentes terapéuticos. En realizaciones alternativas adicionales, la composición comprende los bloqueadores de los canales de sodio tardíos de la divulgación y al menos tres agentes terapéuticos, los bloqueadores de los canales de sodio tardíos del documento de la divulgación y en al menos cuatro agentes terapéuticos, o los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación y al menos cinco agentes terapéuticos.
[0334] Los métodos de terapia combinada incluyen la administración conjunta de una formulación única que contiene los bloqueadores tardíos del canal de sodio de la divulgación y el agente o agentes terapéuticos, esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación que comprende el bloqueador tardío del canal de sodio de la divulgación y agente o agentes terapéuticos, y administración consecutiva de un bloqueador tardío del canal de sodio de la divulgación y agente terapéutico o agentes, en cualquier orden, en donde preferiblemente haya un período de tiempo en donde el bloqueador tardío del canal de sodio de la divulgación y el agente o agentes terapéuticos ejerzan simultáneamente su efecto terapéutico.
6. Síntesis de com puestos de ejemplo
[0335] Los compuestos de la divulgación pueden prepararse usando los métodos descritos aquí y las modificaciones de rutina de los mismos que serán evidentes dada la divulgación aquí y los métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas aquí. La síntesis de compuestos típicos descritos en este documento, por ejemplo, compuestos que tienen estructuras descritas por uno o más de Fórmula I, IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII o XIII u otras fórmulas o compuestos descritos en este documento, se pueden lograr como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden comprar comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis generales
[0336] Se pueden sintetizar realizaciones típicas de compuestos de acuerdo con la presente descripción usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida con otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que sean correspondientemente diferentes. Las descripciones de síntesis siguen para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente pueden determinarse mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones de la presente descripción, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en este documento.
Parámetros de reacción de síntesis
[0337] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
[0338] Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en TW Greene y GM Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Wiley, Nueva York, y las referencias citadas allí.
[0339] Además, los compuestos de esta descripción pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0340] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por conocidos procedimientos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5, y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) Reacciones orgánicas, Volúmenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5a Edición, 2001), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0341] Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" se refieren a un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente descripción son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0342] El término "q.s." significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
Síntesis de los compuestos de Fórmula I
[0343] Los compuestos de Fórmula I (y Fórmula IA, IB, II, IIA, IIB, III, IIIA, IV, V, VI, VIII, VIIIA, IX, X, XII o XIII) se preparan típicamente proporcionando primero el núcleo molecular 1-1 y luego unir los sustituyentes deseados -Q-R1 usando condiciones de acoplamiento adecuadas (p. ej., acoplamiento de Suzuki) y los sustituyentes deseados -R2 utilizando condiciones de sustitución adecuadas. Estos procesos se muestran a continuación en el Esquema 1 para la síntesis de un compuesto de Fórmula I, en donde -Q-R1 es, ya sea en Z3 o Z4 en cada una de las fórmulas 1-1, 1-2, 1-3 y I muestra en el Esquema 1, en donde el bromo y/o -Q-R1 está en Z3 o Z4 en cada una de las Fórmulas mostradas en el Esquema 1.
Figure imgf000070_0001
[0344] En general, un compuesto halogenado de Fórmula 1-1, en este caso un compuesto bromado, se hace reaccionar con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de Fórmula R1Q-B(OH)2 o un éster borónico del mismo, en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida acuosa, en presencia de una base suave, por ejemplo potasio carbonato o bicarbonato de sodio. La reacción se realiza típicamente en presencia de un catalizador metálico con un ligando apropiado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), a una temperatura de aproximadamente 120-170°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora o a temperatura más baja, es decir, 90-110°C durante 2 a 5 días. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de Fórmula I se aísla por medios convencionales.
[0345] Se apreciará que el sustituyente R2 puede modificarse o añadirse antes (como se muestra en el Esquema 1) o después de la adición del resto R1. El resto R2 puede estar acoplado al núcleo 1-1 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde Lg es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi o similares) como se muestra en el Esquema 1. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100°C.
150°C o en un microondas. Además, en el caso en donde el sustituyente R2 contiene un anillo heteroarilo, el anillo heteroarilo puede sintetizarse y ciclarse antes o después de la adición de la porción -Q-R1.
Síntesis de núcleo opcional
[0346] En ciertas realizaciones, el núcleo puede sintetizarse antes o después de la adición del sustituto -Q-R1 (Esquema 2). Por ejemplo, tales rutas alternativas para la síntesis de compuestos de 3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona de Fórmula 2-8 (es decir, Fórmula IA, II, IIA, IIB, IV, V, VI VIII, X, XII y XIII) se muestran en el Esquema 2, a continuación, en donde el bromo y/o -Q-R1 está en Z3 o Z4 en cada una de las Fórmulas mostradas en el Esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000071_0001
[0347] En una realización, los compuestos de Fórmula 2-3 pueden proporcionarse a partir de compuestos de Fórmula 2-1 a través de la formación de amida con un aminoalcohol adecuadamente protegido 2-2, donde PG es un grupo protector, tal como bencilo. Los compuestos de Fórmula 2-3 se acoplan con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de Fórmula R1Q-B(OH)2 o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas. La reacción de acoplamiento típica condiciona un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida acuosa, en presencia de una base suave, por ejemplo carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un catalizador metálico con un ligando apropiado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), a una temperatura de aproximadamente 120-170°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora o a temperatura más baja, es decir, 90-110°C durante 2 a 5 días. Cuando la reacción está sustancialmente completa, los compuestos de Fórmula 2-4 pueden aislarse por medios convencionales. Los compuestos de Fórmula 2-4 se ciclan para proporcionar compuestos de Fórmula 2-5 usando hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida. La desprotección en condiciones adecuadas proporciona compuestos de Fórmula 2-6.
[0348] En otra realización, los compuestos de Fórmula 2-8 se preparan a partir de compuestos disponibles comercialmente de Fórmula 2-7 usando azida de sodio. Los compuestos de Fórmula 2-6 se pueden obtener a partir de compuestos de Fórmula 2-8 mediante reacción con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describió anteriormente.
[0349] El resto R2 puede estar acoplado a compuestos de Fórmula 2-6 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de Fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi o similares) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de 3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona de Fórmula 2-9. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C o en un microondas.
[0350] Los compuestos de 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina de Fórmula 3-2 (es decir, Fórmula III y IIIA) se sintetizan a partir de compuestos de Fórmula 2-6 como se muestra en el Esquema 3, a continuación, en donde -Q-R1 es, ya sea en C7 o C8 en cada una de las fórmulas que se muestran en el Esquema 2.
Esquema 3
Figure imgf000072_0001
[0351] En una realización, los compuestos de Fórmula 3-1 se pueden proporcionar a partir de la reducción de compuestos de Fórmula 2-6 a través de la formación de amida con un aminoalcohol 2-2 adecuadamente protegido, donde PG es un grupo protector, tal como bencilo. El resto R2 se puede acoplar a compuestos de Fórmula 2-6 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de Fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi o similar) como se muestra en Esquema 1 para proporcionar compuestos de Fórmula 3-2.
[0352] Los compuestos de Fórmula 4-3 (es decir, la Fórmula IX) se sintetizan como se muestra en el Esquema 4, a continuación, en donde -Q-R1 es, ya sea en C7 o C8 en cada una de las fórmulas que se muestran en el Esquema 2.
Esquema 4
Figure imgf000072_0002
4-1 mediante la formación de sulfonamida con un aminoalcohol 4-2. Los compuestos de Fórmula 4-3 se acoplan con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se discute en el Esquema 2. Los compuestos de Fórmula 4-4 se ciclan para proporcionar compuestos de Fórmula 5-5 usando hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida.
[0354] El resto R2 puede estar acoplado a compuestos de Fórmula 4-5 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de Fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi o similares) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de Fórmula 4-6. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C o en un microondas.
[0355] También se apreciará que la adición de cualquier sustituyente puede dar como resultado la producción de una serie de productos isoméricos, cualquiera o todos los cuales pueden aislarse y purificarse usando técnicas convencionales.
Ejemplos
[0356] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones preferidas de la divulgación. Los expertos en la materia deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la divulgación, y por lo tanto pueden considerarse modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deberían, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen y aún obtener un resultado similar sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
Lista de abreviaturas y acrónimos.
Abreviatura Significado
°C Grado Celcio
anal Analítico
ATP Adenosina-5'-trifosfato
ATX II Toxina de anemonia sulcata
ACN Acetonitrilo
CHO Ovario de hámster chino
conc. Concentrado
d Doblete
DABC 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano
dd Doblete de dobletes
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
Dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EA Alcohol etílico
ECF Fluido extracelular
EDTA Ácido etilenodiaminotetracético
EGTA Ácido etilenglicoltetraacético
equiv/eq Equivalentes
ESI Ionización por electroaspersión
Ac Acetato
Et Etilo
g Gramos
HEPES (4-(2-hidroxietilo)-1-piperazina-ácido metanosulfónico)
HATU 2-(7-Aza-1H-Benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato
hERG Gen relacionado éter-a-go-go humano
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
h Horas
Hz Hertz
CI50 La concentración inhibitoria media máxima
IMR-32 Línea celular de neuroblastoma humano
J Constante de acoplamiento
Kg Kilogramo
kHz Kilohertz
LCMS/LC-MS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
M Molar
m Multiplete
m/z relación masa-carga
M+ Pico de masa
M+H Pico de masa más hidrógeno
Me Metilo
mg Miligramo
MHz Megahercio
min/m Minuto
ml/ml Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimoles
nmol Nanomol
mOsmol Milliosmol
MRM Microscopía de resonancia magnética
MS Espectroscopía de masas
ms Milisegundos
mV Milivoltios
mw Microondas
N Normal
Abreviatura Significado
mol Mol
RMN Resonancia magnética nuclear
PA Picoamperios
Ph Fenilo
prep Preparativo
qs. Cantidad suficiente para lograr una función establecida
Rf Factor de retención
TA/ta Temperatura ambiente
s Segundo
s Singlete
SEM Error estándar del medio
t Triplete
TB Bloque tónico
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
TTX Tetrodotoxina
UDB Bloque dependiente del uso
WT Tipo silvestre
8 Desplazamiento químico
pg Microgramo
|jL/|jl Microlitro
jM Micromolar
jim Micrómetro
jm ol Micromol
EJEMPLOS
Ejemplo de referencia 1
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-74)
[0357]
Figure imgf000074_0001
[0358] 6-Bromocromano-4-ona disponible comercialmente (1,0 g, 3 mmol) se disolvió en 10 ml de ácido metanosulfónico. La solución se enfrió usando un baño de hielo y se añadió azida de sodio (0,30 g, 4,5 mmol) durante un período de 45 minutos. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se neutralizó usando HCl conc. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar Compuesto 1-A como muestra analíticamente pura.
[0359] Para la reacción de acoplamiento de Suzuki se aplicaron las siguientes condiciones: a una suspensión del Compuesto 1-A (1 eq), el éster de ácido borónico o boronato sustituido (1,2 eq) y bicarbonato de sodio base (3 eq) en disolvente (DMF:agua en la proporción de 4: 1) se añadió catalizador de paladio Pd(dppf)Ch (10% en moles) y se calentó a 80°C durante 2-4 h. El progreso de la reacción fue seguido por LC y después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró el filtrado y se purificó por TLC preparativa/HPLC preparativa o cromatografía en columna para proporcionar el Compuesto 11-74.
Ejemplo de referencia 2
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometilo)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VIM-6)
[0360]
Figure imgf000075_0001
[0361] El Compuesto 2-A se preparó a partir del Compuesto 1-A de acuerdo con el Ejemplo 1 usando 1 -etinilo-4-(trifluorometilo)benceno en lugar del ácido borónico.
[0362] A una solución de 2-A (1 eq) en DMF se le añadió el haluro correspondiente (1,3 eq). A la mezcla se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de calentamiento a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y se purificó usando TLC preparativa/HPLC preparativa o cromatografía en columna para proporcionar el Compuesto VIII-6.
[0363] 1H-RMN (CDCla) 88,71 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,55-7,59 (m, 5H), 7,20 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,58 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,76 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 424,1 (M H).
Ejemplo de referencia 3
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-72)
[0364]
Figure imgf000075_0002
[0365] Compuesto 11-72 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CDCla) 88,81 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,27 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,58 (dd, 2H, J = 4,8, 2,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,24 (s, 2H), 4,39 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 415,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 4
4-(piridina-3-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-70)
[0366]
Figure imgf000076_0001
[0367] El Compuesto 11-70 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.
1H-RMN (CDCla) 89,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 7,8, 5,4 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 415,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 5
4-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-69)
[0368]
Figure imgf000076_0002
[0369] El Compuesto II-69 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CDCla) 88,53 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,58-7,61 (m, 3H), 7,27 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,66 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 468,0 (M+Na).
Ejemplo de referencia 6
4-(4-fluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-62) [0370]
Figure imgf000076_0003
[0371] El Compuesto II-62 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CDCh) 88,10 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,60-7,63 (m, 3H), 7,35 (dd, 2H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03-7,09 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 432,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 7
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-61)
Figure imgf000077_0001
[0373] El Compuesto II-61 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CDCla) 88,80 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,66-7,71 (m, 5H), 7,33 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,81 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 400,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 8
4-(2-fluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-57) [0374]
Figure imgf000077_0002
[0375] El Compuesto II-57 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CDCla) 88,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,58-7,61 (m, 3H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,07-7,18 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 432,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 9
4-(2-(piridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-54)
[0376]
Figure imgf000077_0003
[0377] El Compuesto II-54 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CDCls) 88,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz); MS m/z 429,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 10
4-(2-(1H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-50)
[0378]
Figure imgf000077_0004
[0379] El Compuesto II-50 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H RMN (CDCla) 88,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,58-7,64 (m, 4H), 7,47 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 418,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 11
4-(2,6-difluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto 11-49)
[0380]
Figure imgf000078_0001
[0381] El Compuesto II-49 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CDCI3) 88,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 450,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 12
4-(2,6-diclorobencNo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-48)
[0382]
Figure imgf000078_0002
[0383] El Compuesto II-48 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CDCh) 88,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59-7,62 (m, 3H), 7,40 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,25 a 7,29 (m, 3H), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,24 (s, 2H), 4,07 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 483.0 (M+H).
Ejemplo de referencia 13
4-(2-clorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-47) [0384]
Figure imgf000078_0003
[0385] El Compuesto II-47 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CDCh) 88,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,60-7,64 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H, J = 7,0, 2,2 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,26-7,30 (m, 4H), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 448,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 14
7-(feniletinilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VNI-5)
[0386]
Figure imgf000079_0001
[0387] El Compuesto VIII-5 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 2 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,76 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,48- 7,51 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 356,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 15
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometoxi)fenilo)etinilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VIII-4)
[0388]
Figure imgf000079_0002
[0389] El Compuesto VIII-4 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 2 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CD3OD) 88,76 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59-7,63 (m, 3H), 7,38 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,60 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 440,1 (M+H). Ejemplo de referencia 16
4-(2-(pirimidina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-44)
[0390]
Figure imgf000079_0003
[0391] El Compuesto II-44 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CDCla) 88,70 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,56-7,59 (m, 3H), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz); MS m/z 430,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 17
4-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-42)
[0392]
Figure imgf000080_0001
[0393] El Compuesto II-42 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CD3OD) 88,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,69 (dd, 2H, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,11 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,58 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,93 (s, 6H), 3,84 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 476,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 18
4-((5-metiloxazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-33)
[0394]
Figure imgf000080_0002
[0395] El Compuesto II-33 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CD3OD) 88,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,43 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,76 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,34 (d, 3H, J = 0,8 Hz); MS m/z 419,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 19
4-(pirazina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-31)
[0396]
Figure imgf000080_0003
[0397] El Compuesto II-31 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CD3OD) 88,71 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 8,60 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,47 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 416,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 20
4-((6-metilpiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-17)
[0398]
Figure imgf000080_0004
[0399] El Compuesto II-17 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CD3OD) 88,28 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,00 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,68- 7,73 (m, 4H), 7,35 (dd, 2H, J = 8,6, 1,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,77 (s, 3H); MS m/z 429,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 21
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((6-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-15)
[0400]
Figure imgf000081_0001
[0401] El Compuesto II-15 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CD3OD) 87,98-8,04 (m, 2H), 7,68-7,77 (m, 5H), 733 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,48 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 483,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 22
6-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metilo)picolinonitrilo (Compuesto II -14)
[0402]
Figure imgf000081_0002
[0403] El Compuesto II-14 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (CD3OD) 87,96-8,00 (m, 2H), 7,69-7,79 (m, 5H), 733 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,46 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,79 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 440,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 23
4-(ciclopropilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-10)
[0403]
Figure imgf000081_0003
[0404] El Compuesto II-10 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 87,92 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,69-7,75 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,48 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,53 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,57-0,61 (m, 2H), 0,35-0,40 (m, 2H); MS m/z 378,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 24
4-(quinolina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-7)
[0406]
Figure imgf000082_0001
[0407] El Compuesto II-7 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 8 8,35 (d, 1H, J = 8 , 8 Hz), 8,02-8,05 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,72-7,79 (m, 4H), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8 , 8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,43 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,79 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 465,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 25
7-(3-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-130)
[0408]
Figure imgf000082_0002
[0409] 7-Bromo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H) (1,0 g, 4,13 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) enfriada en un baño de hielo/agua y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60%) (363 mg, 9,08 mmol) en porciones. Después de 10 minutos, se añadió una solución de clorhidrato de 2-(clorometilo)pirimidina (813 mg, 4,96 mmol) en DMF (4 ml), la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con 12 ml de agua después de completarse. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y agua y la fase orgánica se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95% DCM/MeOH) para proporcionar 7-bromo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona.
[0410] Procedimiento similar al Ejemplo 1 para la síntesis de 7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona se siguió para obtener el compuesto del título usando en lugar de 7-bromo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona.
[0411] Una mezcla de 7-bromo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (50 mg, 0,15 mmol), 2-(3-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (52 mg, 0,18 mmol), carbonato de cesio (146 mg, 0,45 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (10 mg, 0,015 mmol) se disolvió en una mezcla desgasificada de DMF y agua 3/1,5 (4,5 ml). La mezcla se calentó en microondas a 85°C durante 40 min. La mezcla se vertió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se cargó sobre gel de sílice. Una columna flash (5% de MeOH en EtOAc) y la cromatografía de fase inversa dieron 7-(3-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona.
[0412] MS encontrado para C21H15F4N3O2 como (M+H)+ 418,13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 : 8,78 (d, J = 4,0Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 8,0Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,41 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,55 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,79 (t, J = 4,8Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 26
7-(4-(difluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-124)
[0413]
Figure imgf000083_0001
[0414] El Compuesto II-124 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25 usando 4-(difluorometilo)ácido fenilborónico. MS encontrado para C21H17F2N3O2 como (M+H)+ 382,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 : 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 2,4Hz0, 1H), 7,84-7,77 (m, 4H), 7,63 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,40 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 56,4Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,52 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,2Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 27
7-(4-ciclopentilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-120) [0415]
Figure imgf000083_0002
[0416] El Compuesto II-120 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25 usando ácido 4-cidopentilfemlboromco. MS encontrado para C25H25N3O2 como (M+H)+ 400,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO -d6): 8 : 8,77 (d, J = 4,8Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,40 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,48 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3.00-2,96 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,78-1,51 (m, 6 H).
Ejemplo de referencia 28
7-(4-doro-3-fluorofenNo)-4-(pmmidma-2-NmetNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-131)
[0417]
Figure imgf000083_0003
[0418] El Compuesto II-131 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25 usando ácido 4-cloro-3-fluorofenilborónico. MS encontrado para C20H15C1FN3O2 como (M+H)+ 384,09. 1H RMN (400 MHz, DMSOd): 8 : 8,78 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,99 (d, J = 2,4Hz0, 1H), 7,83 (dd, J = 2,0-8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2-8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,52 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,77 (t, J = 4,8Hz, 2H).
Ejemplo 29
7-(2-terc-butoxipiridina-4-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-2)
[0419]
Figure imgf000084_0001
[0420] A una mezcla de 4-bromo-2-terc-butoxipiridina (1,0 g, 4,34 mmol), Bis(pinacolato)diboron (1,32 g, 5,22 mmol), acetato de potasio (1,28 g, Se suspendió 13,0 mmol), complejo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio metileno cloruro (310 mg, 0,43 mmol) con dioxano desgasificado (15 ml) y se calentó a 85°C durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS(O)4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 33% por ciento/hexanos para proporcionar el compuesto 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)piridina.
[0421] Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título usando 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)piridina que fue preparado previamente.
[0422] MS encontrado para C23H24N4O3 como (M+H)+ 405,13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8: 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4-8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,53 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 30
7-(5-metiltiofen-2-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-20)
[0423]
Figure imgf000084_0002
[0424] Una mezcla de 4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (50 mg, 0,13 mmol), 2-bromo-5-metiltiofeno (28 mg, 0,156 mmol), carbonato de cesio (128 mg, 0,39 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (9 mg, 0,013 mmol) se disolvió en una mezcla desgasificada de DMF y agua 3/1,5 (4,5 ml). La mezcla se calentó en microondas a 85°C durante 40 min. La mezcla se vertió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se cargó sobre gel de sílice. Una columna flash (MeOH al 5% en EtOAc) y la cromatografía de fase inversa dieron 7-(5-metiltiofen-2-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona.
[0425] MS encontrado para C19H17N3O2S como (M+H)+ 352,09. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1 H-RMN (DMSO) 8 : 8,70 (d, J = 4,0Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,0-8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,8Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,46 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,8Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 31
1-(4-(5-oxo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)fenilo) ciclopentanocarbonitrilo (Compuesto II-122)
[0426]
Figure imgf000084_0003
[0427] A una solución de 2-(4-bromofenilo)acetonitrilo (1,0 g, 5,10 mmol) y 1,4-dibromobutano (0,67 ml, 5,6 mmol) en THF (10 ml) se añadió potasio bis(trimetilsililo)amida (2,23 g, 11,2 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (164 mg, 0,51 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y luego se inactivó con 1N HCl. Se añadió acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El secado, la evaporación del disolvente y la cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 20%/hexanos) dieron 1-(4-bromofenilo)ciclopentanocarbonitrilo.
[0428] Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 30 para obtener el compuesto del título usando 1-(4-bromofenilo)ciclopentanocarbonitrilo.
[0429] MS encontrado para C26H24N4O2 como (M+H)+ 425,21. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1H-RMN (DMSO) 8: 8,72 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,4-8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,45 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4,8Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 32
7-(4-etoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-123)
[0430]
Figure imgf000085_0001
[0431] El Compuesto 11-123 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 30 usando 1-bromo-4-etoxibenceno. MS encontrado para C22H21N3O3 como (M+H)+ 376,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8: 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 2,4Hz0, 1H), 7,71 (dd, J = 2,8 a 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,40 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,47 (t, J = 4,8Hz, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,74 (t, J = 4,4Hz, 2H), 1,34-1,30 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 33
7-(4-(difluorometoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-119)
[0432]
Figure imgf000085_0002
[0433] El Compuesto II-119 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 30 usando 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno. MS encontrado para C21H17F2N3O3 como (M+H)+ 398,13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 1H-RMN (DMSO) 8: 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 2,0Hz0, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4-8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,40 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,26 (t, J = 74,0Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,50 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,8Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 34
4-(4-fluorobencilo)-7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-22)
[0434]
Figure imgf000086_0001
[0435] El Compuesto VI-22 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 30 usando 1-(clorometilo)-4-fluorobenceno y 4-bromo-1-metilpiridina-2(1H)-ona. MS encontrado para C22H19FN2O3 como (M+H)+ 379,271H RMN (400MHz, DMSO-de): 8: 8,01 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,0-8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 9,2Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 2,0-7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,27 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,42 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 35
7-(1-isopropilo-2-metilo-1H-imidazol-5-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-23)
[0436]
Figure imgf000086_0002
[0437] El Compuesto VI-23 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 30 usando 5-bromo-1-isopropilo-2-metilo-1H-imidazol. MS encontrado para C21H23N5O2 como (M+H)+ 378,141H RMN (400MHz, DMSO-de): 8: 8,77 (d, J = 4,8Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,8Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,52 (t, J = 4,8Hz, 1H), 4,32-4,29 (s, 1H), 3,77 (t, J = 4,8Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8Hz, 6H).
Ejemplo 36
7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-13)
[0438]
Figure imgf000086_0003
[0439] Una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (200 mg, 0,69 mmol), 4-bromo-1-metilpiridina-2(1H)-ona (156 mg, 0,83 mmol), carbonato de cesio (674 mg, 2,07 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (49 mg, 0,069 mmol) se disolvió en una mezcla desgasificada de DMF y agua 3/1,5 (4,5 ml). La mezcla se calentó en microondas a 85°C durante 40 min. La mezcla se vertió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se cargó sobre gel de sílice. Una columna flash (MeOH al 5% en EtOAc) y la cromatografía de fase inversa dieron 7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona.
[0440] 7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (50mg, 0,185 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) y se enfrió en un baño de hielo/agua y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60%) (17 mg, 0,41 mmol) en porciones. Después de 10 minutos, se añadió una solución de clorhidrato de 2-(clorometilo)pirimidina (37 mg, 0,22 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con 6 ml de agua después de completarse. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y agua y la fase orgánica se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95% DCM/MeOH) y luego se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona.
[0441] MS encontrado para C20H18N4O3 como (M+H)+ 363,19. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 2,8Hz0, 1H), 7,83 (dd, J = 2,4-8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,40 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,6Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,0-7,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,54 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,77 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 37
7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-12)
[0442]
Figure imgf000087_0001
[0443] El Compuesto VI-12 se preparo de acuerdo con el Ejemplo 36 usando 2-(clorometMo)pmdina clorhidrato. MS encontrado para C21H19N3O3 como(M+H)+ 362,18. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5: 8,73 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84-7,75 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,60-6,53 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 38
7-(2-terc-butoxipiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-4)
[0444]
Figure imgf000087_0002
[0445] El Compuesto VI-4 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 36 usando 7-bromo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona, 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)piridina y 2-(clorometilo)piridina clorhidrato.
[0446] MS encontrado para C24H25N3O3 como (M+H)+ 404,18. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5: 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0-8,0 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,8-6,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,39 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,8Hz, 2H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 39
7-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-3)
[0447]
Figure imgf000087_0003
[0448] El Compuesto VI-3 se generó después de la hidrólisis ácida del Compuesto VI-4 con ácido fórmico. MS encontrado para C20H17N3O3 como (M+H)+348,131H RMN (400MHz, DMSO-de): 8: 11,56 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,42 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 4,8-6,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 1,6-6,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,39 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,4Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 40
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-73)
[0449]
Figure imgf000088_0001
[0450] A una solución de Compuesto 1-A (20 g, 0,083 mol, 1 eq.) y Compuesto 40-A (25 g, 0,15 mol, 1,8 eq.) en DMF (150 ml), se añadió lentamente solución NaOH (20 ml, 10 M, 5 eq.) a temperatura ambiente (ligeramente exotérmica) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido de calentamiento a 95°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se separó. Los orgánicos se lavaron con agua (20 ml), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron.
[0451] El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (50 ml) y a esta 4 N HCl en dioxano (50 ml) y HCl conc. Se añadió HCl (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se filtró el precipitado, se lavó con acetato de etilo y se secó. El Compuesto 40-B obtenido (30 g) era un sólido amarillo claro.
[0452] Al bromuro (15 g, 0,04 mol, 1 eq), ácido borónico (12,5 g, 0,06 mol, 1,5 eq) y carbonato de potasio (22 g, 0,16 mol, 4 eq) en un matraz de fondo redondo, disolvente (150 ml de tolueno/isopropano/agua: 2/1/1) se añadió y se agitó bajo nitrógeno durante 10 minutos. A la solución anterior se añadió el catalizador de paladio (1 g, 0,012 mol, 0,02 eq) y se calentó a 85°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó la capa orgánica y se filtró la capa orgánica a través de un tapón de celite y gel de sílice y se concentró. La purificación en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente proporcionó el Compuesto II-73 (13 g).
[0453] A una solución del Compuesto II-73 (26 g) en 1,4-dioxano (25 ml), se añadió HCl 4N/dioxano (25 ml) seguido de HCl conc. (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó por destilación, se añadió diclorometano y se eliminó por destilación y al residuo, se añadió acetato de etilo (150 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró el precipitado, se lavó con acetato de etilo, hexano y se secó al vacío. El compuesto II-73-HCl obtenido (24,8 g) era un sólido blanco.
[0454] 1H-RMN(CDCla) 88,72 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59-7,63 (m, 3H), 7,26 (d, 2H, J = 3,2 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 416,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 41
7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto 11-128)
[0455]
Figure imgf000089_0001
[0456] 7-Bromo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (2,0 g), acido 4-tnfluorometoxifemlboromco (2,2 g) y carbonato de potasio (2,0 g) se combinaron en una mezcla de tolueno (20 ml), isopropanol (10 ml) y agua (10 ml) y la suspensión resultante se desgasificó con nitrógeno. Se añadió complejo dppf de cloruro de paladio (0,42 g) y la reacción se calentó durante la noche a 85°C. Después de enfriar, se desechó la capa acuosa y la capa orgánica se diluyó 2 veces con acetato de etilo, se secó sobre MgS(O)4 y se concentró. La recristalización se realizó disolviendo en una cantidad mínima necesaria de diclorometano y triturando con exceso de hexano, dando como resultado 7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona como un sólido gris (1,43 g).
[0457] 1H RMN: 8,42 (t, 1H); 8,12 (d, 1 H); 7,86 - 7,76 (m, 5H); 7,13 (d, 1 H); 4,38 (t, 2H); 3,37 (cuarteto, 2H).
Ejemplo de referencia 42
4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-129)
[0458]
Figure imgf000089_0002
[0459] 7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (50 mg) se disolvió en THF seco y se añadió la suspensión de NaH (6 mg, 60% en aceite), seguido brevemente por 2-(clorometilo)imidazo[1,2-a]piridina (29 mg) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se trató con acetato de etilo y una capa orgánica de tampón de pH 7 secada sobre MgS(O)4 y concentrada. La purificación se realizó en fase normal (CH2Ch/EtOH al 10% en gradiente de acetato de etilo) seguido de fase inversa (ACN/H2O, 0,1% TFA). El sólido vítreo resultante se disolvió en dioxano, se diluyó 10 veces con 0,1 N HCl y se liofilizó dando como resultado 4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona sal de hidrocloruro como un sólido blanco (42,2 mg).
[0460] 1H RMN: 7,95 (s, 1H); 7,53 (d, 2 H); 7,36 (m, 2 H); 7,31 (d, 2 H); 7,20 (d, 1 H); 5,30 (s, 2H); 2,16 (s, 3H); 19F RMN: -58,36 (s); MS (ESI+): 391,0 (pico base, M+H+); 803,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referencia 43
8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-1)
[0461]
Figure imgf000090_0001
[0462] A una solución enfriada (0°C) del Compuesto 43-A (1,368 g, 5,0 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota 2-aminoetanol (1,833 g, 30,0 mmol) en THF (10 ml) con agitación. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a vacío, se recogió en EA-H2O (100-50 ml), se transfirió a un embudo de separación, la capa acuosa se extrajo con EA (50 ml x 3), fase orgánica combinada se lavó con 0,1 N HCl (100 ml x 2), secada, concentrada para dar el Compuesto 43-B (1,355 g). LCMS m/z 226,0 (M+H), 228,0 (M+H+2), HPLC anal >98%. Se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación.
[0463] A una solución del Compuesto 43-B (920 mg, 3,11 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico, se añadió el Compuesto 43-C ( 8 8 6 mg, 4,66 mmol) en DMF ( 6 mL) K2CO3 (1,932 g, 13,98 mmol), trietilamina (1 ml) y H2O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min bajo una atmósfera de N2 seco. PdCh(dppf) (68 mg, 0,09 mmol) se añadió y la mezcla resultante se calentó a 130°C durante 30 min en un microondas Biotage. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (30 ml), se filtró a través de una capa de celite, se lavó con DMF al 20% en EtOAc (60 ml), el filtrado combinado se concentró al vacío. A la suspensión resultante se añadió 1% MOH en CH2Ch(10 ml), se filtró y el filtrado se sometió a cromatografía Yamazen, eluyendo con un gradiente de EtOAc en CH2Ch para proporcionar el producto deseado Compuesto 43-D (823 mg, 2,26 mmol, 73%). LCMS m/z 364,1 (M+H), HPLC anal >92% de pureza.
[0464] A una solución enfriada (0°C) del Compuesto 43-D (73 mg, 0,20 mmol) en DMF anhidro (3 ml) se añadió NaH al 95% (10 mg, 0,40 mmol) en 3 porciones y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante 3 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl sólido (159 mg, 3,0 mmol), luego se añadió EtOAc-H2O (30 ml y 10 ml), se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se secó en fase orgánica combinada (MgS(O)4), se concentró. La mezcla en bruto se sometió a cromatografía Yamazen, eluyendo con un gradiente de EtOAc en CH2Ch(0% a 25%) para proporcionar el Compuesto IX-1 (34 mg, 0,10 mmol, 50%).
[0465] LCMS m/z 344,0 (M+H), HPLC anal >96% de pureza. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 87,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 7,90 (s, 1 H); 7,85 (m, 4 H); 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,14 (m, 2 H); 3,47 (m, 2 H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8 -61,50 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 44
2-((5-doropirimidma-2-Mo)metMo)-8-(4-(trifluorometMo)femlo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepmasulfona (Compuesto IX-3)
[0466]
Figure imgf000091_0001
[0467] Una mezcla de dorometilo-5-doropirimidina (82 mg, 0,50 mmol), Compuesto IX-1 (17 mg, 0,05 mmol), K2CO3 (169 mg, 1,22 mmol), trietilamina (0,5 mL) DMF anhidro (3 mL) en un vial de microondas Biotage fue tapado e irradiado a 130°C durante 30 minutos en un microondas Biotage. La reacción se enfrió, se recogió en EtOAc (30 ml), se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. La mezcla en bruto se sometió a HPLC preparativa de Gilson, eluyendo con un gradiente de ACN en H2O (5% a 95%) para producir el Compuesto IX-3 (19 mg, 0,04 mmol, 80%).
[0468] LCMS m/z 470,0 (M+H), 472,0 (M+H+2), HPLC anal >98% de pureza, 1H RMN (400 MHz; acetona-d6 ) 8,77 (s, 2H); 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 7,95 (m, 3 H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 4,57 (s, 2 H); 4,41 (m, 2 H); 4,00 (m, 2 H). 19F RMN (400 MHz; acetona -d6 ) -63,62 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 45
8-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatmazepm-sulfona (Compuesto IX-5)
[0469]
Figure imgf000091_0002
[0470] Compuesto IX-5 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando los materiales de partida apropiados [m/z 360,1, M+H].
Ejemplo de referencia 46
2-(2,2,2-trifluoroet-1-ilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-4)
[0471]
Figure imgf000091_0003
[0472] El Compuesto IX-4 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando los materiales de partida apropiados [m/z 426,1, M+H].
Ejemplo de referencia 47
2-(2,2,2-trifluoroet-1-ilo)-8-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-7)
[0473]
Figure imgf000092_0001
[0474] El Compuesto IX-7 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo de referencia 48
2-((pirimidina-2-ilo)metilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-2)
[0475]
Figure imgf000092_0002
[0476] El Compuesto IX-2 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando los materiales de partida apropiados [m/z 436,1, M+H].
Ejemplo de referencia 49
2-((pirimidina-2-ilo)metilo)-8-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-6)
[0477]
Figure imgf000092_0003
[0478] El Compuesto IX-6 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando el material de partida apropiado.
Ejemplo de referencia 50
2-((5-cidobutilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-8-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-8)
[0479]
Figure imgf000092_0004
[0480] El Compuesto IX-8 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo de referencia 51
2-(ciclopropilmetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-9)
[0481]
Figure imgf000093_0001
[0482] El Compuesto IX-9 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo de referencia 52
2-(2-metoxiet-1-ilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-sulfona (Compuesto IX-10)
[0483]
Figure imgf000093_0002
[0484] El Compuesto IX-10 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 usando los materiales de partida apropiados [m/z 402,1, M+H].
Ejemplo de referencia 53
4-((5-ciclobutilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-4)
[0485]
Figure imgf000093_0003
[0486] El Compuesto II-4 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,49 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,75-3,83 (m, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,00-2,21 (m, 2H); MS m/z 460,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 54
4-((3-metilpiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-75)
[0487]
Figure imgf000094_0001
[0488] El Compuesto II-75 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,70-7,77 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,43 (s, 3H); MS m/z 429,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 55
7-(2-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-105)
[0489]
Figure imgf000094_0002
[0490] El Compuesto II-105 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,76 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 418,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 56
7-(2-doro-4-(trifluorometNo)fenMo)-4-(pirimidma-2-NmetNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto M-110)
[0491]
Figure imgf000094_0003
[0492] El Compuesto II-110 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,76 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 434,0 (M+H).
Ejemplo de referencia 57
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((4-(trifluorometilo)pirim idina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto N-113)
[0493]
Figure imgf000095_0001
[0494] El Compuesto II-113 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 89,08 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 484,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 58
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((3-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto M-126)
[0495]
Figure imgf000095_0002
[0496] El Compuesto II-126 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,74 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 7,4, 5,0 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,57 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,81 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 483,1 (M+H). Ejemplo de referencia 59
4-(oxazol-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-127)
[0497]
Figure imgf000095_0003
[0498] El Compuesto II-127 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14-7,17 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,44 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 405,0 (M+H).
Ejemplo de referencia 60
4-(2-(benciloxi)etilo)-1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-7)
[0499]
Figure imgf000096_0001
[0500] 6-Bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (5,0 g, 20,66 mmol), yodometano (1,94 mL, d = 2,28, 4,4 g, 31,0 mmol, 1,5 equiv.) y Na2CO3 (4,38 g, 41,3 mmol, 2 equiv.) se colocaron en un matraz de fondo redondo. Al matraz se añadieron DMF (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado obtenido se diluyó con agua para formar precipitados. Los precipitados se disolvieron en EtOAc y la solución se secó sobre MgS(O)4. El disolvente se eliminó a presión reducida. En este punto, dado que la conversión fue de -50%, se añadieron K2CO3 (14,3 g, 103,3 mmol, 5 equiv.) y yodometano (2,58 mL, d = 2,28, 41,3 mmol, 2,0 equiv.) a la solución del material crudo en DMF. La mezcla se calentó a 30°C para que la reacción pueda completarse y luego se filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado obtenido se diluyó con agua para formar precipitados. Los precipitados formados se filtraron a través de un filtro de vidrio para dar el producto deseado (6-bromo-1-metilo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona). Esto se usó para el paso posterior sin purificación adicional.
[0501] 6-Bromo-1-metilo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (5,29 g, 20,66 mmol) y glicina (1,7 g, 22,73 mmol, 1,1 equiv.) se disolvieron en AcOH (100 ml) en un matraz de fondo redondo. La mezcla se calentó en condiciones de reflujo durante 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando gradiente EtOAc/hexano como eluyente. La purificación da el producto deseado (7-bromo-1-metilo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona, polvo incoloro, 446,7 mg).
[0502] 7-Bromo-1-metilo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (446,7 mg, 1,661 mmol), ácido 4-trifluorometoxiborónico (445,0 mg, 2,159 mmol, 1,3 equiv.) pd(dppf)ChCH2Cl2 (120.0 mg, 0,166 mmol, 10% en moles) y K2CO3 (482,0 mg, 3,49 mmol, 2,1 equiv.) Se disolvieron en un disolvente mixto, H2O/tolueno/i-PrOH (2,5 ml: 5 ml: 2,5 ml) en un matraz de 10 ml de fondo redondo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 60°C durante 64 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando gradiente EtOAc/hexano como eluyente. La purificación da el producto deseado (1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona, 415,0 mg).
[0503] 1-Metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (50,0 mg, 0,143 mmol) y NaH (17 mg, 0,428 mmol, 3,0 equiv.) se colocaron en un vial de proceso Smith de 2-5 ml en una atmósfera de nitrógeno. Al vial se le añadió DMF (5 ml) para observar la excreción de hidrógeno. Y luego se añadió ((2-bromoetoxi)metilo)benceno (45 pl, 0,285 mmol, d = 0,135, 2 equivalentes) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 50 minutos, la reacción se interrumpió con AcOH. La mezcla resultante se inyectó directamente en una HPLC preparativa para dar el producto deseado (4-(2-(benciloxi)etilo)-1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)-fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona, 42,7 mg) como una película de color amarillo claro.
[0504] LCMS (EI: 70 eV) 503 (M++Na), 486 (M++1).
Ejemplo de referencia 61
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-9)
[0505]
Figure imgf000097_0001
[0506] Procedimiento para 61-B a una mezcla de compuesto 61-a (4,380 g, 20,0 mmol), N-Boc diamina (5.000 g, 31,2 mmol) y EDC (5,600 g, 38,74 mmol) en CH2Ch anhidro (80 ml) se añadió gota a gota la base de Hunig (10 ml, 56,16 mmol) con agitación. Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se recogió en EA-H2O (200-100 ml), se transfirió a un embudo de separación, la capa acuosa se extrajo con EA (100 ml x 3), la fase orgánica combinada se lavó con 0,1 N HCl (100 ml x 2), se secó, se concentró, se cromatografió en columna usando Yamazen, eluyendo con 101 EaOAc/n-hexano para dar el compuesto 61-B (6,386 g, 17,67 mmol, 88%). LCMS m/z 362,0 (M+H), HPLC anal >90%. Se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación.
[0507] Procedimiento para el acoplamiento de Suzuki estándar de Compuesto 61-C como se describió anteriormente, partiendo del compuesto 61-B (658 mg, 1,8 mmol), se obtuvo un sólido amarillo pálido 61-D (610 mg, 1,4 mmol, 79%) usando la cromatografía de Yamazen eluyendo con EaOAc/n-hexano, LCMS m/z 327,1 (M-t-butilo), 876,3 (2M+Na), se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0508] Procedimiento para el Compuesto 61-D y 61-E A una solución anhidra de DMF (30 ml) del compuesto C (213 mg, 0,500 mmol) y sal de clorometilo pirimidina HCl (248 mg, 1,50 mmol) se agregó lentamente 95% NaH (65 mg, 2,7 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió otra porción de NaH al 95% (55 mg, 2,3 mmol), se agitó durante 5 minutos. La mezcla bruta se extinguió en NH4Cl acuosa al 30% (40 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), la fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO3 (100 ml), salmuera (100 ml), se secó, se concentró en vacío. Se usó HPLC de fase inversa para obtener un sólido amarillo 61-D (75 mg, 0,14 mmol, 29%). LCMS m/z 519,2 (M+H). Se usó directamente en el siguiente paso sin más purificación.
[0509] A una solución del compuesto 61-D (70 mg, 0,13 mmol) en DCM (5,0 ml) se le añadió TFA (2,0 ml) y se agitó durante la noche. Luego se concentró al vacío, solo un pico único en LCMS como compuesto 61-E, m/z 419,1 (M+H), HPLC anal >95 en pureza.
[0510] Procedimiento para el compuesto X-9 A una solución de DMF anhidra (15 ml) del compuesto anterior 61-E (54 mg, 0,13 mmol) se añadió la base de Hunig (2 ml), se tapó en un vial de microondas Biotage y se sometió a calentamiento por microondas a 150°C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío y se sometió a Gilson HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de ACN en H2O (5% a 95%) para proporcionar X-9 (16 mg, 0,04 mmol, 31%). LCMS m/z 399,1 (M+H), HPLC anal >98% de pureza.
Ejemplo de referencia 62
1-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-5(2H)-ona (Compuesto X-10)
[0511]
Figure imgf000098_0001
[0512] Procedimiento para compuesto X-10 A una solución DCM anhidra (3 ml) del compuesto X-9 (14 mg, 0,035 mmol) se le añadió paraformaldehído (0,5 ml) y H2O (1 ml), se agitó durante 5 min, THF (1 ml) se añadió a la ayuda de la solubilidad. Después de 5 minutos, se añadió borohidruro (63 mg, 0,31 mmol), se agitó durante 30 minutos hasta que el material de partida desapareció en LCMS. La mezcla en bruto se inactivó mediante acuoso al 30% NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO3 (30 ml), salmuera (30 ml), se secó, se concentró en vacío. Se usó HPLC de fase inversa para obtener un sólido amarillo X-10 (6 mg, 0,015 mmol, 42%). LCMS m/z 412,1 (M+H), HPLC anal >98%.
Ejemplo de referencia 63
4-((1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-186)
[0513]
Figure imgf000098_0002
[0514] El Compuesto II-186 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. El acoplamiento de Suzuki se realizó en condiciones estándar explicadas en los otros procedimientos utilizando Pd(dppf)Ch.
[0515] La alquilación de la amida se realizó usando hidruro de sodio siguiendo el procedimiento estándar para proporcionar los productos finales.
[0516] Masa (M+H)+ 418,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO-da) 87,93 (s, 1H); 7,75 (m, 3 H); 7,58 (m, 2 H); 7,42 (m, 2 H); 4,86 (m, 2H); 4,18 (m, 2 H); 3,75 (s, 3H); 3,65 (m, 2 H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8 -57,26 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 64
4-(2-morfolinoetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-188)
[0517]
Figure imgf000099_0001
[0518] El Compuesto II-188 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 437,1.
Ejemplo de referencia 65
4-((5-metilpirazina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-172)
[0519]
Figure imgf000099_0002
[0520] El Compuesto II-172 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 430,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 88,50 (m, 2H); 7,94 (s, 1 H); 7,78 (m, 3 H); 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,86 (s, 2H); 4,38 (m, 2 H); 3,71 (m, 2H); 2,48 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8 -57,26 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 66
4-((6-metilpirazina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-175)
[0521]
Figure imgf000099_0003
[0522] El Compuesto II-175 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 430,1 1H RMN (400 MHz; CD3OD) 88,48 (s, 1H); 8,41 (s, 1 H); 7,97 (s, 1 H); 7,73 (m, 3 H); 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 4,95 (s, 2H); 4,46 (m, 2 H); 3,80 (m, 2 H); 3,30 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz; CD3OD) 8 -56,96 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 67
4-((1-bencilo-1H-imidazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-187)
[0523]
Figure imgf000100_0001
[0524] El Compuesto 11-187 se preparo de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 494,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO-da) 8 7,00-8,00 (m, 12H); 5,32 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 4,26 (m, 2 H); 3,49 (m, 2 H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6 ) 8 -57,25 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 68
4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-189)
[0525]
Figure imgf000100_0002
[0526] El Compuesto II-189 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 454,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO-da) 8 6,80-8,50 (m, 12H); 5,36 (s, 2H); 4,82 (m, 2 H); 4,24 (m, 2 H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6 ) 8 -57,38 (s, 3F).
Ejemplo 69
terc-butilo 2-(7-(4-(trifluorometNo)fenMo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f|[1,4]oxazepma-4-carbomlo)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de (Compuesto III-40)
[0527]
Figure imgf000100_0003
[0528] La descarboxilacion de la amida se realizo usando 1M BH3 en THF durante 1-5 días siguiendo el procedimiento estándar para proporcionar la amina 69-A. Esto fue seguido por una reacción de condensación catalizada por HATU estándar para proporcionar el Compuesto MI-40. Masa (M+H)+ 543,2.
Ejemplo de referencia 70
(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina 4(5H)-ilo)metanona (Compuesto MI-42)
[0529]
Figure imgf000101_0001
[0530] El Compuesto 111-40 se desprotegió usando TFA en diclorometano en un procedimiento estándar para dar el Compuesto MI-42. Masa (M+H)+ 443,1.
Ejemplo de referencia 71
1-(2-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonilo)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)-ilo)etanona (Compuesto III-48)
[0531]
Figure imgf000101_0002
[0532] La acilación estándar usando anhídrido acético a temperatura ambiente del Compuesto III-42 proporcionó el Compuesto III-48. Masa (M+H)+ 485,1.
Ejemplo de referencia 72
(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-32)
[0533]
Figure imgf000101_0003
[0534] El Compuesto III-32 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 402,1.
Ejemplo 73
(1H-imidazol-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto NI-33)
[0535]
Figure imgf000102_0001
[0536] El Compuesto MI-33 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 388,1.
Ejemplo de referencia 74
(1-((1H-imidazoM-No)metNo)cidopropNo)(7-(4-(trifluorometNo)fenMo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto IN-34)
[0537]
Figure imgf000102_0002
[0538] El Compuesto MI-34 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 442,1.
Ejemplo 75
(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto MI-37)
[0539]
Figure imgf000102_0003
[0540] El Compuesto MI-37 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 402,1.
Ejemplo de referencia 76
(R)-terc-butilo 2-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonilo)pirrolidina-1-carboxilato (Compuesto III-52)
[0541]
Figure imgf000103_0001
[0542] El Compuesto 111-52 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 491,2.
Ejemplo de referencia 77
(1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto MI-49)
[0543]
Figure imgf000103_0002
[0544] El Compuesto MI-49 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 389,1.
Ejemplo 78
(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-50)
[0545]
Figure imgf000103_0003
[0546] El Compuesto III-50 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 389,1.
Ejemplo de referencia 79
(3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto MI-51)
[0547]
Figure imgf000103_0004
[0548] El Compuesto III-51 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 404,1.
Ejemplo de referencia 80
(R)-pirrolidina-2-ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III -53)
[0549]
Figure imgf000104_0001
[0550] El Compuesto III-53 se preparó de acuerdo con los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 391,1.
Ejemplo de referencia 81
(1-fenilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-54)
[0551]
Figure imgf000104_0002
[0552] El Compuesto III-54 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 82
(R)-1-(2-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonilo)pirrolidina-1 -ilo)etanona (Compuesto III-55)
[0553]
Figure imgf000104_0003
[0554] El Compuesto III-55 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 433,1.
Ejemplo de referencia 83
(1H-imidazol-2-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III -56)
[0555]
Figure imgf000105_0001
[0556] Compuesto 111-56 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (m H)+ 404,1.
Ejemplo de referencia 84
(S)-4-bencilo-3-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II -132)
[0557]
Figure imgf000105_0002
[0558] Una solución de 5-bromo-2-ácido fluorobenzoico (1 mmol), bencilo (S)-valinol (1 mmol), HATU (1 mmol) y diisopropiletilamina (3 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución 1:1 de 1 M HCl y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró. El residente fue tomado en una mezcla de tolueno, isopropanol y agua (1 ml cada uno) y se añaden a un matraz que contiene 4-trifluorometilfenilo ácido borónico (3 mmol), K2CO3 (3 mmol) y dppfPdCh (40 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1 h. La capa orgánica se separó y se concentró antes de purificarse mediante cromatografía instantánea (rf = 0,28 en hexanos/acetato de etilo 2:1) para dar un aceite viscoso. El producto se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió hidruro de sodio (5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se vertió en una solución 1:1 de 1 M HCl y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró antes de purificarse por cromatografía instantánea (rf = 0,59 en hexanos/acetato de etilo 2:1) para dar (S)-4-bencilo-3-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona como un aceite.
[0559] A una solución del producto anterior en cloroformo se le añadió NBS (2,5 equiv.) y N-metilacetamida (10% en moles). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente antes de concentrarse al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió solución de 1 M NaOH (10 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró. La cromatografía flash (rf = 0,10 en hexanos/acetato de etilo 2 :1 ) dio el producto desbencilado.
[0560] A una solución del producto anterior (20 mg) y sal de HCl 2-clorometilpirimidina (30 mg) en DMF se le añadió hidruro de sodio (40 mg) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con 1 M HCl y se purificó por HPLC preparativa para dar (S)-3-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4 (trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4 oxazepina-5(2H)-ona sal TFA como un polvo blanco.
Ejemplo de referencia 85
(2S,11aS)-2-ammo-7-(4-(trifluorometNo)fenMo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepma -5(1H)-ona (Compuesto 11-51)
[0561]
Figure imgf000106_0001
[0562] El Compuesto II-51 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C19H17F3N2O2 X TFA. 363,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 8 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 (br, 3H), 7,85 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (br, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). 19F RMN (DMSO) 8 -61,4 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 86
(R)-2-(pirimidina-2-ilmetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (Compuesto II-8)
[0563]
Figure imgf000106_0002
[0564] El Compuesto II-8 se preparó de acuerdo con los Ejemplos divulgados en el presente documento usando los materiales de partida apropiados. C24H21F3N4O2 X 2-TFA. 455,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 87
(S)-2-(pirimidma-2-NmetNo)-8-(4-(trifluorometNo)fenMo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (Compuesto II-9)
[0565]
Figure imgf000106_0003
[0566] El Compuesto II-9 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C24H21F3N4O2 X 2-TFA. 455,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 88
(S)-3-metilo-4-(pirim idina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto M-12)
[0567]
Figure imgf000107_0001
[0568] El Compuesto II-12 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C22H18F3N3O2 X TFA. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 8 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,40 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (J = 17,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,05 (m, 1H). 1,22 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H). 19F RMN (DMSO) 8 -61,37 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 89
(R)-3-metilo-4-(pirim idina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto M-13)
[0569]
Figure imgf000107_0002
[0570] El Compuesto II-13 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C22H18F3N3O2 X TFA. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 8 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,40 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (J = 17,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,05 (m, 1H). 1,22 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H). 19F RMN (DMSO) 8 -61,37 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 90
(S)-3-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-18)
[0571]
Figure imgf000107_0003
[0572] El Compuesto II-18 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C17H14F3NO2.322,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 8 8,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2 H), 3,68 (br, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 91
(R)-3-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-19)
[0573]
Figure imgf000107_0004
[0574] El Compuesto II-19 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C17H14F3NO2.322,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 8 8,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2 H), 3,68 (br, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 92
(2R,11aS)-2-ammo-7-(4-(trifluorometNo)fenMo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1 -c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-21)
[0575]
Figure imgf000108_0001
[0576] El Compuesto II-21 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C19H17F3N2O2 x TFA. 363,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 93
(R)-2-(2,2-difluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12, 12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c]oxazepina-6(2H)-ona[1,4](Compuesto II-22)
[0577]
Figure imgf000108_0002
[0578] Compuesto II-22 se preparó de acuerdo con los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C21H19F5N2O2 X TFA. 427,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 8 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (tm, J = 55,6 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (br, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 6 H). 19F RMN (DMSO) 8 -61,4 (s, 3F), -119,4 (dt, 55,6, 16,2 Hz, 2F).
Ejemplo de referencia 94
(R)-2-etilo-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (Compuesto II-23)
[0579]
Figure imgf000108_0003
[0580] El Compuesto II-23 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C21H21F3N2O2 x TFA. 391,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 95
(S)-2-(2,2-difluoroetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1 c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (Compuesto 11-24)
[0581]
Figure imgf000109_0001
[0582] El Compuesto II-24 se preparo de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C21H-igF5N2O2 x TFA. 427,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 8 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (tm, J = 55,6 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (br, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 6 H). 1gF RMN (DMSO) 8 -61,4 (s, 3F), - 119,4 (dt, 55,6, 16,2 Hz, 2F).
Ejemplo de referencia 96
(S)-2-etNo-8-(4-(trifluorometNo)fenMo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepma-6(2H)-ona (Compuesto II-25)
[0583]
Figure imgf000109_0002
[0584] El Compuesto II-25 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí utilizando los materiales de partida apropiados. C21H21F3N2O2 x t Fa .391,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 97
(S)-3-isopropilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-77) [0585]
Figure imgf000109_0003
[0586] El Compuesto II-77 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C1gH18F3NO2.350,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 98
(R)-3-metilo-4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto M-80)
[0587]
Figure imgf000109_0004
[0588] El Compuesto 11-80 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C23H19F3N2O2 x TFA. 413,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 99
(S)-3-metilo-4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto M-81)
[0589]
Figure imgf000110_0001
[0590] El Compuesto II-81 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C23H19F3N2O2 x TFA. 413,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 100
4-(1-(piridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-82)
[0591]
Figure imgf000110_0002
[0592] Compuesto II-82 se preparó de acuerdo con los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C22H18F3N3O2 x TFA. 414,1 (M+1)
Ejemplo de referencia 101
(R)-2-(2,2,2-trifluoroetNo)-8-(4-(tN fluorometNo)fenMo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (Compuesto II-83)
[0593]
Figure imgf000110_0003
[0594] El Compuesto II-83 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C2-iH-i8F6N2O2x TFA. 445,1 (M+1)
Ejemplo de referencia 102
(R)-4-bencilo-2-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-85)
[0595]
Figure imgf000111_0001
[0596] El Compuesto 11-85 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. C24H20F3NO2.412,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 103
(S)-4-bencilo-2-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II -86)
[0597]
Figure imgf000111_0002
[0598] El Compuesto II-86 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C24H20F3NO2.412,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 104
(S)-2-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto M-101)
[0599]
Figure imgf000111_0003
[0600] El Compuesto II-101 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C22H18F3N3O2.414,1 (M+1)
Ejemplo de referencia 105
2-(piridina-2-ilo)-1-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etanona (Compuesto III-29)
[0601]
Figure imgf000111_0004
[0602] El Compuesto III-29 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados C23H19F3N2O2.413,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 106
2-(pirim idina-2-ilo)-1-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etanona (Compuesto III-30)
[0603]
Figure imgf000112_0001
[0604] El Compuesto MI-30 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C22H18F3N3O2.414,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 107
4-(5-oxo-4-(pirim idina-2-ilmetilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)fenilotrifluorometanosulfonato (Compuesto II-171)
[0605]
Figure imgf000112_0002
[0606] El Compuesto II-171 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C21H16F3N3O5S. 480,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 108
(R)-(2-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)(pirimidina-2-ilo)metanona (Compuesto III-38)
[0607]
Figure imgf000112_0003
[0608] El Compuesto III-38 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C22H18F3N3O3.430,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 109
(S)-(2-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)(pirimidina-2-ilo)metanona (Compuesto III-39)
[0609]
Figure imgf000113_0001
[0610] El Compuesto 111-39 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. C22H18F3N3O3.430,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 110
Fenilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto MI-4) [0611]
Figure imgf000113_0002
[0612] El Compuesto MI-4 se preparó de acuerdo con los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C23H18F3NO3 como (M+H)+ 414,1.
Ejemplo de referencia 111
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-150)
[0613]
Figure imgf000113_0003
[0614] El Compuesto II-150 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C23H18F3NO3 como (M+H)+ 414,2.
Ejemplo de referencia 112
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-151)
[0615]
Figure imgf000113_0004
[0616] El Compuesto II-151 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C23H19F3N2O2 como (M+H)+ 413,2 1H RMN (400MHz, dmsode): 8 : 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 4H); 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 4,86 (s, 2H), 4,38-4,36 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 113
(1-metNcidopropMo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenMo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-4(5H)-No)metanona (Compuesto MI-10)
[0617]
Figure imgf000114_0001
[0618] El Compuesto MI-10 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C21H20F3NO3 como (M+H)+ 392,0.
Ejemplo de referencia 114
(3,3-difluoroddobutMo)(7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-4(5H)-No)metanona (Compuesto III-11)
[0619]
Figure imgf000114_0002
[0620] El Compuesto III-11 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C21H18F5NO3 como (M+H)+ 428,1.
Ejemplo 115
(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-12)
[0621]
Figure imgf000114_0003
[0622] El Compuesto III-12 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C21H18F3N3O3 como (M+H)+ 418,1. 1H RMN (400 MHz, dmsode): 8 : 8,03 (s, 1H), 7,73-7,41 (m, 7H); 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,26 (m, 2H); 4,00 (m, 2 H); 383 (s, 3 H). Ejemplo 116
(1H-pirazol-3-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-15)
[0623]
Figure imgf000115_0001
[0624] El Compuesto 111-15 se preparó de acuerdo con los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C20H16F3N3O3 como (M+H)+ 404,1.
Ejemplo 117
(1,5-dimetilo-1H-pirazol-3-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto NI-58)
[0625]
Figure imgf000115_0002
[0626] El Compuesto MI-58 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. m S encontrado para C22H20F3N3O3 como (M+H)+ 432,1
Ejemplo 118
Pirazina-2-ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto NI-23)
[0627]
Figure imgf000115_0003
[0628] El Compuesto MI-23 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. m S encontrado para C21H16F3N3O3 como (M+H)+ 416,1.
Ejemplo de referencia 119
Piridazina-3-ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto NI-24)
[0629]
Figure imgf000115_0004
[0630] El Compuesto III-24 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Ms encontrado para C16H14F3NO2 como (M+H)+ 310,1. MS encontrado para C21H16F3N3O3 como (M+H)+ 416,1.
Ejemplo de referencia 120
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-p-tolilo-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto 11-87)
[0631]
Figure imgf000116_0001
[0632] El Compuesto II-87 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C21H19N3O2 como (M+H)+ 346,1 1H RMN (400 MHz, dmso-de): 8 : 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 121
7-(4-clorofemlo)-4-(pirimidma-2-MmetMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-88) [0633]
Figure imgf000116_0002
[0634] El Compuesto II-88 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. m S encontrado para C20H16N3O2 Cl como (M+H)+ 366,1 1H RMN (400 MHz, dmsode): 8 : 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,40 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,51-4,49 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H). Ejemplo de referencia 122
7-(4-isopropilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-89) [0635]
Figure imgf000116_0003
[0636] El Compuesto II-89 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. m S encontrado para C23H23N3O2 como (M+H)+ 374,1 1H RMN (400MHz, dmso-de): 8 : 8,77 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 2,91 (m, 1H); 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
Ejemplo de referencia 123
7-(4-etilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-91)
[0637]
Figure imgf000117_0001
[0638] El Compuesto II-91 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C22H21N3O2 como (M+H)+ 360,1 1H RMN (400MHz, dmso-de): 8 : 8,77 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,20 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 124
7-(4-cidopropNfemlo)-4-(pirimidma-2-NmetNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-92) [0639]
Figure imgf000117_0002
[0640] El Compuesto II-92 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. m S encontrado para C22H21N3O2 como (M+H)+ 372,1 1H RMN (400MHz, dmso-de): 8 : 8,77 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,88 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 2H), 1,94­ 1,89 (m, 1H); 0,97-0,93 (m, 2H); 0,70-0,66 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 125
7-(4-metoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-94) [0641]
Figure imgf000117_0003
[0642] El Compuesto II-94 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. m S encontrado para C21H19N3O3 como (M+H)+ 362,1 1H RMN (400 MHz, dmso-de): 8 : 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,48-4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 3H); 3,74-3,72 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 126
7-(4-isobutoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-97) [0643]
Figure imgf000117_0004
[0644] El Compuesto II-97 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C24H25N3O3 como (M+H)+ 404,1.1H RMN (400 MHz, dmso-de): 8 : 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 4H); 2,03­ 1,97 (m, 1H); 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Ejemplo de referencia 127
7-(4-terc-butilfenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-98) [0645]
Figure imgf000118_0001
[0646] El Compuesto II-98 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. m S encontrado para C24H25N3O3 como (M+H)+ 404,1 1H RMN (400MHz, dmso-de): 8 : 8,78 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0Hz, 2H); 7,41 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,50-4,47 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H); 1,29 (s, 9 H).
Ejemplo de referencia 128
7-(4-cidopropoxifemlo)-4-(pirimidma-2-MmetMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-102)
[0647]
Figure imgf000118_0002
[0648] El Compuesto II-102 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C23H21N3O3 como (M+H)+ 388,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 : 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,2Hz, 1H); 7,46 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,11 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,87-3,86 (m, 1H); 3,84-3,74 (m, 2H); 0,80-0,75 (m, 2H); 0,67-0,65 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 129
7-(4-cloro-2-fluorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-117)
[0649]
Figure imgf000118_0003
[0650] El Compuesto II-117 se preparó de acuerdo con los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C20H15N3O2FQ como (M+H)+ 384,1 1H RMN (400MHz, dmsode): 8 : 8,77 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,87 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,4, 8 , 8 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H); 7,41-7,35 (m, 2H); 7,16 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,54-4,52 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 130
pirimidina-2-ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-1)
[0651]
Figure imgf000119_0001
[0652] A una solución de 7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dimdrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (660 mg, 2,0 mmol) en THF ( 6 ml), se añadió borano 1,0 M en THF (6,0 ml, 6,0 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió a ta y se añadieron metanol (22 ml) y HCl 6,0 M (22 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró luego y los sólidos formados se filtraron y lavaron con éter y se secaron para dar 7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina como sal de HCl. El compuesto anterior (100 mg, 0,29 mmol), ácido pirimidina-2-carboxílico (47 mg, 0,38 mmol), Ha TU (143 mg, 0,38 mmol), en DMF (1 ml) se añadió NMM (0,1 ml, 0,86 mmol) y se agitó a 60°C durante 30 min. Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3, salmuera y se secó (MgSO(O)4). La mezcla se la filtró, se concentró y se cromatografió (SiO2, 50% EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
[0653] MS encontrado para C21H16F3N3O3 como (M+H)+ 415,9. 1H RMN (400MHz, dmso-de): mezcla de rotómeros (~2:1): 1H RMN (DMSO) del rotómero principal: 8 8 , 8 6 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H); 7,69 - 7,54 (m, 2H); 7,47-7,40 (m, 2H); 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,85 (s, 2H); 4,25-4,03 (m, 4H); 3,58-3,56 (m, 2H).
Ejemplo 131
7-cidohexemlo-4-(pirimidma-2-NmetNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto V-3)
[0654]
Figure imgf000119_0002
[0655] El Compuesto V-3 se preparó de acuerdo con los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C20H21N3O2 como (M+H)+ 336,1.
Ejemplo 132
7-(4-metilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto V- 5)
[0656]
Figure imgf000119_0003
[0657] El Compuesto V-5 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C21H23N3O2 como (M+H)+ 350,1 1H RMN (400MHz, dmso-d6): 8 : 8,76 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,65 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H); 6,98 (d, J = 84Hz, 1H); 6,08 (m, 1 H); 4,94 (s, 2H), 4,44-4,42 (m, 2H), 3,69-3,67 (m, 2H); 2,36-2,23 (m, 4H); 1,81-1,66 (m, 5H); 1,31-1,26 (m, 1H). Ejemplo 133
7-(4-etMddohex-1-emlo)-4-(pirimidma-2-MmetMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto V-6)
[0658]
Figure imgf000120_0001
[0659] Compuesto V-6 se preparo de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C22H25N3O2 como (M+H)+ 364,1 1H RMN (400MHz, dmso-d6): 8 : 8,77 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,65 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H); 6,98 (d, J = 8,4Hz, 1H); 6,09 (m, 1 H); 4,94 (s, 2H), 4,44-4,42 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H); 2,36-2,25 (m, 3H); 1,84-1,77 (m, 2H); 1,32-1,26 (m, 4H); 0,91­ 0,88 (m, 3H).
Ejemplo 134
(R)-7-(4-metMddohex-1-emlo)-4-(pirimidma-2-MmetMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto V-8)
[0660]
Figure imgf000120_0002
[0661] La 7-(4-metilcidohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona racémica se separó usando HPLC preparativa quiral para dar enantiómeros puros de Compuesto V-8 y Compuesto V-9.
[0662] R-enantiómero: MS encontrado para C21H23N3O2 como (M+H)+ 350,1
Ejemplo 135
(S)-7-(4-metNddohex-1-emlo)-4-(pirimidma-2-NmetMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto V-9)
[0663]
Figure imgf000120_0003
[0664] El Compuesto V-9 se preparó de acuerdo con el Ejemplo anterior. S-enantiómero: MS encontrado para C21H23N3O2 como (M+H)+ 350,1
Ejemplo de referencia 136
3-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II 142)
[0665]
Figure imgf000121_0001
[0666] Síntesis de 6-(4-(tnfluorometoxi)femlo)cro iT iano-4-ona. Veanse las condiciones de reacción de Suzuki anteriores, m/z = 309,0.
Figure imgf000121_0002
[0667] Síntesis de 3-(pindina-2-ilmetileno)-6-(4-(tnfluorometoxi)femlo)cromano-4-ona. Una solución de 400 mg de 6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)cromano-4-ona (1,3 mmol, 1,0 eq), 150 pL de 2-piridina carboxaldehído (1,6 mmol, 1,2 eq) y 130 pL de pirrolidina (1,6 mmol, 1,2 eq) en 10 ml de etanol se calentó a reflujo 3 h. La reacción se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con EA:Hex. Se recogieron 160 mg de un sólido amarillo. m/z = 398,0
Figure imgf000121_0003
[0668] Síntesis de 3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)cromano-4-ona. Una solución de 150 mg de 3-(piridina-2-ilmetileno)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)cromano-4-ona (0,38 mmol) en 20 ml de EtOH con Pd/C catalítico se agitó bajo 1 atm de gas hidrógeno durante 16 h. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El filtrado se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con EA:Hex. Se recogieron 85 mg de un sólido blanquecino. m/z = 400.
Figure imgf000121_0004
[0669] Síntesis de 3-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona. A una solución de 72 mg de 3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)cromano-4-ona (0,18 mmol) en 1 ml de ácido metilsulfónico se añadieron 35 mg de azida de sodio (0,54 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con 5 ml de agua y se neutralizó con la adición de solución de 1N NaOH. El precipitado se filtró para proporcionar 65 mg de polvo de producto blanquecino. m/z = 415,0
Ejemplo de referencia 137
7-(4-(cidobutNmetoxi)femlo)-4-(pirimidma-2-NmetNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-144)
[0670]
Figure imgf000122_0001
[0671] El Compuesto II-144 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 2-(4-(cidobutilmetoxi)fenilo) 4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano Ms encontrado para C25H25N3O3 como (M+H)+ 416,22 1H RMN (400MHz, dmsode): 1H-RMN (DMSO) 8: 8,78 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,86 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,4-8,4Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,48 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,97 (d, J = 6,8Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,8Hz, 2H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,94-1,79 (m, 4H).
Ejemplo 138
4-(pirim idina-2-ilmetilo)-7-(6-(2,2,2-trifluoroetilo)piridina-3-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-24)
[0672]
Figure imgf000122_0002
[0673] El Compuesto VI-24 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-2-(2,2,2-trifluoroetilo)piridina.
Ejemplo de referencia 139
7-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-145)
[0674]
Figure imgf000122_0003
[0675] El Compuesto II-145 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 2-metilo-4-(trifluorometilo)acido fenilborónico. MS encontrado para C22H18F3N3O2 como (M+H)+ 414,32
Ejemplo de referencia 140
7-(2-metilo-4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-146)
[0676]
Figure imgf000123_0001
[0677] El Compuesto 11-146 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 2-metilo-4-(trifluorometoxi)ácido fenilborónico. MS encontrado para C22H18F3N3O3 como (M+H)+ 430,19 1H RMN (400MHz, dmso-de): 1H-RMN (DMSO) 8: 8,77 (d, J = 5,2Hz, 2H), 7,64 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4-8,4Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,52 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,78 (t, J = 4,4Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 141
7-(4-(difluorometilo)fenilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-157)
[0678]
Figure imgf000123_0002
[0679] El Compuesto II-157 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 4-(difluorometilo)ácido fenilborónico. MS encontrado para C22H18F2N2O2 como (M+H)+ 381,20 1H RMN (400MHz, dmso-de): 1H-RMN (DMSO) 8: 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,08 (t, J = 55,6Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,71 (s, 2H).
Ejemplo 142
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-25)
[0680]
Figure imgf000123_0003
[0681] El Compuesto VI-25 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-2-(trifluorometilo)piridina.
Ejemplo de referencia 143
7-(4-cloro-3-fluorofenilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-158)
[0682]
Figure imgf000123_0004
[0683] El Compuesto II-158 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 4-cloro-3-ácido fluorofenilborónico. MS encontrado para C21H16ClFN2O2 como (M+H)+ 383,17 1H RMN (400MHz, dmso-de): 1H-RMN (DMSO) 8 : 8,60 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4-8,4Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,0-10,8Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,36 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,69 (t, J = 4,8Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 144
7-(4-(difluorometoxi)fenilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-159)
[0684]
Figure imgf000124_0001
[0685] El Compuesto II-159 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 2-(4-(difluorometoxi)fenilo)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano. MS encontrado para C22H18F2N2O3 como (M+H)+ 397,22.
Ejemplo de referencia 145
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-26)
[0686]
Figure imgf000124_0002
[0687] El Compuesto VI-26 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 2-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-5-(trifluorometilo)piridina. MS encontrado para C21H16F3N3O2 como (M+H)+ 400,21.
Ejemplo de referencia 146
7-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-27)
[0688]
Figure imgf000124_0003
[0689] El Compuesto VI-27 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-pirazol.
Ejemplo de referencia 147
7-(1-isopropilo-1H-pirazol-4-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-28)
[0690]
Figure imgf000125_0001
[0691] Compuesto VI-28 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 1-isopropilo-4-(4,4,5,5-tetraiTietNo-1,3,2-dioxaborolano-2-No)-1H-pirazol.
Ejemplo de referencia 148
7-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-29)
[0692]
Figure imgf000125_0002
[0693] Compuesto VI-29 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 1-metilo-3-(4,4, 5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-pirazol.
Ejemplo de referencia 149
7-(2-isopropiltiazol-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-30)
[0694]
Figure imgf000125_0003
[0695] Compuesto VI-30 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando 2-isopropilo-4-(4,4,5,5-tetraiTietNo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)tiazol. MS encontrado para C21H21N3O2S como(M+H)+ 380,20 1H RMN (400MHz, dmso-de): 1H-RMN (DMSO) 6: 8,53 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0-8,8Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,36 (t, J = 4,4Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,8Hz, 2H), 1,36 (d, J = 6,8Hz, 6H).
Ejemplo de referencia 150
4-(pirim idina-2-ilmetilo)-7-(2,3,4-trifluorofenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-162)
[0696]
Figure imgf000125_0004
[0697] El Compuesto 11-162 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando ácido 2,3,4-trifluorofenilborónico. MS encontrado para C20H14F3N3O2 como (M+H)+ 386,14.
Ejemplo de referencia 151
7-(3,4-difluorofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-163) [0698]
Figure imgf000126_0001
[0699] El Compuesto II-163 se preparó de acuerdo con el ejemplo 25 usando ácido 3,4-difluorofemlborornco. MS encontrado para C20H15F2N3O2 como (M+H)+ 368,15.
Ejemplo 152
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-31)
[0700]
Figure imgf000126_0002
[0701] Compuesto VI-31 se preparó de acuerdo con el ejemplo 29 usando 2-bromo-5-(trifluorometilo)tiofeno. MS encontrado para C20H15F3N2O2S como (M+H)+ 405,16 1H RMN (400MHz, dmso-de): 1H-RMN (DMSO) 8: 8,53 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,87-7,71 (m, 3H), 7,59 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,40 (t, J = 4,8Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,8Hz, 2H).
Ejemplo 153
7-(5-ciclopropiltiofen-2-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-32)
[0702]
Figure imgf000126_0003
[0703] Compuesto VI-32 se preparó de acuerdo con el ejemplo 29 usando 2-bromo-5-ciclopropilo-tiofeno. MS encontrado para C22H20N2O2S como (M+H)+ 377,18 1H RMN (400MHz, dmso-de): 1H-RMN (DMSO) 8: 8,53 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 2,4-8,0Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,6Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,34 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,2Hz, 2H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,02-0,97 (m, 2H), 0,71­ 0,67 (m, 2H).
Ejemplo 154
7-(2-metiltiazol-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-33)
[0704]
Figure imgf000127_0001
[0705] Compuesto VI-33 se preparó de acuerdo con el ejemplo 29 usando 4-bromo-2-metiltiazol.
Ejemplo de referencia 155
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-8)
[0706]
Figure imgf000127_0002
[0707] Una mezcla de anhídrido 5-bromoisatoico (1 g, 4,13 mmol), N-bencilglicina (0,628 g, 4,13 mmol) y DMSO (3 ml) se calentó en el microondas a 200°C durante una hora. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, dando 4-bencilo-7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (1,4 g, 98%) como un polvo blanquecino.
[0708] 4-Bencilo-7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (1,4 g, 4,05 mmol) se combinó con 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico (0,77 g, 4,05 mmol), carbonato de potasio (1 g) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (148 mg, 0,202 mmol) en 5 ml de DMF. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se calentó en atmósfera de nitrógeno a 80°C durante tres horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-100% en hexano) seguido de recristalización dio 4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (1,25 g, 75%) como un polvo blanco.
[0709] 1H-RMN (DMSO) 8: 10,61 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,92 (s, 2H). EM: 411 (MH+).
Ejemplo de referencia 156
4-bencilo-1-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-11)
[0710]
Figure imgf000128_0001
[0711] 4-Bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (9,80 mg, 0,024 mmol) y K2CO3 (10 mg, 0,072 mmol, 3,0 equiv.) Se colocaron en un vial de proceso Smith de 0,5-2 ml bajo nitrógeno atmósfera. Para el vial se añadieron DMF (0,5 ml) y yodometano (2,25 pL, 0,036 mmol, d = 2,28 g/cm3, 1,5 equiv) a temperatura ambiente. Después de calentar, agitar, a 60°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda resultante se diluyó con acetonitrilo (1 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa y se inyectó en una HPLC preparativa para dar el producto deseado (4-bencilo-1-metilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona, 1,8 mg) como una película amarilla.
[0712] 1H-RMN (400 MHz; CD3CN) 8 8,16 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,37 (s, 3H). 19F-RMN (400 MHz; CD3CN) 8 -63,96 (s, 3F). LCMS (EI: 70 eV) 447,1 (M++Na), 425,1 (M++1).
Ejemplo de referencia 157
(S)-3-(2-hidroxietilo)-1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-1)
[0713]
Figure imgf000128_0002
[0714] 2-amino-5-ácido yodobenzoico (1,327 g, 5,05 mmol), ácido 4-trifluorometoxibórico (1,455 g, 7,07 mmol, 1,4 equiv.), Pd(dppf)Cl2 'CH2Cl2 (183,0 mg, 0,252 mmol, 5% en moles) y K2CO3 (1,604 g, 11,61 mmol, 2,3 equiv.) se disolvieron en una mezcla de H2O/tolueno/i-PrOH (2,5 ml: 5 ml: 2,5 ml) en un vial de proceso Smith de 10 ml equipado con una barra de agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. Después del tratamiento acuoso y la eliminación de los disolventes volátiles al vacío, la mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando un gradiente de EtOAc/hexano como eluyente. La purificación dio el producto deseado (4-amino-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-ácido carboxílico, 462,0 mg) como un polvo incoloro.
[0715] A una suspensión de 4-amino-4'-(trifluorometoxi)bifenilo-3-carboxílico (462,0 mg, 1,554 mmol) en CH2Ch se añadió trietilamina (10 ml) en un matraz de fondo redondo (210 jL , 1,492 mmol, d = 0,726 g/cm3, 0,96 equiv.). El matraz se cargó con nitrógeno, se enfrió a 0°C y se añadió una solución de trifosgeno (148,0 mg, 0,497 mmol, 0,32 equiv.) en 2 ml de DCM, seguido de una solución de N,N-dimetilo-4-aminopiridina (30 mg, 0,246 mmol, 25% en moles) en CH2C h ( 2 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas, luego se inactivó con una pequeña porción de 1N HCl. La mezcla de reacción con el precipitado resultante se filtró a través de un embudo de filtro desechable y se secó al aire para dar el producto deseado (6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona, 348,6 mg) como un sólido incoloro.
[0716] 6-(4-(Trifluorometoxi)fenilo)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (348,6 mg, 1,077 mmol) y K2CO3 (228 mg, 2,153 mmol, 2 equiv.) Se colocaron en un vial de proceso Smith de 0,5-2 ml. Al vial se le añadió DMF (3 ml) y yodometano (101 jl, d = 2,28, 1,615 mmol, 1,5 equiv.) A temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un embudo de filtro desechable. El filtrado obtenido se diluyó con agua para formar precipitados, que se recogieron en un embudo de filtro desechable y se dejaron secar al aire para dar el producto deseado (1-metilo- 6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona, 357,2 mg) como un sólido incoloro.
[0717] 1-Metilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (60 mg, 0,178 mmol) y L-homoserina (23,3 mg, 0,196 mmol, 1,1 equiv.) se añadieron a un vial de proceso Smith de 0,5-2 mL agitado magnéticamente que contenía 0,75 mL de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se calentó luego durante 2 horas a 130°C. Luego se eliminó el exceso de ácido acético al vacío, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (7,6 mg) después de la eliminación del disolvente como una película amarilla transparente.
[0718] LCMS (EI: 70 eV) 459,1 (M++Na), 437,1 (M++1)
Ejemplo de referencia 158
1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-2)
[0719]
Figure imgf000129_0001
[0720] 6-Bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (5,0 g, 20,66 mmol), yodometano: (1,94 ml, d = 2,28, 4,4 g, 31,0 mmol, 1,5 equiv) y Na2CO3 (4,38 g, 41,3 mmol, 2 equiv) se colocaron en un matraz de fondo redondo. Al matraz se añadieron d Mf (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado obtenido se diluyó con agua para formar precipitados. Los precipitados se disolvieron en EtOAc y la solución se secó sobre MgS(O)4. El disolvente se eliminó a presión reducida. En este punto, dado que la conversión fue < 50%, se añadieron K2CO3 (14,3 g, 103,3 mmol, 5 equiv.) y yodometano (2,58 mL, d = 2,28, 41,3 mmol, 2,0 equiv.) a la solución del material crudo en DMF. La mezcla se calentó a 30°C para que la reacción pueda completarse y luego se filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado obtenido se diluyó con agua para formar precipitados. Los precipitados formados se filtraron a través de un filtro de vidrio para dar el producto deseado (6-bromo-1-metilo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona). Esto se usó para el paso posterior sin purificación adicional.
[0721] 6-Bromo-1-metilo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (5,29 g, 20,66 mmol) y glicina (1,7 g, 22,73 mmol, 1,1 equiv.) se disolvieron en AcOH (100 ml) en un matraz de fondo redondo. La mezcla se calentó en condiciones de reflujo durante 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando gradiente EtOAc/hexano como eluyente. La purificación da el producto deseado (7-bromo-1-metilo-3,4 dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona, polvo incoloro, 446,7 mg).
[0722] 7-Bromo-1-metilo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (446,7 mg, 1,661 mmol), ácido 4-trifluorometoxiborónico (445,0 mg, 2,159 mmol, 1,3 equiv.) pd(dppf)ChCH2Cl2 (1 2 0 , 0 mg, 0,166 mmol, 1 0 % en moles) y K2CO3 (482,0 mg, 3,49 mmol, 2,1 equiv.) se disolvieron en una mezcla de H2O/tolueno/i-PrOH (2,5 ml: 5 ml: 2,5 ml) en un matraz de fondo redondo de 10 ml en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 60°C durante 64 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando gradiente EtOAc/hexano como eluyente. La evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título (415,0 mg) como un polvo blanco.
[0723] LCMS (EI: 70 eV) 373,1 (M++Na), 351,1 (M++1)
Ejemplo de referencia 159
1-metilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-3)
[0724]
Figure imgf000130_0001
[0725] 1-Metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (22,9 mg, 0,065 mmol) y NaH (15,6 mg, 0,650 mmol, 10,0 equiv.) se colocaron en un vial de proceso Smith de 0,5-2 ml. Al vial se le añadió DMF (0,5 ml) seguido de 2-(clorometilo)pirimidina clorhidrato (53,9 mg, 0,327 mmol, 5 equivalentes) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 50 minutos, la reacción se interrumpió con AcOH. La mezcla resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (2,2 mg) como una película amarilla clara.
[0726] LCMS (EI: 70 eV) 443,1 (M++1)
Ejemplo de referencia 160
1-metilo-4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-4)
[0727]
Figure imgf000130_0002
[0728] El Compuesto X-4 se preparó de acuerdo con el ejemplo anterior usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo de referencia 161
4-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-1-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X-6)
[0729]
Figure imgf000131_0001
[0730] El Compuesto X-6 se preparó de acuerdo con el ejemplo anterior usando ños materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 162
1-(4-metoxibencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (Compuesto X- 5)
[0731]
Figure imgf000131_0002
[0732] 7-Bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (510,0 mg, 2 mmol) y Cs2CO3 (1,955 mg, 6 mmol, 3 equiv.) se colocaron en un matraz de fondo redondo. Al recipiente de reacción se le añadió DMF (10 ml) y cloruro de 4-metoxibencilo (273 pl, 1,615 mmol, d = 1,15 g/ml, 1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un embudo de filtro desechable. El filtrado resultante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando un gradiente EtOAc/hexano como eluyente para dar el producto deseado (7-bromo-1-(4-metoxibencilo)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona, 378,3 mg) como un sólido incoloro.
[0733] 7-Bromo-1-metilo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona (375,0 mg, 1,007 mmol), ácido 4-trifluorometoxibórico (270.0 mg, 1,31 mmol, 1,3 equiv.) Pd(dppf)ChCH2Cl2 (72,9,0 mg, 0,101 mmol, 10% en moles) y K2CO3 (292,0 mg, 2,116 mmol, 2,1 equiv.) se disolvieron en una mezcla de H2O/tolueno/i-PrOH (1,25 ml: 2,5 ml: 1,25 ml) en un vial de proceso Smith 2-5 ml equipado con una barra de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 50°C durante 17 horas. Después del tratamiento acuoso y la eliminación de los disolventes volátiles al vacío, la mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando un gradiente de EtOAc/hexano como eluyente. La purificación dio el compuesto del título (419 mg) como un polvo incoloro.
[0734] LCMS (EI: 70 eV) 479,1 (M++Na), 457,1 (M++1)
Ejemplo de referencia 163
4-bencMo-7-(4-(tN fluorometoxi)femlo)-3,4-dihidropindo[4,3-f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto XII-1)
[0735]
Figure imgf000132_0001
[0736] A 2-bromo-5-acido fluoroisorncotirnco (5 g, 22,72 mmol) de bencilo aminoetanol (4,20 g, 27,27 mmol, 1,2 eq) se añadió en presencia de EDCI (5,2 g, 27,27 mmol, 1,2 eq) en diclorometano (100 mL) y se agitó a temperatura ambiente temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró (5,0 g). El residuo (5,0 g, 14,16 mmol) se cicló disolviéndolo en DMF (20 ml), se añadió hidruro de sodio (1,2 g, 28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl dil. y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Purificado por cromatografía instantánea proporcionó 4,4 g del producto ciclado.
[0737] El acoplamiento de Suzuki se realizó bajo condiciones estándar explicadas en los otros procedimientos usando Pd(dppf)Cl2. Masa (M+H)+ 415,1. CDCh: 8,46 (S, 1H), 8,28 (S, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,31 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4 Hz, 2H)
Ejemplo de referencia 164
4-(cidopropilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-9)
[0738]
Figure imgf000132_0002
[0739] La alquilación de la amida se realizó usando hidruro de sodio siguiendo el procedimiento estándar para proporcionar el Compuesto XII-9. Masa (M+H)+ 379,0.
Ejemplo de referencia 165
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-5)
[0740]
Figure imgf000133_0001
[0741] El Compuesto XII-5 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 417,0.
Ejemplo de referencia 166
4-((3-metoxipiridma-2-No)metMo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenMo)-3,4-dihidropirrido[4,3-f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto XII-10)
[0742]
Figure imgf000133_0002
[0743] El Compuesto XII-10 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 446,1. CDCh: 8,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,55 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4 Hz, 2h).
Ejemplo de referencia 167
4-((4-metilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-8)
[0744]
Figure imgf000133_0003
[0745] El Compuesto XII-8 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 431,1. CDCh: 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 80,2 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 83,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,72 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 168
4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-11)
[0746]
Figure imgf000134_0001
[0747] El Compuesto XII-11 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 434,0. CDCh: 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,53 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 4Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 169
4-((4-metoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XM-14)
[0748]
Figure imgf000134_0002
[0749] El Compuesto XII-14 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 447,1.
Ejemplo de referencia 170
4-bencilo-9-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-165) [0750]
Figure imgf000134_0003
[0751] El Compuesto II-165 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 432,1. CDCh: 7,80 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 11,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,29-7,20 (m, 5H), 4,79 (s, 2H), 4,21 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 171
4-bencilo-9-fluoro-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto 11-166) [0752]
Figure imgf000135_0001
[0753] El Compuesto II-166 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 416,1. CDCk: 7,87 (s, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,42 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 10,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 5H), 4,79 (s, 2H), 4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 172
4-bencilo-8-fluoro-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-167) [0754]
Figure imgf000135_0002
[0755] El Compuesto 11-167 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 432,1. CDCh: 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2h), 7,40 -7,32 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 173
4-bencilo-8-fluoro-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-168) [0756]
Figure imgf000136_0001
[0757] El Compuesto II-168 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+416,1. CDCh: 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 -7,64 (m, 4H), 7,40 -7,30 (m, 5H), 6,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 174
4-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-2) [0758]
Figure imgf000136_0002
[0759] El Compuesto XII-2 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 415,1. CDCh: 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,18 (t, J = 5,2 Hz, 2H), (t, J = 5,2 Hz, 2H). Ejemplo de referencia 175
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-3) [0760]
Figure imgf000137_0001
[0761] El Compuesto XII-3 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 399,1. CDCh: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 4,91 (s, 2H), 4,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 176
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-6)
[0762]
Figure imgf000137_0002
[0763] El Compuesto XII-6 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 417,0.
Ejemplo de referencia 177
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-7)
[0764]
Figure imgf000138_0001
[0765] El Compuesto XII-7 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 401,0.
Ejemplo de referencia 178
2,2,3,3-tetradeutero-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-174)
[0766]
Figure imgf000139_0001
Paso 1: A una solución de 2-aminoetanol (2,0 g, 30 mmol) en metanol (50 mL) a 0°C, B0 C2O (6,0 g, 27 mmol) se añadió lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Concentrar la mezcla de reacción para eliminar el metanol, el residuo se disolvió en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el amino etanol protegido con Boc (5,0 g) y se usó directamente para la siguiente reacción.
Paso 2: A una solución de DABCO (5 g, 45 mmol) en tolueno (50 ml), se añadió N-Boc-2-aminoetanol (5 g, 30 mmol) en tolueno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió lentamente cloruro de bencenosulfonilo (5,8 g, 33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se ajustó el pH de la mezcla a 2 ~ 3 agregando 6N HCl. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener un producto oleoso (6,0 g, 70% de rendimiento en dos pasos) que se usó directamente para el siguiente paso.
Paso 3: A una solución de aminoetanol protegido (6 g, 19,5 mmol) en DMF (20 ml) metilo 5-bromo-2-hidroxibenzoato (3 g, 13 mmol) se añadió seguido de carbonato de potasio (3,58 g, 26 mmol) y se calentó la mezcla a 70°C durante 4 h. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se trató con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró para dar un producto oleoso (4 g, 81%) y se usó para el siguiente paso.
Paso 4: Al producto oleoso anterior en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl en metanol (2 ml en 10 ml) y se calentó a 70°C durante 2 h. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se trató con éter, se filtró el precipitado. El producto obtenido (2,5 g, 85%) se utiliza para la etapa de ciclación.
Paso 5: Al producto anterior (2,5 g, 9 mmol) en tolueno (10 ml), se añadió trietilamina (4 ml, 36 mmol) y se calentó a 105°C durante 48 h, hasta que la LC-MS no material de partida. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno, se separó la capa orgánica. Se agregó agua a la capa orgánica y se trató con 6N HCl, para ajustar el pH 2. Los orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron y se concentraron. El residuo se trató con diclorometano y hexano y se filtró el producto 178-A (2,0 g, rendimiento del 90%).
Figure imgf000140_0001
[0767] Suzuki: Al bromuro 178-A (2 g, 8,16 mmol, 1 eq), ácido borónico 178-B (2,5 g, 12,2 mmol, 1,5 eq) y carbonato de potasio (3,4 g, 24,48 mol, 3 eq) en un matraz de fondo redondo, se añadió disolvente (60 ml, tolueno/isopropano/agua: 2/1/1) y se agitó bajo nitrógeno durante 10 minutos. A la solución anterior se añadió el catalizador de paladio Pd(dppf)Ch (142 mg, 0,16 mmol, 0,02 eq) y se calentó a 85°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó la capa orgánica y se filtró la capa orgánica a través de un tapón de celite y gel de sílice y se concentró. La purificación en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente proporcionó 178-C (2 g, 75% de rendimiento).
[0768] Alquilación: A una solución de 178-C (2 g, 6,12 mmol, 1 eq) de clorometilo pirimidina 178-D (1,5 g, 9,17 mmol, 1,5 eq.) en DMF (10 ml), NaH (60% dispersión en aceite) (600 mg, 25 mmol, 4 eq.) se añadió lentamente a temperatura ambiente (ligeramente exotérmico) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con pocas gotas de HCl, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se trató con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente proporcionó el Compuesto II-174 (1,8 g, 70% de rendimiento). Masa (M+H)+ 420,1. CDCla: 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 179
4-((3-metiloxetano-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (II-1 Compuesto)
[0769]
Figure imgf000140_0002
[0770] 4-((3-Metiloxetano-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25 usando 3-(bromometilo)-3metiloxetano.
[0771] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 1,305 (s, 3H), 3,618-3,643 (m, 2H), 3,750 (s, 2H), 4,183-4,198 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,346-4,322 (t, 2H, J, = 4,8 Hz), 4,563-4,577 (d, 2H, J, = 5,6 Hz), 7,109-7,131 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,413-7,433 (s, 2H, J = 8 Hz), 7,752-7,786 (m, 3H), 7,878-7,883 (d, 1H, J = 2 Hz), MS m/z 407,1 (M+).
Ejemplo de referencia 180
4-((3-((2-oxopirroMdma-1-No)metMo)oxetano-3-No)metMo)-7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto 11-108)
[0772]
Figure imgf000141_0001
[0773] El Compuesto 180-A y el Compuesto II-108 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 25 usando (3-(bromometilo)oxetano-3-ilo)metilo metanosulfonato.
Ejemplo de referencia 181
4-(2-(2-oxopirrolidina-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-116)
[0774]
Figure imgf000141_0002
[0775] El Compuesto II-116 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25 usando 1-(2-bromoetilo)pirrolidina-2-ona. Ejemplo de referencia 182
7-(2-metoxipirimidina-5-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-7)
[0776]
Figure imgf000141_0003
[0777] Se combinaron 40-B (0,405 mmol), carbonato de potasio (111 mmol) y catalizador dppf de cloruro de paladio (0,05 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml), isopropanol (1 ml) y agua. (1 ml). La suspensión resultante se calentó a 85 grados durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se purificó por HPLC preparativa y TLC preparativa para proporcionar el Compuesto VI-7.
Ejemplo de referencia 183
1-(4-(5-oxo-4-(pirimidma-2-NmetNo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma-7-ilo)fenilo)ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto II-109)
[0778]
Figure imgf000142_0001
[0779] El Compuesto II-109 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 184
N-(2-(5-oxo-4-(pirimidma-2-NmetNo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma-7-No)-5-(trifluorometoxi)fenilo)acetamida (Compuesto II-111)
[0780]
Figure imgf000142_0002
materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 185
7-(2-(4-metilpiperazin-1 -No)pirimidma-5-No)-4-(pirimidma-2-NmetNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto VI-14)
[0782]
Figure imgf000142_0003
[0783] Compuesto VI-14 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 432,2 (M+).
Ejemplo de referencia 186
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina-5-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-15)
[0784]
Figure imgf000143_0001
[0785] El Compuesto VI-15 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados
Ejemplo de referencia 187
7-(6-morfolinopiridina-3-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-16)
[0786]
Figure imgf000143_0002
[0787] El Compuesto VI-16 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 188
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)etanosulfonamida (Compuesto M-178)
[0788]
[0789] Se agitó II-74 (1,04 mmol) y NaH (3,13 mmol) en THF (6 ml) a 0 grados bajo nitrógeno. Se añadió bromoacetonitrilo gota a gota. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante el período de 2 horas después de las cuales la mezcla de reacción se inactivó con agua y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 188-A.
[0790] Se disolvió 188-A (0,635 mmol) en una mezcla de THF:MeOH (4:6 ml). A esto se añadió cloruro de cobalto (2,49 mmol) y carbonato de di-terc-butilo (1,26 mmol) en nitrógeno seguido de la adición de borohidruro de sodio (0,762 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con 9:1 mezcla de MeOH/H2O. El filtrado se lavó con solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S(O)4 y se concentró para proporcionar 188-B como un aceite que se utilizó sin purificaciones adicionales para hacer 188-C.
[0791] 188-B (200 mg) se combinó con TFA (9 mL) y H2O (1 ml) y se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se usó sin más purificaciones para preparar el Compuesto 11-178.
[0792] Una solución de 188-C (25 mg) en diclorometano (3 ml) se enfrió en un baño de hielo. A esto se le añadió trietilamina (0,1 ml) seguido de cloruro de etanosulfonilo (0,05 ml). La mezcla de reacción se agitó en condiciones de frío durante 2 horas, después de lo cual se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 11-178. MS m/z 459,1 (M+).
Ejemplo de referencia 189
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-2,3-dihidrobenzo[f|[1,4]oxazepm-4(5H)-ilo)etilo)ciclopropanosulfonamida (Compuesto II-179)
[0793]
Figure imgf000144_0001
[0794] El Compuesto II-179 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 471,1 (M+).
Ejemplo de referencia 190
4-fluoro-N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenMo)-2,3-dihidrobenzo[f|[1,4]oxazepma-4(5H)-ilo)etilo)bencenosulfonamida (Compuesto II-181)
[0795]
Figure imgf000144_0002
[0796] El Compuesto II-181 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 525,1 (M+).
Ejemplo de referencia 191
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)ciclopentanosulfonamida (Compuesto II-183)
[0797]
Figure imgf000145_0001
[0798] El Compuesto 11-183 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 499,1 (M+).
Ejemplo de referencia 192
1-metilo-N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)-1H-imidazol-2-sulfonamida (Compuesto II-184)
[0799]
Figure imgf000145_0002
[0800] El Compuesto II-184 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 511,1 (M+).
Ejemplo de referencia 193
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-ilo)etilo)bencenosulfonamida (Compuesto II-177)
[0801]
Figure imgf000145_0003
[0802] El Compuesto II-177 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 507,1 (M+).
Ejemplo de referencia 194
N-metilo-N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)bencenosulfonamida (Compuesto M-182)
[0803]
Figure imgf000146_0001
[0804] El Compuesto 11-182 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25 usando yodometano y el Compuesto 11-177. Ejemplo de referencia 195
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)-2-(pirimidina-2-ilo)acetamida (Compuesto II-185)
[0805]
Figure imgf000146_0002
[0806] 188-C (0,054 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) seguido de la adición de HATU y DIPEA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se añadió agua y se extrajo con diclorometano. El orgánico se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto II-185.
Ejemplo de referencia 196
4-((5-ciclopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-68)
[0807]
Figure imgf000146_0003
[0808] El Compuesto II-68 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 446,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 197
4-(piridina-4-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-67)
[0809]
Figure imgf000147_0001
[0810] El Compuesto II-67 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 415,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 198
4-((5-doropirimidma-2-No)metNo)-7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-65)
[0811]
Figure imgf000147_0002
[0812] El Compuesto II-65 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 450.0 (M+H).
Ejemplo de referencia 199
4-((1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-64)
[0813]
Figure imgf000147_0003
[0814] El Compuesto II-64 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. m S m/z 418,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 200
4-metilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-46)
[0815]
Figure imgf000147_0004
[0816] El Compuesto 11-46 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 338,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 201
4-(3,4-difluorobencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-45)
[0817]
Figure imgf000148_0001
[0818] El Compuesto II-45 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 450,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 202
4-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-41)
[0819]
Figure imgf000148_0002
[0820] El Compuesto II-41 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. m S m/z 482,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 203
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-1 6 )
[0821]
Figure imgf000148_0003
[0822] El Compuesto II-16 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. m S m/z 483,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 204
4-(2-metoxietilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-11) [0823]
Figure imgf000149_0001
[0824] El Compuesto II-11 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 382,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 205
4-(2,2-difluoroetNo)-7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto II-6) [0825]
Figure imgf000149_0002
[0826] El Compuesto II-6 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 388,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 206
4-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxma-6-No)metNo)-7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-5)
[0827]
Figure imgf000149_0003
[0828] El Compuesto II-5 se preparó de acuerdo con los Ejemplos divulgados aquí usando los materiales de partida apropiados. m S m/z 472,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 207
7-(4-fluorofenilo)-4-(pirim idina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-104) [0829]
Figure imgf000149_0004
[0830] El Compuesto II-104 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 350,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 208
7-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto 11-106)
[0831]
Figure imgf000150_0001
[0832] El Compuesto 11-106 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 448,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 209
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-107)
[0833]
Figure imgf000150_0002
[0834] El Compuesto II-107 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 430,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 210
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((5-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)pirim idina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-115)
[0835]
Figure imgf000150_0003
[0836] El Compuesto II-115 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 561,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 211
4-((4-(pirrolidina-1-ilo)pirim idina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-125)
[0837]
Figure imgf000150_0004
[0838] El Compuesto II-125 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 485,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 212
4-((4-morfolinopirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-133)
[0839]
Figure imgf000151_0001
[0840] El Compuesto II-133 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 501,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 213
4-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-134)
[0841]
Figure imgf000151_0002
[0842] El Compuesto II-134 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,31-7,42 (m, 7H), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 5,4 Hz); MS m/z 414,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 214
4-((4-metoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-137)
[0843]
Figure imgf000151_0003
[0844] El Compuesto II-137 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,97 (s, 2H), 4,58 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,84 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 446,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 215
4-((4-metilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-138)
[0845]
Figure imgf000152_0001
[0846] El Compuesto 11-138 se preparo de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,59 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,0 Hz)), 2,53 (s, 3H); MS m/z 430,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 216
4-((4-(piperidina-1-ilo)pirim idina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-139)
[0847]
Figure imgf000152_0002
[0848] El Compuesto II-139 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,10 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,01 (br, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 4,8 Hz)), 3,73 (br, 2H), 1,59-1,73 (m, 6H); MS m/z 499,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 217
4-((4-(dimetilamino)pirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-140)
[0849]
Figure imgf000152_0003
[0850] El Compuesto II-140 se preparo de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,14 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 5,0 Hz)), 3,30 (s, 6H); MS m/z 459,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 218
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-141)
[0851]
Figure imgf000153_0001
[0852] El Compuesto II-141 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,79-7,84 (m, 3H), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 398,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 219
4-((3-metoxipiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-143)
[0853]
Figure imgf000153_0002
[0854] El Compuesto II-143 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,23 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,68-7,71 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,45 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,05 (s, 3H), 3,82 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 445,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 220
4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-147)
[0855]
Figure imgf000153_0003
[0856] El Compuesto II-147 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,01 (dd, 2H, J = 9,4, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,88 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 454,0 (M+H).
Ejemplo de referencia 221
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-4-((3-(trifluorometilo)-1H-pirazol-1 -ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-148)
[0857]
Figure imgf000154_0001
[0858] El Compuesto 11-148 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 494,0 (M+Na).
Ejemplo de referencia 222
4-((1-ciclopentilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-152)
[0859]
Figure imgf000154_0002
[0860] El Compuesto II-152 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 472,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 223
4-((1-etilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-153)
[0861]
Figure imgf000154_0003
[0862] El Compuesto II-153 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 87,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71-7,76 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,45 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS m/z 432,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 224
4-((1-metilo-1H-imidazol-4-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-154)
[0863]
Figure imgf000154_0004
[0864] El Compuesto II-154 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 418,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 225
4-((4-metilo-1H-pirazol-1-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-155)
[0865]
Figure imgf000155_0001
[0866] El Compuesto II-155 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 87,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,83 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,76 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,09 (s, 3H); MS m/z 418,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 226
4-((4-cloro-1H-pirazol-1 -ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-156)
[0867]
Figure imgf000155_0002
[0868] El Compuesto II-156 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 87,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,85 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,81 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 438,0 (M+H).
Ejemplo de referencia 227
4-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-160)
[0869]
Figure imgf000155_0003
[0870] El Compuesto II-160 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 8 7,98 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,67-7,76 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,31 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 418,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 228
4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-164)
[0871]
Figure imgf000156_0001
[0872] El Compuesto 11-164 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,45 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 433,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 229
7-(4-cloro-3-fluorofenilo)-4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-169)
[0873]
Figure imgf000156_0002
[0874] El Compuesto II-169 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,35 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,46 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 401,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 230
7-(2-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-170)
[0875]
Figure imgf000156_0003
[0876] El Compuesto II-170 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,37 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,53­ 7,63 (m, 3H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,49 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 435,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 231
4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-Dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-176)
[0877]
Figure imgf000157_0001
[0878] El Compuesto 11-176 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 8 8,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,71-7,81 (m, 3H), 7,72 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,46 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 4,8 Hz); MS m/z 417,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 232
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-1)
[0879]
Figure imgf000157_0002
[0880] Compuesto XIII-1 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 431,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 233
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-2)
[0881]
Figure imgf000157_0003
[08862] 233-A (70 mg, 0,21 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (45 mg, 0,252 mmol), K3PO4 (134 mg, 0,63 mmol), Pd(OAc)2 (3%) y di-terc-butilo (2'4'6'-trMsopropilbifenilo-2-ilo)fosfina (6%) en tolueno (3,5 mL) se pusieron en microondas a 140°C durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAC, se filtró a través de ceilita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC seguido de prep-TLC (EtOAc) para proporcionar el Compuesto XIII-2 (1,8 mg). MS m/z 432,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 234
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-3)
[0883]
Figure imgf000158_0001
[0884] Compuesto XMI-3 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 415,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 235
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XNI-4)
[0885]
Figure imgf000158_0002
[0886] 235-A (70 mg, 0,21 mmol), 4-(trifluorometoxi)anilina (45 mg, 0,252 mmol), NaOtBu (40 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3%) y (R)-BINAP (6%) en tolueno (3,5 ml) se pusieron en microondas a 130°C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAC, se filtró a través de ceilita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto XNI-4 (22,8 mg).
[0887] 1H-RMN (CD3OD) 68,66 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 4H), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz); MS m/z 430,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 236
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-6)
[0888]
Figure imgf000158_0003
[0889] El Compuesto XIII-6 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 68,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44-7,50 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,94 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 5,6 Hz); MS m/z 414,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 237
7-(metilo(4-(trifluorometoxi)fenilo)amino)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-10)
[0890]
Figure imgf000159_0001
[0891] El Compuesto XMI-10 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Ms m/z 445,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 238
7-(metilo(4-(trifluorometoxi)fenilo)amino)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIN-12)
[0892]
Figure imgf000159_0002
[0893] El Compuesto XIN-12 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Ms m/z 444,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 239
5-bencMo-8-(4-(trifluorometNo)fenMo)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepma-6(5H)-ona (Compuesto X-12) [0894]
Figure imgf000159_0003
[0895] 239-A (0,100 g, 0,244 mmol), 2, 2-dimetoxietanamina (1 ml, 9,3 mmol) se mezclaron, la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 4 horas. Cuando la reacción se enfrió, se añadió agua gota a gota hasta que terminó la precipitación. Los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua para proporcionar 239-B (0,111 g, 92%), MS m/z : 498 (M+H)+.
[0896] Se añadieron 239-B (0,104 g, 0,209 mmol), PPTS (0,525 g, 2,09 mmol) a tolueno (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante la noche, se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto X-12 (0,013 g, 14%). MS m/z : 434 (MH+).
Ejemplo de referencia 240
N-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etilo)pirimidina-2-carboxamida (Compuesto II-192)
[0897]
Figure imgf000160_0001
[0898] El Compuesto II-192 se preparó de acuerdo con los Ejemplos 188 y 195 descritos aquí usando los materiales de partida apropiados. MS m/z 473,1 (M+).
Ejemplo 241
7-(5-ciclopropiltiofen-2-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-36)
[0899]
Figure imgf000160_0002
[0900] El Compuesto VI-36 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (DMSO) 88,77 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,78-6,79 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,47 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,07-2,13 (m, 1H), 0,96-1,00 (m, 2H), 0,66-0,70 (m, 2H); MS m/z 378 (M+H).
Ejemplo 242
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-37)
[0901]
Figure imgf000160_0003
[0902] Compuesto VI-37 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (DMSO) 88,70 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,72-6,75 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,42 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,07-2,11 (m, 1H), 0,94-1,1 (m, 2H), 0,64-0,69 (m, 2H); MS m/z 406 (M+H). Ejemplo de referencia 243
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VMI-8)
[0903]
Figure imgf000161_0001
[0904] Compuesto VMI-8 se preparó de acuerdo a los ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,74 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,51-7,54 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,26 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,45 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,91-3.00 (m, 4 H); MS m/z 428,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 244
4-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VIII-9)
[0905]
Figure imgf000161_0002
[0906] El Compuesto VIII-9 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,34 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,50-7,60 (m, 4H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,01 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,90-3,00 (m, 4H); MS m/z 445,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 245
7-(4-(4-fluorofenoxi)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II -193)
[0907]
Figure imgf000161_0003
[0908] El Compuesto II-193 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,77 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,61 (dd, 2H, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,02-7,14 (m, 7H), 5,07 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 442,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 246
7-(4-fenoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-194) [0909]
Figure imgf000162_0001
[0910] El Compuesto II-194 se preparo de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,77 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,61 (dd, 2H, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 5,0 Hz); MS m/z 424,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 247
7-(3-fenoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto N-195) [0911]
Figure imgf000162_0002
[0912] El Compuesto II-195 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 88,76 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,34- 7,44 (m, 5H), 7,23 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 2H), 6,93-6,96 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,81 (t, 2H, J = 5,2 Hz); MS m/z 424,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 248
(E)-4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)estirilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VMI-10) [0913]
Figure imgf000162_0003
[0914] El Compuesto VMI-10 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. Ms m/z 424,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 249
4-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VIII-11) [0915]
Figure imgf000162_0004
[0916] El Compuesto VIII-11 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 87,53-7,54 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 8H), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,95-3.02 (m, 4H); MS m/z 426,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 250
4-(3-(azetidina-1 -ilsulfonilo)propilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-191)
[0917]
Figure imgf000163_0001
[0918] El Compuesto 250-C se sintetizó a partir del Compuesto 250-A y la sultona 250-B siguiendo procedimientos generales de alquilación. El compuesto 250-C (84 mg, 0,19 mmol) se trató con cloruro de tionilo a 60°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró para proporcionar el Compuesto 250-D bruto que se trató con una solución de azetidina (26 jl, 2 equivalentes) y trietilamina (250 j l) en DCM, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante varias horas, se concentró y se purificó con HPLC para proporcionar el Compuesto II-191 (42 mg). MS m/z : 485 (MH+).
Ejemplo de referencia 251
N-cidopropMo-3-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-4(5H)-No)propano-1-sulfonamida (Compuesto M-190)
[0919]
Figure imgf000163_0002
[0920] El Compuesto II-190 se preparó de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados. MS m/z : 485 (MH+)
[0921] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los Ejemplos descritos en este documento usando los materiales de partida apropiados:
4-(2,2,2-trifluoroetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-2) MS m/z 406,0 (M+H)
[0922]
Figure imgf000164_0001
4-(2-(pirrolidina-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-3) MS m/z 421,1 (M+H)
[0923]
Figure imgf000164_0002
(2S,11aR)-2-ammo-7-(4-(trifluorometNo)fenMo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1 -c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-20) MS m/z: 363 (MH+)
[0924]
Figure imgf000164_0003
(R)-8-(4-(trifluorometNo)fenMo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepma-6(2H)-ona (Compuesto II-26) MS m/z: 363 (MH+)
[0925]
Figure imgf000164_0004
(R)-terc-butilo 6-oxo-8-(4-(tnfluorometNo)femlo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepina-2(6H)-carboxilato (Compuesto II-27) MS m/z: 4 6 3 (MH+)
[0926]
Figure imgf000164_0005
(S)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazino[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (Compuesto II-28) MS m/z: 363 (MH+)
[0927]
Figure imgf000165_0001
(S)-terc-butilo 6-oxo-8-(4-(trifluorometNo)femlo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepina-2(6H)-carboxilato (Compuesto II-29) MS m/z: 4 6 3 (MH+)
[0928]
Figure imgf000165_0002
(2R,11aR)-2-(pirimidina-2-ilamino)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-30) MS m/z: 441 (MH+)
[0929]
Figure imgf000165_0003
4-((1-fenilo-5-(trifluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-32) MS m/z 548,1 (M+H)
[0930]
Figure imgf000165_0004
(2S,11aS)-2-(pirimidina-2-ilamino)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-34) MS m/z: 441 (MH+)
[0931]
Figure imgf000165_0005
7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)4-(2-(2,5,5-trimetilo-1,3-dioxano-2-ilo)etilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-35) m/z: 480,1 (MH+)
[0932]
Figure imgf000166_0001
(2R,11aR)-2-(dietNammo)-7-(4-(trifluorometNo)fenMo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepma-5(1H)-ona (Compuesto II-36) MS m/z: 419 (MH+)
[0933]
Figure imgf000166_0002
(2S,11aS)-2-(dietilamino)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-37) MS m/z: 419 (MH+)
[0934]
Figure imgf000166_0003
(2R,11aR)-2-amino-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1 -c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-38) MS m/z: 363 (MH+)
[0935]
Figure imgf000166_0004
terc-butilo (2R,11aR)-5-oxo-7-(4-(trifluorometNo)femlo)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-2-ilcarbamato (Compuesto II-39) MS m/z: 463 (MH+)
[0936]
Figure imgf000166_0005
4-((5-(pirimidina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina 5(2H)-ona (Compuesto II-40) MS m/z 483,1 (M+H)
[0937]
Figure imgf000167_0001
etilo 3-((5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metilo)benzoato (Compuesto II-43) m/z: 486,1 (MH+)
[0938]
Figure imgf000167_0002
terc-butilo (2S,11aS)-5-oxo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,5,11,11a-hexahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-2-ilcarbamato (Compuesto II-52) MS m/z: 463 (MH+)
[0939]
Figure imgf000167_0003
4-((3-ciclopropilo-1 -metMo-1H-pirazol-5-No)metMo)-7-(4-(trifluorometoxi)femlo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-53) MS m/z 458,1 (M+H)
[0940]
Figure imgf000167_0004
4-(4-(trifluorometoxi)bencilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-55) MS m/z 498,1 (M+H)
[0941]
Figure imgf000167_0005
7-(4-(trifluorometoxi)fenMo)-4-(4-(trifluorometMo)bencMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto 11-56) MS m /z 482,1 (M+H)
[0942]
Figure imgf000168_0001
(2R,11aS)-2-hidroxi-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto d II-58) MS m/z: 364 (MH+)
[0943]
Figure imgf000168_0002
(R) -7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-59) MS m/z: 348 (MH+)
[0944]
Figure imgf000168_0003
(S) -7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2,3,11,11a-tetrahidrobenzo[f]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazepina-5(1H)-ona (Compuesto II-60) MS m/z: 348 (MH+)
[0945]
Figure imgf000168_0004
8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4,12,12a-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazepina-6(1H)-ona (Compuesto II-63) MS m/z: 364 (MH+)
[0946]
Figure imgf000168_0005
2-(2-(5-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)etoxi)pirimidina-4-carbonitrilo (Compuesto 11-66) MS m/z 471,1 (M+H)
[0947]
Figure imgf000169_0001
4-(2-hidroxietilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-71) MS m/z 368,1 (M+H)
[0948]
Figure imgf000169_0002
(R)-3-isopropilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-76) MS m/z: 349 (MH+)
[0949]
Figure imgf000169_0003
(R)-3-isopropilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-78) MS m/z: 442 (MH+)
[0950]
Figure imgf000169_0004
(S)-3-isopropilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-79) MS m/z: 442 (MH+)
[0951]
Figure imgf000170_0001
(S)-2-(2,2,2-tN fluoroetMo)-8-(4-(trifluorometNo)fenMo)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-benzo[f]pirazmo[2,1-c][1,4]oxazepina-6(2H)-ona (Compuesto 11-84) m/z: 445 (MH+)
[0952]
Figure imgf000170_0002
7-(4-morfolinofenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-90) m/z: 417,2 (MH+)
[0953]
Figure imgf000170_0003
7-(4-(metilsulfonilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-93) m/z: 410,0 (MH+)
[0954]
Figure imgf000170_0004
(R)-4-(1-(pirimidina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-95) m/z: 414 (MH+)
[0955]
Figure imgf000170_0005
(S)-4-(1-(pirimidina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-96) m/z: 414 (MH+)
[0956]
Figure imgf000171_0001
7-(4-terc-butoxifenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-99) m/z: 404,5 (MH+)
[0957]
Figure imgf000171_0002
(R)-2-metilo-4-(pirim idina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-100) m/z: 414 (MH+)
[0958]
Figure imgf000171_0003
terc-butilo 4-(5-oxo-4-(pmmidma-2-MmetMo)-2,3,4,5-tetramdrobenzo[f][1,4]oxazepma-7-Mo)femlcarbamato (Compuesto 11-103) m/z: 447,1 (MH+)
[0959]
Figure imgf000171_0004
N-(4-(5-oxo-4-(pmmidma-2-NmetMo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma-7-ilo)fenilo)cidopropanocarboxam ida (Compuesto II-112) m/z: 415,2 (MH+)
[0960]
Figure imgf000171_0005
4-((5-(piridina-3-ilo)pirim idina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina5(2H)-ona (Compuesto 11-114) MS m/z 493,1 (M+H)
[0961]
Figure imgf000172_0001
7-(4-(2-hidroxipropan-2-ilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-118) m/z: 390,2 (MH+)
[0962]
Figure imgf000172_0002
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-121) m/z: 428,2 (MH+)
[0963]
Figure imgf000172_0003
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-8-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-1) MS m/z 416,0 (M+H)
[0964]
Figure imgf000172_0004
4-(piridina-2-ilmetilo)-8-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-2) MS m/z 415,1 (M+H)
[0965]
Figure imgf000172_0005
4-(piridina-2-ilmetilo)-8-(3-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-3) MS m/z 399,1 (M+H)
[0966]
Figure imgf000173_0001
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-8-(3-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-4) MS m/z 400,1 (M+H)
[0967]
Figure imgf000173_0002
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-5) MS m/z 400,1 (M+H)
[0968]
Figure imgf000173_0003
4-(piridina-2-ilmetilo)-8-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-6) MS m/z 415,1 (M+H)
[0969]
Figure imgf000173_0004
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-8-(3-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-7) MS m/z 416,1 (M+H)
[0970]
Figure imgf000174_0001
4-(piridina-2-ilmetilo)-8-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto IV-8) MS m/z 399,1 (M+H)
[0971]
Figure imgf000174_0002
7-(4-terc-butNddohex-1-emlo)-4-(pmmidma-2-NmetMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto V-1) m/z: 392,2 (MH+)
[0972]
Figure imgf000174_0003
7-ciclopentenilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto V-2) m/z: 322,1 (MH+)
[0973]
Figure imgf000174_0004
7-(4,4-dimetilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto V-4) m/z: 364,2 (MH+)
[0974]
Figure imgf000174_0005
7-(biddo[3,1,1]hept-2-en-3-No)-4-(pmmidma-2-NmetNo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto V-7) m/z: 348,1 (MH+)
[0975]
Figure imgf000175_0001
7-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-1) m/z: 349,1 (MH+)
[0976]
Figure imgf000175_0002
terc-butilo 4-(5-oxo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato (Compuesto VI-5) m/z: 436,9 (MH+)
[0977]
Figure imgf000175_0003
4-(pmmidma-2-MmetMo)-7-(6-(2,2,2-trifmoroetoxi)pmdma-3-Mo)-3,4-dimdrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto VI-6) MS m/z 431,1 (M+H)
[0978]
Figure imgf000175_0004
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-8) MS m/z 401,1 (M+H)
[0979]
Figure imgf000176_0001
7-(6-fluoropiridina-3-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-9) MS m/z 351,1 (M+H)
[0980]
Figure imgf000176_0002
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(2-(pirrolidina-1-ilo)pirimidina-5-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-10) MS m/z 403,1 (M+H)
[0981]
Figure imgf000176_0003
7-(2-(piperidina-1-ilo)pirimidina-5-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-11) MS m/z 417,1 (M+H)
[0982]
Figure imgf000176_0004
7-(1-(cidopropanocarbomlo)-1,2,3,6-tetrahidropmdma-4-No)-4-(pmmidma-2-NmetMo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-17) m/z: 405,2 (MH+)
[0983]
Figure imgf000176_0005
7-(pirim idina-2-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-18) MS m/z 334,1 (M+H)
[0984]
Figure imgf000177_0001
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)pirimidina-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-19) MS m/z 402,1 (M+H)
[0985]
Figure imgf000177_0002
7-(cidopropiletinilo)-4-(pirim idina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VMI-1) m/z: 320,2 (MH+)
[0986]
Figure imgf000177_0003
7-(3,3-dimetilbut-1-inilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VIII-2) m/z: 336,1 (MH+)
[0987]
Figure imgf000177_0004
7-((1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)etinilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VIII-3 Compuesto) m/z: 360,2 (MH+)
[0988]
Figure imgf000177_0005
4-(imidazo[1,2-a]piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-135) m /z: 438,1 (MH+)
[0989]
Figure imgf000178_0001
7-(3-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-136) m/z: 418,1 (MH+)
[0990]
Figure imgf000178_0002
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-150) m/z: 459,2 (MH+)
[0991]
Figure imgf000178_0003
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(2,2,2-trifluoroetilo)fenilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto II-151) m/z: 458,2 (MH+)
[0992]
Figure imgf000178_0004
cidopropilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-8) m/z: 378 (MH+)
[0993]
Figure imgf000178_0005
(1H-pirazol-4-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto IM-13) m/z: 404 (MH+)
[0994]
Figure imgf000179_0001
(3,5-dimetMo-1H-pirazol-4-No)(7-(4-(trifluorometoxi)fenMo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-14) m/z: 432,2 (MH+)
[0995]
Figure imgf000179_0002
(1-metMo-3-(trifluorometMo)-1H-pirazol-4-No)(7-(4-(trifluorometoxi)fenMo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepma-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-16) m/z: 486,1 (MH+)
[0996]
Figure imgf000179_0003
(3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-ilo)metanona (Compuesto III-17) m/z: 418,2 (MH+)
[0997]
Figure imgf000179_0004
1-morfolmo-2-(7-(4-(tnfmorometMo)femlo)-2,3-dimdrobenzo[f][1,4]oxazepma-4(5H)-Mo)etanona (Compuesto III-28) m/z: 421 (MH+)
[0998]
Figure imgf000179_0005
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(pirrolidina-1-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-34) MS m/z 325,1 (M+H)
[0999]
Figure imgf000180_0001
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(pirrolidina-1-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VI-35) MS m/z 324,1 (M+H)
[1000]
Figure imgf000180_0002
4-bencMo-7-(4-(tnfluorometoxi)femlo)-3,4-dimdropindo[3,2-f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto XM-12) MS m/z 415,1 (M+H)
[1001]
Figure imgf000180_0003
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XII-13) MS m/z 417,1 (M+H)
[1002]
Figure imgf000180_0004
4-(pmdma-2-MmetMo)-7-(4-(tnfmorometoxi)fenoxi)-3,4-dimdrobenzo[f][1,4]oxazepma-5(2H)-ona (Compuesto XIII-5) MS m/z 431,1 (M+H)
[1003]
Figure imgf000180_0005
N-(5-oxo-4-(piridina-2-ilmetilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)benzamida (Compuesto XIII-7) MS m/z 374,1 (M+H)
[1004]
Figure imgf000181_0001
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenoxi)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-8) MS m/z 415,1 (M+H)
[1005]
Figure imgf000181_0002
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)bencilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-9) MS m/z 445,1 (M+H)
[1006]
Figure imgf000181_0003
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)bencilamino)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto XIII-11) MS m/z 444,1 (M+H)
[1007]
Figure imgf000181_0004
N-(5-oxo-4-(piridina-2-ilmetilo))-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)-4-(trifluorometilo)benzamida (Compuesto XIII-13) MS m/z 442,1 (M+H)
[1008]
Figure imgf000181_0005
7a-(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonilo)tetrahidro-1H-pirrolizina-3 (2H)-ona (Compuesto III-59) MS m/z 461,4 (M+H)
[1009]
Figure imgf000182_0001
N-(5-oxo-4-(piridina-2-ilmetilo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-ilo)-4-(trifluorometoxi)benzamida (Compuesto XIII-14) MS m/z 458,1 (M+H)
[1010]
Figure imgf000182_0002
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (Compuesto VIII-7) MS m/z 427,4 (M+H)
[1011]
Figure imgf000182_0003
Ejemplo 252
[1012] Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
[1016] Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 253
[1014] Se prepara una Fórmula de tableta usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente activo 25.0
Celulosa, microcristalina 200.0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas.
Ejemplo 254
[1015] Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en peso
Ingrediente 5
activo 95
[1016] El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se agrega a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo 255
[1017] Las tabletas, que contienen cada una 30 mg de ingrediente activo, se preparan de la siguiente manera:
Cantidad
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril) 4,0 mg
Almidón de carboximetilo de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 120 mg
[1018] El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de malla N° 20 y se mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que luego se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de 16 mallas. Los gránulos así producidos se secan a 50°C a 60°C y se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de 16 mallas. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de EE.UU. de malla N° 30, luego se agregan a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 120 mg.
Ejemplo 256
[1019] Los supositorios, cada uno con 25 mg de ingrediente activo, se preparan de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados a 2.000 mg
[1020] El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de EE.UU. de malla N° 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte luego en un molde de supositorio con una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo 257
[1021] Las suspensiones, cada una con 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5,0 ml, se preparan de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma de xantano 4,0 mg
Carboximetilcelulosa de sodio (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato de sodio 10,0 mg
Sabor y colorante q.v.
Agua purificada a 5,0 ml
[1022] El ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz de EE.UU de malla N° 10 y luego se mezclan con una solución hecha previamente de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con algo de agua y se agregan con agitación. Luego se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 258
[1023] Una formulación subcutánea se puede preparar como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente Activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Ejemplo 259
[1024] Se prepara una preparación inyectable que tiene la siguiente composición:
Ingredientes Cantidad
Ingrediente activo 2,0 mg/mL
Manitol, USP 50 mg/mL
Ácido glucónico, USP, q.s. (pH 5-6)
agua (destilada, estéril) qs a 1,0 mL
Gas de nitrógeno, NF q.s.
Ejemplo 260
[1025] Se prepara una preparación tópica que tiene la siguiente composición:
Ingredientes gramos
Ingrediente activo 0,2-10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0
Aceite mineral 5,0
Petrolato 0,10
Metilo parabeno 0,15
Propilo parabeno 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
Agua q.s. a 100
[1026] Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60°C con agitación. Luego se agrega una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y luego se agrega agua q.s. 100 g.
Ejemplo 261
[1027]
Composición de liberación sostenida
Ingrediente Intervalo de peso%
ingrediente activo 50-95
Celulosa microcristalina (relleno) 1-35
Copolímero de ácido metacrílico 1-35
Hidróxido de sodio 0,1-1,0
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5-5,0
Estearato de magnesio 0,5-5,0
[1028] Las formulaciones de liberación sostenida de esta descripción se preparan de la siguiente manera: el compuesto y el aglutinante dependiente del pH y cualquier excipiente opcional se mezclan íntimamente (se mezclan en seco). La mezcla mezclada en seco se granula luego en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se pulveriza en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (como talco o estearato de magnesio) y se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o potasio, preferiblemente hidróxido de sodio, en agua (que opcionalmente contiene hasta un 25% de solventes miscibles en agua, tales como alcoholes inferiores).
[1029] Los comprimidos resultantes pueden recubrirse con un agente formador de película opcional, para identificación, para enmascarar el sabor y para mejorar la facilidad de deglución. El agente formador de película estará típicamente presente en una cantidad que oscila entre 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metilbutilo - Eudragit® E - Rohm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes suplementarios.
[1030] Las tabletas comprimidas tienen preferiblemente una dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El tamaño de la tableta dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán de 300 a 1100 mg de base libre de compuesto. Preferiblemente, las tabletas incluirán cantidades de base libre de compuesto que varían de 400-600 mg, 650-850 mg y 900-1100 mg.
[1031] Para influir en la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene el polvo se mezcla en húmedo. Preferiblemente, el tiempo total de mezcla del polvo, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, variará de 1 a 10 minutos y preferiblemente de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para secar a aproximadamente 60°C.
Ejemplo 262
[1032] La prueba de actividad se realiza en los Ejemplos a continuación usando los métodos descritos en este documento y los bien conocidos en la técnica.
Ensayos de detección de corriente de sodio:
[1033] Los ensayos de corriente de sodio tardía (INa tardío) y corriente de sodio pico (INa pico) se realizan en una plataforma electrofisiológica automatizada, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Copenhague, Dinamarca), que utiliza la técnica de pinzamiento de parche celular completo para medir las corrientes a través de la membrana celular de hasta 16 células a la vez. El ensayo utiliza una línea celular HEK293 (riñón embrionario humano) que expresa heterólogamente el canal de sodio cardíaco humano de tipo silvestre, hNa v 1,5, adquirido de Millipore (Billerica, MA). No se coexpresaron subunidades beta con la subunidad alfa del canal de Na. Las células se mantienen con procedimientos de cultivo de tejidos estándar y la expresión de canal estable se mantiene con 400 pg/ml de Geneticina en el medio de cultivo. Las células aisladas para su uso en QPatch se incuban durante 5 minutos en Detachin 1X (Genlantis, San Diego, EE.UU.) a 37°C para garantizar que el 80-90% de las células son individuales y no forman parte de un grupo de células. Los experimentos se llevan a cabo a 23-25°C.
[1034] Para los ensayos de INa tardío y INa pico, la compensación de resistencia en serie se establece en 100% y la resistencia en serie y la compensación de células completas se realizan automáticamente. Las corrientes se digitalizan a 25 kHz y se filtran en paso bajo a 12 kHz y 10 kHz para los ensayos de INa tardío y pico, respectivamente. Las corrientes a través de canales de sodio abiertos se registran y almacenan automáticamente en la base de datos Oracle de Sophion Bioscience (Sophion Bioscience, Copenhague, Dinamarca). El análisis se realiza utilizando QPatch Assay y el software de base de datos y los datos se compilan en Excel.
[1035] El banco de muestras de Gilead elabora habitualmente las reservas de compuestos en viales de plástico a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). En algunos casos, cuando los compuestos no son solubles en DMSO, se hacen en etanol al 100%. Las existencias se sonican según sea necesario. La solución extracelular para el cribado de INa tardío se compone de: NaCl 140 mM, KCl 4 mM, CaCh 1,8 mM, MgCh 0,75 mM y HEPES 5 mM con pH ajustado a 7,4 usando NaOH. La solución intracelular utilizada para perfundir el interior de las células para los ensayos de INa tardío y INa pico contiene: CsF 120 mM, CsCl 20 mM, e Gt A 5 mM, HEPES 5 mM y pH ajustado a 7,4 con CsOH. Los compuestos se diluyen en solución extracelular a 1 pM en viales de vidrio y luego se transfieren a placas de pocillos de vidrio antes de la adición robótica a las células. La solución extracelular de Na 0 mM (0Na-ECF) utilizada al final de cada experimento para los ensayos de INa tardío y INa pico para medir la corriente de referencia contiene: N-metilo-D-glucamina 140 mM; KCl 4 mM; CaCh 1,8 mM; MgCh0,75 mM; HEPES 5 mM y el pH se ajustó a 7,4 con HCl.
Ensayo de detección de INa tardío:
[1036] Para el ensayo de INa tardío, los canales de sodio se activan cada 10 segundos (0,1 Hz) despolarizando la membrana celular a -20 mV durante 250 milisegundos (ms) desde un potencial de retención de -120 mV. En respuesta a un paso de voltaje de -20 mV, las corrientes típicas de sodio hNa v 1,5 se activan rápidamente a un pico de corriente negativa y luego se inactivan casi por completo dentro de 3-4 ms.
[1037] Los compuestos se probaron para determinar su actividad en el bloqueo de la corriente de sodio tardía. INa tardío fue generado mediante la adición de 10 pM teflutrina (piretroide) a la solución extracelular durante la grabación de las corrientes de Na. Para confirmar el bloqueo de INa tardío observado utilizando el método de detección automatizado, se utilizó un segundo potenciador de INa tardío (ATX-II) y el método manual de fijación con parche. ATX-II y teflutrina ocupan distintos sitios de unión no superpuestos y modifican la función del canal de Na+ de manera diferente para aumentar el INa tardío. Se ha comprobado que los compuestos ensayados generalmente inhíben el INa tardío mejorado causado por cualquiera de los potenciadores INa tardíos. A los fines de la detección, el INa tardío se define como la corriente media entre 225 ms y 250 ms después de pasar a -20 mV para activar los canales de Na. Después de establecer toda la configuración de grabación celular, se agrega el activador de INa tardío a cada pocillo 4 veces durante un período de 16-17 minutos para que el componente tardío de la corriente de Na alcance un valor estable. Luego se agregaron los compuestos (típicamente a 1 |j M), en presencia del activador de INa tardío, con 3 adiciones en el transcurso de 7 u 8 minutos. Las mediciones se realizaron al final de la exposición a la adición del tercer compuesto y los valores se normalizaron al nivel actual cuando se eliminó todo el Na+ de la solución extracelular después de dos adiciones de ONa-ECF.
[1038] Los resultados se informan como porcentaje de bloque de INa tardío. Cuando se probó en el ensayo descrito anteriormente con INa tardío activador de Teflutrina 10 j M, por ejemplo, los Compuestos 11-105 inhibieron (o redujeron) la corriente de sodio tardía en un 45% (ver Tabla 1 para datos adicionales del compuesto). La inhibición de INa tardío de la isoforma cardíaca hNa v 1,5 respalda el uso de los compuestos de esta divulgación para tratar las arritmias auriculares, las arritmias ventriculares, la insuficiencia cardíaca (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia cardíaca diastólica, la insuficiencia cardíaca sistólica, la insuficiencia cardíaca aguda), angina de Prinzmetal (variante), angina estable, angina inestable, angina inducida por ejercicio, cardiopatía congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, hipertensión pulmonar y claudicación intermitente.
Ensayo de detección de INa pico:
[1039] Los compuestos también se evaluaron para determinar su efecto en varios otros ensayos, incluido su efecto sobre INa pico. Una buena separación entre las concentraciones del compuesto de ensayo para reducir el INa tardío y pico es beneficiosa para permitir la separación del efecto deseado para reducir la disfunción eléctrica y mecánica inducida por INa tardío del efecto no deseado para reducir el INa pico, lo que puede conducir a una disminución o bloqueo de la conducción de la excitación eléctrica en el corazón. Se contempla que los compuestos de Fórmula I eviten un bloqueo significativo del pico INa. Dado que el pico de INa en las células utilizadas en este documento puede ser muy grande, introduciendo artefactos en el registro, la concentración de Na+ en el baño se puede reducir a 2o mM y se puede agregar un catión no permanente para compensar el Na+ que se eliminó para mantener La osmolaridad y la fuerza iónica de la solución (ver detalles de la solución a continuación). El análisis del pico INa generalmente requiere corrección por reducción antes de determinar el % de bloqueo del pico de corriente por el compuesto probado.
[1040] Se desarrolló un ensayo de detección de INa pico separado para permitir la evaluación del efecto de los compuestos sobre el INa pico a frecuencias de estimulación bajas y altas para identificar compuestos que son altamente selectivos para el bloqueo del INa tardío pero que no bloquean el INa pico. Se usó una baja frecuencia de estimulación de 0,1 Hz para determinar el efecto del compuesto de prueba cuando el canal pasó la mayor parte del tiempo en estado de reposo (cerrado) y proporciona información sobre el Bloqueo Tónico (TB). Se usó una frecuencia de estimulación más alta (3Hz) para medir el bloqueo del canal cuando pasó más tiempo en los estados activados e inactivados y proporcionó una medida de bloqueo dependiente del uso (UDB). El bloqueo dependiente del uso se refiere a la acumulación de bloque con una mayor frecuencia de activación del canal. El bloqueo del INa pico cardíaco por los compuestos de esta descripción se incrementa con un aumento en la frecuencia de estimulación de 0,1 a 1-5 Hz (frecuencias encontradas en el corazón normal o durante la taquicardia). Por lo tanto, se espera que la reducción del INa pico por los compuestos de esta descripción sea mayor a frecuencias cardíacas altas, como las que se producen durante las taquiarritmias, que a las frecuencias cardíacas normales. Como consecuencia, los compuestos de esta descripción pueden reducir la sobrecarga de Na+ y Ca2+ debido a INa tardío y actividad eléctrica anormal y conducción eléctrica en el miocardio que es arrítmico, especialmente durante la isquemia.
[1041] El potencial de retención de -100 mV y la frecuencia de estimulación de 3 Hz se eligieron para que el compuesto de referencia tuviera un efecto pequeño pero detectable en condiciones experimentales, permitiendo la comparación directa de nuevos compuestos con la referencia. La solución extracelular para la detección de INa pico se compone de: NaCl 20 mM, N-metilo-D glucamina 120 mM, KCl 4 mM, CaCh 1,8 mM, MgCh 0,75 mM y HEPES 5 mM con pH ajustado a 7,4 usando HCl. La solución intracelular utilizada para el ensayo INa pico es la misma que se describe para el ensayo de INa tardío (ver arriba).
[1042] Para el ensayo de INa pico, los canales de Na+ se activaron despolarizando la membrana celular a 0 mV durante 20 ms desde un potencial de retención de -100 mV. Después de establecer toda la configuración de grabación celular, se estimularon los canales para que se abrieran con estimulación de baja frecuencia (0,1 Hz) durante 7 minutos para que la grabación pueda ser monitoreada y se pueda evaluar el grado en que la grabación se ha estabilizado. Después de este período de estabilización, la frecuencia de estimulación se incrementó a 3 Hz durante 2 minutos y luego volvió a 0,1 Hz. Dado que la estimulación de 3 Hz causa una pequeña disminución en la corriente máxima incluso en ausencia de compuesto, este control interno se usó para cada célula, cuando no hay compuesto, para corregir los resultados de la estimulación de 3 Hz cuando el compuesto está presente. Después de la estimulación de 3 Hz en condiciones de control, se permite que la célula se recupere durante 200 segundos antes de agregar el compuesto. El compuesto de prueba probado a 1o 3 j M (dependiendo del % de bloqueo de INa tardío a 1 j M) se agregó 3 veces a intervalos de 60 segundos, mientras se estimulaba la apertura de los canales a 0,1 Hz para controlar la progresión de la TB. Después de la adición del tercer compuesto, se impuso un período de espera de 320 segundos para permitir el equilibrio antes de que comience el segundo período de estimulación de 3 Hz. La TB se midió antes del segundo período de estimulación de 3 Hz. Tanto la TB como la UDB se analizaron incorporando la corrección de reducción para el INa pico y UDB, calculadas al compensar el pequeño efecto dependiente del uso del protocolo de estimulación sobre el INa pico en ausencia de compuesto. El compuesto II-105 exhibió un INa TB pico del 9% y un INa UDB pico del 11%, ambos medidos a 1 pM.
[1043] Los datos anteriores demuestran la selectividad del compuesto 11-105 para bloquear el INa tardío en comparación con el INa pico (45% versus 9% para el INa pico TB; y 45% versus 11% para el INa pico UDB) y sugiere que el Compuesto 11-105 debería mostrar efectos mínimos o nulos en la conducción a través del corazón (que es impulsado por el INa pico) a concentraciones que efectivamente bloquean INa tardío.
Ensayo de detección de hERG:
[1044] Los compuestos también fueron probados por su efecto para bloquear el canal hERG K+. Al menos una separación de 3-5 veces, preferiblemente separación de 10 veces, de valores CI50 para los compuestos para inhibir el INa tardío (más potente) y hERG (menos potente) indica que es poco probable que un compuesto cause prolongación del intervalo QT y/o efectos proarrítmicos a las concentraciones necesarias para reducir el INa tardío.
[1045] Los compuestos se seleccionaron para evaluar su actividad en el bloqueo del canal de potasio hERG en AVIVA Biosciences (San Deigo, CA, EE.UU.). El canal hERG se expresa de forma heteróloga en una línea celular CHO (ovario de hámster chino). Las células se mantuvieron con procedimientos de cultivo de tejidos estándar y la expresión de canal estable se mantuvo con 500 pg/ml de G418 en el medio de cultivo. Las células se cosecharon para la prueba en el parche automático PatchXpress 7000A con Accumax (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) para aislar células individuales.
[1046] Las siguientes soluciones se utilizaron para registros electrofisiológicos. La solución externa contenía: CaCh 2 mM; MgCh2 mM; KCl 4 mM; NaCl 150 mM; Glucosa 10 mM; HEPES 10 mM (pH 7,4 con 1 M NaOH; osmolaridad, -310 mOsm). La solución interna contenía: KCl 140 mM, MgCh 10 mM, EGTA 6 mM, HEPES 5 mM, ATP 5 mM (pH ajustado a 7,25 con KOH; osmolaridad, ~ 295 mOsm).
[1047] Los canales hERG se activaron cuando la tensión se escaló por primera vez a -50 mV durante 300 ms desde el potencial de retención de -80 mV y luego se escalonó a 20 mV durante 5 segundos. A 20 mV, los canales se abren y luego se desactivan en gran medida, por lo que las corrientes son relativamente pequeñas. Al regresar a - 50 mV desde 20 mV, las corrientes de hERG se vuelven mucho más transitorias a medida que la inactivación se elimina rápidamente y luego el canal se cierra. El primer paso a -50 mV durante 300 ms se utilizó como línea de base para medir la amplitud máxima durante el paso a -50 mV después de la activación del canal. La corriente máxima de la cola a -50 mV se midió tanto en condiciones de control como después de la adición del compuesto, cada célula sirviendo como su propio control.
[1048] Todos los compuestos se prepararon como reservas de DMSO 10 mM en viales de vidrio. Las soluciones de reserva se mezclaron mediante agitación vigorosa y sonicación durante aproximadamente 2 minutos a temperatura ambiente. Para la prueba, los compuestos se diluyeron en viales de vidrio usando una etapa de dilución intermedia en DMSO puro y luego se diluyeron adicionalmente a concentraciones de trabajo en solución externa. Las diluciones se prepararon no más de 20 minutos antes de su uso.
[1049] Para los registros electrofisiológicos, después de lograr la configuración de célula completa, las células fueron monitoreadas durante 90 segundos para evaluar la estabilidad y lavadas con solución externa durante 66 segundos. El protocolo de voltaje descrito anteriormente se aplicó a las células cada 12 segundos y durante todo el procedimiento. Solo las células con parámetros de registro estables y que cumplen con los criterios de salud especificados pudieron ingresar al procedimiento de adición de compuestos.
[1050] La solución externa que contenía DMSO al 0,1% (vehículo) se aplicó primero a las células para establecer la amplitud de control de la corriente máxima. Después de permitir que la corriente se estabilice durante 3 a 5 minutos, se aplicaron compuestos de prueba de 1 pM y luego 10 pM. Cada concentración de compuesto se añadió 4 veces y las células se mantuvieron en solución de prueba hasta que el efecto del compuesto alcanzó un estado estable o durante un máximo de 12 minutos. Después de la adición del compuesto de prueba, se agregó un control positivo (Cisaprida 1 pM) y debe bloquear >95% de la corriente para que el experimento se considere válido. El lavado en el compartimento de la solución externa se realizó hasta que la recuperación de la corriente alcanzó el estado estable. Los datos se analizaron utilizando el software DataXpress y su base de datos del servidor de SQL asociada, Clampfit (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, EE.UU.) y Origin 7 (Originlab Corp.). Cuando se probaron en el ensayo descrito anteriormente, el Compuesto 11-105 inhibió (o redujo) La actividad del canal de potasio hERG en <10% a 1 pM (ver Tabla 1 para datos adicionales del compuesto).
[1051] Los compuestos se probaron usando los métodos de ensayo descritos anteriormente. Los datos se obtienen probando los compuestos enumerados a una concentración de 1 pM en los ensayos de INa tardío y pico (y otras concentraciones según sea necesario) y a 1 pM y 10 pM para el ensayo del canal hERG.
Tabla 1: Resultados del ensayo de INa tardío
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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[1052] Los resultados del ensayo que se muestran en la tabla anterior establecen que los compuestos probados mostraron actividad como moduladores de la corriente de sodio tardía, por ejemplo inhibiendo (o reduciendo) corriente de sodio tardía.
[1053] En algunas realizaciones, los efectos de un compuesto de Fórmula I son específicos para la corriente de sodio tardía y muestran poca o ninguna actividad con respecto a uno o más canales iónicos. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un compuesto que tiene una actividad de reducción de la corriente de sodio tardía también exhibirá poca o ninguna actividad con respecto a la corriente de sodio máxima. En realizaciones particulares, un compuesto que tiene una actividad de reducción de la corriente de sodio tardía también exhibirá poca o ninguna actividad con respecto al canal de potasio hERG.
[1054] La Tabla 2 es un resumen que compara la capacidad del compuesto 11-73 y la ranolazina para bloquear la corriente tardía y máxima de hNa v 1,5 Na+ y la corriente hERG K+. Los datos en la Tabla 2 se obtuvieron en experimentos similares pero no necesariamente contemporáneos.
Tabla 2
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[1055] Los datos anteriores sugieren que el compuesto del Ejemplo II-73 exhibe propiedades comparables o mejoradas con respecto a los parámetros probados.
Ensayo del canal Ca2 + tipo L - ChanTest:
[1056] Los compuestos seleccionados se seleccionaron para detectar el bloqueo del canal cardíaco Ca2+ tipo L (hCav1,2, codificado por el gen CACNA1C humano y coexpresado con la subunidad beta 2, codificada por el gen humano CACNB2 y alfa2delta1, codificado por el gen CACNA2D1). El canal de Ca2+ se expresa de forma heteróloga en una línea celular CHO (ovario de hámster chino). Las células se mantienen siguiendo procedimientos estándar de cultivo de tejidos y la expresión de canal estable se mantiene con antibióticos de selección apropiados en el medio de cultivo. Las células se cosechan para la prueba en el parche automático PatchXpress (Modelo 7000A, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) lavándolas dos veces con solución salina equilibrada de Hank, tratando las células con tripsina y resuspendiendo las células en medio de cultivo (4-6 x106 células en 20 ml). Las células en suspensión se dejaron recuperar durante 10 minutos en una incubadora de cultivo de tejidos a 37°C en una atmósfera humidificada al 95% de aire, 5% de CO2.
[1057] Las siguientes soluciones se utilizan para registros electrofisiológicos. La solución externa contiene (mM): 137 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCh, 1 MgCh, 10 Glucosa, 10 HEPES (pH 7,4 con NaOH). La solución interna contiene (mM): 130 Cs Aspartato, 5 MgCh, 10 EGTA, 4 ATP, 0,5 GTP, 10 He Pe S, (pH ajustado a 7,2 con N-metilo-D-glucamina).
[1058] El vehículo se aplica a las células ingenuas (n > 2, donde n = las células numéricas), durante un intervalo de exposición de 5-10 minutos. Cada intercambio de solución se realiza por cuadruplicado. Al final de cada experimento, se agrega una concentración saturante de nifedipina (10 pM) para bloquear la corriente de hCav1,2. La corriente de fuga se resta digitalmente del registro de corriente de membrana total.
[1059] Las soluciones madre del compuesto de prueba se preparan mediante la adición de dimetilsulfóxido (DMSO) y se almacenan congeladas. Cada stock de DMSO del compuesto de prueba se somete a sonicación (Modelo 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT), a temperatura ambiente durante al menos 20 minutos para facilitar la disolución. Las concentraciones del compuesto de prueba se preparan diariamente diluyendo soluciones madre en la solución salina fisiológica extracelular estándar (ver arriba). El porcentaje máximo de DMSO agregado con el compuesto es 0,1%. Todos los compuestos de prueba y las soluciones de control se colocan en una placa de compuesto de 96 pocillos con revestimiento de vidrio antes de cargar en PatchXpress.
[1060] Se aplican dos concentraciones (1, 10 pM) de cada compuesto de prueba a intervalos de cinco (5) minutos a través de puntas de micropipeta de polietileno desechables a células ingenuas (n > 2, donde n = el número de células/concentración). Cada concentración de compuesto de prueba se agrega a la célula por cuadruplicado. La duración total de la exposición a cada concentración de compuesto de prueba es de 5 minutos.
[1061] Bloqueo de inicio y estado estable de hCav1,2 (canales a1C/(32/a26C se mide usando un patrón de voltaje de estímulo que consiste en un pulso de prueba de despolarización (duración, 200 ms; amplitud, 10 mV) a 10 s intervalos desde un potencial de retención de -80 mV. La corriente máxima se mide durante un paso a 10 mV.
[1062] Cuando se probó en el ensayo descrito anteriormente, el Compuesto 11-73 bloqueó la corriente tardía hCav1,2 en un 14% y la corriente máxima en 32% a una concentración de 1 pM. A una concentración de 10 pM, el compuesto 11-73 bloqueó la corriente tardía hCav1,2 en un 47% y la corriente máxima en un 79%.
Ejemplo 263
[1063] Compuestos de esta descripción que bloquean el INa tardío cardíaco también puede mediar la UDB de otras isoformas de los canales de Na+, incluidas las principales isoformas de los canales de Na+ en las fibras de dolor del sistema nervioso periférico, Nav1,7 y 1,8. Los compuestos de esta divulgación que bloquean estos canales también pueden ser útiles para disminuir el dolor neuropático.
[1064] En realizaciones particulares, un compuesto exhibirá una alta selectividad para la actividad moduladora de corriente de sodio tardía en comparación con la actividad en uno o más canales iónicos. La selectividad de un compuesto puede determinarse determinando la reducción porcentual en la corriente de sodio tardía debida al compuesto, según se mide mediante el ensayo descrito anteriormente. El porcentaje de reducción en otra actividad del canal iónico, como el canal de potasio hERG, debido al compuesto se determina como se describe anteriormente. La selectividad se determina tomando la relación de (reducción porcentual en la corriente de sodio tardía) a (reducción porcentual en otra actividad del canal iónico). Los ensayos realizados para medir las actividades a este respecto deben realizarse como se describió anteriormente, con el compuesto a una concentración de 10 pM (o en el límite superior de solubilidad, si es menor). En realizaciones particulares, la selectividad de un compuesto de la divulgación será al menos 5:1, por ejemplo, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1, al menos 9:1, al menos 10:1, al menos 12:1, al menos 15:1, al menos 20:1, o al menos 25:1, al comparar la reducción porcentual en la corriente de sodio tardía versus la reducción porcentual de una de la corriente de sodio pico, la corriente de canal de potasio hERG. Los datos de selectividad se pueden calcular en función de los valores proporcionados en los ejemplos anteriores.
[1065] La evidencia respalda el papel del Nav 1,7 sensible a la tetrodotoxina en la patogénesis del dolor. En este ensayo, utilizando la técnica de pinzamiento de parche de células completas, los efectos de los compuestos de la divulgación en hNav 1,7 (hNav 1,7+subunidades p1) corriente de Na+ pico (INa) se prueban como se describió anteriormente (Rajamani et al., 2009). Las células se mantienen continuamente usando MEM (Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con 10% de suero fetal bovino inactivado por calor, 1% de penicilina-estreptomicina, 600 pg/ml de geneticina (Gibco-Invitrogen), 2 pg/ml de blastocidina (Calbiochem, NJ, EE.UU.), y se incuban a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 en el aire. Para la grabación hNav1,7 INa, HEK293 células se superfusionaron con una solución extracelular que contiene (en mM): 140 NaCl, 3KCl, 10 HEPES, 10 glucosa, 1 MgCh, 1 CaCh, pH 7,4 (con NaOH). Las pipetas de parche se llenan con una solución interna que contiene (en mM): 140 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES, pH 7,3 (con CsOH).
[1066] Las células enteras INa se registran como se describió anteriormente (Rajamani et al, 2009) usando un amplificador Axopatch 200B (Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.). Las señales se filtran a 5 kHz y se muestrean a 20 kHz. Las pipetas de parche se forman con vidrio de borosilicato (World Precision Instruments, Sarasota, EE.UU.) Con un extractor de micropipetas (Dagan Corporation, Minneapolis, EE.UU.). El potencial de compensación se pone a cero antes de que la pipeta se una a la célula y los voltajes no se corrigen para el potencial de unión líquida. En todas las grabaciones, se logrará el 75-80% de la compensación de resistencia en serie, lo que produce un error de voltaje máximo de ~5 mV y las corrientes de fuga se cancelan por sustracción de P/4. El software pCLAMP 10,0 (Molecular Devices) se utilizará para generar protocolos de fijación de voltaje y adquirir datos. El potencial de membrana se mantiene a -100 o -120 mV y la célula se dializa con la solución de pipeta durante 5-7 minutos antes de que se registre la corriente, para evitar cambios dependientes del tiempo en la activación del canal de Na+ dentro de los primeros minutos después de la ruptura del parche. En todos los experimentos, la temperatura de las soluciones experimentales se mantendrá a 20 1°C utilizando un controlador de temperatura bipolar c L-100 (Warner Instruments, Hamden, EE.UU.).
[1067] Los datos se analizan utilizando el software Clampfit y Microcal Origin (MicroCal, Northampton, EE.UU.).
[1068] Cuando se probó en el ensayo descrito anteriormente, el Compuesto 11-73 bloqueó la isoterma del canal de sodio hNav 1,7 con CI50 de 5,2 pM a una frecuencia de 10 Hz. Compuesto 11-73 bloqueó la isoterma del canal de sodio hNav 1,8 con un CI50 de >10 pM a una frecuencia de 10 Hz. A una frecuencia más alta de 25 Hz, el compuesto 11-73 bloqueó las isotermas hNav 1,7 y hNav 1,8 con CI50 de 1,1 y 1,5 pM respectivamente. La inhibición de las isotermas hNav 1,7 y hNav 1,8 o la inhibición de ambos canales cuando se estimulan a estas frecuencias apoyan el uso de compuestos de esta descripción para disminuir el dolor neuropático.
Ejemplo 264
Expresión de ADNc de Nav 1,1 humano
[1069] Todos los experimentos con Nav 1,1 humano se llevan a cabo como se describe (Kahlig, et al., PNAS, 105:9799-9804). Brevemente, la expresión de hNav1,1 se logra mediante transfección transitoria utilizando el reactivo Qiagen Superfect (se transfectan 5,5 pg de ADN a una relación de masa plasmídica de 10:1:1 para a1:p1:p2). Los ADNc p1 y p2 humanos se clonan en plásmidos que contienen los genes marcadores DsRed (DsRed-IRES2-hp1) o eGFP (eGFP-IRES2-hp2) que flanquean un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES).
Electrofisiología
[1070] Los registros de pinza de voltaje de células enteras se utilizan para medir las propiedades biofísicas de los canales WT y mutantes de Nav 1,1, como se describió anteriormente (Kahlig, 2008). Para registrar hNav1,1 INa, las células HEK293 se superfunden con una solución que contiene (en mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCh, 1 MgCh, 10 dextrosa, 10 HEPES, con un pH de 7,35 y osmolaridad de 310 mOsmol /kg. La solución de pipeta contiene (en mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, con un pH de 7,35 con una osmolaridad de 300 mOsmol/kg. Se permite que las células se estabilicen durante 10 minutos después del establecimiento de la configuración de la célula completa antes de medir la corriente. La resistencia en serie se compensa en un 90% para garantizar que el potencial de comando se alcance en microsegundos con un error de voltaje <2 mV. Las corrientes de fuga se restan usando un procedimiento P/4 en línea y todas las corrientes se filtran en Bessel de paso bajo a 5 kHz y se digitalizan a 50 kHz.
[1071] Para estudios dependientes del uso, las células se estimulan con trenes de pulso despolarizante (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10 y 25Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Las corrientes se normalizan a la corriente máxima registrada en respuesta al primer pulso en cada tren de frecuencia. Para los estudios de bloque tónico, las corrientes máximas y persistentes (tardías) se evalúan en respuesta a una despolarización de 200 ms a -10 mV (0,2 Hz) después de la sustracción digital de las corrientes registradas en presencia y ausencia de tetrodotoxina 0,5 pM (TTX). La corriente de sodio denominada INa tardío en la periferia se denomina comúnmente INa persistente en el SNC. La corriente persistente se calcula durante los últimos 10 ms del paso de 200 ms. El análisis de datos se realiza utilizando el software Clampfit 9,2 (Axon Instruments, Union City, CA, EE.UU.), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, EE.UU.) OriginPro 7,0 (OriginLab, Northampton, MA, EE.UU.). Los resultados se presentan como media SEM.
Farmacología in vitro
[1072] Se prepara una solución madre de compuesto 10 mM de Fórmula I en HCl 0,1 M o DMSO. Se prepara una nueva dilución del compuesto de Fórmula I en la solución de baño cada día experimental y el pH se reajusta a 7,35 según sea necesario. La concentración final de DMSO se mantuvo al 0,1% en todas las soluciones. La aplicación directa de la solución de perfusión a la célula sujeta se logra utilizando el sistema Perfusion Pencil (Automate, Berkeley, CA). La perfusión celular directa es impulsada por la gravedad a una velocidad de flujo de 350 pL/min utilizando una punta de 250 micras. Este sistema secuestra la célula sujetada dentro de una corriente de perfusión y permite el intercambio completo de la solución en 1 segundo. La célula sujeta se perfunde continuamente comenzando inmediatamente después de establecer la configuración de célula completa. Las corrientes de control se miden durante la perfusión de la solución de control. En su caso, las curvas de inhibición de la concentración se ajustan a la ecuación de Hill: I/Imax = 1/[1 10A(logCIs0-I)*k], donde CI50 es la concentración que produce la mitad de la inhibición y k es el factor de pendiente Hill.
[1073] Las soluciones que contienen los compuestos de la descripción se perfunden durante tres minutos antes de los registros actuales para permitir el bloqueo del fármaco de equilibrio (tónico). El bloqueo tónico de la corriente máxima se mide a partir de esta condición de estado estacionario. El bloque de corriente de pico dependiente del uso se mide durante el pulso número 300 del tren de pulsos, (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Se promedian dos estimulaciones secuenciales del tren de pulsos para obtener trazas de corriente promedio para cada condición de registro.
Farmacología in vivo
[1074] Se utilizan ratas Sprague Dawley macho canuladas en vena yugular (250 - 350 g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) para estudiar la penetración cerebral de los compuestos de la divulgación in vivo. El uso de animales está aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales, Gilead Sciences. Tres ratas por grupo se infunden por vía intravenosa con el compuesto de la divulgación en solución salina a 85,5 pg/kg/min. Después de 1, 2,5 o 5 h, los animales se sacrifican para la recolección de plasma y cerebro, y las concentraciones del compuesto de la descripción se miden por cromatografía líquida junto con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). El tejido cerebral se homogeneiza en 1% de 2N HCl acidificado con fluoruro de sodio al 5% (el homogeneizado final se diluye 3 veces). Las muestras de homogeneizado de plasma y cerebro (50 j l) se precipitan junto con D3-Fórmula I deuterada como patrón interno, se agitan en vórtex y se centrifugan. El sobrenadante (50 j l) se transfiere y diluye con agua (450 j l) antes de la inyección (10 jl). La cromatografía líquida de alto rendimiento se realizó usando un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AD y una columna Luna C18 (2), 3 jM , 20 x 2,0 mm con una fase móvil que consiste en agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solución A) y acetonitrilo (solución B) llevada a cabo en condiciones isocráticas (75% de solución A, 25% de solución B; caudal 0,300 ml/min). Los análisis de espectrometría de masas se realizan utilizando un espectrómetro de masas API3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) que funciona en modo de iones positivos con transición MRM 428,1 > 98. Las proporciones de cerebro a plasma se calculan para cada muestra como ng compuesto/g de cerebro dividido por ng compuesto/ml de plasma.
Ejemplo 265
Expresión de ADNc de Nav1,2 humano
[1075] El ADNc de tipo silvestre (WT) transfectado de forma estable en células de ovario de hámster chino (CHO) se usa para registrar INa. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos se compran en Sigma-Aldrich (St Louis, MO, EE.UU.).
Electrofisiología
[1076] Las grabaciones de abrazadera de voltaje de células enteras se utilizan para medir las propiedades biofísicas de WT. Brevemente, la solución de pipeta consiste en (en mM) 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 Eg TA, 10 HEPES, con un pH de 7,35 y una osmolaridad de 300 mOsmol/kg. La solución de baño (control) contiene (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2 , 1 MgCl2 , 10 dextrosa, 10 HEPES, con un pH de 7,35 y una osmolaridad de 310 mOsmol/kg. Se permite que las células se estabilicen durante 10 minutos después del establecimiento de la configuración de la célula completa antes de medir la corriente. La resistencia en serie se compensa en un 90% para garantizar que el potencial de comando se alcance en microsegundos con un error de voltaje <2 mV. Las corrientes de fuga se restan usando un procedimiento P/4 en línea y todas las corrientes se filtran en Bessel de paso bajo a 5 kHz y se digitalizan a 50 kHz.
[1077] Para mayor claridad, las corrientes de rampa representativas son filtros de paso bajo fuera de línea a 50 Hz. Se utilizan protocolos específicos de fijación de voltaje que evalúan la activación del canal, la inactivación rápida y la disponibilidad durante la estimulación repetitiva. Los resultados se presentan como media SEM.
[1078] El bloque tónico de la corriente máxima se mide usando un paso a -10mV (20ms) desde un potencial de retención de -120mV (0,2Hz). El bloque de corriente de pico dependiente del uso se mide durante el impulso número 300 de un tren de impulsos (-10 mV, 5 ms, 300 impulsos, 10Hz o 25Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Se promedian dos estimulaciones secuenciales del tren de pulsos para obtener trazas de corriente promedio para cada condición de grabación, que luego se utilizan para la resta y el análisis fuera de línea.
[1079] Para estudios dependientes del uso, las células se estimulan con trenes de pulso despolarizante (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10 y 25Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Las corrientes se normalizan a la corriente máxima registrada en respuesta al primer pulso en cada tren de frecuencia. Para los estudios de bloque tónico, la corriente máxima se evalúa en respuesta a una despolarización de 20 ms a -10 mV (0,2 Hz). El análisis de datos se realiza utilizando el software Clampfit 9,2 (Axon Instruments, Union City, CA, EE.UU.), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, EE.UU.) Y OriginPro 7,0 (OriginLab, Northampton, MA, EE.UU.). Los resultados se presentan como media SEM.
Farmacología in vitro
[1080] Se prepara una solución madre de compuesto 10 mM de Fórmula I en HCl 0,1 M o DMSO. Se prepara una nueva dilución del compuesto de Fórmula I en la solución de baño cada día experimental y el pH se reajusta a 7,35 según sea necesario. La concentración final de DMSO se mantuvo al 0,1% en todas las soluciones. La aplicación directa de la solución de perfusión a la célula sujeta se logra utilizando el sistema Perfusion Pencil (Automate, Berkeley, CA). La perfusión celular directa es impulsada por la gravedad a una velocidad de flujo de 350 jL/min utilizando una punta de 250 micras. Este sistema secuestra la célula sujetada dentro de una corriente de perfusión y permite el intercambio completo de la solución en 1 segundo. La célula sujeta se perfunde continuamente comenzando inmediatamente después de establecer la configuración de la célula completa. Las corrientes de control se miden durante la perfusión de la solución de control.
[1081] Las soluciones se perfunden durante tres minutos antes de los registros actuales para permitir el bloqueo del fármaco de equilibrio (tónico). El bloqueo tónico de las corrientes máximas se mide a partir de esta condición de estado estacionario. Se promedian tres trazos de corriente secuenciales para obtener una corriente media para cada registro. Las trazas actuales medias se utilizan para el análisis fuera de línea. El bloque de corriente de pico dependiente del uso se mide durante el número de pulso 300 del tren de pulsos (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Se promedian dos estimulaciones secuenciales del tren de pulsos para obtener trazas de corriente promedio para cada condición de registro, que luego se utilizan para la resta y el análisis fuera de línea. Cuando sea apropiado, las curvas de inhibición de la concentración se ajustan a la ecuación de Hill: I/Imax = 1/[I+10A(logCl50-I)*k], donde CI50 es la concentración que produce la mitad de la inhibición y k es el factor de pendiente de Hill.
Resultados
[1082] Utilizando los métodos anteriores, se puede demostrar que los compuestos de la descripción son selectivos para inhibir la corriente cardíaca tardía INa sin inhibir las corrientes de pico y baja frecuencia de las isoformas cerebrales NaV 1,1 y 1,2. Los compuestos de la descripción pueden inhibir la activación de muy alta frecuencia de Nav1,1 y Nav1,2 o demostrar un bloqueo dependiente de voltaje de mutantes Nav1,1 y Nav1,2 observados con pacientes con epilepsia. Además, los compuestos de esta divulgación pueden mostrar actividad para la inhibición de un panel de canales mutantes de Nav1,1 asociados con los síndromes de epilepsia y dolor de cabeza (migraña) GEFS+, SMEI y FHM3, lo que sugiere la capacidad de los compuestos de la divulgación para bloquear preferentemente la corriente anormal persistente aumentada transportada por estos canales mutantes. divulgación
[1083] Cuando se probó en el ensayo descrito anteriormente para las isoformas de canal de sodio hNav1,1 y hNav 1,2, el Compuesto II-73 bloqueó el pico de isoforma de canal de sodio hNav1,1 INa con un valor de CI50 de >100 pM a una frecuencia de 10 Hz y el pico de isoforma de canal de sodio hNav 1,2 INa con un valor de CI50 >30 pM a la misma frecuencia. A una frecuencia más alta de 25 Hz, el compuesto 11-73 bloqueó las isoformas hNav 1,1 y hNav 1,2 con CI 50 de 3,4 pM y 10,1 pM respectivamente. La inhibición de las isoformas hNav 1,1 y hNav 1,2 o la inhibición de ambos canales cuando se estimulan a estas frecuencias respaldan el uso de compuestos de esta descripción para tratar pacientes con epilepsia.
Tabla 3: Resultados del ensayo de INa tardío
Figure imgf000195_0001
Ejemplo 266
Elevación del segm ento ST inducida por isquemia en conejos anestesiados
[1084] Este estudio se realizó para determinar los efectos antiisquémicos de los compuestos de la presente divulgación en un modelo de conejo in vivo.
Métodos:
[1085] Se compraron conejos hembra de Nueva Zelanda (3,0-4,0 kg) de Western Oregon Rabbitry. Los animales fueron alojados en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas y recibieron comida estándar de laboratorio y agua. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por el National Research Council y con el protocolo experimental aprobado por el Comité Institucional de Cuidado Animal de Gilead Sciences, Inc.
[1086] Los conejos fueron anestesiados con ketamina (35 mg/kg) e inyección intramuscular de xilazina (5 mg/kg) (im). Se realizó una traqueotomía y la tráquea se intubó con un tubo endotraqueal. El animal fue ventilado con aire ambiente suplementado con oxígeno usando un ventilador de control de presión para animales (Kent Scientific Corp., Torrington, c T) a una frecuencia respiratoria de 40 golpes/min y una presión de inspiración máxima de 10 mmH2O, que se ajustó para mantener gases en sangre y pH dentro del intervalo fisiológico (analizador clínico iSTAT, Heska Corp.; Waukesha, WI). La arteria femoral izquierda se canuló para la medición de la presión arterial (PA). También se extrajeron muestras de sangre de la arteria femoral. La vena yugular externa derecha se canuló para la administración de drogas/vehículos. Se insertaron electrodos de aguja por vía subcutánea en las extremidades para registrar el electrocardiograma de superficie (ECG). El corazón se expone a través de una incisión en el 4° espacio intercostal (4a y/o 5a costillas estaban cortadas para una visión clara quirúrgica). Se abrió el cofre y se formó una cuna pericárdica utilizando 4 retractores. Se colocó un oclusor de la arteria coronaria, compuesto por una caja hecha de un tubo de PE-10 de 5 cm con una sutura de polipropileno Prolene 6-0, sin apretar alrededor de la arteria descendente anterior izquierda (LAD) en su origen. Dos electrodos unipolares, hechos con alambre de plata recubierto de teflón unido a un pequeño parche de papel de filtro, se unieron en la superficie de las regiones isquémicas y normales del ventrículo izquierdo para registrar el electrocardiograma epicárdico. Se colocaron electrodos de referencia en la incisión abierta del cuello. La temperatura corporal del animal se controló mediante un termómetro rectal y se mantuvo a 37-40°C ajustando la temperatura de la superficie de la mesa quirúrgica. La isquemia regional (15 minutos) se indujo ligando la lA d seguida de 15 minutos de reperfusión causada por la liberación de la ligadura. El corazón se extirpó al final del experimento y la LAD se volvió a ligar. El área isquémica se visualizó perfundiendo el corazón con azul de Evans al 1% en solución salina y se calculó como un porcentaje del peso ventricular total. Los conejos con área isquémica menor al 10% o mayor al 25% fueron excluidos del análisis. Los animales fueron asignados aleatoriamente a los grupos de vehículos y compuestos de prueba. Los compuestos de ensayo se disolvieron en 5% de NMP, 30% PG, 45% de PEG 400 y 20% ionizado de- agua (dH2O). El compuesto de prueba se administró como un bolo iv a 0,1, 0,2 y 0,4 mg/kg. Después de 30 minutos de dosificación, el corazón fue sometido a 15 minutos de isquemia seguido de 15 minutos de reperfusión.
Resultados:
[1087] El compuesto del Ejemplo 11-61, dependiente de la dosis, evitó la elevación de ST inducida por isquemia. El área bajo la curva (AUC) para la altura del segmento ST se redujo (frente al control) en un 38% y 88% a una concentración plasmática de 0,28 y 0,52 pM del compuesto del Ejemplo 11-61. A los niveles de concentración plasmática estudiados, el compuesto del Ejemplo 11-61 no tuvo un efecto significativo sobre la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y los intervalos de ECG antes de la isquemia. Los datos sugieren que el compuesto del Ejemplo 11-61 previene la disfunción eléctrica del miocardio inducida por isquemia de una manera dependiente de la dosis.
[1088] De manera similar, el compuesto del Ejemplo 11-73, dependiente de la dosis, evitó la elevación del ST inducida por isquemia. El área bajo la curva (AUC) para la altura del segmento ST se redujo (frente al control) en un 55% y 93% a una concentración plasmática respectiva de 0,25 y 0,5 pM del compuesto del Ejemplo 11-73. A los niveles de concentración plasmática estudiados, el compuesto del Ejemplo 11-73 no tuvo un efecto significativo sobre la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y los intervalos de ECG antes de la isquemia. Los datos sugieren que el compuesto del Ejemplo 11-73 previene la disfunción eléctrica del miocardio inducida por isquemia de una manera dependiente de la dosis.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000197_0001
en donde:
A es ciclohex-1-enilo;
n es 0 o 1 ;
R10 es C1-4 alquilo;
R2 es C1-15 alquilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
n es 0 o 1; y
R10 es 4-metilo o 4-terc-butilo.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
7-(4-terc-butilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-1);
Figure imgf000197_0002
7-ciclohexenilo-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-3); y
Figure imgf000197_0003
7-(4-metilciclohex-1-enilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (V-5);
Figure imgf000197_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.4
4. Un compuesto de Fórmula VI:
Figure imgf000198_0001
en donde:
B es 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo, piridina-4-ilo, piridina-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, 5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo, 2-isopropiltiazol-4-ilo, 5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo o 5-ciclopropiltiofen-2-ilo; n es 1; R10 es C 3 -10 cidoalquilo, -O-R20 o C1-4 alquilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; y
R20 es C1-C15 alquilo;
R2 es -C1.6 alquileno-R5;
R5 es heteroarilo comprende de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o 4, en donde R2 es
Figure imgf000198_0002
6. compuesto A seleccionado de:
7-(2-terc-Butoxipiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-4);
Figure imgf000198_0003
7-(1-metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-12);
Figure imgf000198_0004
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)piridina-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-26);
Figure imgf000198_0005
7-(2-isopropiltiazol-4-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-30);
Figure imgf000198_0006
4-(piridina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-31);
Figure imgf000199_0001
7-(5-cidopropiltiofen-2-ilo)-4-(piridina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-32);
Figure imgf000199_0002
7-(5-cidopropiltiofen-2-ilo)-4-(pirimidina-2-ilmetilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-36); y
Figure imgf000199_0003
4-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(5-(trifluorometilo)tiofen-2-ilo)-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-ona (VI-37);
Figure imgf000199_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia; preferiblemente para uso en el tratamiento de un estado de enfermedad en un ser humano que se puede aliviar mediante el tratamiento con un agente capaz de reducir la corriente de sodio tardía, preferentemente en donde el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste en arritmias auriculares, arritmias ventriculares, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca aguda, angina estable, angina inestable, angina inducida por ejercicio, cardiopatía congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, hipertensión pulmonar y claudicación intermitente; o en donde el estado de enfermedad es diabetes o neuropatía periférica diabética; o en donde el estado de la enfermedad da como resultado uno o más dolores neuropáticos, epilepsia, migraña, convulsiones o parálisis.
9. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con al menos un agente terapéutico en donde el otro agente terapéutico se selecciona previamente del grupo que consiste en antianginosos, agentes de insuficiencia cardíaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, antihipertensivos agentes y agentes hipolipemiantes.10
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9 para usar en terapia, preferiblemente para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones cardiovasculares, preferiblemente angina incluyendo angina estable, angina inestable, angina inducida por ejercicio, angina variante, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio que incluye infarto de miocardio no STE, hipertensión pulmonar que incluye hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, insuficiencia cardíaca aguda o isquemia recurrente.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
EA025824B1 (ru) 2009-07-27 2017-02-28 Джилид Сайэнс, Инк. Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
CA2802288C (en) 2010-07-02 2018-08-21 Gilead Sciences, Inc. Triazolopyridinone compounds as ion channel modulators
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
NO3175985T3 (es) 2011-07-01 2018-04-28
TWI549944B (zh) * 2011-07-01 2016-09-21 吉李德科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
EP2739732B1 (en) 2011-08-05 2020-04-22 Illumina, Inc. Functionalization and purification of molecules by reversible group exchange
JP2015504923A (ja) * 2012-01-27 2015-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 後期ナトリウムイオンチャネル遮断剤およびカリウムイオンチャネル遮断剤を使用する併用療法
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014179492A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for the treatment of arrhythmias or heart failure
EP3027190A1 (en) * 2013-08-01 2016-06-08 Gilead Sciences, Inc. Compound and methods for treating long qt syndrome
AU2014296477A1 (en) * 2013-08-01 2016-01-28 Gilead Sciences, Inc. Method of treating hypertrophic cardiomyopathy
BR112016005271A2 (pt) * 2013-09-10 2020-05-12 Chromocell Corporation Moduladores de canais de sódio para o tratamento da dor e do diabetes
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015095370A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法
TW201613908A (en) * 2014-02-13 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Solid forms of an ion channel modulator
WO2015153153A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients having implantable cardiac devices
KR20190035960A (ko) 2014-09-24 2019-04-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환의 치료 방법
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
ES2959007T3 (es) 2014-12-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Procedimientos para preparar inhibidores de ask1
WO2017007805A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Gilead Sciences, Inc. Intravenous formulations of a late sodium current inhibitor
CA3012832A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. N-azepinyl-carboxamide inhibitors of receptor-interacting protein kinase1
JP7160688B2 (ja) * 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN109789144B (zh) 2016-08-12 2022-04-15 马德拉医疗公司 蛋白激酶调节剂
WO2018048977A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxazepin compounds
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
RS63203B1 (sr) 2016-12-09 2022-06-30 Denali Therapeutics Inc Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1
US20200085838A1 (en) * 2017-05-16 2020-03-19 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of treating epilepsy and neurodevelopmental disorders
CR20190566A (es) 2017-05-17 2020-06-14 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de quinasay usos de los mismos
WO2019055869A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Forma Therapeutics, Inc. TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
US11649218B2 (en) 2018-03-09 2023-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services C-Abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same
SG11202012767UA (en) 2018-06-29 2021-01-28 Forma Therapeutics Inc Inhibiting creb binding protein (cbp)
EP3870173A4 (en) 2018-10-24 2022-06-22 Vanderbilt University WDR5 MODULATORS AND INHIBITORS
KR102172595B1 (ko) * 2018-12-19 2020-11-02 인하대학교 산학협력단 벤조옥사제핀 유도체 화합물을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN109879830A (zh) * 2019-03-27 2019-06-14 安徽师范大学 一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法
WO2020247679A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Vanderbilt University Wdr5 inhibitors and modulators
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
IL305165A (en) 2021-02-19 2023-10-01 Sudo Biosciences Ltd TYK2 inhibitors and their uses
WO2023137035A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide
WO2023143389A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202409046A (zh) * 2022-04-22 2024-03-01 日商帝人製藥股份有限公司 氧雜氮雜環庚三烯衍生物

Family Cites Families (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2867618A (en) 1957-02-14 1959-01-06 Dow Chemical Co 3, 4-dihydro-2h-1, 3-benzoxazine
US2826575A (en) 1957-05-06 1958-03-11 Dow Chemical Co 3, 3'-alkylenebis
NL128591C (es) 1965-07-02
US3441649A (en) 1966-08-18 1969-04-29 Univ Minnesota Suppression of cardiac ventricular fibrillation and cardiac arrhythmias with bretylium tosylate
US3594372A (en) 1968-08-13 1971-07-20 American Home Prod Pyrimido(4,5-e)(1,4)oxazepin-5-ones and derivatives thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4062881A (en) 1974-07-26 1977-12-13 Cincinnati Milacron Chemicals, Inc. Sulfide containing tin stabilizers
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
JPS5675428A (en) 1979-11-21 1981-06-22 Ayanori Takabe Hypoglycemic agent containing procainamide hydrochloride
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
EP0107930B1 (en) * 1982-09-30 1990-11-28 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine
US4812565A (en) 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
JPH061779B2 (ja) 1987-07-31 1994-01-05 田中電子工業株式会社 半導体装置の製造方法
RO96410B1 (ro) * 1987-02-16 1989-03-02 Institutul Politehnic Derivati de 1,4-benzoxazepinona si procedeu pentru prepararea lor
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
ATE152102T1 (de) 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5693636A (en) * 1991-06-28 1997-12-02 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH061779A (ja) 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
US5773186A (en) 1996-02-19 1998-06-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat-sensitive recording material
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
CA2288172A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
CA2291630A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Tetsutaro Niizato Nitrogen-containing heterocyclic compounds and therapeutic agents for hyperlipidemia comprising the same
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
ES2165193T3 (es) 1997-09-08 2002-03-01 Unilever Nv Metodo para aumentar la actividad de una enzima.
NZ504870A (en) 1998-01-21 2002-11-26 Merck Sharp & Dohme Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
CA2319173A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
TR200002427T2 (tr) 1998-02-18 2001-01-22 Neurosearch A/S Yeni bileşikler ve bunların pozitif ampa reseptör modülatörleri olarak kullanımı.
EP1087968A1 (en) 1998-06-16 2001-04-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
JP2002527520A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、その製造及び使用
US6777414B1 (en) 1999-04-09 2004-08-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
WO2000068203A1 (fr) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes cycliques et leurs utilisations
US6121916A (en) 1999-07-16 2000-09-19 Eaton-Vorad Technologies, L.L.C. Method and apparatus for recognizing stationary objects with a moving side-looking radar
WO2001016278A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
BR0013647A (pt) 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Métodos de lavagem com proteção á cor empregando componentes de formulação catiÈnicas
CN1384867A (zh) 1999-08-27 2002-12-11 宝洁公司 稳定性提高的配制组分、使用该组分的组合物和洗衣方法
MXPA02002125A (es) 1999-08-27 2002-09-18 Procter & Gamble Componentes aumentadores del blanqueado, composiciones y metodos de lavanderia.
WO2001016263A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
AU7072100A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
EP1206520A1 (en) 1999-08-27 2002-05-22 The Procter & Gamble Company Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
IL135092A0 (en) 2000-03-15 2001-05-20 Kidron Agrochem Ltd A composition for the control of pests
AU5652001A (en) 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
CA2417156A1 (en) 2000-08-01 2003-01-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it as active ingredient
JP2004521079A (ja) 2000-08-29 2004-07-15 ファルマシア・コーポレーション アルファーｖベータ３アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
EP1695716A2 (en) 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
PL363959A1 (en) 2001-03-09 2004-11-29 Pfizer Products Inc. Triazolopyridines as anti-inflammatory agents
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2291538T3 (es) 2001-11-13 2008-03-01 Schering Corporation Antagonistas de nk1.
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
AU2003249531A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014880A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040242572A1 (en) 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
AU2003262073A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Tsumura And Co. Antitussives
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2004037192A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Identification of antimycobacterial targets and the inhibition thereof as a treatment for infectious diseases
CN100430386C (zh) 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
PL376822A1 (pl) 2002-11-07 2006-01-09 Merck & Co., Inc. Pochodne fenyloalaniny jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub zapobiegania cukrzycy
JP2006516283A (ja) 2003-01-13 2006-06-29 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 睡眠不足とストレスに起因する知覚衰退の処置方法
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
JP2006523704A (ja) 2003-04-17 2006-10-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性ヘテロサイクリックシクロペンチルテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロピリドピリジンのモジュレーター
EP1631546A1 (en) 2003-04-25 2006-03-08 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
WO2004101509A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Case Western Reserve University Functionalized benzoxazines, polymers and copolymers thereof
CN1816530A (zh) 2003-07-01 2006-08-09 麦克公司 用于治疗高眼压症的眼用组合物
WO2005011690A1 (en) 2003-07-21 2005-02-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients
RU2006106710A (ru) 2003-08-05 2007-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Конденсированные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов потенциалозависимых ионных каналов
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
RU2006121487A (ru) 2003-12-18 2007-12-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ЖИВОТНЫХ С ПОМОЩЬЮ ИНГИБИТОРОВ р38 МАР-киназы
DK1731512T3 (en) 2004-03-05 2015-01-05 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide AND INSTRUMENTS FOR COMBATING HARMFUL ORGANISMS
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
AU2005272627A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
WO2006023750A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7750010B2 (en) 2004-09-13 2010-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirohydantion CGRP receptor antagonists
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
JP2006203875A (ja) 2004-12-24 2006-08-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd 受信装置
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
EP1874753A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and methods
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
PL2444079T3 (pl) 2005-05-17 2017-07-31 Sarcode Bioscience Inc. Kompozycje i sposoby leczenia chorób oczu
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2612109A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Wyeth Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
WO2007023750A1 (ja) 2005-08-26 2007-03-01 National University Corporation University Of Toyama 乾燥羊膜及び羊膜の乾燥処理方法
EP1931652A2 (en) 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1940850A2 (en) 2005-09-23 2008-07-09 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
WO2007047604A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
EP1954135B1 (en) 2005-11-18 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
WO2007061696A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
BRPI0619966A2 (pt) 2005-12-16 2011-10-25 Alcon Inc controle de pressão intra-ocular usando agentes de modulação de alk5
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
MX2008012617A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
WO2007132841A1 (ja) * 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
KR20090021218A (ko) 2006-06-12 2009-02-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널의 조절제로서 유용한 티에노피리미딘
JP2009542673A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヒスタミンｈ３−受容体関連障害の治療に有用なヒスタミンｈ３−受容体モジュレータ
US20080011523A1 (en) 2006-06-29 2008-01-17 Packard Thomas G Rotor energy augmented vehicle
JP5642963B2 (ja) 2006-06-30 2014-12-17 スネシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ピリジノニルｐｄｋ１阻害剤
WO2008007661A1 (fr) * 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
CA2661299A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Ranbaxy Laboratories Limited Beta -hydroxy-and amino-substituted carboxylic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2665214A1 (en) 2006-10-06 2008-05-29 Abbott Laboratories Novel imidazothiazoles and imidazoxazoles
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
MX2009004426A (es) 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
JP5583406B2 (ja) 2006-10-28 2014-09-03 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JPWO2008053913A1 (ja) * 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
JP2010514696A (ja) 2006-12-21 2010-05-06 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 心血管症状の低減
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
WO2008094909A2 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Xenon Pharmaceuticals Inc. Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
AU2008219723A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
JP5497429B2 (ja) 2007-03-07 2014-05-21 武田薬品工業株式会社 ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
CA2681444A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Cv Therapeutics, Inc. Ranolazine for enhancing insulin secretion
CN101657198A (zh) * 2007-04-12 2010-02-24 Cv医药有限公司 增强胰岛素分泌的雷诺嗪
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
EP2170337A4 (en) 2007-06-28 2013-12-18 Abbvie Inc NEW TRIAZOLOPYRIDAZINE
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
WO2009026444A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
KR20100054856A (ko) 2007-09-12 2010-05-25 와이어쓰 엘엘씨 히스타민-3 길항제로서의 이소퀴놀리닐 및 이소인돌리닐 유도체
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2498985C2 (ru) 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
US20110112079A1 (en) 2008-01-09 2011-05-12 Thomas Craig J Phosphodiesterase inhibitors
CN101977605A (zh) 2008-02-06 2011-02-16 吉利德科学股份有限公司 雷诺嗪治疗疼痛的用途
CA2714591A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Bicycloamine derivative
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20110288070A1 (en) 2008-05-05 2011-11-24 ROGERS Kathryn Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
CA2725573A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Abbott Laboratories Novel 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
WO2009153589A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
WO2010006292A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Neumedics Tetracycline derivatives with reduced antibiotic activity and neuroprotective benefits
EP2314583B1 (en) 2008-08-12 2015-02-25 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and agricultural or horticultural bactericidal agent
CN102186812A (zh) 2008-08-18 2011-09-14 宇部兴产株式会社 制备氟烷基芳基亚磺酰基化合物及其氟化的化合物的方法
US20100056536A1 (en) 2008-09-04 2010-03-04 Charles Antzelevitch Method of treating atrial fibrillation
WO2010053757A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
US8389500B2 (en) * 2008-10-30 2013-03-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010074807A1 (en) * 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
US20100125091A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
US20100130436A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Gilead Palo Alto, Inc. Co-administration of ranolazine and cardiac glycosides
US20110319411A1 (en) 2008-12-08 2011-12-29 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators
US9040508B2 (en) 2008-12-08 2015-05-26 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
JP5271069B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 三和シヤッター工業株式会社 開閉装置
MY157017A (en) * 2009-01-12 2016-04-15 Pfizer Ltd Sulfonamide derivatives
FR2943342B1 (fr) * 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20100305093A1 (en) * 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
EA025824B1 (ru) 2009-07-27 2017-02-28 Джилид Сайэнс, Инк. Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
PT2483278E (pt) 2009-09-28 2014-03-05 Hoffmann La Roche Compostos de bezoxazepina inibidores de pi3k e a sua utilização no tratamento do cancro
US20120264636A1 (en) 2009-10-07 2012-10-18 Decode Genetics Ehf. Genetic variants indicative of vascular conditions
WO2011056985A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
CA2802288C (en) 2010-07-02 2018-08-21 Gilead Sciences, Inc. Triazolopyridinone compounds as ion channel modulators
WO2012019076A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012019071A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012037105A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
CN103154000A (zh) 2010-09-21 2013-06-12 普渡制药公司 丁丙诺啡类似物
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2012071509A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
JP5675428B2 (ja) 2011-02-25 2015-02-25 サンドビック株式会社 ベルトプレス装置
BR112013024122A2 (pt) 2011-03-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos de benzoxazepina seletivos para p110 delta pi3k e métodos de uso
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
EP2714011B1 (en) 2011-06-03 2018-01-31 Signpath Pharma Inc. Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current
KR20140036269A (ko) 2011-07-01 2014-03-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Alk1 억제제로서의 히드록시메틸아릴-치환된 피롤로트리아진
NO3175985T3 (es) 2011-07-01 2018-04-28
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
TWI549944B (zh) * 2011-07-01 2016-09-21 吉李德科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
CA2849505A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
JP2015504923A (ja) 2012-01-27 2015-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 後期ナトリウムイオンチャネル遮断剤およびカリウムイオンチャネル遮断剤を使用する併用療法
US20150164871A1 (en) 2012-06-13 2015-06-18 Acesion Pharma Pharmaceutical Compositions for Combination Therapy
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
TW201613908A (en) 2014-02-13 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Solid forms of an ion channel modulator
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法

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TW201837023A (zh) 2018-10-16
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KR20140033413A (ko) 2014-03-18
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US8586732B2 (en) 2013-11-19
ES2842433T3 (es) 2021-07-14
EA201790417A3 (ru) 2017-11-30
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EA201391639A1 (ru) 2014-06-30
HK1225726A1 (zh) 2017-09-15
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JP2016041768A (ja) 2016-03-31
ES2792864T3 (es) 2020-11-12
US8697863B2 (en) 2014-04-15
US20160347744A1 (en) 2016-12-01
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AP2013007300A0 (en) 2013-12-31
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ZA201308981B (en) 2016-02-24
MD20130095A2 (en) 2014-04-30
ES2797128T3 (es) 2020-12-01
CY1117915T1 (el) 2017-05-17
DK2726466T3 (en) 2016-09-05
EP3085696A1 (en) 2016-10-26
CO6821960A2 (es) 2013-12-31
BR112013032361A2 (pt) 2016-09-06
EP3085696B1 (en) 2020-03-04
JP5889407B2 (ja) 2016-03-22
UY34171A (es) 2013-01-31
US9598435B2 (en) 2017-03-21
TWI622583B (zh) 2018-05-01
MX336810B (es) 2016-02-03
US20130012492A1 (en) 2013-01-10
UA115529C2 (uk) 2017-11-27
WO2013006485A1 (en) 2013-01-10
TWI478908B (zh) 2015-04-01
AU2012279236A1 (en) 2013-04-04
EP3101013B1 (en) 2020-10-21
US9193694B2 (en) 2015-11-24

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