ES2588917T3 - Vacuna de VME suplementada contra meningococo - Google Patents
Vacuna de VME suplementada contra meningococoInfo
- Publication number
- ES2588917T3 ES2588917T3 ES10178595.4T ES10178595T ES2588917T3 ES 2588917 T3 ES2588917 T3 ES 2588917T3 ES 10178595 T ES10178595 T ES 10178595T ES 2588917 T3 ES2588917 T3 ES 2588917T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- atcc
- gene
- virus
- sequences
- promoter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000013589 supplement Substances 0.000 title 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 73
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 abstract 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 36
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 14
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 14
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 9
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 6
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 4
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 4
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 3
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- -1 immunogens Proteins 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 3
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108020004513 Bacterial RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 2
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003578 bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 2
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 2
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 1
- YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N (4R)-4-[[(2S,3R)-2-[acetyl-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-4-[(1R)-1-carboxyethoxy]-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(C)(=O)N([C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)O)C(N)=O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101100295756 Acinetobacter baumannii (strain ATCC 19606 / DSM 30007 / JCM 6841 / CCUG 19606 / CIP 70.34 / NBRC 109757 / NCIMB 12457 / NCTC 12156 / 81) omp38 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000179819 Aechmea magdalenae Species 0.000 description 1
- 235000001291 Aechmea magdalenae Nutrition 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100034044 All-trans-retinol dehydrogenase [NAD(+)] ADH1B Human genes 0.000 description 1
- 101710193111 All-trans-retinol dehydrogenase [NAD(+)] ADH4 Proteins 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000178568 Aura virus Species 0.000 description 1
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 241000608319 Bebaru virus Species 0.000 description 1
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000868138 Cabassou virus Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000701832 Enterobacteria phage T3 Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000231322 Fort Morgan virus Species 0.000 description 1
- 101150038242 GAL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024637 Galectin-10 Human genes 0.000 description 1
- 241000608297 Getah virus Species 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 1
- 241000231318 Kyzylagach virus Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010054278 Lac Repressors Proteins 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000194034 Lactococcus lactis subsp. cremoris Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000608292 Mayaro virus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000868135 Mucambo virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700015872 N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000608287 Ndumu virus Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 1
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 241000868134 Pixuna virus Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 101900205473 Plasmodium falciparum Circumsporozoite protein Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027584 Protein c-Fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101100084022 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) lapA gene Proteins 0.000 description 1
- 101100408135 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) phnA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010034634 Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 235000014962 Streptococcus cremoris Nutrition 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 241000187398 Streptomyces lividans Species 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 102100040296 TATA-box-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 241000868137 Tonate virus Species 0.000 description 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010083268 Transcription Factor TFIID Proteins 0.000 description 1
- 102100022972 Transcription factor AP-2-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710189834 Transcription factor AP-2-alpha Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000231320 Whataroa virus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N almurtide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CO[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 101150042295 arfA gene Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001055 blue pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 101150087557 omcB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150115693 ompA gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 101150009573 phoA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940070353 protamines Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 101150035767 trp gene Proteins 0.000 description 1
- 101150044170 trpE gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010016264 ubiquitin-Nalpha-protein hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición que comprende (a) una preparación de membrana externa del serogrupo B de N. meningitidis y (b) un componente inmunogénico que comprende una proteína que comprende: (i) SEC ID Nº 2944 como se divulga en el documento WO99/57280, o (ii) una secuencia de aminoácidos que tiene más de un 80 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 2944 como se divulga en el documento WO99/57280, en el que la SEQ ID NO: 2944 del documento WO99/57280 tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:**Fórmula**
Description
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los medios para la regeneración varían de una especie otra de plantas, pero generalmente, se proporciona en primer lugar una suspensión de protoplastos transformados que contienen copias del gen heterólogo. Se forma el tejido del callo y se pueden inducir brotes a partir del callo y posteriormente enraizarse. Como alternativa, se puede inducir la formación del embrión a partir de la suspensión de protoplastos. Estos embriones germinan como embriones naturales para formar plantas. Los medios de cultivo contendrán generalmente algunos aminoácidos y hormonas, tales como auxina y citocinas. Es también ventajoso añadir ácido glutámico y prolina al medio, especialmente para especies tales como maíz y alfalfa. Los brotes y las raíces se desarrollan normalmente de manera simultánea. La regeneración eficaz dependerá del medio, del genotipo y del historial del cultivo. Si se controlan estas tres variables, la regeneración es completamente reproducible y repetible.
En algunos sistemas de cultivo de células vegetales, se puede excretar la proteína deseada de la invención o, como alternativa, se puede extraer la proteína de la planta completa. Cuando se secreta la proteína deseada de la invención en el medio, se puede recoger. Como alternativa, los embriones y las semillas sin medio embrión u otros tejidos de la planta se pueden alterar mecánicamente para liberar cualquier proteína secretada entre las células y los tejidos. Se puede suspender la mezcla en una solución tampón para recuperar las proteínas solubles. A continuación, se usarán procedimientos convencionales de aislamiento y purificación de proteínas para purificar la proteína recombinante. Se ajustarán los parámetros de tiempo, temperatura, pH, oxígeno y los volúmenes mediante procedimientos rutinarios para optimizar la expresión y la recuperación de la proteína heteróloga.
iv. Sistemas bacterianos
En la técnica se conocen técnicas de expresión en bacterias. Un promotor bacteriano es cualquier secuencia de ADN capaz de unir la ARN polimerasa bacteriana e iniciar la transcripción posterior (3’) de una secuencia codificadora (por ejemplo, gen estructural) en ARNm. Un promotor tendrá una región de iniciación de la transcripción que normalmente está proximal al extremo 5’ de la secuencia de codificación. Esta región de iniciación de la transcripción normalmente incluye un sitio de unión para la ARN polimerasa y un sitio de inicio de la transcripción. Un promotor bacteriano puede también tener un segundo dominio denominado operador que puede solaparse con un sitio de unión a la ARN polimerasa adyacente en el que comienza la síntesis de ARN. El operador permite la transcripción negativa regulada (inducible), ya que una proteína represora génica se puede unir al operador y, de este modo, inhibir la transcripción de un gen específico. La expresión constitutiva se puede producir en ausencia de elementos reguladores negativos, tal como el operador. Además, la regulación positiva se puede conseguir con una secuencia de unión a una proteína activadora génica, que, si está presente, normalmente está proximal (5’) a la secuencia de unión de la ARN polimerasa. Un ejemplo de una proteína activadora génica es la proteína activadora de catabolitos (CAP), que ayuda a iniciar la transcripción del operón lac en Escherichia coli (E. coli) [Raibaud y col. (1984) Annu. Rev. Genet. 18:173]. Por tanto, la expresión regulada puede ser positiva o negativa, de modo que potencia o reduce la transcripción.
Las secuencias que codifican enzimas de la vía metabólica proporcionan secuencias promotoras particularmente útiles. Ejemplos incluyen secuencias promotoras derivadas de enzimas del metabolismo del azúcar, tales como galactosa, lactosa (lac) [Chang y col. (1977) Nature 198:1056], y maltosa. Ejemplos adicionales incluyen secuencias promotoras derivadas de enzimas biosintéticas, tales como triptófano [Goeddel y col. (1980) Nuc. Acids Res. 8:4057; Yelverton y col. (1981) Nucl. Acids Res. 9:731; patente de EE.UU. 4.738.921; documento EP-A-0036776 y documento EP-A-0121775]. El sistema promotor de la β-lactamasa (bla) [Weissmann (1981) "The cloning of interferon and other mistakes." en Interferon 3 (ed.1. Gresser)], los sistemas promotores del bacteriófago lambda PL [Shimatake y col. (1981) Nature 292:128] y T5 [patente de EE.UU. 4.689.406] también proporcionan secuencias promotoras útiles.
Además, los promotores sintéticos que no se producen en la naturaleza también funcionan como promotores bacterianos. Por ejemplo, las secuencias de activación de la transcripción de un promotor bacteriano o de bacteriófago se pueden unir con las secuencias operones de otro promotor bacteriano o de bacteriófago, lo que crea un promotor híbrido sintético [patente de EE.UU. 4.551.433]. Por ejemplo, el promotor tac es un promotor híbrido trplac compuesto por el promotor trp y las secuencias del operón lac, que está regulado por el represor lac [Amann y col. (1983) Gene 25:167; de Boer y col. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. 80:21]. Además, un promotor bacteriano puede incluir promotores naturales de origen no bacteriano que tienen la capacidad de unir la ARN polimerasa bacteriana e iniciar la transcripción. Un promotor natural de origen no bacteriano también se puede acoplar a una ARN polimerasa compatible para producir niveles altos de expresión de algunos genes en procariotas. El sistema promotor/ARN polimerasa del bacteriófago T7 es un ejemplo de un sistema promotor acoplado [Studier y col. (1986)
J. Mol. Biol. 189:113; Tabor y col. (1985) Proc Natl. Acad. Sci. 82:1074]. Además, un promotor híbrido también puede estar compuesto por un promotor de bacteriófago y una región operador de E. coli (EPO-A-267.851).
Además de una secuencia promotora funcionante, un sitio de unión al ribosoma eficiente también es útil para la expresión de genes extraños en procariotas. En E. coli, el sitio de unión al ribosoma se denomina secuencia de Shine-Dalgarno (SD) e incluye un codón de iniciación (ATG) y una secuencia de 3-9 nucleótidos de longitud localizada 3-11 nucleótidos antes del codón de iniciación [Shine y col., (1975) Nature 254:34]. Se piensa que la secuencia SD estimula la unión del ARNm al ribosoma mediante el apareamiento de las bases entre la secuencia SD y el extremo 3’ y del ARNr 16S de E. coli [Steitz y col. (1979) "Genetic signals and nucleotide sequences in messenger RNA." en Biological Regulation and Development: Gene Expression (ed. R.F. Goldberger)]. Para
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
expresar genes eucarióticas y genes procarióticas con un sitio de unión al ribosoma débil [Sambrook y col. (1989) "Expression of cloned genes in Escherichia coli." en Molecular Cloning: A Laboratory Manual].
Una molécula de ADN se puede expresar intracelularmente. Una secuencia promotora puede estar unida directamente a la molécula de ADN, en cuyo caso el primer aminoácido en el extremo N siempre será una metionina, que está codificada por el codón de iniciación ATG. Si se desea, la metionina en el extremo N puede escindirse de la proteína mediante incubación in vitro con bromuro de cianógeno o mediante incubación in vivo o in vitro con una metionina N-terminal peptidasa bacteriana (documento EP-A-0219237).
Las proteínas de fusión proporcionan una alternativa para dirigir la expresión. Normalmente, una secuencia de ADN que codifica la porción N terminal de una proteína bacteriana endógena, u otra proteína estable, se fusiona al extremo 5' de las secuencias de codificación heterólogas. Tras la expresión, esta construcción proporcionará una fusión de las dos secuencias de aminoácidos. Por ejemplo, se puede unir el gen celular del bacteriófago lambda en el extremo 5' de un gen extraño y expresarse en la bacteria. La proteína de fusión resultante retiene, preferentemente, un sitio para una enzima de procesamiento (factor Xa) para escindir la proteína del bacteriófago del gen extraño [Nagai y col., (1984) Nature 309:810]. Las proteínas de fusión también se pueden preparar con secuencias del lacZ [Jia y col., (1987) Gene 60:197], trpE [Allen y col., (1987) J. Biotechnol. 5:93; Makoff y col., (1989) J. Gen. Microbiol. 135:11], y Chey [EP–A–0 324 647] y los genes. La secuencia de ADN en la unión de las dos secuencias de aminoácidos puede codificar o no un lugar escindible. Otro ejemplo es la proteína de fusión con ubiquitina. Dicha proteína de condensación se prepara con la región de la ubiquitina que retiene, preferentemente, un sitio para un enzima de procesamiento (por ejemplo, la proteasa de procesamiento específica de ubiquitina) para escindir la ubiquitina procedente de la proteína extraña. Mediante este procedimiento, se puede aislar la proteína extraña natural [Miller y col., (1989) Bio/Technology 7:698].
Como alternativa, también se pueden secretar proteínas extrañas desde la célula al medio crecimiento creando moléculas de ADN quiméricas que codifican una proteína de fusión comprendida por un fragmento de la secuencia del péptido señal que proporciona la secreción de la proteína extraña en bacterias [patente de Estados Unidos 4.336.336]. El fragmento de la secuencia señal codifica normalmente un péptido señal comprendido por aminoácidos hidrófobos que dirigen la secreción de la proteína desde la célula. La proteína se secreta tanto en los medios de crecimiento (bacterias grampositivas) como en el espacio periplásmico, localizado entre la membrana interna y externa de la célula (bacterias gramnegativas). Preferentemente, existen sitios de procesamiento codificados entre el fragmento del péptido señal y el gen extraño que se pueden escindir tanto in vivo como in vitro. Se puede derivar el ADN que codifica las secuencias señal adecuadas a partir de genes para proteínas bacterianas secretadas, tal como el gen de la proteína de la membrana externa de E. coli (ompA) [Masui y col., (1983), en: Experimental Manipulation of Gene Expression; Ghrayeb y col., (1984) EMBO J. 3:2437] y la secuencia señal de la fosfatasa alcalina de E. coli (phoA) [Oka y col., (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. 82:7212]. Como ejemplo adicional, se puede usar la secuencia señal del gen de la alfa-amilasa de diversas cepas de Bacillus para secretar las proteínas heterólogas de B. subtilis [Palva y col., (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. Documento USA 79:5582; documento EP–A–0 244 042].
Normalmente, las secuencias de terminación de la transcripción reconocidas por las bacterias son regiones reguladoras localizadas en 3’ del codón de terminación de la traducción y, por tanto, junto con promotor que flanquea la secuencia de codificación. Estas secuencias dirigen la transcripción de un ARNm que se puede traducir en el polipéptido codificado por el ADN. Las secuencias de terminación de la transcripción incluyen con frecuencia secuencias de ADN de aproximadamente 50 nucleótidos capaces de formar estructuras de tipo bucle en tallo que ayudan a terminar la transcripción. Ejemplos incluyen secuencias de terminación de la transcripción derivadas de genes con promotores fuertes, tales como el gen trp en E. coli, así como otros genes biosintéticos.
Normalmente, los componentes descritos anteriormente, que comprenden un promotor, una secuencia señal (si se desea), la secuencia de codificación de interés y la secuencia de terminación de la transcripción, se introducen en construcciones de expresión. Las construcciones de expresión a menudo se mantienen en un replicón, tal como un elemento extracromosómico (por ejemplo, plásmidos) capaces del mantenimiento estable en un huésped, como una bacteria. El replicón tendrá un sistema de replicación, de modo que le permite mantenerse en un huésped procariota para la expresión o para clonación y amplificación. Además, un replicón puede ser un plásmido con un número alto o bajo de copias. Generalmente, un plásmido con un número alto de copias tendrá un número de copias que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 y, normalmente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 150. Un huésped que contiene un plásmido de número alto de copias contendrá, preferentemente, al menos aproximadamente 10 y, más preferentemente, al menos aproximadamente 20 plásmidos. Se puede seleccionar un vector de número alto o bajo de copias, en función del efecto del vector y la proteína extraña del huésped.
Como alternativa, las construcciones de expresión se pueden integrar en el genoma bacteriano con un vector de integración. Los vectores de integración normalmente contienen al menos una secuencia homóloga al cromosoma bacteriano que permite que el vector se integre. Las integraciones parecen ser el resultado de recombinaciones entre ADN homólogo en el vector y el cromosoma bacteriano. Por ejemplo, los vectores de integración construidos con ADN de varias cepas de Bacillus se integran en el cromosoma de Bacillus (documento EP-A-0127328). Los vectores de integración también pueden estar compuestos del bacteriófago o las secuencias del transposón.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Normalmente, las construcciones extracromosómicas y de la expresión de integración pueden contener marcadores seleccionables para permitir la selección de cepas bacterianas que se han transformado. Los marcadores seleccionables se pueden expresar en el huésped bacteriano y pueden incluir genes que hacen a la bacteria resistente a fármacos tales como ampicilina, cloranfenicol, Eritromicina, kanamicina (neomicina) y tetraciclina [Davies y col. (1978) Annu. Rev. Microbiol. 32:469]. Los marcadores seleccionables pueden también incluir genes biosintéticos, tales como los que están en las vías biosintéticas de histidina, triptófano y leucina.
Como alternativa, algunos de los componentes descritos anteriormente se pueden introducir en vectores de transformación. Los vectores de transformación están comprendidos normalmente por un marcador seleccionable que se mantiene en un replicón o se desarrolla en un vector de integración, tal como se ha descrito anteriormente.
Los vectores de expresión y de transformación, bien replicones extracromosómicos o vectores de integración, se han desarrollado para la transformación en muchas bacterias. Por ejemplo, los vectores de expresión se han desarrollado para, entre otras, las bacterias siguientes: Bacillus subtilis [Palva y col. (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:5582; documento EP-A-36.259 y documento EPA-63.953; documento WO 84/04541], Escherichia coli [Shimatake y col. (1981) Nature 292: 128; Amann y col., (1985) Gene 40:183; Studier y col. (1986) J. Mol. Biol. 189: 113; documento EP–A–0 036 776,EP–A–0 136 829 y documento EP–A–0 136 907], Streptococcus cremoris [Powell y col., (1988) Appl. Environ. Microbiol 54:655]; Streptococcus lividans-[Powell y col. (1988) Appl. Environ. Microbiol. 54:655], Streptomyces lividans [patente de Estados Unidos 4.745.056]. Los procedimientos para introducir ADN exógeno en huéspedes bacterianos son bien conocidos en la técnica y normalmente incluyen la transformación de bacterias tratadas con CaCb u otros agentes, tales como cationes divalentes y DMSO. El ADN también se puede introducir en células bacterianas mediante electroporación. Normalmente los procedimientos de transformación varían con la especie bacteriana que se va a transformar. Véase, por ejemplo, [Masson y col. (1989) FEMS Microbio/. Lett. 60:273; Palva y col., (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:5582; documento EP-A-36.259 y documento EP-A-63.953; documento WO 84/04541, Bacillus], [Miller y col. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:856; Wang y col. (1990) J. Bacteriol. 172:949, Campylobacter], [Cohen y col. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci. 69:2110; Dower y col., (1988) Nucleic Acids Res. 16:6127; Kushner (1978) "An improved method for transformation of Escherichia coli with ColE 1–derived plasmids. en Genetic Engineering: Proceedings of the International Symposium on Genetic Engineering (eds. H. W. Boyer y S. Nicosia); Mandel y col. (1970) J. Mol. Biol. 53:159; Taketo (1988) Biochim. Biophys. Acta 949:318; Escherichia], [Chassy y col. (1987) FEMS Microbiol. Lett. 44:173 Lactobacillus]; [Fiedler y col. (1988) Anal. Biochem 170:38, Pseudomonas]; [Augustin y col. (1990) FEMS Microbiol. Lett. 66:203, Staphylococcus], [Barany y col. (1980) J. Bacteriol. 144:698; Harlander (1987) "Transformation of Streptococcus lactis by electroporation, en: Streptococcal Genetics (ed. J. Ferretti and R. Curtiss III); Perry y col. (1981) Infect. Immun. 32:1295; Powell y col. (1988) Appl. Environ. Microbiol. 54:655; Somkuti y col. (1987) Proc. 4th Evr. Cong. Biotechnology 1:412, Streptococcus].
v. Expresión en levaduras
En la materia se conocen sistemas expresión en levaduras. Un promotor de levadura cualquier secuencia de ADN capaz de unir la ARN polimerasa de levadura e iniciar la transcripción en dirección 3’ (3’) de una secuencia de codificación (por ejemplo, gen estructural) en ARNm. Un promotor tendrá una región de iniciación de la transcripción que normalmente está proximal al extremo 5’ de la secuencia de codificación. Esta región de iniciación de la transcripción normalmente incluye un sitio de unión para la ARN polimerasa (la “caja TATA”) y un sitio de inicio de la transcripción. Un promotor de levadura puede tener también un segundo dominio denominado secuencia activadora en dirección 5’ (UAS), que, si está presente, normalmente está distal al gen estructural. La UAS permite la expresión regulada (inducible). La expresión constitutiva se produce en ausencia de una UAS. La expresión regulada puede ser positiva o negativa, de modo que potencia o reduce la transcripción.
La levadura es un organismo fermentador con una ruta metabólica activa, por tanto, las secuencias que codifican enzimas en la ruta metabólica proporcionan secuencias promotoras particularmente útiles. Los ejemplos incluyen alcohol deshidrogenada (ADH) (documento EP-A-0284 044), enolasa, glucoquinasa, glucosa-6-fosfato isomerasa, gliceraldehído-3-fosfato-deshidrogenasa (GAP o GAPDH), hexoquinasa, fosfofructoquinasa, 3-fosfoglicerato mutasa y piruvato quinasa (PyK) (documento EPO-A-0 329 203). El gen PH05 de levadura, que codifica la fosfatasa ácida, proporciona también secuencias promotoras útiles [Myanohara y col. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:1].
Además, los promotores sintéticos que no se producen en la naturaleza también funcionan como promotores de levadura. Por ejemplo, las secuencias UAS de un promotor de levadura se pueden unir con la región de activación de la transcripción de otro promotor de levadura, creando un promotor híbrido sintético. Los ejemplos de dichos promotores híbridos incluyen la secuencia reguladora de ADH unida a la región de activación de la transcripción GAP (patentes de Estados Unidos n.º 4.876.197 y 4.880.734). Otros ejemplos de promotores híbridos incluyen promotores que están constituidos por secuencias reguladoras de cualquiera de los genes ADH2, GAL4, GAL10, OR PHO5, combinados con la región de activación transcripcional de un gen de enzima glicolítica tal como GAP o PyK (documento EP–A–0 164 556). Además, un promotor de levadura puede incluir promotores naturales cuyo origen no es de levadura, que tienen la capacidad de unir la ARN polimerasa de levadura e iniciar la transcripción. Los ejemplos de dichos promotores incluyen, entre otros, [Cohen y col., (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:1078; Henikoff y col., (1981) Nature 283:835; Hollenberg y col., (1981) Curr. Topics Microbiol. Immunol. 96:119; Hollenberg y col., (1979) "The Expression of Bacterial Antibiotic Resistance Genes in the Yeast Saccharomyces cerevisiae," en:
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
técnica, que, para los objetivos de esta invención, se consideran equivalentes a la inmunización in vivo. Se obtienen antisueros policlonales mediante la extracción de sangre del animal inmunizado en un recipiente de vidrio o plástico, incubando la sangre a 25 ºC durante una hora, seguido de incubación a 4 ºC durante 2-18 horas. El suero mediante se recupera mediante centrifugación (por ejemplo, 1.000 g durante 10 minutos). Se pueden obtener aproximadamente 20-50 ml por extracción de sangre de los conejos.
Los anticuerpos monoclonales se preparan usando el método estándar de Kohler-Milstein [Nature (1975) 256:495– 96], o una modificación del mismo. Normalmente, se inmuniza un ratón o rata tal como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, en lugar de obtener sangre del animal para extraer el suero, se extirpa el bazo (y opcionalmente algunos ganglios linfáticos grandes) y se separa en células únicas. Si se desea, se pueden cribar las células de bazo (tras la retirada de las células adherentes no específicas) aplicando una suspensión celular a una placa o bien recubierta con el antígeno de la proteína. Las células B que expresan inmunoglobulina unida a membrana específica del antígeno se unen a la placa y no se eliminan mediante lavado con el resto de la suspensión. A continuación se induce la fusión de las células B resultantes, o todas las células de bazo disociadas, con las células de mieloma para formar hibridomas, y se cultivan en un medio selectivo (por ejemplo, medio de hipoxantina, aminopterina, timidita, "HAT"). Los hibridomas resultantes se siembran en placas mediante dilución limitante y se analiza la producción de anticuerpos que se unen específicamente al antígeno inmunizante (y que no se unen a antígenos no relacionados). Los hibridomas que secretan AcMo seleccionados se cultivan a continuación tanto in vitro (por ejemplo, en botellas de cultivo de tejido o reactores de fibra hueca) como in vivo (como ascitis en ratones).
Si se desea, se pueden marcar los anticuerpos (tanto policlonales como monoclonales) usando técnicas convencionales. Los marcadores adecuados incluyen fluoróforos, cromóforos, átomos radiactivos (particularmente 32P y 125I), reactivos densos para los electrones, enzimas y ligandos que tienen compañeros de unión específicos Las enzimas normalmente se detectan por su actividad. Por ejemplo, normalmente la peroxidasa de rábano se detecta por su capacidad para convertir la 3,3',5,5'–tetrametilbencidina (TMB) en un pigmento azul cuantificable con un espectrofotómetro. "Compañero de unión específico" se refiere a una proteína capaz de unirse a una molécula ligando con elevada especificidad, como por ejemplo en el caso de un antígeno y un anticuerpo monoclonal específico del anterior. Otros compañeros de unión específicos incluyen biotina y avidina o estreptavidina, lgG y proteína A, y las numerosas parejas receptor-ligando conocidas en la técnica. Debe entenderse que con la descripción anterior no se pretende clasificar los diversos marcadores en distintos tipos, ya que el mismo marcador puede servir de diversos modos diferentes. Por ejemplo, 125I puede servir como marcador radiactivo o como reactivo denso a los electrones. El HRP puede servir como enzima o como antígeno para un AcMo. Además, se pueden combinar diversos marcadores para el efecto deseado. Por ejemplo, los AcMo y avidina requieren también marcadores en la práctica de la presente invención. Por tanto, se puede marcar un AcMo con biotina y detectar su presencia con avidina marcada con 125I o con un AcMo anti-biotina marcado con HRP.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender polipéptidos, anticuerpos o ácido nucleico. Las composiciones farmacéuticas comprenderán una cantidad terapéuticamente efectiva de polipéptidos, anticuerpos o polinucleótidos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar, mejorar o evitar una enfermedad o dolencia deseada, o para presentar un efecto terapéutico o preventivo detectable. Se puede detectar el efecto mediante, por ejemplo, marcadores químicos o niveles de antígenos. Los efectos terapéuticos incluyen también la reducción de los síntomas físicos, tal como la disminución de la temperatura corporal. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del tamaño y la salud del sujeto, la naturaleza y duración de la dolencia, y el tratamiento terapéutico o combinación de tratamientos terapéuticos seleccionados para la administración. De esta manera, no es útil especificar una cantidad eficaz exacta por adelantado. Sin embargo, la cantidad eficaz para una situación dada se puede determinar mediante experimentación rutinaria y está dentro del juicio del médico especialista
Para los objetivos de la presente invención, una dosis eficaz estará entre aproximadamente 0, 01 mg/kg y 50 mg/kg
o entre 0,05 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de las construcciones de ADN en el individuo al que se administra.
Una composición farmacéutica puede contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo para la administración de un agente terapéutico, tal como anticuerpos o un polipéptido, genes y otros agentes terapéuticos. La expresión se refiere a cualquier vehículo farmacéutico que no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos perjudiciales al individuo que recibe la composición, y que se pueda administrar sin toxicidad indebida. Vehículos adecuados pueden ser macromoléculas grandes de metabolización lenta, tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, y partículas de virus inactivos. Dichos vehículos son bien conocidos para los expertos en la materia.
En ellas también se pueden usar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de ácidos minerales tales como clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos y similares, y las sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos, malonatos, benzoatos y similares. Se dispone de una exhaustiva discusión de excipientes
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991).
Vehículos farmacéuticamente aceptables en las composiciones terapéuticas pueden contener líquidos tales como agua, solución salina, glicerol y etanol. Adicionalmente, en dichos vehículos también puede haber sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias de tampón del pH y similares. Normalmente, las composiciones terapéuticas se preparan en forma de inyectables, bien en forma de soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para solución, o suspensión, en vehículos líquidos antes de la inyección. Los liposomas se incluyen dentro de la definición de vehículo farmacéuticamente aceptable.
Procedimientos de administración
Una vez formuladas, las composiciones de la invención se pueden administrar directamente al sujeto. Los sujetos que se van a tratar pueden ser animales, en particular, se puede tratar a sujetos humanos.
La administración directa de las composiciones se llevará a cabo generalmente mediante inyección, tanto por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular, como administrada en el espacio intersticial de un tejido. Las composiciones también se pueden administrar en una lesión. Otros modos de administración incluyen la administración oral y pulmonar, supositorios, y aplicaciones transdérmicas o transcutáneas (por ejemplo, véase el documento W098/20734), agujas, y pistolas génicas o hipopulverizadores. La posología del tratamiento puede ser un calendario de dosis única o un calendario de múltiples dosis.
Vacunas
Las vacunas comprenden antígeno o antígenos inmunizantes, inmunógenos, polipéptidos, proteínas o ácido nucleico, normalmente en combinación con "vehículos farmacéuticamente aceptables", que incluyen cualquier vehículo que no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos perjudiciales en el individuo que recibe la composición. Normalmente, los transportadores adecuados son macromoléculas grandes que se metabolizan despacio, tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, agregados lipídicos (tales como gotas de aceite o liposomas) y partículas víricas inactivas. Los expertos en la materia conocen bien dichos vehículos. Adicionalmente, estos vehículos pueden funcionar como agentes inmunoestimulantes ("adyuvantes"). Adicionalmente, el antígeno o el inmunógeno se pueden conjugar con un toxoide bacteriano, tal como un toxoide de los patógenos de la difteria, el tétano, el cólera,
H. pylori, etc. Los adyuvantes preferentes para potenciar la efectividad de la composición incluyen, pero no se limitan
a: (1) sales de aluminio (alúmina), tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, etc, (2) formulaciones de emulsión de aceite en agua (con o sin otros agentes inmunoestimulantes específicos, tales como péptidos de muramilo (véase a continuación) o componentes de la pared celular bacteriana), tales como, por ejemplo, (a) MF59™ (documento W090/14837; capítulo 10 en Vaccine design: the subunit and adjuvant approach, eds. Powell y Newman, Plenum Press 1995), que contiene 5 % de escualeno, 0,5 % de Tween 80 y 0,5 % de Span 85 (que opcionalmente contiene diversas cantidades de MTP–PE (véase más adelante), aunque no es necesario) formulado en partículas submicrónicas usando un microfluidificador tal como el microfluidificador de Modelo 110Y (Microfluidics, Newton, MA), (b) SAF, que contiene 10 % de escualeno, 0,4 % de Tween 80, 5 % de polímero bloqueado con pluronic L121 y thr–MDP (véase más adelante) microfluidificado en una emulsión submicrónica o agitado en vórtex para generar una emulsión de mayor tamaño de partícula y (c) sistema adyuvante Ribi™ (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que contiene 2 % de escualeno, 0,2 % de Tween 80, y se pueden usar uno o más componentes de la pared celular bacteriana del grupo que consiste en lípido de monofosforilo A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM) y el esqueleto de la pared celular (CWS), preferentemente MPL + CWS (Detox™); (3) adyuvantes de saponina, tales como Stimulon™ (Cambridge Bioscience, Worcester, MA) o partículas generadas con los mismos, tales como ISCOM (complejos inmunoestimulantes); (4) adyuvante completo de Freund (CFA) y adyuvante incompleto de Freund (IFA); (5) citocinas, tales como interleucinas (por ejemplo, IL–1, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–7, IL–12, etc.), interferones (por ejemplo, interferón gamma), factor estimulante de las colonias de macrófagos (M– CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), etc; y (6) otras sustancias que actúan como agentes inmunoestimulantes para potenciar la eficacia de la composición. Son preferentes la alúmina y MF59™.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los péptidos de muramilo incluyen, pero no se limitan a, N-acetilmuramil-L-treonil-D-isoglutamina (thr-MDP), N-acetil-normuramil-L-alanil-D-isoglutamina (nor-MOP), N-acetilmuramil-L -alanil-D-isoglutaminil-L -alanina-2-(1'-2'-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi)-etilamina (MTP-PE), etc. Las composiciones inmunógenas (por ejemplo, el antígeno inmunizante/inmunógeno/polipéptido/proteína/ácido nucleico, vehículo y adyuvante farmacéuticamente aceptables) contendrán normalmente diluyentes, tales como agua, solución salina, glicerol, etanol, etc. Adicionalmente, pueden estar presentes en dichos vehículos sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias amortiguadoras del pH, y similares.
Normalmente, las composiciones inmunógenas se preparan en forma de inyectables, bien en forma de soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para solución, o suspensión, en vehículos líquidos antes de la inyección. La preparación también se puede emulsionar o encapsular en liposomas para potenciar el efecto adyuvante, tal y como se ha tratado en lo que antecede en vehículos farmacéuticamente aceptables.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Kirsten, Virus del Sarcoma de Harvey y Rauscher (N.º en la ATCC VR-998) y Virus de la Leucemia Murina de Moloney (N.º en la ATCC VR-190). Se pueden obtener dichos retrovirus de depositarios o colecciones tales como la Colección Americana de Cultivos Tipo ("ATCC") en Rockville, Maryland, se pueden aislar de fuentes conocidas usando las técnicas disponibles habitualmente.
Entre los ejemplos de vectores de retrovirus para terapia génica que se pueden usar en la presente invención se incluyen los descritos en las solicitudes de patente GB2200651, EP0415731, EP0345242, EP0334301, WO89/02468; WO89/05349 WO89/09271, WO90/02806, WO90/07936, WO94/03622, WO93/25698, WO93/25234, WO93/11230, WO93/10218, WO91/02805, WO91/02825, WO95/07994, US 5.219.740, US 4.405.712, US 4.861.719, US 4.980.289, US 4.777.127, US 5.591.624. Véase también Vile (1993) Cancer Res 53:3860–3864; Vile (1993) Cancer Res 53:962–967; Ram (1993) Cancer Res 53 (1993) 83–88; Takamiya (1992) J Neurosci Res 33:493–503; Baba (1993) J Neurosurg 79:729–735; Mann (1983) Cell 33:153; Cane (1984) Proc Natl Acad Sci 81:6349; y Miller (1990) Human Gene Therapy 1.
En la materia también se conocen vectores de adenovirus humanos para terapia génica y se pueden usar en la presente invención. Véase, por ejemplo, Berkner (1988) Biotechniques 6:616 y Rosenfeld (1991) Science 252:431 y WO93/07283, WO93/06223 y WO93/07282. Entre los ejemplos de vectores de adenovirus para terapia génica conocidos que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en los documentos a los que se ha hecho referencia anteriormente y en los documentos WO94/12649, WO93/03769, WO93/19191, WO94/28938, WO95/11984 WO95/00655, WO95/27071, WO95/29993, WO95/34671, WO96/05320, WO94/08026, WO94/11506 WO93/06223, WO94/24299, WO95/14102, WO95/24297, WO95/02697, WO94/28152, WO94/24299, WO95/09241, WO95/25807, WO95/05835, WO94/1892 y WO95/09654. Como alternativa, se puede usar la administración de ADN unido a adenovirus muertos como se describe en Curiel (1992) Hum. Gene Ther. 3:147–154. Los vehículos de administración de genes de la invención incluyen también vectores de virus asociados a adenovirus (AAV). Los ejemplos principales y preferentes de dichos vectores para su uso en la presente invención son los vectores basados en AAV-2 dados a conocer en Srivastava, documento W093/09239. Los vectores de AAV más preferentes comprenden las dos repeticiones terminales invertidas de AAV en las que las secuencias D nativas están modificadas por sustitución de nucleótidos, de tal manera que se retienen al menos 5 nucleótidos nativos y hasta 18 nucleótidos nativos, preferentemente al menos 10 nucleótidos nativos hasta 18 nucleótidos nativos, lo más preferentemente 10 nucleótidos nativos y los nucleótidos restantes de la secuencia D se eliminan o sustituyen con nucleótidos no nativos. Las secuencias D nativas de las repeticiones terminales invertidas de AAV son secuencias de 20 nucleótidos consecutivos en cada repetición terminal invertida de AAV (es decir, existe una secuencia en cada extremo) que no están implicadas en la formación de HP. El nucleótido de sustitución no nativo puede ser cualquier nucleótido diferente del nucleótido que se encuentra en la secuencia D nativa en la misma posición. Otros vectores de AAV de ejemplo que se pueden usar son pWP-19, pWN-1, ambos cuales se dan a conocer en Nahreini (1993) Gene 124:257–262. Otro ejemplo de dicho vector de AAV es psub201 (véase Samulski (1987) J. Virol. 61:3096). Otro vector de AAV de ejemplo es el vector ITR Doble–D. La construcción del vector ITR Doble D se divulga en la patente de Estados Unidos 5.478.745. Todavía otros vectores son los divulgados en Carter, patente de Estados Unidos 4.797.368 y Muzyczka, patente de Estados Unidos 5.139.941; Chartejee, patente de Estados Unidos 5.474.935, y Kotin, documento WO94/288157. Un ejemplo más adicional de un vector de AAV que se puede usar en la presente invención es SSV9AFABTKneo, que contiene el potenciador AFP y el promotor de la albúmina y dirige la expresión predominantemente en el hígado. Su estructura y su construcción se dan a conocer en Su (1996) Human Gene Therapy 7: 463-470. Se describen vectores de AAV para terapia génica adicionales en los documentos US 5.354.678, US 5.173.414, US 5.139.941, y US 5.252.479.
Los vectores para terapia génica de la invención incluyen también vectores del herpes. Los ejemplos principales y preferentes son vectores del virus del herpes simple que contienen una secuencia que codifica un polipéptido de timidina cinasa, tales como los divulgados en los documentos US 5.288.641 y EP0176170 (Roizman). Ejemplos adicionales de vectores del virus del herpes simple incluyen HFEM/ICP6-LacZ, dado a conocer en el documento WO95/04139 (Wistar Institute), pHSVlac descrito en Geller (1988) Science 241:1667–1669 y en el documento WO90/09441 y el documento WO92/07945, VHS Us3::pgC–lacZ descrito en Fink (1992) Human Gene Therapy 3:11–19 and HSV 7134, 2 RH 105 y GAL4 descrito en EP 0453242 (Breakefield), y los depositados con la ATCC como números de acceso ATCC VR–977 y ATCC VR–260.
También se contemplan los vectores de alfavirus para terapia génica que se pueden emplear en la presente invención. Los vectores de alfavirus preferentes son los vectores de virus Sindbis. Togavirus, virus del bosque Semliki (ATCC VR–67; ATCC VR–1247), virus de Middleberg (ATCC VR–370), virus del río Ross (ATCC VR–373; ATCC VR–1246), virus de la encefalitis equina de Venezuela (ATCC VR923; ATCC VR–1250; ATCC VR–1249; ATCC VR–532), y los descritos en las patentes de Estados Unidos 5.091.309, 5.217.879, y el documento WO92/10578. Más particularmente, se pueden usar los vectores de alfavirus descritos en el n.º de serie, 08/405.627, presentado el 15 de marzo de 1995, los documentos WO94/21792, WO92/10578, WO95/07994, US 5.091.309 y US
5.217.879. Se pueden obtener dichos alfa virus de depositarios o colecciones tales como la ATCC en Rockville, Maryland, se pueden aislar de fuentes conocidas usando las técnicas disponibles habitualmente. Preferentemente, se usan vectores de alfavirus con citotoxicidad reducida (véase el documento USSN 081679640, disponible como documento de prioridad en el registro de la EPO para EP0907746).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los sistemas de vectores de ADN tales como los sistemas eucariotas de expresión en capas son también útiles para expresar los ácidos nucleicos de la invención. Véase el documento WO95/07994 para una descripción detallada de los sistemas eucariotas de expresión en capas. Preferentemente, los sistemas eucariotas de expresión en capas de la invención derivan de vectores de alfavirus y, lo más preferentemente, de vectores de virus Sindbis.
Otros vectores víricos adecuados para su uso en la presente invención incluyen los derivados de poliovirus, por ejemplo ATCC VR–58 y los descritos en Evans, Nature 339 (1989) 385 y Sabin (1973) J. Biol. Standardization 1:115; rinovirus, por ejemplo ATCC VR–1110 y los descritos en Arnold (1990) J Cell Biochem L401; poxvirus, tales como el virus de la viruela del canario o el virus vacunal, por ejemplo ATCC VR–111 y ATCC VR–2010 y los descritos en Fisher–Hoch (1989) Proc Natl Acad Sci 86:317; Flexner (1989) Ann NY Acad Sci 569:86, Flexner (1990) Vaccine 8:17; en los documentos US 4.603.112 y US 4.769.330 y WO89/01973; virus SV40, por ejemplo ATCC VR–305 y los descritos en Mulligan (1979) Nature 277:108 y Madzak (1992) J Gen Virol 73:1533; virus de la gripe, por ejemplo, ATCC VR–797 y los virus de la gripe recombinantes fabricados con técnicas de genética inversa como se describe en el documento US 5.166.057 y en Enami (1990) Proc Natl Acad Sci 87:3802–3805; Enami & Palese (1991) J Virol 65:2711–2713 y Luytjes (1989) Cell 59:110, (véase también McMichael (1983) NEJ Med 309:13, y Yap (1978) Nature 273:238 y Nature (1979) 277:108); viirus de la inmunodeficiencia humana, como se describe en el documento EP–0386882 y en Buchschacher (1992) J. Virol. 66:2731; virus del sarampión, por ejemplo ATCC VR–67 y VR–1247 y los descritos en el documento EP–0440219; virus Aura, por ejemplo, ATCC VR–368; virus Bebaru, por ejemplo ATCC VR–600 y ATCC VR–1240; virus Cabassou, por ejemplo ATCC VR–922; Chikungunya virus, por ejemplo ATCC VR–64 y ATCC VR–1241; virus de Fort Morgan, por ejemplo, ATCC VR–924; virus Getah, por ejemplo ATCC VR–369 y ATCC VR–1243; virus de Kyzylagach, por ejemplo ATCC VR–927; virus de Mayaro, por ejemplo ATCC VR–66; virus de Mucambo, por ejemplo ATCC VR–580 y ATCC VR–1244; virus Ndumu, por ejemplo ATCC VR–371; virus Pixuna, por ejemplo ATCC VR–372 y ATCC VR–1245; virus Tonate, por ejemplo ATCC VR–925; virus Triniti, por ejemplo ATCC VR–469; virus Una, por ejemplo ATCC VR–374; virus Whataroa, por ejemplo ATCC VR–926; virus Y–62–33, por ejemplo ATCC VR–375; virus de O'Nyong, virus de la encefalitis oriental, por ejemplo ATCC VR– 65 y ATCC VR–1242; virus de la encefalitis occidental, por ejemplo ATCC VR–70, ATCC VR–1251, ATCC VR–622 y ATCC VR–1252; y coronavirus, por ejemplo ATCC VR–740 y los descritos en Hamre (1966) Proc Soc Exp Biol Med
121:190.
La administración de las composiciones de la presente invención en células no se limita a los vectores víricos mencionados anteriormente. Se pueden emplear otros procedimientos y medios de administración tales como, por ejemplo, vectores de expresión de ácidos nucleicos, ADN condensado policatiónico unido o no unido a solo adenovirus muertos, por ejemplo, véanse los documentos US con n.º de serie 08/366.787, presentado el 30 de diciembre de 1994 y Curiel (1992) Hum Gene Ther 3. 147-154, ADN unido a ligando, por ejemplo, véase Wu (1989) J Biol Chem 264: 16985-16987, vehículos de administración de células eucariotas, por ejemplo, véase el documento US con n.º de serie 081240.030, presentado el 9 de mayo de 1994, y el documento US con nº de serie 08/404.796, depósito de materiales de hidrogel fotopolimerizados, pistola manual de partículas de transferencia génica, tal como se describe en la patente de Estados Unidos 5.149.655, radiación ionizante, tal como se describe en el documento US 5.206.152 y en el documento W092/11 033, neutralización o fusión de carga nucleica con membranas celulares. Se describen abordajes adicionales en Philip (1994) Mol Cell Biol 14:2411–2418 y en Woffendin (1994) Proc Natl Acad Sci 91:1581–1585.
Se puede emplear la transferencia génica mediada por partículas, por ejemplo, véase el documento US con n. de serie 60/023.867. Brevemente, se puede insertar la secuencia en vectores convencionales que contienen secuencias control convencionales para un nivel de expresión elevado y, a continuación, se puede incubar con moléculas sintéticas de transferencia génica tales como cationes poliméricos de unión al ADN del tipo polilisina, protamina, y albúmina, unidos a ligandos dirigidos a células tales como asialoorosomucoides, tal como se describe en Wu y Wu (1987) J. Biol. Chem. 262:4429–4432, insulina como se describe en Hucked (1990) Biochem Pharmacol 40:253–263, galactosa como se describe en Plank (1992) Bioconjugate Chem 3:533–539, lactosa o transferrina. También se puede utilizar ADN desnudo. En el documento W090/11 092 y en el documento US. 5.580.859 se describen procedimientos de introducción de ADN desnudo de ejemplo. Se puede mejorar la eficacia de la captación usando perlas de látex biodegradables. Las perlas de látex recubiertas de ADN se transportan eficazmente en las células tras el inicio de la endocitosis por las perlas. Se puede mejorar más el procedimiento mediante tratamiento de las perlas para aumentar la hidrofobicidad y, de este modo, facilitar la alteración del endosoma y la liberación del ADN en el citoplasma.
Los liposomas que pueden actuar como vehículos de liberación de genes se describen en los documentos US 5.422.120, WO95/13796, WO94/23697, WO91/14445 y EP–524.968. Tal como se describe en el documento USSN. 60/023.867 (disponible como documento de prioridad en el registro de la EPO para EP0941122), sobre la administración no vírica, las secuencias de ácido nucleico que codifican un polipéptido se pueden insertar en vectores convencionales que contienen secuencias control convencionales para un nivel de expresión elevado, y, a continuación, se pueden incubar con moléculas sintéticas de transferencia de genes, tales como cationes poliméricos de unión a ADN como polilisina, protamina y albúmina, unidos a ligandos que se dirigen a células tales como asialoorosomucoides, insulina, galactosa, lactosa o transferrina. Otros sistemas de administración incluyen el uso de liposomas para encapsular el ADN que comprende el gen bajo el control de diversos promotores específicos de tejidos o activos ubicuamente. Además, la administración no vírica adecuada para su uso incluye sistemas de administración mecánica, tal como el abordaje descrito en Woffendin y col., (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
10
15
20
25
30
35
40
45
50
91(24):11581–11585.
Además, la secuencia de codificación y el producto de expresión de la misma se pueden administrar mediante deposición de materiales de hidrogel fotopolimerizados. Otros procedimientos convencionales para la administración de genes que se pueden usar para la administración de la secuencia de codificación incluyen, por ejemplo, el uso de pistola manual de transferencia génica, tal como se describe en el documento US 5. 149.655; uso de radiación ionizante para la activación del gen transferido, tal como se describe en los documentos US 5.206.152 y WO92/11033.
Los liposomas y los vehículos de administración de genes policatiónicos de ejemplo son los descritos en los documentos US 5.422.120 y 4.762.915; en los documentos WO 95/13796; WO94/23697; y WO91/14445: en el documento EP–0524968; y en Stryer, Biochemistry, páginas 236–240 (1975) W. H. Freeman, San Francisco; Szoka (1980) Biochem Biophys Acta 600:1; Bayer (1979) Biochem Biophys Acta 550:464; Rivnay (1987) Meth Enzymol
149: 119; Wang (1987) Proc Natl Acad Sci 84: 7851; Plant (1989) Anal Biochem 176:420.
Una composición de polinucleótidos puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un vehículo de terapia génica, tal como se ha definido la expresión anteriormente. Para los objetivos de la presente invención, una dosis eficaz estará entre aproximadamente 0, 01 mg/kg y 50 mg/kg o entre 0,05 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de las construcciones de ADN en el individuo al que se administra.
Procedimientos de administración
Una vez formuladas, las composiciones de polinucleótidos de la invención se pueden administrar (1) directamente al sujeto, (2) administrarse ex vivo, a las células derivadas procedentes del sujeto, o (3) in vitro para la expresión de proteínas recombinantes. Los sujetos que se van a tratar pueden ser mamíferos o aves. Asimismo, se pueden tratar seres humanos.
La administración directa de las composiciones se llevará a cabo generalmente mediante inyección, tanto por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular, como administrada en el espacio intersticial de un tejido. Las composiciones también se pueden administrar en una lesión. Otros modos de administración incluyen la administración oral y pulmonar, supositorios, y aplicaciones transdérmicas o transcutáneas (por ejemplo, véase el documento W098/20734), agujas, y pistolas génicas o hipopulverizadores. La posología del tratamiento puede ser un calendario de dosis única o un calendario de múltiples dosis. En la materia se conoce procedimientos para la administración y reimplante ex vivo de células transformadas en un sujeto y se describen en, por ejemplo, el documento W093/14778. Los ejemplos de células útiles en aplicaciones ex vivo incluyen, por ejemplo, células madre, particularmente hematopoyéticas, células linfoides, macrófagos, células dendríticas, o células tumorales.
Generalmente, se puede llevar a cabo la administración de ácidos nucleicos para aplicaciones ex vivo e in vitro mediante los siguientes procedimientos, por ejemplo, transfección mediada por dextrano, precipitación con fosfato de calcio, transfección mediada por polibreno, fusión de protoplastos, electroporación, encapsulación del polinucleótido o polinucleótidos en liposomas, y microinyección directa del ADN en núcleos, todos bien conocidos en la materia.
Composiciones farmacéuticas de polinucleótidos y polipéptidos
Además de los vehículos y sales farmacéuticamente aceptables descritos anteriormente, se pueden usar los siguientes agentes adicionales con las composiciones de polinucleótidos y/o polipéptidos.
A. Polipéptidos
Un ejemplo son los polipéptidos que incluyen, sin limitación: asioloorosomucoides (ASOR), transferrina; asialoglicoproteínas; anticuerpos; fragmentos de anticuerpos, ferritina; interleucinas, interferones, factor estimulante de las colonias de macrófagos granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de las colonias de macrófagos (M-CSF), factor de células madre y eritropoyetina. También ee pueden usar antígenos víricos, tales como proteínas de la cubierta. Asimismo, las proteínas de otros organismos invasivos, tales como el péptido de 17 aminoácidos de la proteína del circumsporozoíto de Plasmodium falciparum conocido como Rll.
B. Hormonas, vitaminas, etc.
Otros grupos que se pueden incluir son, por ejemplo: hormonas, esteroides, andrógenos, estrógenos, hormona tiroidea, o vitaminas, ácido fólico.
C. Polialquilenos, polisacáridos, etc.
Asimismo, se puede incluir polialquilenglicol con los polinucleótidos/polipéptidos deseados. En una forma de realización preferente, el polialquilenglicol es polietilenglicol. Adicionalmente, se pueden incluir monosacáridos, disacáridos o polisacáridos. En una realización de este aspecto, el polisacárido es dextrano o DEAE-dextrano. También, quitosán y poli(láctido-co-glicólido).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
unión al polinucleótido.
Las lipoproteínas de origen natural se pueden aislar de suero mediante ultracentrifugación, por ejemplo. Dichos procedimientos se describen en Meth. Enzymol. (citado anteriormente); Pitas (1980) J. Biochem. 255:5454–5460 y Mahey (1979) J Clin. Invest 64:743–750. Las lipoproteínas también se pueden producir mediante procedimientos in vitro o recombinantes mediante la expresión de los genes de apoproteína en una célula huésped deseada. Véase, por ejemplo, Atkinson (1986) Annu Rev Biophys Chem 15:403 y Radding (1958) Biochim Biophys Acta 30: 443. Las lipoproteínas también se pueden adquirir en suministradores comerciales, tales como Biomedical Technologies, Inc.,
- Stoughton, Massachusetts, EE.UU. Zuckermann y col. WO98/06437.
- Se puede encontrar una descripción adicional de las lipoproteínas en
- F. Agentes policatiónicos
- Los agentes policatiónicos se pueden incluir con polinucleótido/polipéptido deseado que se va a administrar.
- o sin lipoproteína, en una com posición con el
Los agentes policatiónicos presentan, normalmente, una carga neta positiva a pH fisiológicamente relevante y son capaces de neutralizar la carga eléctrica de los ácidos nucleicos para facilitar la administración en una localización deseada. Estos agentes tienen aplicaciones in vitro, ex vivo, e in vivo. Los agentes policatiónicos se pueden usar para administrar ácidos nucleicos a un sujeto vivo por vía intramuscular, subcutánea, etc.
Los siguientes son ejemplos de polipéptidos útiles como agentes policatiónicos: polilisina, poliarginina, poliornitina y protamina. Otros ejemplos incluyen histonas, protaminas, seroalbúmina humana, proteínas de unión al ADN, proteínas cromosómicas no histónicas, proteínas de recubrimiento de virus de ADN, tales como (X174, los factores de transcripción contienen también regiones que se unen al ADN y, por tanto, pueden ser útiles como agentes de condensación de ácidos nucleicos. Brevemente, los factores de transcripción tales como C/CEBP, c–jun, c–fos, AP– 1, AP–2, AP–3, CPF, Prot–1, Sp–1, Oct–1, Oct–2, CREP y TFIID contienen dominios básicos que se unen a las secuencias de ADN.
Los agentes policatiónicos orgánicos incluyen: espermina, espermidina y putrescina.
Las dimensiones y las propiedades físicas de un agente policatiónico se pueden extrapolar a partir de la lista anterior, para construir otros agentes policatiónicos polipéptidicos o para producir agentes policatiónicos sintéticos.
Los agentes policatiónicos sintéticos que son útiles incluyen, por ejemplo, DEAE-dextrano, polibreno. Lipofectin™ y Lipofectamine™ son monómeros que forman complejos policatiónicos cuando se combinan con polinucleótidos/polipéptidos.
Ensayos inmunodiagnósticos
Los antígenos de Neisseria de la invención se pueden usar en inmunoensayos para detectar los niveles de anticuerpos (o, al contrario, se pueden usar anticuerpos contra Neisseria para detectar los niveles de antígeno). Se pueden desarrollar inmunoensayos basados en antígenos recombinantes bien definidos para sustituir procedimientos diagnósticos invasivos. Se pueden detectar anticuerpos contra proteínas de Neisseria comprendidas dentro de las muestras biológicas, incluyendo, por ejemplo, muestras de sangre o suero. El diseño de los inmunoensayos está sujeto a un grado de variación considerable y en la materia se conocen diversos de estos. Los protocolos para el inmunoensayo pueden basarse en, por ejemplo, competición, o reacción directa, o ensayos de tipo sándwich. Los protocolos pueden usar también, por ejemplo, soportes sólidos o pueden ser mediante inmunoprecipitación. La mayoría de los ensayos implican el uso de anticuerpos o polipéptidos marcados; los marcadores pueden ser, por ejemplo, moléculas fluorescentes, quimioluminiscentes, radiactivas o colorantes. También se conocen ensayos amplifican las señales de la sonda, ejemplos de los cuales son los ensayos que usan biotina y avidina, e inmunoensayos marcados y mediados por enzimas, tales como ensayos ELISA.
Los kits adecuados para el inmunodiagnóstico y que contienen los reactivos marcados apropiados se construyen mediante el empaquetamiento de los materiales apropiados, incluyendo las composiciones de la invención, en recipientes adecuados, junto con los reactivos y materiales restantes (por ejemplo, tampones adecuados, soluciones salinas, etc.) requeridos para la realización del ensayo, así como el conjunto adecuado de instrucciones del ensayo.
Hibridación de ácido nucleico
"Hibridación" se refiere a la asociación de dos secuencias de ácido nucleico entre sí mediante puentes de hidrógeno. Normalmente, se fijará una secuencia a un soporte sólido y la otra estará libre en la solución. A continuación, se pondrán en contacto las dos secuencias entre sí en condiciones que favorezcan los puentes de hidrógeno. Los factores que afectan a esta unión incluyen: el tipo y el volumen del disolvente; la temperatura de reacción; el tiempo de hibridación; la agitación, los agentes que bloquean la unión no específica de la secuencia de la fase líquida con el soporte sólido (reactivo de Denhard o BLOTTO); la concentración de las secuencias; el uso de compuestos para aumentar la velocidad de asociación de las secuencias (sulfato de dextrano o polietilenglicol); y la rigurosidad de las condiciones de lavado tras la hibridación. Véase Sambrook y col., [citado anteriormente] Volumen 2, capítulo 9,
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0001067 | 2000-01-17 | ||
GB0001067A GB0001067D0 (en) | 2000-01-17 | 2000-01-17 | Supplemented norwegian vaccine |
GBGB0005699.4A GB0005699D0 (en) | 2000-03-09 | 2000-03-09 | Supplemented OMV vaccines |
GB0005699 | 2000-03-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2588917T3 true ES2588917T3 (es) | 2016-11-07 |
Family
ID=26243421
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07013453.1T Expired - Lifetime ES2507100T3 (es) | 2000-01-17 | 2001-01-17 | Vacuna OMV suplementada contra meningococo |
ES10178595.4T Expired - Lifetime ES2588917T3 (es) | 2000-01-17 | 2001-01-17 | Vacuna de VME suplementada contra meningococo |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07013453.1T Expired - Lifetime ES2507100T3 (es) | 2000-01-17 | 2001-01-17 | Vacuna OMV suplementada contra meningococo |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8273360B2 (es) |
EP (6) | EP2281570A3 (es) |
JP (6) | JP2003520248A (es) |
CN (2) | CN102172398A (es) |
AT (1) | ATE476988T1 (es) |
AU (2) | AU784518B2 (es) |
BR (2) | BR0107679A (es) |
CA (2) | CA2871789C (es) |
CY (3) | CY1111056T1 (es) |
DE (1) | DE60142772D1 (es) |
DK (3) | DK1248647T3 (es) |
ES (2) | ES2507100T3 (es) |
MX (1) | MXPA02006962A (es) |
NZ (1) | NZ520466A (es) |
PT (3) | PT1897555E (es) |
RU (1) | RU2279889C2 (es) |
WO (1) | WO2001052885A1 (es) |
Families Citing this family (116)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1463097A (en) | 1996-01-04 | 1997-08-01 | Rican Limited | Helicobacter pylori bacterioferritin |
EP1860192A1 (en) | 1996-09-17 | 2007-11-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compositions and methods for treating intracellular diseases |
CN1210305C (zh) * | 1998-05-01 | 2005-07-13 | 希龙公司 | 脑膜炎奈瑟球菌抗原和组合物 |
US20070026021A1 (en) * | 1998-05-01 | 2007-02-01 | Chiron S.R.I. | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
GB9823978D0 (en) * | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Microbiological Res Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
US10967045B2 (en) * | 1998-11-02 | 2021-04-06 | Secretary of State for Health and Social Care | Multicomponent meningococcal vaccine |
AU2457100A (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-14 | Chiron S.P.A. | Enhancement of bactericidal activity of neisseria antigens with oligonucleotidescontaining cg motifs |
US7368261B1 (en) | 1999-04-30 | 2008-05-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Conserved Neisserial antigens |
PT2270173E (pt) | 1999-05-19 | 2016-03-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composições de neisseria de combinação |
EP2275552B1 (en) | 1999-10-29 | 2015-09-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Neisserial antigenic peptides |
GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
DK1248647T3 (da) * | 2000-01-17 | 2010-09-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Ydre membranvesikel (OMV) vaccine omfattende N. meningitidis serogruppe B ydre membranproteiner |
PT2270030E (pt) * | 2000-02-28 | 2012-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Expressão heteróloga de proteínas de neisseria |
AU2001280883A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-13 | The Children's Hospital & Research Center At Oakland | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
GB0103170D0 (en) * | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
SG165981A1 (en) | 2000-10-27 | 2010-11-29 | Chiron Srl | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
GB0107658D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Streptococcus pneumoniae |
GB0107661D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
DK2248822T3 (en) * | 2001-07-27 | 2017-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | MENINGOCOKKER ADHESIONS |
GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
CN100515494C (zh) | 2001-12-12 | 2009-07-22 | 启龙有限公司 | 抗沙眼衣原体的免疫 |
GB0130123D0 (en) | 2001-12-17 | 2002-02-06 | Microbiological Res Agency | Outer membrane vesicle vaccine and its preparation |
RU2359696C2 (ru) * | 2002-08-02 | 2009-06-27 | ГлаксоСмитКлайн Байолоджикалз с.а. | Вакцинная композиция, содержащая трансферрин-связывающий белок и hsf из грамотрицательных бактерий |
CA2489030A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition comprising transferrin binding protein and hsf from gram negative bacteria |
GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
PT2351579T (pt) | 2002-10-11 | 2016-12-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics S R L | Vacinas polipeptídicas para proteção ampla contra linhagens meningocócicas hipervirulentas |
MXPA05004528A (es) | 2002-11-01 | 2005-07-26 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica. |
WO2004046177A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Chiron Srl | Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
WO2004060396A2 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions containing phospholpid |
PT1587537E (pt) | 2003-01-30 | 2012-05-30 | Novartis Ag | Vacinas injetáveis contra múltiplos serogrupos meningocócicos |
EP2258365B1 (en) | 2003-03-28 | 2013-05-29 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of organic compounds for immunopotentiation |
GB0308198D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Chiron Srl | ADP-ribosylating bacterial toxin |
WO2005020964A1 (en) | 2003-06-02 | 2005-03-10 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
GB0406013D0 (en) | 2004-03-17 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Analysis of saccharide vaccines without interference |
GB0408977D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
SI1740217T1 (sl) * | 2004-04-30 | 2011-10-28 | Novartis Ag | Konjugirano meningokokno cepljenje |
GB0411387D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Chiron Srl | Analysis of saccharide length |
GB0413868D0 (en) | 2004-06-21 | 2004-07-21 | Chiron Srl | Dimensional anlaysis of saccharide conjugates |
EP1765313A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US20060165716A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-07-27 | Telford John L | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
GB0419408D0 (en) * | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
CA2590974C (en) * | 2005-01-27 | 2017-10-03 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Gna1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
GB0502096D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Purification of streptococcal capsular polysaccharide |
CN101355960A (zh) | 2005-10-18 | 2009-01-28 | 诺华疫苗和诊断公司 | 使用α病毒复制子颗粒进行粘膜和全身免疫 |
JP5215865B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-06-19 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | ノロウイルス抗原およびサポウイルス抗原 |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
GB0605757D0 (en) | 2006-03-22 | 2006-05-03 | Chiron Srl | Separation of conjugated and unconjugated components |
ES2536426T3 (es) | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
EP2185576A4 (en) * | 2007-08-02 | 2011-01-12 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | FHBP- AND LPXL1-BASED VESICIUM VACCINES FOR BROADBAND PROTECTION AGAINST NEISSERIA MENINGITIDIS-RELATED DISEASES |
MX2010002773A (es) | 2007-09-12 | 2010-03-31 | Novartis Ag | Antigenos mutantes de gas57 y anticuerpos de gas57. |
CA2702871A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Novartis Ag | Meningococcal vaccine formulations |
AU2008339551B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-10-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutant forms of streptolysin O |
US9579372B2 (en) | 2008-02-21 | 2017-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningococcal fHBP polypeptides |
MX2010009738A (es) | 2008-03-03 | 2010-09-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de tlr. |
EP2296699A4 (en) * | 2008-05-30 | 2013-11-13 | U S A As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Walter Reed Army | POLYVALENT MENINGOCOCCULAR FUEL WITH NATIVE OUTER MEMBRANE VESICLES, METHOD OF MANUFACTURE AND USE |
WO2010027499A2 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | University Of Massachusetts Medical School | Methods, compositions and vaccines relating to neisseria meningitidis antibodies |
PT2349520T (pt) | 2008-10-27 | 2016-08-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Método de purificação para hidrato de carbono de estreptococos grupo a |
GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
BRPI0923006A2 (pt) | 2008-12-17 | 2016-03-08 | Novartis Ag | vacinas meningococicas incluindo receptor de hemoglobina |
AU2010203223B9 (en) | 2009-01-05 | 2015-10-08 | Epitogenesis Inc. | Adjuvant compositions and methods of use |
CN103897045A (zh) | 2009-01-12 | 2014-07-02 | 诺华股份有限公司 | 抗革兰氏阳性细菌疫苗中的Cna_B结构域 |
PT2411048T (pt) | 2009-03-24 | 2020-07-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteína de ligação ao fator h meningocócica com adjuvante |
CA2772103A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation |
CA2772104A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences |
ES2443952T3 (es) | 2009-09-02 | 2014-02-21 | Novartis Ag | Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR |
TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為tlr活性調節劑之化合物及組合物 |
CN102724988B (zh) | 2009-09-30 | 2014-09-10 | 诺华股份有限公司 | 脑膜炎球菌fHBP多肽的表达 |
ES2812523T3 (es) | 2009-09-30 | 2021-03-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugación de polisacáridos capsulares de Staphylococcus aureus de tipo 5 y de tipo 8 |
CN102917730A (zh) | 2009-10-27 | 2013-02-06 | 诺华有限公司 | 修饰的脑膜炎球菌fHBP多肽 |
EP2493498B1 (en) | 2009-10-30 | 2017-03-22 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Purification of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular saccharides |
WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
ES2631977T3 (es) | 2009-12-15 | 2017-09-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Suspensión homogénea de compuestos inmunopotenciadores y usos de la misma |
EP2547357A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Novartis AG | Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus |
EA023725B1 (ru) | 2010-03-23 | 2016-07-29 | Новартис Аг | Соединения (липопептиды на основе цистеина) и композиции в качестве агонистов tlr2, применяемые для лечения инфекционных, воспалительных, респираторных и других заболеваний |
BR112012024348B1 (pt) * | 2010-03-30 | 2022-11-08 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Composição imunogênica, seu uso, proteína de ligação ao fator h de ocorrência não natural, e célula bacteriana geneticamente modificada |
KR20130121699A (ko) | 2010-05-28 | 2013-11-06 | 테트리스 온라인, 인코포레이티드 | 상호작용 혼성 비동기 컴퓨터 게임 기반구조 |
EP2585106A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-05-01 | Novartis AG | Combinations of meningococcal factor h binding proteins |
DK3831406T3 (da) | 2010-08-23 | 2024-06-17 | Wyeth Llc | Stabile formuleringer af Neisseria-Meningitidis-RLP2086-antigener |
BR112013005626B1 (pt) | 2010-09-10 | 2022-07-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningococo, processo para a preparação de uma cepa meningocócica, vesículas de membrana externa, composição farmacêutica imunogênica, e, uso de uma composição |
CA2809758C (en) | 2010-09-10 | 2021-07-13 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
EP2655389A2 (en) | 2010-12-24 | 2013-10-30 | Novartis AG | Compounds |
WO2012178118A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Epitogenesis Inc. | Pharmaceutical compositions, comprising a combination of select carriers, vitamins, tannins and flavonoids as antigen-specific immuno-modulators |
MX354924B (es) | 2011-11-07 | 2018-03-22 | Novartis Ag | Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021. |
BR112014021658A2 (pt) | 2012-03-09 | 2017-07-11 | Pfizer | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
BR112014031386A2 (pt) | 2012-06-14 | 2017-08-01 | Pasteur Institut | vacinas para meningococos do sorogrupo x |
WO2014016152A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Cd147 as receptor for pilus-mediated adhesion of meningococci to vascular endothelia |
KR20150073160A (ko) | 2012-10-03 | 2015-06-30 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
CN105163724A (zh) * | 2013-02-07 | 2015-12-16 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含囊泡的药物组合物 |
WO2014136064A2 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Pfizer Inc. | Immunogenic fusion polypeptides |
KR20160034401A (ko) | 2013-08-02 | 2016-03-29 | 칠드런즈 하스피틀 앤드 리써치 센터 앳 오클랜드 | 비-천연적으로 발생하는 인자 h 결합 단백질(fhbp) 및 이의 사용 방법 |
EP4098276A1 (en) | 2013-09-08 | 2022-12-07 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
US10392424B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-08-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified meningococcal fHbp polypeptides |
RU2563804C1 (ru) * | 2014-05-30 | 2015-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "НекстГен" | Способ доставки нуклеиновых кислот в эукариотические клетки |
IL249823B (en) * | 2014-07-17 | 2022-07-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningococcus vaccines |
JP2017522320A (ja) | 2014-07-17 | 2017-08-10 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 修飾された髄膜炎菌fhbpポリペプチド |
US10266572B2 (en) | 2014-07-23 | 2019-04-23 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Factor H binding protein variants and methods of use thereof |
BR112017017460A2 (pt) | 2015-02-19 | 2018-04-10 | Pfizer Inc. | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
US11612664B2 (en) | 2016-04-05 | 2023-03-28 | Gsk Vaccines S.R.L. | Immunogenic compositions |
WO2018142280A2 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
US11464845B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-10-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neisseria meningitidis immunogenic compositions |
CA3083741A1 (en) * | 2017-11-28 | 2019-06-19 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Combined therapy and prophylaxis for genital tract infections |
EP3607967A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-12 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Modified meningococcal fhbp polypeptides |
AU2021364838A1 (en) * | 2020-10-23 | 2023-06-08 | Omvax, Inc. | Compositions and methods for vaccination against neisseria gonorrhoeae |
GB202115151D0 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods |
Family Cites Families (177)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2386796A (en) | 1942-08-05 | 1945-10-16 | Bond Crown & Cork Co | Extruding device |
DE2848965A1 (de) | 1978-11-11 | 1980-05-22 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine |
DE2855719A1 (de) | 1978-12-22 | 1980-07-10 | Siemens Ag | Zahnaerztliche handstueckanordnung |
US4336336A (en) | 1979-01-12 | 1982-06-22 | President And Fellows Of Harvard College | Fused gene and method of making and using same |
AU545912B2 (en) | 1980-03-10 | 1985-08-08 | Cetus Corporation | Cloned heterologous jive products in bacillies |
ZA811368B (en) | 1980-03-24 | 1982-04-28 | Genentech Inc | Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator |
NZ199722A (en) | 1981-02-25 | 1985-12-13 | Genentech Inc | Dna transfer vector for expression of exogenous polypeptide in yeast;transformed yeast strain |
JPS57181099A (en) | 1981-04-29 | 1982-11-08 | Biogen Nv | Bacillus cloning vector, recombinant dna molecule, bacillus host transformed thereby and manufacture of polypeptide expressing dna order and being coded thereby |
US4551433A (en) | 1981-05-18 | 1985-11-05 | Genentech, Inc. | Microbial hybrid promoters |
US4405712A (en) | 1981-07-01 | 1983-09-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | LTR-Vectors |
US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
US4603112A (en) | 1981-12-24 | 1986-07-29 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus |
US4876197A (en) | 1983-02-22 | 1989-10-24 | Chiron Corporation | Eukaryotic regulatable transcription |
CA1341116C (en) | 1983-02-22 | 2000-10-17 | Rae Lyn Burke | Yeast expression systems with vectors having gapdh or pyk promoters and synthesis or foreign protein |
JPS59166086A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-19 | Teruhiko Beppu | 新規な発現型プラスミドとそれらを用いて仔牛プロキモシン遺伝子を大腸菌内で発現させる方法 |
US4546083A (en) | 1983-04-22 | 1985-10-08 | Stolle Research & Development Corporation | Method and device for cell culture growth |
US4588684A (en) | 1983-04-26 | 1986-05-13 | Chiron Corporation | a-Factor and its processing signals |
JPS59205983A (ja) | 1983-04-28 | 1984-11-21 | ジエネツクス・コ−ポレイシヨン | 異種遺伝子を原核微生物で発現させる方法 |
US4663280A (en) | 1983-05-19 | 1987-05-05 | Public Health Research Institute Of The City Of New York | Expression and secretion vectors and method of constructing vectors |
IE58011B1 (en) | 1983-05-27 | 1993-06-16 | Texas A & M Univ Sys | Method for producing a recombinant baculovirus expression vector |
US4689406A (en) | 1983-08-10 | 1987-08-25 | Amgen | Enhancement of microbial expression of polypeptides |
US4870008A (en) | 1983-08-12 | 1989-09-26 | Chiron Corporation | Secretory expression in eukaryotes |
JPS6054685A (ja) | 1983-09-02 | 1985-03-29 | Suntory Ltd | 改良発現ベクタ−およびその利用 |
EP0136907A3 (en) | 1983-10-03 | 1986-12-30 | Genentech, Inc. | A xenogeneic expression control system, a method of using it, expression vectors containing it, cells transformed thereby and heterologous proteins produced therefrom |
DK518384A (da) | 1984-01-31 | 1985-07-01 | Idaho Res Found | Vektor til fremstilling af et gen-produkt i insektceller, fremgangsmaade til dens fremstilling samt dens anvendelse |
EP0164556B1 (en) | 1984-05-11 | 1994-03-02 | Chiron Corporation | Enhanced yeast transcription employing hybrid promoter region constructs |
US4880734A (en) | 1984-05-11 | 1989-11-14 | Chiron Corporation | Eukaryotic regulatable transcription |
CA1282721C (en) | 1984-06-04 | 1991-04-09 | Bernard Roizman | Herpes simplex virus as a vector |
US5288641A (en) | 1984-06-04 | 1994-02-22 | Arch Development Corporation | Herpes Simplex virus as a vector |
US4738921A (en) | 1984-09-27 | 1988-04-19 | Eli Lilly And Company | Derivative of the tryptophan operon for expression of fused gene products |
US4745056A (en) | 1984-10-23 | 1988-05-17 | Biotechnica International, Inc. | Streptomyces secretion vector |
US4837148A (en) | 1984-10-30 | 1989-06-06 | Phillips Petroleum Company | Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia |
US4762915A (en) | 1985-01-18 | 1988-08-09 | Liposome Technology, Inc. | Protein-liposome conjugates |
US4797368A (en) | 1985-03-15 | 1989-01-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adeno-associated virus as eukaryotic expression vector |
EP0196056B1 (en) | 1985-03-28 | 1991-05-22 | Chiron Corporation | Improved expression using fused genes providing for protein product |
US4865974A (en) | 1985-09-20 | 1989-09-12 | Cetus Corporation | Bacterial methionine N-terminal peptidase |
US4777127A (en) | 1985-09-30 | 1988-10-11 | Labsystems Oy | Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus |
JPS6296086A (ja) | 1985-10-21 | 1987-05-02 | Agency Of Ind Science & Technol | 複合プラスミド |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
US5091309A (en) | 1986-01-16 | 1992-02-25 | Washington University | Sindbis virus vectors |
US4861719A (en) | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | DNA constructs for retrovirus packaging cell lines |
ES2061482T3 (es) | 1986-05-02 | 1994-12-16 | Gist Brocades Nv | Metodo para la identificacion de secuencias de señal secretora para sintesis de proteina extracelular en bacillus. |
EP0324789B1 (en) | 1986-10-02 | 2003-08-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of regulating metabolic stability of proteins |
JPS63123383A (ja) | 1986-11-11 | 1988-05-27 | Mitsubishi Kasei Corp | ハイブリツドプロモ−タ−、発現調節dna配列および発現ベクタ− |
GB8702816D0 (en) | 1987-02-07 | 1987-03-11 | Al Sumidaie A M K | Obtaining retrovirus-containing fraction |
US5219740A (en) | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
JP2795850B2 (ja) | 1987-03-23 | 1998-09-10 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 酵母発現ベクター |
US4980289A (en) | 1987-04-27 | 1990-12-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Promoter deficient retroviral vector |
WO1989001973A2 (en) | 1987-09-02 | 1989-03-09 | Applied Biotechnology, Inc. | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
DK463887D0 (da) | 1987-09-07 | 1987-09-07 | Novo Industri As | Gaerleader |
ATE117375T1 (de) | 1987-09-11 | 1995-02-15 | Whitehead Biomedical Inst | Transduktionsveränderte fibroblasten und ihre anwendung. |
US4929555A (en) | 1987-10-19 | 1990-05-29 | Phillips Petroleum Company | Pichia transformation |
WO1989004669A1 (en) | 1987-11-18 | 1989-06-01 | Chiron Corporation | Nanbv diagnostics and vaccines |
SE456639B (sv) | 1987-11-27 | 1988-10-24 | Golf Comback Ab C O Wiklund | Golftraeningsanordning innefattande ett hus med lintrumma |
WO1989005349A1 (en) | 1987-12-09 | 1989-06-15 | The Australian National University | Method of combating viral infections |
CA1340772C (en) | 1987-12-30 | 1999-09-28 | Patricia Tekamp-Olson | Expression and secretion of heterologous protiens in yeast employing truncated alpha-factor leader sequences |
US4973551A (en) | 1988-01-15 | 1990-11-27 | Merck & Co., Inc. | Vector for the expression of fusion proteins and protein immunogens |
US5591624A (en) | 1988-03-21 | 1997-01-07 | Chiron Viagene, Inc. | Retroviral packaging cell lines |
JPH03504079A (ja) | 1988-03-21 | 1991-09-12 | カイロン コーポレイション | 組換えレトロウィルス |
US5662896A (en) | 1988-03-21 | 1997-09-02 | Chiron Viagene, Inc. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
US5206152A (en) | 1988-04-08 | 1993-04-27 | Arch Development Corporation | Cloning and expression of early growth regulatory protein genes |
US5422120A (en) | 1988-05-30 | 1995-06-06 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
AP129A (en) | 1988-06-03 | 1991-04-17 | Smithkline Biologicals S A | Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells |
EP0432216A1 (en) | 1988-09-01 | 1991-06-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges |
US7118757B1 (en) * | 1988-12-19 | 2006-10-10 | Wyeth Holdings Corporation | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
WO1990006696A2 (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-28 | Praxis Biologics, Inc. | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
US5217879A (en) | 1989-01-12 | 1993-06-08 | Washington University | Infectious Sindbis virus vectors |
JP2752788B2 (ja) | 1989-01-23 | 1998-05-18 | カイロン コーポレイション | 感染および過剰増殖障害の為の組換え療法 |
EP0448650A4 (en) | 1989-02-01 | 1992-05-13 | The General Hospital Corporation | Herpes simplex virus type i expression vector |
JP3140757B2 (ja) | 1989-02-06 | 2001-03-05 | デイナ・フアーバー・キヤンサー・インステイテユート | パッケージング欠陥hivプロウイルス、細胞系及びその使用 |
EP0388186A1 (en) | 1989-03-17 | 1990-09-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | External regulation of gene expression |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
DK0465529T3 (da) | 1989-03-21 | 1998-10-05 | Vical Inc | Ekspression af exogene polynukleotidsekvenser i et hvirveldyr |
HU212924B (en) | 1989-05-25 | 1996-12-30 | Chiron Corp | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
EP0486573B1 (en) | 1989-08-15 | 1995-10-11 | Pasminco Australia Limited | Absorption of zinc vapour in molten lead |
JP4041535B2 (ja) | 1989-08-18 | 2008-01-30 | オックスフォード バイオメディカ(ユーケー)リミテッド | 標的細胞にベクター構造体を運搬する組換レトロウィルス |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
US5166057A (en) | 1989-08-28 | 1992-11-24 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Recombinant negative strand rna virus expression-systems |
GB8919607D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-10-11 | Wellcome Found | Novel entities for cancer therapy |
AU7007491A (en) | 1990-02-02 | 1991-08-08 | Schweiz. Serum- & Impfinstitut Bern | Cdna corresponding to the genome of negative-strand rna viruses, and process for the production of infectious negative-strand rna viruses |
NZ237464A (en) | 1990-03-21 | 1995-02-24 | Depotech Corp | Liposomes with at least two separate chambers encapsulating two separate biologically active substances |
CA2039921A1 (en) | 1990-04-16 | 1991-10-17 | Xandra O. Breakefield | Transfer and expression of gene sequences into central nervous system cells using herpes simplex virus mutants with deletions in genes for viral replication |
AU7906691A (en) | 1990-05-23 | 1991-12-10 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors |
US5149655A (en) | 1990-06-21 | 1992-09-22 | Agracetus, Inc. | Apparatus for genetic transformation |
EP0467714A1 (en) | 1990-07-19 | 1992-01-22 | Merck & Co. Inc. | The class II protein of the outer membrane of neisseria meningitidis |
EP0854193A1 (en) | 1990-09-21 | 1998-07-22 | Chiron Corporation | Human retroviral packaging cell line |
WO1992007945A1 (en) | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Dana Farber Cancer Institute | Cell type specific alteration of levels of gene products in neural cells |
US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
SE9003978D0 (sv) | 1990-12-13 | 1990-12-13 | Henrik Garoff | Dna expressionssystem baserade paa ett virus replikon |
DE69132031T2 (de) | 1990-12-20 | 2000-07-13 | Arch Development Corp., The University Of Chicago | Kontrolle der genexpression durch ionisierende strahlung |
DE69233013T2 (de) | 1991-08-20 | 2004-03-04 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of National Institute Of Health, Office Of Technology Transfer | Adenovirus vermittelter gentransfer in den gastrointestinaltrakt |
FR2681786A1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-04-02 | Centre Nat Rech Scient | Vecteurs recombinants d'origine virale, leur procede d'obtention et leur utilisation pour l'expression de polypeptides dans des cellules musculaires. |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
IL103059A0 (en) | 1991-09-30 | 1993-02-21 | Boehringer Ingelheim Int | Conjugates for introducing nucleic acid into higher eucaryotic cells |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
WO1993010218A1 (en) | 1991-11-14 | 1993-05-27 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Vectors including foreign genes and negative selective markers |
GB9125623D0 (en) | 1991-12-02 | 1992-01-29 | Dynal As | Cell modification |
JPH07503372A (ja) | 1992-01-23 | 1995-04-13 | バイカル・インコーポレイテッド | 生体外遺伝子導入 |
CA2131729C (en) | 1992-03-02 | 2008-02-12 | Antonello Covacci | Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics |
FR2688514A1 (fr) | 1992-03-16 | 1993-09-17 | Centre Nat Rech Scient | Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant. |
JPH07507689A (ja) | 1992-06-08 | 1995-08-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 特定組織のターゲティング方法及び組成物 |
EP0644946A4 (en) | 1992-06-10 | 1997-03-12 | Us Health | VECTOR PARTICLES RESISTANT TO HUMAN SERUM INACTIVATION. |
GB2269175A (en) | 1992-07-31 | 1994-02-02 | Imperial College | Retroviral vectors |
ES2312164T3 (es) | 1992-09-25 | 2009-02-16 | Aventis Pharma S.A. | Vectores de adenovirus para la transferencia de genes extraños en celulas del sistema nervioso central, particularmente en el cerebro. |
DE69331526T2 (de) | 1992-11-18 | 2002-10-24 | Arch Development Corp., Chicago | Adenovirus gelenkter gen-transfer zum herz- und glatten vaskularen muskel |
AU3094292A (en) | 1992-12-02 | 1994-06-22 | Corinna Morini | Optical signalling device for vehicles and water-borne craft |
EP0911413A3 (en) | 1992-12-03 | 2000-11-15 | Genzyme Corporation | Minimal adenovirus-based gene therapy vector |
US5478745A (en) | 1992-12-04 | 1995-12-26 | University Of Pittsburgh | Recombinant viral vector system |
US5348358A (en) | 1993-02-22 | 1994-09-20 | Selick David A | Contact lens insertion tool |
DE4311651A1 (de) | 1993-04-08 | 1994-10-13 | Boehringer Ingelheim Int | Virus für den Transport von Fremd-DNA in höhere eukaryotische Zellen |
ES2188612T3 (es) | 1993-04-22 | 2003-07-01 | Skyepharma Inc | Liposomas multivesiculares de ciclodextrina para encapsular compuestos farmacologicos y metodos para su uso. |
EP0624376B1 (en) * | 1993-05-13 | 2000-03-15 | American Cyanamid Company | Preparation and uses of LOS-depleted outer membrane proteins of gram-negative cocci |
CA2162271A1 (en) | 1993-05-26 | 1994-12-08 | Robert Kotin | Fusion proteins containing adeno-associated virus rep protein and bacterial protein |
FR2705686B1 (fr) | 1993-05-28 | 1995-08-18 | Transgene Sa | Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes. |
DE69434486T2 (de) | 1993-06-24 | 2006-07-06 | Advec Inc. | Adenovirus vektoren für gentherapie |
PL179877B1 (pl) | 1993-07-13 | 2000-11-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Zdefektowany replikacyjnie adenowirus, linia komórkowa do infekowania zdefektowanym adenowirusem oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
US5439808A (en) | 1993-07-23 | 1995-08-08 | North American Vaccine, Inc. | Method for the high level expression, purification and refolding of the outer membrane group B porin proteins from Neisseria meningitidis |
CA2167706A1 (en) | 1993-07-27 | 1995-02-09 | Nigel Fraser | Modified dna virus vectors and uses therefor |
US5631236A (en) | 1993-08-26 | 1997-05-20 | Baylor College Of Medicine | Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk |
US5362865A (en) | 1993-09-02 | 1994-11-08 | Monsanto Company | Enhanced expression in plants using non-translated leader sequences |
EP0716148B1 (en) | 1993-09-15 | 2004-01-02 | Chiron Corporation | Recombinant alphavirus vectors |
FR2710536B1 (fr) | 1993-09-29 | 1995-12-22 | Transgene Sa | Usage anti-cancéreux d'un vecteur viral comportant un gène modulateur de la réponse immunitaire et/ou inflammatoire. |
WO1995009654A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-04-13 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Gene therapy of the nervous system |
WO1995011984A2 (en) | 1993-10-25 | 1995-05-04 | Canji, Inc. | Recombinant adenoviral vector and methods of use |
BR9408072A (pt) | 1993-11-16 | 1997-08-12 | Depotech Corp | Vesículas com liberação controlada de ativos |
US5693506A (en) | 1993-11-16 | 1997-12-02 | The Regents Of The University Of California | Process for protein production in plants |
FR2712603B1 (fr) | 1993-11-18 | 1996-02-09 | Centre Nat Rech Scient | Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique. |
JPH07241786A (ja) | 1994-03-08 | 1995-09-19 | Fanuc Ltd | 産業用ロボットの制御装置 |
US6780406B1 (en) | 1994-03-21 | 2004-08-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation administering a thymidine kinase gene |
US7252989B1 (en) | 1994-04-04 | 2007-08-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Adenovirus supervector system |
DE69506212T2 (de) | 1994-04-20 | 1999-08-05 | U.S. Department Of The Army, Fort Frederick, Md. | Impfstoff gegen gram-negative bakterielle infektionen |
JPH10507061A (ja) | 1994-04-28 | 1998-07-14 | ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | アデノウイルス中にパッケージされたプラスミドdnaを用いる遺伝子送達ベクターおよびパッケージング細胞株 |
AU2585395A (en) | 1994-05-09 | 1995-11-29 | Chiron Corporation | Retroviral vectors having a reduced recombination rate |
EP1548118A2 (en) | 1994-06-10 | 2005-06-29 | Genvec, Inc. | Complementary adenoviral vector systems and cell lines |
FR2723588B1 (fr) | 1994-08-12 | 1996-09-20 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Adenovirus comprenant un gene codant pour la glutathion peroxydase |
IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
US6180111B1 (en) | 1995-05-18 | 2001-01-30 | University Of Maryland | Vaccine delivery system |
AU5741996A (en) | 1995-05-22 | 1996-12-11 | Chiron Corporation | Position-specific integration of vector constructs into eukaryotic genomes mediated by a chimeric integrase protein |
HUP9901039A2 (hu) | 1996-02-01 | 1999-07-28 | North American Vaccine, Inc. | Neisseria meningitidis B-csoportba tartozó külső-membrán-fehérjéjének (MB3) expressziója élesztőben, továbbá vakcinák |
US5753235A (en) | 1996-02-15 | 1998-05-19 | Heska Corporation | Recombinant canine herpesviruses |
DE19630390A1 (de) | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Chiron Behring Gmbh & Co | Proteine, insbesondere Membranproteine von Helicobacter pylori, ihre Herstellung und Verwendung |
WO1998006437A2 (en) | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Chiron Corporation | Compositions and methods for polynucleotide delivery |
ATE252602T1 (de) * | 1996-08-27 | 2003-11-15 | Chiron Corp | Meningokokkus b-epitop ausbildende monoklonale antikoerper und deren verwendung zur herstellung von impfstoffzusammenstellungen |
GB9619185D0 (en) | 1996-09-13 | 1996-10-23 | Pest West Electronics Ltd | Insect catching device |
US6472518B1 (en) | 1996-10-24 | 2002-10-29 | Centers For Disease Control And Prevention, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Invasion associated genes from Neisseria meningitidis serogroup B |
US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
BR9811475A (pt) | 1997-07-17 | 2000-08-15 | North American Vaccine Inc | Conjugados imunogênicos compreendendo uma porina meningocóccica de grupo b e um polissacarìdeo de h. influenzae |
DE69841807D1 (de) | 1997-11-06 | 2010-09-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Neisseriale antigene |
WO1999028273A1 (en) | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Foseco International Limited | Molten metal filtration |
GB9726398D0 (en) | 1997-12-12 | 1998-02-11 | Isis Innovation | Polypeptide and coding sequences |
DE69941567D1 (de) | 1998-01-14 | 2009-12-03 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Antigene aus neisseria meningitidis |
GB9807721D0 (en) | 1998-04-08 | 1998-06-10 | Chiron Spa | Antigen |
GB9808866D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
CN1210305C (zh) * | 1998-05-01 | 2005-07-13 | 希龙公司 | 脑膜炎奈瑟球菌抗原和组合物 |
US20070026021A1 (en) * | 1998-05-01 | 2007-02-01 | Chiron S.R.I. | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
GB9810276D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-15 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
JP5074644B2 (ja) | 1998-05-29 | 2012-11-14 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | 組合わせの髄膜炎菌b/cワクチン |
WO2000022430A2 (en) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Chiron Corporation | Neisseria genomic sequences and methods of their use |
GB9823978D0 (en) * | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Microbiological Res Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
CN101033467A (zh) | 1999-04-30 | 2007-09-12 | 希龙公司 | 奈瑟球菌基因组序列及其用法 |
US7368261B1 (en) | 1999-04-30 | 2008-05-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Conserved Neisserial antigens |
EP2275552B1 (en) | 1999-10-29 | 2015-09-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Neisserial antigenic peptides |
WO2001034642A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | University Of Iowa Research Foundation | Control of neisserial membrane synthesis |
DK1248647T3 (da) * | 2000-01-17 | 2010-09-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Ydre membranvesikel (OMV) vaccine omfattende N. meningitidis serogruppe B ydre membranproteiner |
PT2270030E (pt) | 2000-02-28 | 2012-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Expressão heteróloga de proteínas de neisseria |
AU2001280883A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-13 | The Children's Hospital & Research Center At Oakland | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
US7785608B2 (en) * | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
PT2351579T (pt) | 2002-10-11 | 2016-12-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics S R L | Vacinas polipeptídicas para proteção ampla contra linhagens meningocócicas hipervirulentas |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
PT1587537E (pt) | 2003-01-30 | 2012-05-30 | Novartis Ag | Vacinas injetáveis contra múltiplos serogrupos meningocócicos |
GB0316560D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Chiron Srl | Vesicle filtration |
SI1961426T1 (sl) | 2003-10-02 | 2011-10-28 | Novartis Ag | Kombinirana cepiva proti meningitisu |
GB0419408D0 (en) | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
CA2590974C (en) | 2005-01-27 | 2017-10-03 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Gna1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
-
2001
- 2001-01-17 DK DK01942562.8T patent/DK1248647T3/da active
- 2001-01-17 PT PT70134531T patent/PT1897555E/pt unknown
- 2001-01-17 EP EP10179761A patent/EP2281570A3/en not_active Withdrawn
- 2001-01-17 CA CA2871789A patent/CA2871789C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 US US10/181,600 patent/US8273360B2/en active Active
- 2001-01-17 EP EP07013453.1A patent/EP1897555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 MX MXPA02006962A patent/MXPA02006962A/es active IP Right Grant
- 2001-01-17 EP EP10178595.4A patent/EP2289545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 PT PT01942562T patent/PT1248647E/pt unknown
- 2001-01-17 EP EP01942562A patent/EP1248647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 PT PT101785954T patent/PT2289545T/pt unknown
- 2001-01-17 EP EP10179793A patent/EP2281571A3/en not_active Withdrawn
- 2001-01-17 DK DK10178595.4T patent/DK2289545T3/en active
- 2001-01-17 JP JP2001552932A patent/JP2003520248A/ja not_active Withdrawn
- 2001-01-17 BR BR0107679-5A patent/BR0107679A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 CN CN201110099744XA patent/CN102172398A/zh active Pending
- 2001-01-17 DE DE60142772T patent/DE60142772D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 DK DK07013453.1T patent/DK1897555T3/da active
- 2001-01-17 ES ES07013453.1T patent/ES2507100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 RU RU2002122111/15A patent/RU2279889C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 NZ NZ520466A patent/NZ520466A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 AT AT01942562T patent/ATE476988T1/de active
- 2001-01-17 CN CN018059201A patent/CN1416352B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-17 ES ES10178595.4T patent/ES2588917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 AU AU28754/01A patent/AU784518B2/en not_active Ceased
- 2001-01-17 CA CA2397508A patent/CA2397508C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 BR BRPI0107679A patent/BRPI0107679B8/pt unknown
- 2001-01-17 EP EP10008222.1A patent/EP2275129A3/en not_active Ceased
- 2001-01-17 WO PCT/IB2001/000166 patent/WO2001052885A1/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-02-19 AU AU2009200692A patent/AU2009200692B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-11-04 CY CY20101101003T patent/CY1111056T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-18 JP JP2011061748A patent/JP2011116793A/ja active Pending
-
2012
- 2012-08-21 US US13/591,138 patent/US20120328643A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-13 JP JP2013124554A patent/JP5823446B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-13 JP JP2013124556A patent/JP2013181037A/ja active Pending
- 2013-06-13 JP JP2013124555A patent/JP2013181036A/ja active Pending
-
2014
- 2014-09-17 CY CY20141100751T patent/CY1115842T1/el unknown
-
2015
- 2015-07-23 JP JP2015145631A patent/JP2015193652A/ja active Pending
- 2015-10-13 US US14/882,320 patent/US20160030546A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-07 US US14/961,725 patent/US20160082098A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-29 CY CY20161100845T patent/CY1117957T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2588917T3 (es) | Vacuna de VME suplementada contra meningococo | |
ES2333071T5 (es) | Antígenos de Neisseria meningitidis | |
ES2278920T3 (es) | Proteinas gonococicas y acidos nucleicos. | |
RU2281956C2 (ru) | Антигенные пептиды neisseria | |
RU2331435C2 (ru) | Иммунизация против chlamydia trachomatis | |
ES2477194T3 (es) | Ant�genos neisseriales conservados | |
ES2330083T3 (es) | Acidos nucleicos y proteinas de estreptococos de los grupos a y b. | |
ES2288477T3 (es) | Peptidos antigenicos de neisseria. | |
US20120128707A1 (en) | Streptococcus pneumoniae proteins and nucleic acids | |
US20090297549A1 (en) | Conserved and specific streptococcal genomes | |
JP2005502326A (ja) | Staphylococcusaureusタンパク質および核酸 | |
MXPA02000463A (es) | Peptidos antigenicos de meningoccocos. | |
ES2383592T3 (es) | Toxinas bacterianas ADP-ribosilantes | |
RU2232191C2 (ru) | Белок, соответствующий антигенному белку neisseria meningitidis и обладающий иммуногенными свойствами (варианты), связывающееся с ним антитело, нуклеотидная последовательность (варианты) и содержащая их фармацевтическая композиция | |
ES2348657T3 (es) | Vacuna de vesicula de membrana externa (omv) que comprende proteinas de membrana externa del serogrupo b de n. meningitidis. |