DE4244539B4 - Duale Inhibitoren der No-Synthese und Cyclooxygenase, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate, die sie enthalten - Google Patents

Duale Inhibitoren der No-Synthese und Cyclooxygenase, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate, die sie enthalten Download PDF

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Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel AB, die ein Salz oder ein Amid sein können, dadurch gekennzeichnet, daß
– A ein Cyclooxygenaseinhibitor darstellt, der eine zugängliche Säurefunktion aufweist, wobei der genannte Cyclooxygenaseinhibitor die allgemeine Formel RCOOH aufweist, worin COOH für die zugängliche Säurefunktion steht und R für den geeigneten Rest des Cyclooxygenaseinhibitors steht und
– B die L-Form von Argininanaloga der Formel
Figure 00000001
darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Nitrogruppe steht und R3 eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Hydrazino-, Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn AB ein Salz ist, worin R2 für ein Wasserstoffatom steht, R3 keine Aminogruppe darstellt.

Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit einer dualen biologischen Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten. Diese Verbindungen weisen in dem Sinne eine duale biologische Aktivität auf, daß sie gleichermaßen sowohl den L-Arginin/Stickoxid-(NO) als auch den Cyclooxygenaseweg hemmen.
  • In Anbetracht der wichtigen Rolle der NO-Synthase und Cyclooxygenase in der Physiopathologie können die Verbindungen wirksame und nützliche Vorteile bei der Behandlung folgender Symptome bereitstellen:
    • – Herzstörungen und cerebrovasculäre Störungen, die beispielsweise Migräne, Schlaganfall, Infarkte, Ischämie, Sepsis, endotoxische und hemorrhagische Schocks, Schmerzen einschließen;
    • – verschiedene Entzündungsformen, die beispielsweise akutes, rheumatisches Fieber, rheumatoide Arthritis und andere Arthritistypen, Osteoarthrose, Asthma einschließen;
    • – Immunstörungen, die virale oder nichtvirale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Arzneimittelmißbrauch, Krebs und irgendwelche Pathologien, an denen beim Menschen oder bei Tieren eine übermäßige Produktion von Stickoxid und/oder Arachidonsäuremetaboliten beteiligt ist, einschließen.
  • Inhibitoren der Cyclooxygenase oder aspirinartige Arzneimittel, d.h. acetylsalicylsäureartige und Salicylsäure, methylierte Indolderivate, wie Indomethacin (DCI von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methyoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure) und Sulindac (DCI von 5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsul finyl)-phenyl]-methylen]-1H-inden-3-essigsäure), Derivate von N-Phenylanthranilsäuren (Meclofenamate, Fenamate), Propionsäurederivate wie Ibuprofen (DCI von p-Isobutylhydratropsäure), Naproxen und Fenoprofen, finden breite Anwendung und haben sich weitgehend, jedoch mit einigen unerwünschten Nebenwirkungen bei hohen Dosen, als wirksame Arzneimitteltherapie der Entzündung (R. Flower, S. Moncada und J. Vane, Mechanism of action of aspirin-like drugs – In the pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman 1985, 29, 674-715) erwiesen. Des weiteren wurden diese Verbindungen sowohl bei der akuten als auch prophylaktischen Behandlung der Migräne verwendet. Der Wert dieser Arzneimittel ist ohne Frage, obwohl ihre therapeutischen Reaktionen oft unvollständig sind und sie von einigen Patienten nicht als angemessene Behandlung betrachtet werden. In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen und Thrombocyten-Antiaggregat-Eigenschaften sind diese Verbindungen auch bei der Thrombose und mit einer deutlichen Verringerung von Oedemen bei Modellen einer Gehirnischämie verwendet wurden und sind daher zur Behandlung und Vorbeugung von Infarkten, Schlaganfall und cerebrovasculärer Krankheiten (W.Armstrong Recent trends in research and treatment of stroke, SCRIP, PJB publications, 1991) vorgeschlagen worden.
  • Die biologische Aktivität der Stickoxidsynthaseinhibitoren wurde erst kürzlich entdeckt und ihre potentielle therapeutische Verwendung wird eben erst in Erwägung gezogen. Diese Substanzen, deren Strukturen durch L-Argininanaloga dargestellt werden und die in der deutschen Patentanmeldung P 4041283.0 beschrieben werden, sind Inhibitoren der Stickoxid-(NO)-bildung. Das derzeitige Wissen über NO wurde 1991 von Moncada et al (s. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs. Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology, Pharmacological reviews 43, 2, 109-142) ausführlich besprochen. Kurz gesagt scheint es so, daß NO als Transduktionsmechanismus für die lösliche Guanylatcyclase im Gefäßsystem, den Thrombocyten, im Nervensystem und als auslösendes Molekül bei immunologischen Reaktionen in vielen Zellen und Geweben einschließlich den Macrophagen oder neutrophilen Lymphocyten dient. NO wird aus Arginin durch ein Enzym, das NO-Synthase genannt wird, enzymatisch gebildet. Dieses Enzym existiert in zwei Formen, einer konsitutiven und einer induzierbaren, die beide durch L-Argininanaloga, wie unten definiert, gehemmt werden. Bei einigen Pathologien kann eine übermäßige Produktion von NO auftreten, wie es bereits beim Schock bewiesen wurde, wie in der zuvor beschrieben Patentanmeldung beschrieben. In diesem Zusammenhang sind die NO-Synthaseinhibitoren wirksame Arzneimittel zur Verhinderung der vasculären Folge und der Sterblichkeit aufgrund der Krankheit, insbesondere wenn sie mit Cyclooxygenase-inhibitoren wie Aspirin, Indomethacin oder Meclofenamat kombiniert werden. Solche gesundheitsfördende Wirkungen der Kombination zweier Wirkprinzipien im selben Molekül werden wahrscheinlich bei menschlichen Patienten angetroffen, die an Migräne, Schlaganfall, Infarkten, cerebraler Ischemie, Schmerzen, Entzündungen und verschiedenen immunologischen Krankheiten leiden. Die Assoziation von Stickoxidsynthaseinhibitor und Cyclooxygenaseinhibitor wurde in der oben erwähnten Patentanmeldung für die Behandlung von Schockzuständen beschrieben. Es wurde jedoch gefunden, daß die Kombination solcher Verbindungen eine bessere synergistische Wirkung liefert als die Assoziation.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel AB, die ein Salz oder ein Amid sein können, worin:
    • – A einen Cyclooxygenaseinhibitor darstellt, der eine zugängliche Säurefunktion aufweist, wobei der genannte Cyclooxygenaseinhibitor die allgemeine Formel RCOOH aufweist, worin COOH für die zugängliche Säurefunktion und R für den passenden Rest des Cyclooxygenaseinhibitors stehen und
    • – B die L-Form der Argininanaloga mit der Formel
      Figure 00040001
      darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe steht und R3 eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Hydrazino-, Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn AB ein Salz ist, worin R2 für ein Wasserstoff steht, R3 keine Aminogruppe darstellt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Cyclooxygenaseinhibitor der allgemeinen Formel RCOOH ausge wählt aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Mefenaminsäure, Ibuprofen, Indomethacin und Sulindac.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen bereit, das die Stufe der Umsetzung einer Verbindung A oder einer Vorstufe derselben, worin A die oben gegebene Definition besitzt, mit einer Verbindung B oder einer Vorstufe derselben, worin B die oben gegebene Definition besitzt, in im wesentlichen äquimolaren Anteilen unter geeigneten Bedingungen umfaßt.
  • Insbesondere umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Form eines Salzes der allgemeinen Formel
    Figure 00040002
    worin, R, R1, R2 und R3 die oben gegebene Definition besitzen, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel A oder eines Vorläufers derselben, worin A die oben gegebene Definition besitzt mit einer Verbindung der Formel B oder ei ner Vorstufe derselben, worin B die oben gegebene Definition besitzt, in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und Alkohol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Vorstufe der Verbindung A kann ein Salz der Verbindung A sein, wie beispielsweise das Natriumsalz. Des weiteren kann die Vorstufe der Verbindung B beispielsweise das Acetat oder Hydrochlorid der Verbindung B sein. Der im Gemisch mit Wasser verwendete Alkohol kann Methanol oder Ethanol sein.
  • Insbesondere umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Form eines Amids der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    worin, R, R1, R2 und R3 die oben gegebene Definition besitzen, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel B oder einer Vorstufe derselben in Acetonitril bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur in Gegenwart einer Base mit der Vorstufe der Verbindung A der Formel RCOX, worin R die oben gegebene Definition besitzt und X für ein Halogenatom steht. Die Vorstufe der Verbindung B kann beispielsweise das Hydrochlorid einer solchen Verbindung B sein. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Triethylamin als Base durchgeführt werden.
  • Schließlich stellt die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat bereit, das eine wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel AB in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Acetysalicylsäure
    B
    = N-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA)
  • 99 mg (0,52 mmol) L-NMMA und 95 mg (0,52 mmol) Acetylsalicylsäure wurden in 10 ml Ethanol (95%) bei Raumtemperatur aufgelöst. Es wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit 25 ml Wasser behandelt, dann lyophilisiert, um 190 mg der gesuchten Verbindung zu ergeben (farbloser Feststoff, Fp. = 170°C)
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,80-6,60 (m, 4H, aromatisch); 3,50 (t, 1H, CHCO2H); 3,10 (m, 2H, CH 2-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-NH); 2,15 (s, 3H, CH3-CO); 1,90-1,30 (m, 4H, CH-CH 2-CH 2).
  • Beispiel 2:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Salicylsäure
    B
    = N-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA)
  • 0,52 mmol N-Monomethyl-L-argininacetat und 0,52 mmol Natriumsalz von Salicylsäure wurden bei Raumtemperatur in Wasser aufgelöst. Es wurde solange bei Raumtemperatur gerührt bis die Lösung klar war. Das gebildete Natriumacetat wurde verworfen und die Lösung lyophilisiert, um 160 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben (farbloser Feststoff, Fp. = 172-175°C)
    1H-NMR (100 MHZ, D2O):
    7,75-6,70 (m, 4H, aromatisch); 3,55 (t, 1H, CH-COOH); 3,00 (m, 2H, CH 2-NH); 2,60 (s, 3H, NH-CH 3); 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 3:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Acetylsalicylsäure
    B
    = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
  • 500 mg (2.28 mmol) N-ω-Nitro-L-arginin und 411 mg (2.28 mmol) Acetylsalicylsäure wurden in einem Gemisch aus Ethanol/H2O (100 ml/70 ml) in der Hitze aufgelöst. Es wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Wasser behandelt, dann lyophylisiert, um 900 mg der ge wünschten Verbindung zu ergeben (farbloser Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,85-6,70 (m, 4H, aromatisch); 3,70 (t, 1H, CH-COOH); 3,10 (m, 2H, CH 2-NH); 2,16 (s, 3H, CH3); 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 4:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Salicylsäure
    B
    = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
  • 500 mg (2.28 mmol) N-ω-Nitro-L-arginin und 315 mg (2.28 mmol) Salicylsäure wurden in einem Gemisch aus Ethanol/H2O (100 ml/70 ml) in der Hitze gelöst. Es wurde eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Wasser behandelt, dann lyophilisiert, um 810 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben (Farbloser-Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,78-6,71 (m, 4H, aromatisch), 3,53 (t, 1H, CH-COOH), 3,11 (m, 2H, CH 2-NH), 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 5:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Acetysalicylsäure
    B
    = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile, Acetylsalicylsäure und N-ω-Nitro-L-argininmethylester nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren
    (Ausbeute 98,7 %);
    (farbloser Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,8-6,70 (m, 4H, Ph); 3,80 (t, 1H, CH-CO2H); 3,65 (s, 3H, CO2CH 3); 3,10 (m, 2H, CH 2NH); 2,11 (s, 3H, CH 3CO); 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 6:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Indomethacin
    B
    = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile Indomethacin und M-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 97,8 %); (farbloser Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H- NMR (100 MHz, D2O):
    7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,62 (s, 3H, CH3O); 3,35 (s, 2H, CH 2-COOH); 3,08 (m, 2H, CH 2-NH); 2,10 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 7:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Sulindac
    B
    = N-ω-Methyl-L-arginin (L-NMMA)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile des Natriumsalzes von Sulindac und N-ω-Methyl-L-argininacetat nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98 %);
    (orangefarbener Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,45 (m, 4H, Ph-SO); 6,95-6,60 (m, 3H, Ph-F); 6,29 (m, 1H, =C-H); 3,15 (m, 5H, CH-COOH, CH 2-COOH, CH 2NH); 2,72 (s, 3H, CH 3-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (2s, 3H, CH3-C=); 1,40 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 8:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Ibuprofen
    B
    = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile Ibuprofen und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 99 %); (farbloser Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR(100 MHz, D2O):
    7 (m, 4H, aromatisch); 3,6-3,3 (m, 2H, 2CHCO2H); 3,05 (m, 2H, CH2N); 2,35 (d, 2H, CH2 Ph); 1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2 und CH(CH3)2); 1,2 (d, 3H, CH-CH 3); 0,9 (d, 6H, 2CH3).
  • Beispiel 9:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Mefenamsäure
    B
    = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile Mefenamsäure und M-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98 %) (farbloser Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, CD3OD):
    8 (m, 1H, H arom. von CO2H); 7,3-6,5 (m, 6H, aromatisch); 3,6 (t, 1H, CHCO2H)); 3,3 (m, 2H, CH2NH); 2,2 und 2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,85-1,6 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 10:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Indomethacin
    B
    = N-ω-Methyl-L-arginin (L-NMMA)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile des Natriumsalzes von Indomethacin und N-ω-methyl-L-argininacetat nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 99 %);
    (gelber Feststoff Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,67 (2s, 3H, CH3O); 3,47 (m, 1H, CH-COOH); 3,35 (s, 2H, CH 2-COOH); 2,97 (m, 2H CH 2-NH); 2,57 (s, 3H, CH 3-NH); 2,05 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 11:
  • Verbindung AB in Salzform, worin :
    • A
    = Sulindacac
    B
    = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile des Natriumsalzes von Sulindac und N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98,6 %);
    (orangefarbener Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,62 (s, 3H, O-CH3); 3.18 (bs, 2H, CH 2-COOH); 3,00 (m, 2H, CH 2-NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (bs, 3H, CH3-C=); 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 12:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Mefenamsäure
    B
    = N-ω-Methyl-L-arginin (L-NMMA)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile Mefenamsäure und N-ω-Methyl-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 99 %); (farbloser Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, CD3OD):
    8 (m, 1H, H arom. von CO2H); 7,3-6,5 (m, 6H, Ph); 3,56 (t, 1H, CHCO2H); 3,2 (m, 2H, CH 2NH); 2,85 (s, 3H, CH3NH); 2,2 und 2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,8-1,6 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 13:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Sulindac
    B
    = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile Sulindac und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98 %);
    (orangefarbener Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,18 (bs, 2H, CH 2-COOH); 3,00 (m, 2H, CH 2-NH); 2.61 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (bs, 3H, CH3-C=); 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 14:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Salicylsäure
    B
    = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile des Natriumsalzes von Salicylsäure und N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 97,8 %);
    (farbloser Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,70-6,68 (m, 4H, Ph); 4,00 (t, 1H, CH-COOH); 3,65 (s, 3H, COOCH3); 3,11 (m, 2H, CH 2-NH); 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 15:
  • Verbindung AB in Salzform, worin:
    • A
    = Indomethacin
    B
    = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimolarer Anteile des Natriumsalzes von Indomethacin und N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98,5 %);
    (gelber Feststoff, Fp. > 260°C).
    1H-NMR (100 MHz, D2O):
    7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,67 (bs, 6H, CH3O, COOCH3); 3,35 (s, 2H, CH 2-COOH); 3,08 (m, 2H, CH 2-NH); 2,10 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 16:
  • Verbindung AB in Amidform, worin:
    • A
    = Acetylsalicylsäure
    B
    = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
  • N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid (1675 mg, 2.5 mmol) wurden in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) suspendiert. Dann wurden 0.7 ml Triethylamin (5 mmol) unter Rühren zugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde auf 0°C abge kühlt. Dann wurde Acetylsalicylchlorid (0,5 g, 2,5 mmol) in Acetonitril (8 ml) zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Es wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Kieselsäuresäule chromatographiert (CHCl3/MeOH 95/5 als Elutionsmittel), um die gewünschte Verbindung zu erhalten (73 %); (farbloser Feststoff, Fp. = 180°C).
    1H-NMR (100 MHz, CDCl3/D2O):
    8,10-6,90 (m, 4H, Ph); 4.,85 (m, 1H, CH-COOH); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,40 (m, 2H, CH2-NH); 2,40 (s, 3H, CH3-CO); 2,20-1,50 (m, 4H, CH2-CH2)
  • Beispiel 17:
  • Verbindung AB in Amidform, worin:
    • A
    = Sulindac
    B
    = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
  • Diese Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung des Chlorids von Sulindac und N-ω-Nitro-L-argininmethylester nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 70 %);
    (gelber Feststoff, Fp. = 154-156°C).
    1H-NMR (100 MHz, CDCl3/D2O):
    7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H); 3,60 (s, 3H, OCH3); 3,15-3,05 (m, 5H, CH2CON, CHCO2CH3, CH2NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO); 2,05 (s, 3H, CH3C=); 1,8-1,3 (m, 4H, CH2-CH2).
  • Beispiel 18:
  • Verbindung AB in Amidform, worin:
    • A
    = Ibuprofen
    B
    = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung des Bromids von Ibuprofen und N-ω-Nitro-L-argininmethylester nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt (Ausbeute 78 %); (farbloser Feststoff Fp. = 213°C).
    1H-NMR (100 MHz, CDCl3/D2O):
    7 (m, 4H, Ph); 3,6 (s, 3H, OCH3); 3,5-3,3 (m, 2H, CHCON, CHCO2CH3); 3,10 (t, 2H, CH 2N); 2,35 (d, 2H, CH2, Ph); 1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2; CH(CH3)2); 1,2 (d, 3H, CH-CH 3); 0,8 (d, 6H, 2CH3).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro und in vivo einigen biologischen Tests unterzogen, um ihre Aktivität, die Stickoxidsynthase (konstitutionell und induzierbar) und Cyclooxygenase zu blockieren, zu beweisen. Des weiteren ist die Kombination biologisch aktiver als die einfache Assoziation der zwei aktiven Prinzipien. Ihre Aktivität wurde auch in pathologischen Modellen an Tieren geprüft. Sie wurden mit einer Referenzsubstanz wie Aspirin, Indomethacin und L-NG-mono-Methylarginin (L-NMMA) und der einfachen Assoziation dieser Verbindungen verglichen.
  • 1. In vitro Wirkung der konstitutiven NO-Synthase in der isolierten Rattenaorta:
  • Präparationen einer isolierten Rattenaorta mit Endothel wurden wie zuvor beschrieben (M. Auguet, S. Delaflotte, P.E. Chabrier and P. Braquet – Comparative effects of endothelium and phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta, Life Sciences, 1989, 45, 2051-2059) hergestellt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (270-360 g, Charles River, Paris) wurden durch cervikale Dislocation getötet. Die Thoraxaorta wurde entfernt und vom umgebenden Gewebe gereinigt. 2 mm breite Ringe wurden in Organbädern suspendiert, die 10 ml einer physiologischen Lösung (Zusammensetzung siehe unten) unter einer Spannung von 2g bei 37°C enthielten und mit O2/CO2 (95 %/5 %) begast wurden. Die kontraktilen Reaktionen wurden gemessen, indem Kraftverschiebungstransduktoren (Statham UC2) verwendet wurden, die an einen Gold 8000 S-Polygraphen angeschlossen waren. Es wurde ein Zeitraum von einer Stunde zur Einstellung des Gleichgewichts vor dem Experiment gewährt. Die normale physiologische Lösung war zusammengesetzt aus (mM): NACl, 118; KCl, 4,7; CaCl2, 2,5; KH2PO4, 1,2; MgSO4, 0,6; NaHCO3, 25; Glucose, 11. Nach der Einstellung des Gleichgewichts im normalen Medium wurde die Präparation einer nahezu maximalen Dosis (etwa 95 %) Phenylephrin (PE; 1μmol) unterworfen. Als die Konzentration stabil war, wurde Carbachol (10 μMol) getestet, um das Vorliegen oder die Abwesenheit des Endothels zu bewerten.
  • Nach dem Waschen der Präparation und einem weiteren Gleichgewichtszeitraum von 45 Minuten wurde die Präparation mit PE (1 μMol) behandelt. Es wurde Carbachol (10 μMol) verabreicht, um eine maximale Entspannung zu bewirken. Die Antagonisten wurden dann nach Art der Kumulativdosis getestet. Die IC50 (50%ige inhibitorische Konzentration) wurde zur Umkehrung der Carbacholentspannung berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in Paragraph 2 in der ersten Spalte der Ergebnisse zusammengefaßt, die die Überschrift trägt "Test auf konstitutive NO-Synthase".
  • 2. In vitro Wirkung von induzierbarer NO-Synthase in isolierter Rattenaorta:
  • Wie bereits veröffentlicht (M. Auguet, J.M: Guillon, S. Delaflotte, E. Etiemble, P.E. Chabrier and P. Braquet – Endothelium independent protective effect of NG-monomethyl-L-arginine on endotoxin-induced alterations of vascular reactivity, Life Sciences, 1991, 48, 189-193), wurden die Verbindungen an der isolierten Rattenaorta eines Tieres getestet, das einem Elektroschock unterzogen worden war.
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (240-320 g) wurde intraperetoneal Endotoxin (10 mg/kg) oder ein Lösungsmittel (Salzlösung 1 mg/kg) injiziert. Drei Stunden später zeigten die mit Endotoxin behandelten Tiere Zeichen einer Endotoxinämie einschließlich einer Piloerection, Diarrhöe und Lethargie. Die Ratten wurden durch cervikale Dislocation getötet. Die Thoraxaorta wurde entfernt und vom umgebenden Gewebe gereinigt. 2 mm breite Ringe wurden unter einer Spannung von 2g in Organbädern suspendiert, die 10 ml Krebs-Henseleit-Lösung enthielten (mmol): NaCl, 118; KCl, 4,7; CaCl2, 2,5; KH2PO4, 1,2; MgSO4, 1,2; NaHCO3, 25; Glucose, 11. Diese Lösung wurde kontinuierlich mit O2/CO2 (95 %/5 %) begast. Das Endothel wurde mechanisch aufgebrochen, indem eine kleine Zange sachte auf der luminalen Oberfläche der Ringe rollend bewegt wurde. Nach einem Gleichgewichtszeitraum von 90 Minuten wurde die Kontraktion durch Anwendung einer maximalen Konzentration Phenylephrin (PE 1μM) eingeführt. Als die Kontraktionsstudien beendet waren, wurde Carbachol (10 μM) getestet, um die Intaktheit des Endothels (11) zu verifizieren. 45 Minuten vor der Anwendung von PE wurden Antagonisten in das Bad eingebracht und die IC50 berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in der zweiten Spalte der Ergebnisse zusammengefaßt, die die Überschrift trägt "Test auf induzierbare NO-Synthase".
    Figure 00160001
    • NA = nicht aktiv
  • 3. In vitro Wirkung auf induzierbare NO-Synthase in vasculären glatten Muskelzellen, die mit Lipopolysacchariden (LPS) behandelt worden waren
  • Einige der Verbindungen wurden weiterhin an glatten Muskelzellen in Kultur getestet, wobei die NO-Synthase durch LPS (M. Auguet, M.O. Lonchampt, S. Delaflotte, P.E. Chabrier and P. Braquet – FEBS Letters, 1992, in Bearbeitung) induziert wurde.
  • Glatte Muskelzellen wurden durch enzymatischen (Elastase und Collagenase) Abbau der Rattenthoraxaorta, wie zuvor beschrieben (P.E: Chabrier, R. Roubert, M.O. Lonchampt, P.
  • Plas and P. Braquet – J.Biol.Chem., 1988, 263, 13199-13202), isoliert. Sie wurden vier Tage lang in DMEM mit 10%igem fötalem Kalbserum kultiviert und zwischen Durchgang 3 und 7 verwendet. Zellenmonoschichten wurden gewaschen und das Medium durch 2 ml DMEM ersetzt, welches 2mM Glutamin, Antibiotika, 0,1 mM Isobutylxanthin (IBMX) mit oder ohne LPS (Escherichia Coli) enthielt. Nach 24 Stunden wurde cGMP aus den Zellen extrahiert, indem das Medium schnell abgesaugt wurde und 1 ml 0,1 n HCl zu jeder Vertiefung gegeben wurde. Die Proben wurden eingefroren, bis cGMP durch einen Radioimmuntest (NEN-Kit) bestimmt wurde. Zum Studium der inhibitorischen Wirkung wurden die Zellen 24 Stunden lang in RPMI 1640 (die Konzentration von L-Arginin betrug 1,2 mM) mit oder ohne LPS (0,1 μg/ml) inkubiert. IBMX (0,1 mM) wurde 30 Minuten vor der cGMP-Extraktion hinzugegeben, während die getesteten Substanzen (10–4 M) vorhanden waren oder nicht. Die Verringerung der cGMP Produktion wurde gemessen (% Verringerung) und die erhaltenen Ergebnisse werden wie folgt zusammengefaßt.
  • Figure 00170001
  • 4. In vitro-Wirkung auf die durch Arachidonsäure hervorgerufene Aggregation gewaschener Kaninchenthrombozyten
  • Dieses Protokoll wurde verwendet, um die Wirkung der Verbindungen auf die Cyclooxygenase zu testen. Die Messung der Thrombocytenaggregation wurde nach Cazenave et al (Ann. Biol. Chem. 1983, 41, 167-179) durchgeführt. Aus der Auriculararterie eines männlichen Neuseeland-Kaninchens (2,5 kg durchschnittliches Körpergewicht) wurde auf ACD (Zitronensäure/Natriumcitrat/Dextrose) als Anticoagulans Blut abgenommen. Die gewaschenen Thrombocyten wurden vorbereitet und dann in die Küvette des Aggregometers (Coultronics Chronolog Aggregometer) übergeführt. Die Zugaben der Antagonisten und der Arachidonsäure (0,5 mM) wurde durchgeführt. Der Prozentsatz der Transmission, der der Aggregation (oder ihrer Hemmung) entsprach, wurde gemessen, um die IC50 zu bestimmen. Die Ergebnisse sind wie folgt zusammengefaßt, wobei die Abkürzung NA nicht aktiv bedeutet.
  • Figure 00180001
  • 5. In vitro Wirkung auf die Nitritproduktion, die durch LPS + INFγ in einem J774 A-Monocyten/einer Macrophagen-Zelllinie hervorgerufen wurde
  • Zellen vom macrophagen Typ wie die J774 A1 Zelllinie sind in der Verwendung interessant, da sie bei einer Entzündung wichtige Zellen sind und große Mengen NO- (aufgrund der Induktion der NO-Synthase) und Cyclooxygenaseprodukte produzieren. Sie werden mit Lipopolysaccharid (LPS) in Gegenwart von γ-Interferon (INFγ) aktiviert. Dieser Test wurde verwendet, um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Assoziation ihrer getrennten Stammverbindungen zu vergleichen.
  • Monocyten-/Macrophagenzellen aus der Maus wurden in einem mit Dubecco's Medium modifizierten Eagle's Medium bei 37°C gezüchtet. Die Zellen wurden auf Kulturplatten (NUNC) mit 24 Vertiefungen ausplattiert und für die Experimente in einer Konzentration von etwa 2 × 105 Zellen/Platte verwendet. Die Zellen wurden mit LPS (1μg/ml) aus E. Coli (SO55:B5) und mit recombinantem IFNγ (50 U/ml) aus der Maus aktiviert und dann in Gegenwart oder Abwesenheit der Verbindungen inkubiert. Nach 48 Stunden wurden die Nitrit- (NO2-) Gehalte, die mit der Aktivierung der NO-Synthase einhergingen, in den Kulturmedien mit dem colorimetrischen Verfahren nach Green et al (L. Green, D. Wagner, J. Glogowski, P. Skipper, J. Wishwok and S. Tannenbaum, Analysis of nitrate, nitrite and [15N] nitrate in biological fluids. Analytical Biochemistry 126, 131-138, 1982) geprüft.
  • Die NO2-Produktion war in Abwesenheit oder Anwesenheit der Verbindungen nicht detektierbar, wenn die Zellen nicht aktiviert wurden. In aktivierten Zellen betrug die IC50 für L-NMMA, L-NO und L-NAME 8 × 10-6 M, 1,5 × 10-5 M bzw. 10-3 M, wohingegen die cyclooxygenasehemmenden Gegenspieler Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Meclofenamat praktisch inaktiv waren und eine nicht signifikante Hemmung zwischen 0,5 bis 15 % ergaben.
  • Zur Erläuterung der potenteren Wirkung der Verbindungen im Vergleich mit einer Assoziation sind in der folgenden Tabelle einige Beispiele angegeben. Es wird der Prozentsatz der Hemmung der Nitritproduktion dargestellt, die durch LPS + INF auf der J774-Zelllinie induziert worden ist:
    Figure 00200001
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleichen Konzentrationen aktiver sind als die Assoziation der getrennten Stammverbindungen, von denen sie stammen. Es zeigt sich auch ein potenziernder Effekt der Kombination eines NO-Synthasehemmers und eines Cyclooxygenasehemmers.
  • 6. In vitro Wirkung auf die Prostaglandinproduktion, die durch LPS + IFNγ auf der J774A1-Monocvten-/Macrophagen-Zelllinie induziert worden ist
  • In denselben Experimenten wie oben beschrieben wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Assoziation auf die Produktion von Cyclooxygenaseprodukten verglichen, um zu verifizieren, ob die Steigerung der Aktivität der Verbindungen auch mit der Cyclooxygenasehemmung einhergeht. Mengen eines der durch die Zelllinie J774 A1 produzierten Hauptprodukte der Cyclooxygenase (d.h. 6-keto-PGF1α), der stabile Metabolit von PGI2, wurden durch einen speziellen Radioimmuntest (NEN, NEK 025-Kit) geprüft.
  • Zunächst wurde beobachtet, daß die Freisetzung von 6-keto-PGF in die Kulturmedien nicht durch L-NMMA, L-NAME oder L-NO beeinflußt wurde, sondern in einer dosisabhängigen Weise mit Indomethacin und Aspirin mit einer IC50 von 10–6M und 10–5M aufgehoben wurde.
  • Der Prozentsatz der Hemmung der 6-keto-PG F1-Produktion, die durch LPS + INF in der J774A1-Zelllinie hervorgerufen wurde, ist in der folgenden Tabelle dargestellt, die zeigt, daß die Kombinationen eine größere Attivität bietet als die Assoziation.
  • Figure 00210001
  • 7. In vitro Wirkung auf die Nitritproduktion von aktivierten Maus-Macrophagen
  • Zur Bestätigung der mit der J774-Zelllinie erhaltenen Ergebnisse, die bei einem Vergleich mit der Assoziation eines Cyclooxygenaseinhibitors mit einem NO-Synthaseinhibitor eine wirkungsvollere Aktivität der synthetisierten Verbindungen zeigten, wurden auf aktivierten Mausmacrophagen ähnliche Experimente durchgeführt.
  • Peritoneale Macrophagen wurden aus der Peritonealhöhle weiblicher BBA/2 Mäuse im Alter von 7-8 Wochen 3 Tage nach der Injektion von Thioglycollat (3 %, 1,5 ml/Maus) erhalten. Die Macrophagen (2.105 Zellen/Vertiefung) wurden bei 37°C mit LPS (E.Coli: 0111B4) (0,1 μg/ml) und rekombinantem Maus-INFγ (100 U/ml) in den Vertiefungen einer Microplatte mit 96 Vertiefungen 20 Stunden lang auf RPMI 1640, 10 % FBS, aktiviert, dann gewaschen und weitere 24 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden in Abwesenheit oder Anwesenheit der verschiedenen Verbindungen inkubiert, und die Nitritgehalte wurden in den Kulturmedien, wie bereits beschrieben, gemessen.
  • Der Prozentsatz der Variation im Vergleich zur Kontrolle beträgt 56 % für die Kombination von Indomethacin und L-NMMA (d.h. Beispiel 10), 32 % für die Assoziation von Indomethacin und L-NMMA und weniger als 30 % für jede getrennte Verbindung.
  • Darüber hinaus beträgt der Prozentsatz für die Kombination von Indomethacin und L-NAME (d.h. Beispiel 15) 48 %, 25 für Indomethacin und weniger als 15 % für L-NAME und die Assoziation.
  • 8. In vitro Wirkung auf die Letalität, die durch NMDA (N-Methyl-D-aspartat) induziert wurde:
  • Glutamat und Aspartat sind wichtige neuroexcitorische Mediatoren, die an der cerebralen Ischämie beteiligt sind. Ihre Wirkungen werden nämlich durch die Aktivierung des NMDA Rezeptors vermittelt. Die i.v.-Injektionen einer hohen Dosis NMDA führten in weniger als 35 Sekunden bei den Mäusen zur Letalität. Jegliche Verbindungen, die die Zeit der Letalität bei diesem Test verzögern können, werden als potentielle antiischämische Verbindungen betrachtet. Da die Wirkungen von Glutamat und Aspartat möglicherweise nicht durch eine verstärkte Freisetzung von NO übertragen werden, wurde dieser Test dazu verwendet, die Verbindungen einem Screening zu unterziehen und die Wirkung einer Kombination und einer Assoziation der getrennten Verbindungen in vivo zu differenzieren.
  • Männlichen OF1-Mäusen (20-22 g, Charles River) wurde 250 mg/kg NMDA (iv) eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Substanzen injiziert. Die Überlebenszeit wurde gemessen.
  • Somit ist die Kombination viel aktiver als die getrennten Verbindungen allein oder in Assoziation. Dies zeigt auch einen Synergismus bei der Kombination an.
  • Figure 00240001
  • 9. In vivo Wirkung auf den Gehirntod nach einer focalen cerebralen Ischämie bei Mäusen
  • Die systemische, intraperetoneale (ip) Verabreichung der Verbindungen wurde 5 Stunden nach der corticalen Infarktion, die durch Occlusion der mittleren, cerebralen Arterie bei männlichen Schweizer Mäusen (20-22 g) nach Duverger et al. Pharmacology of cerebral ischemia in Krieglstein and Oberpichler, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, 409-413, verursacht wurde. 4 Tage später wurden die Mäuse getötet und ihr Gehirn entfernt und eingefroren, um dann in coronale Scheiben von 10 μm Dicke geschnitten zu werden. Die Flächeninfarktion wurde durch eine Bildanalyse gemessen. Die Verringerung des Infarktvolumens wurde gemessen und mit einem nicht behandelten Tier verglichen. Der angegebene Prozentsatz zeigte die mittlere Verringerung des Infarkts von 6 Tieren pro Gruppe – MK 801. Als Kontrollsubstanz wurde ein NMDA-Antagonist verwendet. Die erhaltene Ergebnisse lauten wie folgt:
    Figure 00250001
  • 10. In vivo Wirkung auf eine mit Endotoxin behandelte, punktierte Ratte
  • Wie zuvor berichtet, besitzen die Assoziation eines NO-Synthaseinhibitors und eines Cyclooxygenaseinhibitors einen synergistischen Effekt bei der Wiederherstellung des Blutdruckes und der vasculären Reaktivität bei endotoxinischen oder septischen Tieren.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht 280-320 g) wurden punktiert. Eine Stunde nach der Punktierung wurde den Tieren 60 Minuten lang Endotoxin (EDTX, Escherichia Coli, Lipopolysaccharid, O III, B = 300 μg/kg/Stunde) verabreicht. Dies führte zu einer wichtigen Hypotension und einem Verlust der vasculären Reaktivität gegenüber vasopressiven Mitteln wie Methoxamin. Nach 60-minütiger Perfusion der Verbindungen mit Endotoxin wurde eine Dosis-Antwortkurve auf Methoxamin auf kumulative Weise aufge zeichnet, und ein ED50-Wert (50% der wirksamen Dosis zur Wiederherstellung der normalen Reaktion auf Methoxamin) wurde für jedes Tier durch eine Regressionsanalyse bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse lauten folgendermaßen:
    Figure 00260001
  • Toxikologie:
  • Die Produkte wurden per os (p.o.) oder intraperetoneal (i.p.) an Gruppen zu 10 Mäusen in zunehmenden Dosen verabreicht. Die LD50 (50%ige letale Dosis) der Tiere umfaßt 100 bis 1 000 per os und 150 bis 500 i.p.
  • Posologie:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Dosis von 1 bis 300 mg pro Tag verabreicht werden.
    •

Claims (8)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel AB, die ein Salz oder ein Amid sein können, dadurch gekennzeichnet, daß – A ein Cyclooxygenaseinhibitor darstellt, der eine zugängliche Säurefunktion aufweist, wobei der genannte Cyclooxygenaseinhibitor die allgemeine Formel RCOOH aufweist, worin COOH für die zugängliche Säurefunktion steht und R für den geeigneten Rest des Cyclooxygenaseinhibitors steht und – B die L-Form von Argininanaloga der Formel
    Figure 00270001
    darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Nitrogruppe steht und R3 eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Hydrazino-, Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn AB ein Salz ist, worin R2 für ein Wasserstoffatom steht, R3 keine Aminogruppe darstellt.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclooxygenasehemmer der allgemeinen Formel RCOOH ausgewählt ist aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Mefenamsäure, Ibuprofen, Indomethacin und Sulindac.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form eines Salzes der allgemeinen Formel
    Figure 00270002
    dadurch gekennzeichnet, daß R, R1, R2 und R3 die oben gegebene Definition besitzen.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form eines Amids der allgemeinen Formel
    Figure 00280001
    dadurch gekennzeichnet, daß R, R1, R2 und R3 die oben gegebene Definition besitzen.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es, den Schritt der Umsetzung von im wesentlichen äquimolaren Anteilen einer Verbindung A oder einer Vorstufe einer solchen Verbindung A, worin A die oben gegebene Definition besitzt mit einer Verbindung B oder einer Vorstufe einer solchen Verbindung B, worin B die oben gegebene Definition besitzt, unter geeigneten Bedingungen umfaßt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen in Form eines Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel A oder einer Vorstufe derselben, worin A die oben gegebene Definition besitzt, mit einer Verbindung der Formel B oder einer Vorstufe derselben, worin B die oben gegebene Definition besitzt, in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und Alkohol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umfaßt.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen in Form eines Amids, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel B oder einer Vorstufe derselben mit der Vorstufe der Verbindung A der Formel RCOX, worin R die oben gegebene Definition besitzt und X für ein Halogenatom steht, in Acetonitril bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur in Gegenwart einer Base umfaßt.
  8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
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