ES2646827T3 - Derivados de imidazo[1,2-A]pirazina y su uso para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicos, psiquiátricos y metabólicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisómera del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en un radical de fórmula (a-1), (a-2) y (a-3); en donde cada R6, R7, R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; cada m1, m2, y m3 se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; p2 se selecciona de 1, 2, 3 y 4; cada p1 y p3 se selecciona independientemente de 1 y 2; o R1 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo y alquiloxi C1-4; y tetrahidropiranilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; alquiloxi C1-4; y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; Het es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; pirazolilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo y triazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; (cicloalquilC3-8)- alquiloC1-4; alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; alquiloxi C1-4; alquiloxi C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (cicloalquilC3- 8)alquiloxiC1-4; (alquiloxiC1-4-alquiloC1-4)oxi; (alquilC1-4)-carbonilo; (alquilC1-4)carbonil-alquiloC1-4; (cicloalquilC3- 8)carbonilo; (cicloalquilC3-8)-carbonil-alquiloC1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi C1-4; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi C1-4; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)C1-4alquilo; y NR10R11;
Description
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Donde quiera que se use en lo que antecede o en lo sucesivo, la expresión “compuesto de fórmula (I)” se entiende que incluye también las sales de adición, los solvatos y las formas estereoquímicas isoméricas de los mismos.
Las expresiones “formas estereoisómeras” o “formas estereoquímicas isoméricas” como se usa en lo que antecede
o en lo sucesivo se usan de forma intercambiable. Ahora se expondrán las características preferidas de los compuestos de esta invención. La presente invención se refiere en particular a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una forma
estereoquímica isomérica del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en un radical de fórmula (a-1); un radical de fórmula (a-2); un radical de
fórmula (a-3); piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4; y tetrahidropiranilo no sustituido; en donde cada R6, R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4; y alquiloxi C1-4; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; cada m1, m2 y m3 se selecciona de 0, 1 y 2; p2 se selecciona de 2 y 3; cada p1 y p3es 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y
ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3-trifluoropropilo; y ciclopropilo; y Het se selecciona del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; 1H-pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; 1H-imidazolilo; y
1H-pirazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; (cicloalquilC3-8)alquiloC1-4; alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; alquiloxi C1-4; alquiloxi C1-4sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor; (cicloalquilC38)alquiloxi C1-4; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; (alquilC1-4)-carbonil-alquiloC1-4; (cicloalquilC3-8)carbonil-alquiloC1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi C1-4; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi C1-4; no
tetrahidrofuranilo sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)-alquiloC1-4; y NR10R11; en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, o considerados junto con el
átomo de nitrógeno del anillo pueden formar un radical de fórmula (b-1), (b-2) o (b-3); en donde cada R12, R13 y R14 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4; R15 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; cada q1, q2 y q3 se selecciona de 0, 1 y 2; s1 se selecciona de 2 y 3; cada s2 ys3es 1; y R5 es como se ha definido previamente;
o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En una realización más preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una forma estereoquímica isomérica del mismo, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en un radical de fórmula (a-1); un radical de fórmula (a-2); piridin-3-ilo no sustituido; y piridin-4-ilo no sustituido;
en donde cada m1, m2 y m3 es 0; p2 se selecciona de 2 y 3; y cada uno de p1 y p3 es 1;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; fluoroetilo; fluoropropilo; difluoroetilo; trifluorometilo; trifluoroetilo; (difluorociclopropil)metilo; hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; (cicloalquilC3-8)-alquiloC1-4; 7
alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; alquiloxi C1-4; trifluorometiloxi; trifluoroetiloxi; (cicloalquilC3-8)alquiloxiC1-4; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; (alquilC1-4)carbonil-alquiloC1-4; (cicloalquilC3-8)carbonil-alquiloC1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)-alquiloC1-4; y NR10R11;
en donde R10 y R11 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o considerados junto con el nitrógeno pueden ser un radical de fórmula (b-1), (b-2) o (b-3), en donde
R12 es alquiloxi C1-4;
s1 es 2; q1 se selecciona de 0 y 1; cada q2 yq3es 0;
cada s2 ys3es 1; y
R15 es hidrógeno;
y R2, R3, Het y R5 son como se han definido previamente;
o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisómera del mismo, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en morfolin-4-ilo no sustituido; piridin-3-ilo no sustituido; piridin-4-ilo no sustituido y pirrolidin-1-ilo no sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y ciclopropilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3-trifluoropropilo; y ciclopropilo; y
Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; 1H-pirrol-3-ilo; 1,3oxazol-4-ilo; 1,3-tiazol-5-ilo; 1H-imidazol-5-ilo; y 1H-pirazol-5-ilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; 2-metilpropilo; 2-fluoroetilo; 3fluoropropilo; 2,2-difluoroetilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2,2-difluorociclopropilmetilo; 2-hidroxietilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; metiloxi; 1-metiletiloxi; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 2-etiloxietilo; 3-metiloxipropilo; 1-metoxi-1metiletilo; 1-etoxi-1-metiletilo; 2-metoxi-2-metilpropilo; 2-(1-metiletoxi)etilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxipropilo; 1metoxiprop-2-ilo; 1-metoxibut-2-ilo; 2-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxibutilo; 2,2,2-trifluoroetiloxi; ciclopropilmetiloxi; (2-metiloxietil)oxi; 2-metoxi-2-metilpropiloxi; 2-oxopropilo; 3-oxobutilo; 2-ciclopropil-2-oxoetilo; 4fluorofenilo; 2-clorobencilo; 4-clorobencilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidrofuran-2-ilmetilo; tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo; piridin-2-ilmetilo; piridin-3-ilmetilo; piridin-4-ilmetilo; quinolin-2-ilmetilo; (1-metiletil)amino; pirrolidin-1-ilo; piperazin-1-ilo; morfolin-4-ilo; 3-metoxi-pirrolidin-1-ilo; 2pirrolidin-1-iletilo; y 2-morfolin-4-iletilo;
R5 es hidrógeno o fluoro;
o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisómera del mismo, en donde R1 se selecciona de morfolin-4-ilo no sustituido o piridin-4-ilo no sustituido; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-3-ilo; pirimidin-5-ilo; 1H-pirrol-3-ilo; 1,3-tiazol-5-ilo; y 1H-pirazol-4
ilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 1-metoxi-1metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y piperazin-1-ilo; R5 es hidrógeno;
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8)alquiloxiC1-4; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; y 4-morfolinilo; X es CR5 o N; R5 es hidrógeno; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización particular adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I-b), en
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en morfolin-4-ilo; y piridin-4-ilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; ciano; y ciclopropilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor;
(difluorociclopropil)metilo; alquiloxiC1-4-alquiloC1-6; (alquilC1-4)carbonil-alquiloC1-4; tetrahidrofuranilo no sustituido;
tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; y piridinilmetilo; En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R1 se selecciona de morfolin-4-ilo y piridin-4-ilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde R1 es morfolin-4-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; alquiloxi C1-4; y ciano.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde R2 es alquilo C1-4. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2 es alquilo C1-4 y R3 es hidrógeno.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; y pirazolilo;
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; oxazolilo; y tiazolilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde Het se selecciona del grupo que consiste en piridinilo; pirimidinilo; y tiazolilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-3-ilo; pirimidin-5-ilo; y 1,3-tiazol-5-ilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde Het se selecciona del grupo que consiste en piridin-3-ilo; y pirimidin-5-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het es piridin-3-ilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde Het es 1,3-tiazol-5-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; alquiloxiC1-4alquiloC1-6; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; 4-morfolinilo; y piperazin-1-ilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2metiloxietilo; 1-metoxi-1-metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; morfolin-4-ilo; y piperazin-1-ilo.
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En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; alquiloxiC1-4alquiloC1-6; (alquiloxiC1-4-alquilC1-4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; y morfolin-4-ilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2metiloxietilo; 1-metoxi-1-metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y morfolin-4-ilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metiloxietilo; y tetrahidro-2H-piran-4-ilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4; y alquiloxiC1-4-alquiloC1-6.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras
realizaciones, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilpropilo; y 2-metiloxietilo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, en donde R5 es hidrógeno.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I-a) en donde X es CH.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I-a) en donde X es N. Todas las posibles combinaciones de las realizaciones de interés indicadas antes se considera que están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos particularmente preferidos se pueden seleccionar del grupo de: 3-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a] pirazina; 3-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-3-(2-metil-4-piridinil)-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(3-piridinilmetil)-1H-pirazol-4-il]-imidazo 1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-(1H-pirrol-3-il)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-3-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrol-3-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(2-piridinilmetil)-1H-pirazol-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-etil-3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(4-piridinilmetil)-1H-pirazol-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-[(2S)-2-metoxipropil]-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(1-pirrolidinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonitrile; 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina; 2-[[4-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-1H-pirazol-1-il]metil]-quinoline;
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3-[2-(2-metoxietil)-5-pirimidinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo [1,2-a]pirazina;
2-metil-8-(4-morfolinil)-3-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina; and
3-(6-etoxi-5-fluoro-3-piridinil)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-a]pirazina;
Para usar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
A la inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base adecuada.
Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a los siguientes: ácido acético, 2,2 ácido,2,2dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoici, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido beta-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico, ácido undecilénico. Las bases representativas que se pueden usar incluye, pero no se limitan a las siguientes: amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
A la inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en formas de ácido libre por tratamiento con un ácido adecuado.
El término solvato comprende las formas de adición de sales así como las sales de los mismos que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas de adición de disolvente son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, sean naturales o producidas de forma sintética, sea con la abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados pueden comprender un isótopos radiactivo seleccionado del grupo de 3H,11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H,11C y 18F.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar en general por una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida para el experto en la técnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) racémicos se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisómeras posteriormente se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicas isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las correspondientes formas estereoquímicas isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción ocurra de forma estereoespecífica.
A continuación se muestra la preparación de algunos ejemplos típicos.
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temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) en donde R1, R4 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y R3 es hidrógeno y Het es piridinilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
10 donde R4 y R5 son como se han definido antes y halo representa a bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando fosfina adecuado, tal como triciclohexilfosfina, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un disolvente inerte, tal como DMF, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha
15 completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (II) en donde Rimagen13 1 es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3) representado en la presente
memoria como
R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R3 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8 y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
20 en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y es como se ha definido antes con un derivado organometálico de fórmula R3Li o R3MgBr donde R3 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II), en presencia de un catalizador adecuado, tal como cloruro de indio (III), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico o fosfato de potasio, en un disolvente inerte, tal como THF, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento
25 a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (II) en donde R1 es
se ha definido antes excepto ciano, y
es como se ha definido antes, con un reactivo de organocinc de 30 fórmula Zn(R3)2 donde R3 es trifluorometil-alquiloC1-3 en presencia de un catalizador adecuado, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente inerte, tal como DMF, en condiciones de reacción adecuadas, tales
17
con un compuesto de fórmula (XII)
en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, se solo o en un
5 disolvente inerte, tal como EtOH, isopropanol o 1,2-dimetoxietano, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (XII) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, se puede obtener en el mercado o se puede obtener por procedimientos similares a los descritos en Gaudry,
10 M.; Marquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55.
Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
con N-yodo-succinimida en un disolvente inerte, tal como ACN en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, en condiciones de reacción adecuadas, tal como una temperatura conveniente, típicamente en el 15 intervalo entre -10 °C y 25 °C, durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (II) donde Rimagen21 1 es
es como se ha definido antes y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV)
20 en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de imagen24
amina de fórmula imagen25 , en donde
es como se ha definido antes, sea solo o en un disolvente inerte, tal como ACN, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
25 Un compuesto de fórmula (XIV) en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV)
19 5
10
15
20
25
30
35
40
Un compuesto de fórmula (XV) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XII) en donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, sea solo o en un disolvente inerte, tal como EtOH, isopropanol
o 1,2-dimetoxietano, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (XII) se puede obtener como se ha descrito antes.
Un compuesto de fórmula (II) donde R1 es piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, C1-4alquilo, trifluorometilo o C1-4alquiloxi o tetrahidropiranilo, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R3 es hidrógeno y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4 o tetrahidropiranilo, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con N-bromo o N-yodo-succinimida en un disolvente inerte, tal como DCM, en condiciones de reacción adecuadas, tal como una temperatura conveniente, típicamente en el intervalo entre -10 °C y 60 °C, durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (VI) donde R1 es piridinilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4 y R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con un derivado de ácido borónico de fórmula R1B(OH)2 en donde R1 es piridinilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alquiloxi C1-4 en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es tetrahidropiranilo y R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)
donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón al 10%, en un disolvente inerte, tal como MeOH o EtOH, en condiciones de reacción adecuadas, tal como una temperatura conveniente, típicamente en el intervalo entre 25 °C y 40 °C, o con formiato amónico en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón al 10%, en un disolvente inerte, tal como MeOH, EtOH, EtOAc o DCM o mezclas de los mismos, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, típicamente en el intervalo entre 40 °C y 100 °C.
Un compuesto de fórmula (XVI) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) donde R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
20
El éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico se puede obtener por procedimientos similares a los descritos en Qiu, Y. et al. WO 2004075846 A2.
Un compuesto de fórmula (VI) donde R1 es
5 ciano, con un reactivo de fórmula
donde
es como se ha definido antes, sea solo o en un disolvente inerte, tal como ACN, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (II) donde R1 es
donde
15 asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (VIa) donde
donde
20 representa un grupo lábil tal como halógeno, p. ej. cloro, bromo o yodo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente inerte, tal como DMF, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente sea por calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula Alk1-LG en donde Alk1 es alquilo C1-4 y LG representa un grupo lábil, tal como halógeno, p. 25 ej. cloro, bromo o yodo, se puede obtener en el mercado.
Un compuesto de fórmula (XVII) en donde
reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII)
21
en donde
5 completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (XVIII), en donde
se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII), con un reactivo de fórmula imagen42 donde
es como se ha definido antes, sea solo o en un disolvente inerte, tal como ACN, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o con 10 irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Un compuesto de fórmula (Ia)
en donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R4 es Alk2oxietilo y Alk2 es alquilo C1-4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)
15
donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes y R2 es como se ha definido antes excepto ciano, con un derivado de alcohol de fórmula Alk2-OH en donde Alk2 es alquilo C1-4, en presencia de una base adecuada, tal como la sal de sodio o potasio del alcohol correspondiente, en un disolvente inerte, tal como el alcohol correspondiente, en condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, sea por
20 calentamiento convencional o con irradiación de microondas durante un periodo de tiempo para asegurar que se ha completado la reacción.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (Ia) en donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes excepto ciano, R4 es Alk2-oxietilo y Alk2 es alquilo C1-4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), donde R1, R3 y R5 son como se han definido antes, R2 es como se ha definido antes 25 excepto ciano, con un derivado de alcohol de fórmula Alk2-OH en donde Alk2 es alquilo C1-4, en presencia de un
22
- Comp. nº
-
Ej. nº
R1
R2
R3
imagen101
- 1
-
B1
imagen102 --CH3 --Himagen103
- 2
-
B2
imagen104 --CH3 --Himagen105
- 3
-
B3
imagen102 --CH3 --Himagen106
- 4
-
B4
imagen102 --CH3 --Himagen107
- 5
-
B5
imagen102 --CH3 --Himagen108
- 6
-
B6
imagen102 --CH3 --Himagen109
- 7
-
B7
imagen102 --CH3 --Himagen110
- 8
-
B8
imagen111 --CH3 --Himagen112
- 9
-
B9
imagen102 --CH3 --CF3imagen113
- 10
-
B10
imagen102 imagen114 --Himagen115
- 11
-
B11
imagen102 --CH3 --CH3imagen115
- 12
-
B12
imagen102 --CF3 --Himagen116
79 80 81 82 83 84 85 86 87
- 13
-
B13
imagen102 imagen117 --Himagen118
- 14
-
B14
imagen119 --CH3 --Himagen118
- 15
-
B15
imagen102 --OCH3 --Himagen118
- 16
-
B16
imagen102 --CH3 --Himagen118
- 17
-
B17
imagen102 --CH3 --Himagen120
- 18
-
B18
imagen102 --CH3 --Himagen121
- 19
-
B19
imagen102 --CH3 --Himagen122
- 20
-
B20
imagen102 --CH3 --Himagen123
- 21
-
B21
imagen102 --CH3 --Himagen124
- 22
-
B22
imagen102 --CH3 --Himagen125
- 23
-
B23
imagen102 --CH3 --Himagen126
- 24
-
B24
imagen102 --CH3 --Himagen127
- Rotación óptica: +8,9° (589 nm, 20 °C, 0,51% p/v, DMF)
- 25
-
B25
imagen102 --CH3 --Himagen128
- 26
-
B26
imagen102 --CH3 --Himagen129
- 27
-
B27
imagen102 --CH3 --Himagen130
- 28
-
B28
imagen102 --CH3 --Himagen131
- 29
-
B29
imagen102 --CH3 --Himagen132
- 30
-
B30
imagen102 --CH3 --Himagen133
- 31
-
B31
imagen102 --CH3 --Himagen134
- 32
-
B32
imagen102 --CH3 --Himagen135
- 33
-
B33
imagen102 --CH3 --Himagen136
- 34
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen138
- 35
-
B35
imagen102 --CH3 --Himagen138
- 36
-
B36
imagen102 --CH3 --Himagen139
- 37
-
B37
imagen102 --CH3imagen114 imagen138
- 38
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen140
- 39
-
B39
imagen102 --CH3imagen141 imagen138
- 40
-
B40
imagen102 --CN --Himagen138
- 41
-
B41
imagen102 --CH3 --Himagen142
- 42
-
B42
imagen102 --CH3 --Himagen143
- 43
-
B43
imagen102 --CH3 --Himagen144
- 44
-
B44
imagen102 --CH3 --Himagen145
- 45
-
B34
imagen137 imagen114 --Himagen146
- 46
-
B34
imagen102 imagen114 --Himagen147
- 47
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen148
- Rotación óptica: -10,6° (589 nm, 20 °C, 0,64% p/v, CH3OH)
- 48
-
B34
imagen102 imagen114 --Himagen149
- 49
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen150
- 50
-
B34
imagen137 imagen114 --Himagen149
- 51
-
B34
imagen137 imagen114 --Himagen138
- 52
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen151
- 53
-
B34
imagen102 imagen114 --Himagen138
- 54
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen152
- Rotación óptica: +3,0° (589 nm, 20 °C, 0,591% p/v, DMF)
- 55
-
B30
imagen102 --CH3 --Himagen153
- 56
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen154
- 57
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen155
- Rotación óptica: n.d.
- 58
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen156
- Rotación óptica: +3,0° (589 nm, 20 °C, 0,68% p/v, CH3OH)
- 59
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen157
- Rotación óptica: -2,9° (589 nm, 20 °C, 0,534% p/v, DMF)
- 60
-
B7
imagen102 imagen114 --Himagen158
- 61
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen159
- Rotación óptica: n.d.
- 62
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen160
- 63
-
B4
imagen102 imagen114 --Himagen161
- 64
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen148
- Rotación óptica: +11,1° (589 nm, 20 °C, 0,59% p/v, CH3OH)
- 65
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen162
- 66
-
B26
imagen102 imagen114 --Himagen163
- 67
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen150
- 68
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen164
- 69
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen165
- 70
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen166
- Rotación óptica: -2,4° (589 nm, 20 °C, 0,68% p/v, CH3OH)
- 71
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen167
- Rotación óptica: -31,6° (589 nm, 20 °C, 0,52% p/v, CH3OH)
- 72
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen168
- 73
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen169
- 74
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen170
- Rotación óptica: +6,6° (578 nm, 20 °C, 0,51% p/v, CH3OH)
- 75
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen171
- Rotación óptica: n.d.
- 76
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen172
- 77
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen173
- 78
-
B38
imagen137 --CH3 --Himagen168
- 79
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen174
- Rotación óptica: +6,6° (589 nm, 20 °C, 0,545% p/v, DMF)
- 80
-
B34
imagen175 --CH3 --Himagen176
- Rotación óptica: -4,3° (589 nm, 20 °C, 0,58% p/v, CH3OH)
- 81
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen177
- 82
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen178
- 83
-
B25
imagen102 imagen114 --Himagen179
- 84
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen180
- Rotación óptica: n.d.
- 85
-
B32
imagen102 --CH3 --Himagen181
- 86
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen182
- 87
-
B23
imagen102 imagen114 --Himagen183
- 88
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen184
- Rotación óptica: -16,8° (589 nm, 20 °C, 0,59% p/v, CH3OH)
- 89
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen185
- 90
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen167
- Rotación óptica: +33,7° (589 nm, 20 °C, 0,54% p/v, CH3OH)
- 91
-
B23
imagen102 --CH3 --Himagen186
- 92
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen187
- Rotación óptica: +7,2° (589 nm, 20 °C, 0,54% p/v, CH3OH)
- 93
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen188
- 94
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen189
- 95
-
B1
imagen102 --OCH3 --Himagen158
- 96
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen190
- 97
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen191
- 98
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen192
- 99
-
B23
imagen102 --CH3 --Himagen193
- 100
-
B34
imagen102 --CH2CH3 --Himagen194
- 101
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen195
- Rotación óptica: n.d.
- 102
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen164
- 103
-
B22
imagen102 --CH3 --Himagen196
- 104
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen197
- Rotación óptica: n.d.
- 105
-
B1
imagen102 imagen114 --Himagen198
- 106
-
B27
imagen102 --CH3 --Himagen199
- 107
-
B27
imagen102 --CH3 --Himagen200
- 108
-
B1
imagen102 imagen114 --Himagen201
- 109
-
B38
imagen102 --CH3 --Himagen202
- Rotación óptica: +15,8° (589 nm, 20 °C, 0,57% p/v, CH3OH)
- 110
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen203
- Rotación óptica: n.d.
- 111
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen204
- Rotación óptica: n.d.
- 112
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen205
- 113
-
B1
imagen102 --CH3 --Himagen206
- 114
-
B41
imagen102 --CH3 --Himagen207
- 115
-
B1
imagen137 --CH3 --Himagen161
- 116
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen208
- 117
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen209
- 118
-
B34
imagen102 --CF3 --Himagen210
- 119
-
B34
imagen102 --H --Himagen211
- 120
-
B1
imagen102 --CH3 --Himagen212
- 121
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen213
- 122
-
B1
imagen102 --CH3 --Himagen214
- 123
-
B23
imagen102 --CH3 --Himagen215
- 124
-
B1
imagen216 --CH3 --Himagen217
- 125
-
B1
imagen102 --CH3 --Himagen218
- 126
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen219
- 127
-
B34
imagen102 --CH3 --Himagen220
- 128
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen221
- 129
-
B1
imagen137 --CH3 --Himagen222
- 130
-
B34
imagen216 --CH3 --Himagen210
- 131
-
B34
imagen216 --OCH3 --Himagen210
- 132
-
B1
imagen137 --CH3 --Himagen223
- 133
-
B30
imagen102 --CH3 --Himagen224
- 134
-
B1
imagen102 --CH3 --Himagen225
- 135
-
B34
imagen226 --CH3 --Himagen227
- 136
-
B1
imagen102 --H --Himagen217
- 137
-
B34
imagen102 --OCH3 --Himagen227
- 138
-
B34
imagen137 --CH3 --Himagen228
- 139
-
B28
imagen102 --CH3 --Himagen229
- 140
-
B19
imagen102 --CH3 --Himagen230
- 141
-
B34
imagen102 --H --Himagen227
- 142
-
B142
imagen102 --CH3 --Himagen231
- 143
-
B143
imagen102 --CH3 --Himagen232
C. Parte analítica LCMS Para la caracterización por LCMS de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos. Procedimiento general para instrumentos HP 1100-MS (TOF, SQD o MSD) La medición por HPLC se llevó a cabo usando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una
bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un autoinyector, un horno de columna, un detector de matriz de 88
Tabla 5. Datos farmacológicos para compuestos de acuerdo con la invención en los ensayos de ocupación, PCP y CAR
- Comp. nº
- DE50 ocupación (mg/kg) % de Ocup. con 10 mg/kg DE50 PCP (mg/kg) DE50 CAR (mg/kg)
- 1
- >10 39% ocup.a - n.e. n.e.
- 4
- - 28 n.e. n.e.
- 7
- 4,1 - n.e. n.e.
- 8
- 2,6 - n.e. n.e.
- 10
- 1,8 - n.e. n.e.
- 12
- >10 22% ocup. - n.e. n.e.
- 15
- 1,5 - n.e. n.e.
- 16
- 1,1 - 1,54 2,0
- 20
- 3,8 - n.e. n.e.
- 21
- 2,1 - n.e. n.e.
- 25
- 4,6 - 2,0 4,1
- 28
- >10 31% ocup. - n.e. n.e.
- 30
- 3,4 - n.e. n.e.
- 34
- - 52 n.e. n.e.
- 42
- - 59 n.e. n.e.
- 45
- - 53a n.e. n.e.
- 46
- - 41 n.e. n.e.
- 48
- - 53 n.e. n.e.
- 50
- - 72 n.e. n.e.
- 51
- - 61 n.e. n.e.
- 52
- 5,5 - ≤10 n.e.
- 53
- n.e. n.e. ≤40 n.e.
- 57
- 8,0 - n.e. 5,0
- 67
- - 55 n.e. n.e.
- 69
- - 67 2,0 n.e.
- 70
- n.e. n.e. 3,2 n.e.
- 72
- 6,4 - 2,0 n.e.
- 78
- - 76 n.e. n.e.
- 97
- 5,6 - 5,4 12,3
- 107
- - 62 n.e. n.e.
- 113
- - 11 n.e. n.e.
- 118
- - 0 n.e. n.e.
- 130
- - 10 n.e. n.e.
- 135
- >10 29% ocup.a - n.e. n.e.
- Ocup. significa ocupación. DE50 significa dosis eficaz. En el ensayo de ocupación todos los compuestos se administraron por vía s.c., excepto los compuestos indicados con (a), que se administraron vía oral.
Tabla 6. Efectos del compuesto de ensayo en la memoria a corto plazo
Valores medios (± EEM) de A) tiempos de exploración (s) en el primer (e1) y segundo (e2) ensayo, y B) el índice de discriminación (d2).
- Disolución salina
- Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg) Escop. (0,1 mg/kg)
- Vehículo
- Vehículo
- comp. nº 16 (0.3 mg/kg) comp. nº 16 (1 mg/kg) comp. nº 16 (3 mg/kg) PQ10 (1mg/kg)
- A)
- e1 18,51 (±1,15) 23,39 (±1,45) 26,16 (±1,40) 23,47 (±1,74) 24,70 (±1,48) 22,32 (±1,25)
- e2
- 21,55 24,94 23,35 25,63 26,20 22,63
- (±1,60)
- (±1,24) (±1,63) (±1,54) (±1,72) (±1,01)
- B)
- d2 0,29 (±0,05)*** 0,04 (±0,06) 0,08 (±0,05) 0,23 (±0,04)*** 0,25 (±0,05)*** 0,27 (±0,04)***
- *
- indica que no hay diferencias significativas de cero (*p < 0,5; **p < 0,1; ***p < 0,001)
- E.
- Ejemplos de composiciones previstas
El “principio activo” como se usa a lo largo de estos ejemplos se refiere al compuesto final de fórmula (I), las sales 104
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-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5
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