ES2641897T3 - Procedimiento para proporcionar moléculas de unión y diana específicas de una enfermedad - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de aislamiento de un anticuerpo monoclonal específico para una forma variante patológica asociada a un trastorno de una proteína endógena que comprende: (a) someter una muestra de un cultivo de células B de memoria de un sujeto que es fenotípicamente sano, pero que está afectado con o en riesgo de desarrollar un trastorno neurológico, caracterizado por estructuras proteicas patológicas de la forma variante patológica de la proteína endógena, o de un paciente con una evolución de la enfermedad inusualmente estable desde el punto de vista clínico del trastorno a un espécimen que presenta estructuras patológicas de la forma variante patológica de la proteína endógena; (b) identificar en la muestra la presencia de un anticuerpo que se une a dicho espécimen, pero no al tejido correspondiente de un sujeto sano sin dichas estructuras patológicas; (c) obtener el repertorio de genes de inmunoglobulina para anticuerpos a partir de dichas células B de memoria de la muestra que ha sido identificada por contener anticuerpos que se unen a dicho espécimen, pero no al tejido correspondiente de un sujeto sano sin dichas estructuras patológicas que comprende las etapas de: (i) obtener ARNm a partir de dichas células B de memoria; (ii) obtener ADNc a partir del ARNm de la etapa (i); y (iii) utilizar la reacción de extensión de cebadores para amplificar a partir de dicho ADNc los fragmentos correspondientes a las cadenas pesada (HC) y las cadenas ligeras kappa/lambda (LC) de dichos anticuerpos; (d) utilizar las secuencias de HC y LC obtenidas en (c) para expresar dichos anticuerpos; y (e) aislar el anticuerpo que se une específicamente a tejido patológicamente alterado derivado de un paciente humano o modelo animal del trastorno, en el que el tejido comprende estructuras proteicas patológicas de la proteína, pero no al tejido de un sujeto sano sin dichas estructuras patológicas.
Description
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[0047] Preferiblemente, se ha determinado que dicho paciente está afectado con un trastorno aún no manifestado o en riesgo de desarrollar el trastorno por la presencia o ausencia de un marcador sustituto, o mediante el transcurso de una enfermedad inusualmente estable. Los criterios clínicos han de considerarse en relación con marcadores sustitutos que tienen una mayor probabilidad de aparición o manifestación de una enfermedad de acuerdo con la presente invención en el sentido de una condición preclínica, o, viceversa, lo que demuestra la improbabilidad de que dicha enfermedad se haya producido, ya que, por ejemplo, una constelación genética que promueve la enfermedad es existente o una exposición extrema o forma de vida hace que sea probable el desarrollo fenotípico de una enfermedad. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, esto significa que, de acuerdo con la presente invención, se buscan en dichos voluntarios humanos células B o células B de memoria contra complejos de proteínas asociados a neuropatología, como agregados de Abeta, especies de Abeta oligoméricas y fibrillas de beta-amiloide en placas de beta-amiloide, para los filamentos de tau en los ovillos neurofibrilares, para sinucleína alfa en cuerpos de Lewys o componentes hasta ahora no identificados molecularmente que, con respecto a la edad, pertenecen a un grupo de individuos en los que o bien la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer es particularmente elevada o que se originan genéticamente de una población que lleva un alto riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Éstas son, por ejemplo, las personas mayores de 75 años que no tienen o sólo tienen deterioros cognitivos neuropsicológicamente medibles marginales, o en caso de indicaciones tumorales, las personas que tienen marcadores tumorales altamente indicativos, por ejemplo marcadores tumorales genéticos, pero que no sufren de la enfermedad (Alloul et . al., Arch Gerontology Geriatrics 27 (1998), 189; Dunn et al, Inmunidad 21 (2004) 137-148). En caso de deterioro cognitivo leve, se trata de pacientes que han permanecido clínicamente, neuropsicológicamente o cognitivamente estables durante años a pesar de su riesgo estadístico anual de más del 20% de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta clínicamente y es progresiva en el transcurso posterior. De este modo, en una realización, dicho marcador sustituto se selecciona del grupo que consiste en la vejez, la carga amiloide del cerebro, genotipo ApoE, genotipo APP, genotipo PS1, los niveles en fluidos corporales de péptido Abeta, isoprostanos, Tau, y fosfo-Tau.
[0048] Un enfoque en particular en el empleo del procedimiento de acuerdo con la presente invención es probar muestras de células B de memoria de voluntarios clínicamente preseleccionados contra grupos de especímenes de tejidos patológicamente visibles de enfermedades primarias completamente diferentes o relacionadas. En particular, tales tejidos patológicos se originan a partir de pacientes humanos que sufren de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades por proteínas con mal plegamiento, amiloidosis tisular y otras enfermedades relacionadas con depósitos patológicos, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades hiperproliferativas y neoplásicas, por ejemplo, tumores, enfermedades de almacenamiento y enfermedades de inclusión, así como de modelos animales de enfermedades humanas, en particular de ratones alterados con genes humanos patológicamente relevantes.
[0049] En una realización particularmente preferida, la presente invención se centra en la enfermedad de Alzheimer. En esta realización, la muestra se obtiene de un sujeto que preferiblemente cumple los siguientes criterios: a) tiene 65, preferiblemente 70 y más preferiblemente 75 años de edad o más; b) tiene plena capacidad cognitiva y buena salud; y c) no tiene signos clínicos de demencia; o d) tiene velocidades inusualmente lentas de progresión de la enfermedad a pesar de la presencia de un diagnóstico clínico establecido de probable enfermedad de Alzheimer; o e) que tiene tasas de conversión inusualmente bajas de deterioro cognitivo leve (MCI) a la enfermedad de Alzheimer totalmente desarrollada.
[0050] El procedimiento de la presente invención comprende las etapas de: a) purificar células B de memoria de una muestra que ha sido identificada por contener moléculas de unión, por ejemplo anticuerpos que se unen preferiblemente a dicho espécimen pero sin afinidad o con una afinidad significativamente menor a las células o tejido correspondiente de un sujeto sano; b) obtener el repertorio de genes de inmunoglobulina que codifican dichos anticuerpos a partir de dichas células B de memoria; y c) usar dicho repertorio para expresar dichos anticuerpos, en el que la etapa (b) comprende las etapas de: d) obtener ARNm a partir de dichas células B de memoria; e) obtener ADNc a partir del ARNm de la etapa (iv); y f) usar una reacción de extensión con cebadores para amplificar a partir de dicho ADNc los fragmentos correspondientes a las cadenas pesada (HC) y las cadenas ligeras kappa/lambda (LC) de dichos anticuerpos.
[0051] Los procedimientos para producir clones de una célula B humana inmortalizada y linfocitos B de memoria, que comprenden la etapa de transformar linfocitos B de memoria humanos utilizando virus de Epstein Barr (EBV) en presencia de un activador de células B policlonales se resumen en la solicitud internacional WO2004/076677. Esta solicitud internacional describe también procedimientos para obtener una secuencia de ácidos nucleicos que codifica un anticuerpo de interés, que comprende las etapas de preparar un clon de células B inmortalizadas y obtener/secuenciar ácido nucleico del clon de células B que codifica el anticuerpo de interés y además insertar el ácido nucleico en o usar el ácido nucleico para preparar un huésped de expresión que puede expresar el anticuerpo de interés, cultivar o subcultivar el huésped de expresión bajo condiciones en las que se expresa el anticuerpo de interés y, opcionalmente, purificar el anticuerpo de interés. Huelga decir que el ácido nucleico puede ser manipulado en el medio para introducir sitios de restricción, para cambiar el codón de uso, y/o para añadir u optimizar las secuencias reguladoras de transcripción y/o traducción. Por ejemplo, las secuencias de ácido nucleico pueden generarse por
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retrotraducción de las secuencias de polipéptidos utilizando software, tal como el software vector NTI, para generar secuencias de ácidos nucleicos que son optimizadas en codones y optimizar la estabilidad del ARN. Todas estas técnicas son estado de la técnica y pueden realizarse por la persona experta en la técnica sin carga indebida. Procedimientos adicionales de inmortalizar células B humanas son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, la construcción de hibridomas humanos o hibridomas quiméricos humano-murino.
[0052] La presente solicitud también describe una molécula de unión que es capaz de reconocer selectivamente un epítopo de una proteína asociada a enfermedad, incluyendo un neoepítopo de una proteína asociada a enfermedad, que puede obtenerse o validarse preferiblemente por el procedimiento de la presente invención descrito anteriormente en la presente memoria e ilustrado en los ejemplos. Ventajosamente, la molécula de unión no reconoce sustancialmente dicha proteína en su forma no asociada a enfermedad; véase también supra.
[0053] Los medios y procedimientos para la producción recombinante de moléculas de unión, en particular anticuerpos y miméticos de los mismos así como los procedimientos para cribar moléculas de unión competitivas, que pueden o no ser anticuerpos, se conocen en la técnica y se resumen, por ejemplo, en la solicitud internacional WO2006/103116 respecto a anticuerpos frente a beta-amiloide y el tratamiento/diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.
[0054] Sin embargo, como se describe en la presente memoria, en particular respecto a las aplicaciones terapéuticas en los seres humanos un anticuerpo a aislar según el procedimiento de la presente invención es un anticuerpo humano. En este contexto, la proteína patológica variante reconocida por el anticuerpo está asociada preferiblemente con un trastorno neurológico, es decir, preferiblemente un trastorno del cerebro.
[0055] Además, tal como se demuestra en los Ejemplos 3 a 5, la molécula de unión aislada según el procedimiento de la presente invención, en particular un anticuerpo tiene varias propiedades biológicas ventajosas, una o más de las cuales se han conseguido por la presente invención por primera vez, por ejemplo, es capaz de:
- (i)
- cruzar la barrera hemato encefálica, por ejemplo, en el sitio del evento patológico;
- (ii)
- unirse a placas beta-amiloides, amiloide cerebrovascular, depósitos Abeta difusos, ovillos neurofibrilares, tau hiperfosforilado, cuerpos de Lewy positivos para alfa-sinucleína o agregados proteicos asociados con neuritas distróficas;
(iii) eliminar placas beta-amiloides en el cerebro y/o prevenir la formación de placas amiloides en el cerebro;
- (iv)
- restaurar sustancialmente el comportamiento normal, y/o
- (v)
- no causar microhemorragias.
[0056] El anticuerpo o molécula de unión equivalente aislada según el procedimiento de la presente invención puede distinguirse de otros anticuerpos por una o más de las propiedades siguientes, por ejemplo, son capaces de:
- 1.
- pasar, al menos en cantidades pequeñas, la barrera hemato-encefálica en el sitio de los eventos patológicos;
- 2.
- unirse a una o más estructuras extracelulares o celulares patofisiológicamente relevantes;
- 3.
- dar lugar a la reducción de la estructura patofisiológicamente relevante in vitro o in vivo;
- 4.
- dar lugar a la reducción de la estructura patofisiológicamente relevante y a la reducción de una toxicidad asociada con ella;
- 5.
- dar lugar al bloqueo o retraso del proceso de la enfermedad;
- 6.
- dar lugar a la regeneración de funciones celulares y específicas de órgano y de organismo y posiblemente a una prevención secundaria de la recurrencia de la patofisiología original después de la degradación de la toxicidad conectada con la estructura patofisiológicamente relevante; y/o
- 7.
- no está asociada con microhemorragias incrementadas.
[0057] Además, la ausencia de reactividad cruzada con precursores o derivados fisiológicos da lugar a la consecuencia de que, en primer lugar, las concentraciones son predecibles ya que se evitan los efectos sumidero en estructuras tisulares sanas y, en segundo lugar, las respuestas autoinmunes en el sentido de efectos secundarios no deseados se pierden sustancialmente. Además, los reportes previos sugirieron una asociación de angiopatía amiloide cerebral (CAA) con reactividad vascular comprometida en un modelo de ratón transgénico con CAA (Mueggler et al., J Neurosci 22 (2002), 7218-24). La CAA grave que ocurre en ratones arcAβ viejos (Knobloch et al., Neurobiol. Aging 28: 12971306 (2007) epub 31 de julio, 2006) podría constreñir así la flexibilidad vasodilatadora de los vasos sanguíneos afectados. Según la presente invención, es prudente esperar que el tratamiento con los anticuerpos obtenidos según el procedimiento de la presente invención pueda mejorar la vasoreactividad y flujo sanguíneo cerebral en ratones transgénicos APP viejos. Esto puede validarse usando el modelo de ratones arcAβ descrito en Knobloch et al. (2006), supra, y descrito en la solicitud US US2009/0117120 A1.
[0058] Como alternativa a la obtención de inmunoglobulinas directamente a partir del cultivo de células B de memoria inmortalizadas, las células inmortalizadas se pueden utilizar como fuente de locus de cadenas pesadas y cadenas ligeras reordenadas para la posterior expresión y/o manipulación genética. Los genes de anticuerpos reordenados pueden ser transcritos de forma inversa a partir de ARNm apropiados para producir ADNc. Si se desea, la región constante de cadena pesada puede ser intercambiada por la de un isotipo diferente o eliminarse por completo. Las regiones variables pueden unirse para codificar regiones Fv de cadena sencilla. Múltiples regiones de Fv se pueden unir para conferir capacidad de unión a más de una diana o se pueden utilizar combinaciones quiméricas de cadenas pesadas y ligeras. Una vez que el material genético está disponible, el diseño de análogos tal como se describe
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Natl. Acad. Sci. USA 77: 2197 (1980)). Las secuencias codificadoras para las cadenas pesada y ligera pueden comprender ADNc o ADN genómico.
[0075] La descripción anterior describe generalmente la presente invención. A no ser que se indique otra cosa, a un término según se usa en la presente memoria se le proporciona la definición según se proporciona en el Diccionario de Oxford de Bioquímica y Biología Molecular, Oxford University Press, 1997, revisado en 2000 y reeditado en 2003, ISBN 0 19 850673 2. Una comprensión más completa se puede obtener por referencia a los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan en el presente documento únicamente para propósitos de ilustración.
EJEMPLOS
[0076] Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención. Las descripciones detalladas de los procedimientos convencionales, tales como los empleados en la presente memoria pueden encontrarse en la bibliografía citada; véase también "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy" Decimoséptima Ed. ed por Beers y Berkow (Merck & Co., Inc. 2003).
[0077] La práctica de la presente invención empleará, a no ser que se indique otra cosa, técnicas convencionales de biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología, ADN recombinante e inmunología, que están dentro de la experiencia de la técnica. Para una elaboración adicional de técnicas generales útiles en la práctica de esta invención, el médico puede referirse a libros de texto estándar y revisiones en biología celular y cultivo tisular; véanse también las referencias citadas en los ejemplos. Los procedimientos generales en bioquímica molecular y celular pueden encontrarse en libros de texto estándar tales como Molecular Cloning A Laboratory Manual, 3ª Ed. (Sambrook et al., Harbor Laboratory Press 2001); Short Protocols in Molecular Biology, 4ª Ed. (Ausubel et al. eds., John Wiley & Sons 1999); DNA Cloning, Volúmenes I y II (Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (Gait ed., 1984); Nucleic Acid Hybridization (Hames y Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (Hames y Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (Freshney y Alan, Liss, Inc., 1987); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Miller y Calos, eds.); Current Protocols in Molecular Biology and Short Protocols in Molecular Biology, 3ª Edición (Ausubel et al., eds.); y Recombinant DNA Methodology (Wu, ed., Academic Press). Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (Miller y Calos, eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 y 155 (Wu et al., eds.); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); el tratado, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer y Walker, eds., Academic Press, Londres, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volúmenes I-IV (Weir y Blackwell, eds., 1986). Protein Methods (Bollag et al., John Wiley & Sons 1996); Non-viral Vectors for Gene Therapy (Wagner et al., eds., Academic Press 1999); Viral Vectors (Kaplitt y Loewy eds., Academic Press 1995); Immunology Methods Manual (Lefkovits ed., Academic Press 1997); y Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures in Biotechnology (Doyle y Griffiths, John Wiley & Sons 1998). Los reactivos, vectores de clonación y kits para la manipulación genética referidos en esta descripción están disponibles de proveedores comerciales tales como BioRad, Stratagene, Invitrogen, Sigma-Aldrich y ClonTech. Las técnicas generales en cultivo celular y la recogida de medios se plantean en Large Scale Mammalian Cell Culture (Hu et al., Curr. Opin. Biotechnol. 8 (1997), 148); Serum-free Media (Kitano, Biotechnology 17 (1991), 73); Large Scale Mammalian Cell Culture (Curr. Opin. Biotechnol. 2 (1991), 375); y Suspension Culture of Mammalian Cells (Birch et al., Bioprocess Technol. 19 (1990), 251); Extracting information from cDNA Arrays, Herzel et al., CHAOS 11 (2001), 98-107.
[0078] Los experimentos siguientes se ilustran y describen respecto al anticuerpo NI-101.11. Sin embargo, los otros anticuerpos de la serie NI 101, en particular NI-101.10, son estructuralmente similares y puede esperarse así que proporcionen resultados comparables.
Procedimientos complementarios
Expresión de células B de memoria
[0079] Los sujetos humanos clínicamente cuidadosamente seleccionados que se caracterizan por evoluciones clínicas inusualmente positivas, por ejemplo, ausencia de signos clínicos de la enfermedad en presencia de factores de riesgo,
o evoluciones estables de signos leves o prodrómicos o sin desarrollo de la enfermedad, o no progresores a largo plazo son reclutados para proporcionar linfocitos de sangre periférica como material de partida para el aislamiento de células B de memoria. La estrategia se basa en el concepto establecido en la inmunología de infección de que un conjunto de células B de memoria de un sujeto conserva las especificidades de anticuerpos y posiblemente también las frecuencias de anticuerpos generados durante encuentros de antígenos anteriores (McHeyzer-Williams y Ahmed Curr. Opin. Immunol. 11 (1999), 172 -179; Bernasconi et al, Science 298 (2002), 2199-202; Traggiai et al, Nat Med 10 (2004), 871-875). Este concepto fue desarrollado para explicar la inmunidad adaptativa frente a agentes infecciosos, así como para la descripción de la inmunidad mediada por anticuerpos después de una infección primaria. Según esta teoría, el complemento completo de anticuerpos contra todos los antígenos que habían inducido una respuesta de anticuerpos en la historia del sujeto, ya sea de forma natural o tras la vacunación, debe estar completamente representado en el conjunto de células B de memoria. De acuerdo con la presente invención, esta teoría se aplica a antígenos endógenos generados como resultado de la agregación anormal o conformación de una proteína fisiológica
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en cualquier caso relevante, y que, por tanto, no está sujeta a la tolerancia inmunológica fisiológica, y, así, puede adquirir propiedades antigénicas e inducir una respuesta inmune contra los neoepítopos conformacionales.
[0080] Las células B de memoria se aíslan con marcadores de superficie incluyendo el multimarcador de células B CD22, en combinación con selección negativa de células B sin experiencia con antígeno que expresaban IgM, IgD, IgE e IgA. Con esta técnica, se pueden obtener aproximadamente de 10.000 a 150.000 células B de memoria a partir de 30 ml de sangre humana. Éstos se inmortalizan, por ejemplo con el virus de Epstein Barr, y se cultivan oligoclonalmente en capas alimentadoras de fibroblastos humanos irradiados (Zubler et al, J Immunol 134 (1985), 3662-3668; Traggiai et al, Nat Med 10 (2004), 871-875). Para mejorar la eficacia de transformación e inmortalización de células B de memoria secretoras de anticuerpos, se puede utilizar CpG 2006 que mimetiza las actividades de dinucleótidos CpG bacterianos no metilados (Hartmann y Krieg J Immunol 164 (2) (2000), 944-953).
Protocolo experimental:
[0081] La selección de células B del conjunto de PBL se realizó utilizando la tecnología MACS y micropartículas CD22 (Miltenyi, Bergisch Gladbach, Alemania). Los PBL se marcaron con CD22 antihumanas de MACS, IgD antihumanos conjugados con ficoeritrina y anticuerpos conjugados con APC antihumanos IgM, IgA, CD3, CD8, CD56 (Becton Dickinson, Basilea, Suiza). Se aislaron células CD22 positivas usando columnas LS y el dispositivo Midi MACS (Miltenyi) seguido de la selección de células negativas en ficoeritrina y APC utilizando un clasificador celular MoFlo (Dako, Fort Collins, EE.UU.). Las células B positivas en CD22, negativas en IgM, IgD, IgA e IgE se incubaron a continuación con virus de Epstein Barr que contenía sobrenadante obtenido de células B95-8 y CpG 2006 (Sigma, Buchs, Suiza) a una concentración de 2,5 mg/l en medio de células B (RPMI 1640 suplementado con 10% de suero de ternera fetal (Hyclone, Perbio, Lausanne, Suiza). Se sembraron 5-50 células por pocillo en placas Costar de base redonda de placas de 96 pocillos (Corning, Vitaris, Baar, Suiza) en medio de células B en 30.000 PBL humanos irradiados preparados de donantes voluntarios. Los cultivos de células B de memoria se mantuvieron a 37ºC y 5% de CO2 en un incubador de cultivo de células humidificado durante 2-4 semanas, después de lo cual, el medio acondicionado de los cultivos se ensayó en ELISA y en matrices de tejidos.
Detección de anticuerpos
[0082] Los anticuerpos en medios acondicionados se criban para la unión a epítopos patológicos incluyendo agregados de proteínas y, estructuras anormales patológicamente relevantes en secciones de tejido obtenidas de pacientes humanos con diagnóstico patológicamente confirmado incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Alzheimer, u obtenidas a partir de secciones de tejido de modelos de ratones transgénicos de la enfermedad humana,
o de secciones de tejido obtenidas a partir de modelos animales de enfermedad humana, incluyendo primates no humanos de edad avanzada, o por ELISA de preparaciones de péptidos sintéticos agregados. Las estructuras patológicas anormales en el sentido de esta invención incluyen, pero no se limitan a, placas de β-amiloide, ovillos neurofibrilares, agregados de alfa-sinucleína en cuerpos de Lewy, y agregados de proteínas depositados en neuritas distróficas. Los tejidos humanos también se utilizan para excluir reactividades cruzadas de los anticuerpos con estructuras de tejidos celulares o supercelulares normales. Los anticuerpos seleccionados se analizan adicionalmente para la determinación de la clase y la subclase de cadena ligera. Los mensajes de anticuerpos relevantes para la patología seleccionados de cultivos de células B de memoria se transcriben mediante el uso de RT-PCR, se clonan y se combinan en vectores de expresión para la producción recombinante.
Protocolo experimental:
[0083] El cribado del medio acondicionado con células B utilizando micromatrices de tejido compatibles con microtitulación.
Producción de la matriz
[0084] Se cortaron tejidos del cerebro con la enfermedad de Alzheimer post-mortem humanos embebidos en parafina en varas de 1-2 mm de diámetro y 10 mm de longitud. Se embebieron cuatro varas verticalmente en parafina para formar un cuadrado que se ajusta al formato de microtitulación de 9 por 9 mm. Se cortaron tiras de tejido de 5 µm de este conjunto con un microtomo y dos tiras se montaron adyacentes entre sí sobre portaobjetos de vidrio dando lugar a un conjunto de 2 por 4 varas que se ajustan al formato de microtitulación de 96 pocillos. Alternativamente, se utilizaron los tejidos de ratones transgénicos APP para preparar las matrices de tejido.
Cribado de células B
[0085] El medio acondicionado de cultivos de células B de memoria se transfirió a los portaobjetos con la matriz de tejidos utilizando una pipeta multicanal y se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Después de una etapa de lavado, la unión de anticuerpos humanos a las secciones de tejido se analizó utilizando anticuerpos secundarios conjugados a Cy3 para IgG humana (Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Suffolk, Reino Unido). El análisis de fluorescencia se realizó en un microscopio de fluorescencia invertida (Leica, Heerbrugg, Suiza).
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[0098] Aquí, se empleó un sistema de transfección basado en lentivirus para generar líneas celulares transducidas de manera estable que producen anticuerpo humano recombinante (Zufferey et al., J. Virol. 72 (1998), 9873-9880). Las células HEK 293 se co-transdujeron con dos lentivectores diferentes uno que porta un casete de expresión para la cadena pesada de Ig, el otro un casete para la cadena ligera de Ig de un anticuerpo recombinante. Este procedimiento de transducción puede usarse en un amplio rango de líneas celulares de mamífero tales como células CHO y NSO.
Validación en modelos de ratón transgénico de enfermedad humana
[0099] Se generaron ratones transgénicos como se ha descrito previamente (Knobloch et al., Neurobiol. Aging 28 de julio (2006)) en un fondo híbrido de C57B1/6 y DBA2. El grupo de ensayo se retrocruzó una vez a C57B1/6. Los ratones se mantuvieron en condiciones de estabulación estándar en un ciclo reverso de 12h:12h de luz/oscuridad y tuvieron acceso libre a alimento y agua. Los grupos de tratamiento se equilibraron para edad (24 meses en el primer ensayo, 26 meses en el 2º ensayo) y sexo. Los ratones se trataron con anticuerpos (3 mg/kg de peso corporal) por inyecciones intraperitoneales una vez a la semana durante un periodo de tiempo de 2 meses resultando en 8 inyecciones por animal.
Ensayo de comportamiento en el laberinto en Y
[0100] La proporción de alternancia espontánea se evalúa usando un laberinto se plástico con forma de Y, con tamaños de brazo de 40 x 20 x 10 cm. Durante las sesiones de 5 min, se registran las secuencias de las entradas al brazo; la alternancia se definió como entradas sucesivas en los tres brazos, en conjuntos de tripletes superpuestos. El porcentaje de alternancia se calculó como la proporción de alternancias reales a posibles. Después de 2 meses de tratamiento con el anticuerpo, los ratones se reensayan en el laberinto en Y. Los experimentadores se mantienen siempre ciegos para ambos tratamientos y genotipos durante todo el experimento.
Penetración de la barrera hemato-encefálica y unión a estructuras anormales en el cerebro
[0101] Para evaluar si los anticuerpos seleccionados o fragmentos de los mismos pueden penetrar la barrera hematoencefálica y unirse a sus dianas proteicas anormalmente agregadas o conformacionalmente alteradas en el cerebro, se administró una dosis eficaz del anticuerpo sistémicamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente o intranasalmente a un animal transgénico que se caracteriza por la acumulación no fisiológica de la diana proteica agregada o conformacionalmente alterada en el cerebro. La unión del anticuerpo a las estructuras patológicas específicas en el cerebro se evalúa por inmunotinción con un anticuerpo secundario anti-Ig humana marcado seguido de detección inmunohistoquímica estándar.
Protocolo experimental:
[0102] Los ratones del modelo transgénico PS-1/APPswe para la enfermedad de Alzheimer recibieron dos inyecciones periféricas de 150 µg de NI-101.11 en el día 1 y día 3. Los ratones se sacrificaron 24 h después de la segunda inyección y se perfundieron con PBS. Los cerebros se congelaron y se prepararon cortes de tejido del tejido congelado usando un criotomo. La presencia de anticuerpo humano en las secciones de criostato se ensayó tiñendo con anticuerpo anti-IgG humana marcado con Cy3 (Jackson ImmunoResearch Europe, Suffolk, Reino Unido). La localización de las placas amiloides se realizó co-tiñendo las secciones de criostato con el anticuerpo control específico de Abeta murino 6E10 (disponible en Covance, Número de Catálogo SIG-39320) seguido de anticuerpo anti IgG de ratón marcado con FITC. Alternativamente, sólo se usó la tinción con anticuerpo anti IgG humana marcado con Cy3. El análisis de fluorescencia se realizó en un microscopio invertido de fluorescencia (Leica).
Reducción de la patología cerebral
[0103] Los efectos del tratamiento con anticuerpo en los niveles de dianas proteicas agregadas o conformacionalmente alteradas en el cerebro se evalúa por el tratamiento sistémico o administración cerebral dirigida del anticuerpo (intracraneal, intratecal o intraventricular) y un anticuerpo control no relacionado a animales transgénicos con acumulación no fisiológica característica de la diana proteica agregada o conformacionalmente alterada en el cerebro. Los efectos del tratamiento se evalúan por inmunotinción o tinción histoquímica de las dianas proteicas alteradas o agregadas y midiendo el área cubierta por dichos agregados, tamaño del agregado y número de agregados y cuantificación bioquímica de las concentraciones de las dianas proteicas en diferentes áreas cerebrales.
Ausencia de efectos secundarios relacionados con el tratamiento del anticuerpo
[0104] Los efectos adversos potenciales relacionados con la diana del tratamiento con anticuerpo se evaluarán por la administración sistémica o administración cerebral dirigida del anticuerpo (intracraneal, intratecal o intraventricular) y un anticuerpo control no relacionado a animales transgénicos con acumulación no fisiológica característica de la diana proteica agregada o conformacionalmente alterada en el cerebro. Los efectos secundarios potenciales se evaluarán por la inmunotinción o tinción histoquímica (por ejemplo, azul de Prusia para microhemorragias, hemotoxilina-eosina, células sanguíneas blancas activadas) y cuantificación bioquímica (por ejemplo, niveles de citoquinas por ELISA).
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Tinción con inmunofluorescencia de células vivas
[0105] Las células HEK 293 se transfectaron de manera temporal con un vector que expresa APP humano de tipo salvaje fusionado en el extremo C terminal intracelular con la variante de proteína fluorescente amarilla Citrina. 24 horas después de la transfección, las células se incubaron con anticuerpos humanos recombinantes o anticuerpos control a 40C durante 30 minutos. Después de una etapa de lavado, las células se fijaron y se detectó el anticuerpo unido a la superficie usando anticuerpos secundarios marcados con Cy3 frente a IgG humana o de ratón (Jackson ImmunoResearch). El análisis de la fluorescencia se realizó en un microcopio confocal (Leica).
Preparación de fibrillas de Abeta
[0106] El péptido Abeta se adquirió en Bachem (Bubendorf, Suiza). El péptido liofilizado se reconstituyó en TFA y se resuspendió en PBS inmediatamente antes de su uso como Abeta monomérico en los ensayos. Las fibrillas de Abeta se prepararon por incubación del péptido Abeta1-42 monomérico a una concentración de 100 µg/ml en PBS a 37ºC durante 24 h. El péptido Abeta monomérico y las preparaciones de fibrillas también se usaron como sustrato para recubrir placas de ELISA.
Transferencia Western
[0107] El péptido Abeta monomérico se mezcló con colorante de carga, se desnaturalizó con calor y se cargaron 0,2 µg por carril y se separó en una SDS-PAGE en gradiente. Las transferencias se incubaron con anticuerpo primario durante 2 h. La unión del anticuerpo monoclonal humano primario o anticuerpo control de ratón 6E10 se reveló usando anticuerpos secundarios anti humano o anti ratón conjugados con peroxidasa de rábano (HRP). Las transferencias se desarrollaron usando Sustrato de Máxima Sensibilidad SuperSignal West Femto (Pierce, Fisher Scientific, Wohlen, Suiza).
Competición para la unión a placas amiloides tisulares
[0108] El anticuerpo humano recombinante NI-101.11 se incubó durante 2 h con preparaciones de péptido Abeta. Las preparaciones de anticuerpo/Abeta se usaron para la tinción inmunohistoquímica de sección de cerebro obtenida de un paciente con enfermedad de Alzheimer confirmada neuropatológicamente. Se prepararon crio-secciones de 5 µm, se bloquearon con 4% BSA, 5% suero de cabra y 5% suero de caballo en PBS durante 1 h a RT y se tiñeron con preparaciones NI-101.11/Abeta durante 1 h a temperatura ambiente. Después de una etapa de lavado, se analizó la unión de los anticuerpos humanos a las secciones tisulares usando anticuerpos secundarios conjugados con Cy3 frente a IgG humana (Jackson ImmunoResearch Europe Ltd). El análisis de la fluorescencia se realizó en un microscopio invertido de fluorescencia (Leica, Heerbrugg, Suiza).
Ejemplo 1
Detección de anticuerpos humanos frente a estructuras anormales predominantes en enfermedades cerebrales humanas
[0109] Se ensayaron anticuerpos de sujetos fenotípicamente sanos o pacientes excepcionalmente estables clínicamente con enfermedad de Alzheimer por inmunohistoquímica en secciones cerebrales obtenidas de pacientes con enfermedad de Alzheimer confirmada patológicamente. La Figura 1A demuestra la presencia de anticuerpos en un paciente excepcionalmente estable clínicamente que se unen a placas beta-amiloides según se confirmó por cotinción con un anticuerpo conocido frente a beta-amiloide humana (anticuerpo 4G8; Figura 1B). La presencia en un sujeto humano sano de anticuerpos frente a ovillos neurofibrilares en una sección de tejido obtenida de un paciente con enfermedad de Alzheimer se muestra en la Figura 2A. Este resultado se confirmó por co-tinción con un anticuerpo conocido frente a tau humano (HT7). La Figura 3A revela la presencia en un sujeto humano sano de anticuerpos frente a neuritas distróficas en una sección de tejido obtenida de un paciente con enfermedad de Alzheimer. La tinción control con un anticuerpo conocido frente a tau humano (HT7) se representa en la Figura 3B. Estos resultados demuestran la presencia en pacientes fenotípicamente sanos o excepcionalmente estables clínicamente de anticuerpos frente a estructuras patológicas identificables en muestras de tejido humano con diagnósticos confirmados histopatológicamente.
Ejemplo 2
Los anticuerpos humanos recombinantes mantienen la especificidad frente a estructura anormal in vivo y reconocen epítopo conformacional de proteína beta-amiloide asociada con enfermedad en placas amiloides cerebrales pero no el precursor fisiológico o derivado no patogénico de ésta
[0110] El anticuerpo NI-101.11 se obtuvo de pacientes con enfermedad de Alzheimer excepcionalmente estables clínicamente con una proporción significativamente reducida de decline cognitivo. El aislamiento de anticuerpos y la producción recombinante se realizó como se especifica en los procedimientos suplementarios.
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NI-101.11
[0111] Se ensayó NI-101.11 recombinante para unión a placas beta-amiloides cerebrales (Figura 4). Se tiñeron secciones cerebrales obtenidas de un paciente con enfermedad de Alzheimer confirmada neuropatológicamente a las concentraciones indicadas. La unión del anticuerpo a placas beta-amiloides con concentraciones de 50 pM sugiere una unión de alta afinidad. La unión del anticuerpo NI-101.11 a placas beta-amiloides a una concentración de 0,5 nM no se ve afectada por competición por la adición de cantidades en exceso de polipéptido derivado de Abeta N-terminal lineal sintético que representa las posiciones 1 a 16 a concentraciones de hasta 1 µM (Figura 5). Además, la unión de NI-101.11 a placas beta-amiloides en secciones cerebrales a concentración 8 nM se ve afectada por competición por cantidades en exceso de fibrillas de Abeta1-42 (4 µM) pero no de monómeros de Abeta1-42 lineal sintético a concentración 4 µM, lo que sugiere que NI-101.11 reconoce un epítopo conformacional que no está presente en Abeta monomérico (Figura 6).
[0112] Para evaluar adicionalmente la unión del anticuerpo humano recombinante NI-101.11 a Abeta monomérico lineal sintético, se separaron preparaciones de Abeta monomérico por PAGE no desnaturalizante. La proteína transferida se ensayó con anticuerpo humano recombinante NI-101.11 y un anticuerpo control frente a secuencias Abeta N-terminal lineal (6E10). Mientras 6E10 produjo una tinción prominente del péptido Abeta monomérico, no se detectó ninguna unión para NI-101.11 lo que sugiere que NI-101.11 no se une al péptido Abeta monomérico lineal sino que reconoce un epítopo conformacional de Abeta (Figura 7).
[0113] La unión de NI-101.11 recombinante a fibrillas amiloides artificiales preparadas a partir de péptidos Abeta1-42 sintéticos y Abeta monomérico se determinó por ELISA (Figura 8). Las fibrillas de Abeta sintético o Abeta monomérico sintético utilizadas para recubrir placas ELISA a densidades de recubrimiento iguales se incubaron con NI-101.11 a las concentraciones indicadas. La unión a fibrillas amiloides artificiales (cuadrados abiertos) es más de 100 veces mayor comparado con Abeta monomérico (cuadrados llenos). El anticuerpo control 22C4 frente al C-terminal de Abeta se une preferentemente a Abeta monomérico (círculos llenos) y menos bien a las fibrillas (círculos abiertos). Esto sugiere que NI-101-10 reconoce un epítopo conformacional que también está presente en las fibrillas amiloides artificiales preparadas a partir de péptidos Abeta sintéticos.
[0114] La reactividad cruzada del anticuerpo humano recombinante NI-101.11 frente a APP celular de longitud completa o con cualquiera de sus derivados fisiológicos se determinó por ensayos de unión celular (Figura 9).
[0115] Se incubaron células HEK 293 vivas que expresan de manera estable APP humana fusionada con Citrina como un marcador durante 30 min a 40C, para evitar la internalización, con el anticuerpo humano recombinante NI-101.11 o el anticuerpo control 6E10 frente a la secuencia Abeta N-terminal lineal. Las señales positivas para citrina indican las células que expresan APP. A diferencia del anticuerpo control (6E10) que se une a APP de la superficie celular en todas las células que expresan la construcción de fusión, no se detecta ninguna unión de anticuerpo humano recombinante NI-101.11 a APP de longitud completa. Estos datos demuestran la ausencia de reactividad cruzada de NI-101.11 con APP celular, fisiológica.
[0116] La ausencia de unión de NI-101.11 a Abeta monomérico se demostró adicionalmente por cromatografía de exclusión por tamaño: No se observó ninguna unión de NI-101.11 o un anticuerpo control no relacionado a Abeta1-42 monomérico marcado con FITC (Figura 10A, 10B). Por el contrario, el anticuerpo 22C4 dirigido frente a un epítopo lineal presente en el C-terminal de Abeta co-eluyó con los monómeros Abeta1-42-FITC (Figura 10C).
[0117] En un ELISA de competición, la unión de 6E10, un anticuerpo dirigido frente a un epítopo lineal en el N-terminal de Abeta, podía bloquearse completamente después de una pre-incubación con concentraciones en exceso de péptidos monoméricos Abeta1-16, Abeta1-28 y Abeta1-40. Por el contrario, la pre-incubación con concentraciones en exceso de péptidos Abeta lineales no suprimió la unión de NI-101.11, lo que sugiere que NI-101.11 requiere un epítopo conformacional (Figura 11).
NI-101.13A y 13B
[0118] Los anticuerpos humanos recombinantes NI-101.13A y 13B se ensayaron para la unión a secciones de cerebro obtenidas a partir de un modelo de ratón transgénico APP de la enfermedad de Alzheimer (Tg2576). NI-101.13A y NI101.13B produjeron tinción prominente de placas beta-amiloides a una concentración 10 nM (Figura 12). La unión de NI-101.13A y NI-101.13B recombinante a fibrillas amiloides artificiales preparadas a partir de péptidos sintéticos Abeta1-42 y Abeta monomérica se determinó por ELISA. Las fibrillas de Abeta sintéticas o Abeta sintética monomérica recubiertas sobre placas de ELISA a densidades de recubrimiento iguales se incubaron con NI-101.13A y NI-101.13B a las concentraciones indicadas. Se observó una unión preferencial a las fibrillas de amiloides artificiales en comparación con Abeta monomérica para ambos anticuerpos ensayados. (Figura 13)
NI-101.12
[0119] La unión de NI-101.12 recombinante al péptido Abeta1-42 sintético fue confirmada por ELISA (Figura 14A). La unión de NI-101.12 a una concentración de 133 nM compitió por el exceso de péptido Abeta1-42 (Figura 14 B).
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