DE4041283A1 - Blockierungsmittel der edrf-wirkung oder -bildung fuer die behandlung von schockzustaenden - Google Patents
Blockierungsmittel der edrf-wirkung oder -bildung fuer die behandlung von schockzustaendenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Blockierungsmittel des von Endo
thelin abgeleiteten Relaxierungsfaktors (EDRF, endothelin
derived relaxing factor) für die Behandlung von verschiedenen
Schockzuständen, wie beispielsweise Stress, septischen Schocks
oder traumatischen Schocks.
Sepsis und Endotoxämie sind immer noch die Hauptursachen von
Todesfällen in chirurgischen Intensivstationen trotz der Ver
wendung von großen Mengen und spezifischen Antibiotika, sorg
fältiger Überwachung und operativen Eingriffen. Nicht überle
bende Patienten neigen zu einem niedrigen peripheren Gefäßwi
derstand, der als "unausweichliche Hypotension" bezeichnet
wird. In der Tat zeigen die Patienten eine tiefe Vasodilata
tion insbesondere in der präterminalen Phase und sterben eher
an peripherem Gefäßversagen als an Herzversagen. Darüberhinaus
spricht die anhaltende Vasodilatation bei diesen Patienten
noch zeitweilig auf infudierte Catecholamine (oder andere ge
fäßverengende Mittel) an und kann wegen einer "verminderten
Gefäßreaktion" nicht wieder hergestellt werden, was der zur
Mortalität beitragende Hauptfaktor ist.
Die Erfindung betrifft die Behandlung der verminderten Gefäß
reaktion in verschiedenen Schockzuständen, wie bei Sepsis,
Endotoxämie und anderen Krankheiten, die zu andauernder und
tiefer systemischer Vasodilatation führen. Die Behandlung be
inhaltet die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Block
kierungsmittels für die Wirkung oder Bildung des Endothelin
abgeleiteten Relaxierungsfaktors (EDRF) oder von Stickoxid
(NO) oder ähnlichen Faktoren.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Blockierungsmittel für
die Wirkung oder die Erzeugung von EDRF, beispielsweise L-Argi
ninderivate, wie L-N-Monomethylarginin oder L-NMMA, L-Imino
ethylornithin oder L-NIO und L-Nitroargininmethylester oder L-
NAME, das unterdrückte Ansprechen auf Catecholamine wieder her
stellen können und die vaskulare Hyporeaktivität wirksam in
hibieren können.
Diese Derivate sind L-Isomere der Verbindungen der nachstehen
den Formel
worin
R₁ und R₄ für H, CH₃ oder C₂H₅ stehen,
R₂ für H oder NO₂ steht und
R₃ für NHR₄, CH₃ oder C₂H₅ steht.
R₁ und R₄ für H, CH₃ oder C₂H₅ stehen,
R₂ für H oder NO₂ steht und
R₃ für NHR₄, CH₃ oder C₂H₅ steht.
Entsprechend betrifft die Erfindung therapeutische Materialzu
sammensetzungen, die eine wirksame Menge wenigstens einer der
oben erwähnten Verbindungen zusammen mit einem beliebigen ver
träglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel für die Verabrei
chung durch Injektion enthalten.
Der Stand der Technik wird durch die EP-A-86 117 895.2 vom
22.12.1986 wiedergegeben, die Zellschutzmittel beschreibt und
(D)-N-Methylarginin nennt. Es ist jedoch festzuhalten, daß
zum einen diese Verbindung keinerlei Aktivität auf dem Gebiet
der Erfindung aufweist und zum anderen die erfindungsgemäßen
Verbindungen anscheinend keine Zellschutzwirkung haben.
Durch experimentelle Demonstration wurde kürzlich eine große
Zahl von Beweisen dafür erbracht, daß Schockmodelle an Tieren
in vivo und in vitro die verminderte vaskulare Ansprechbarkeit
im Menschen auf Presso-Neurotransmitter oder Hormone gut simu
lieren können (K.A. Wichterman, A.E. Baue, T.H. Chaudry, Sep
sis and septic shock. A review of laboratory models and a pro
posal; J. of Surgical Res. 29, 189-201 (1980); J.R. Parrat,
Alteration in vascular reactivity in sepsis and endotoxemia;
In J.L. Vincent (Hrsg.), Update in intensive care and emergen
cy medicine, Springer, bd. 8, 299-308, 1989). Diese anormale
vaskulare Reaktion und die Wirkung von Blockierungsmitteln
auf EDRF kann gut an Gefäßgeweben demonstriert werden, die
Tieren unter Schock entnommen wurden.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde das durch die
folgenden Experimente bewiesen.
Sprague-Dawley-Ratten (220-330f g) erhielten 10 mg/kg Escheri
chia-Coli-Endotoxin (0114B4 Sigma) durch Ip-Injektion. Nach
3 Stunden wurden die Ratten durch Genickbruch geopfert und
die Thoraxaorten entfernt und von umgebendem Gewebe gereinigt.
2 mm weite Ringe wurden unter einer Spannung von 2 g bei 37°C
in ein Organbad mit 10 ml physiologischer Krebs-Henseleit-Lö
sung gehängt und mit 95% O2/5% CO2 begast. Kontraktive Reak
tionen wurden unter Verwendung eines Kraftübertragungswandlers
gemessen (M. Auguet, S. Delaflotte, P.E. Chabrier, P. Braquet,
Comparative Effects of Endothelin and Phorbol 12-13 Dibutyrat
in Rat Aorta, Life Sci. 45, 21, 2051-2059, 1989).
In einigen Experimenten wurde das Endothel sachte getrennt.
(-E). Die durch Phenylephrin (PE) induzierte Kontraktion war
in Kontrollringen von Tieren, die Salzlösung erhielten (0,9%
NaCl) mit (E+) oder ohne (E-) Endothel über die Zeit stabil.
Das Argininderivat (10, 30 oder 100 µm) hatte per se keine sig
nifikante Wirkung.
Dagegen zeigten Ringe von mit Endotoxin behandelten Tieren trotz
eines ähnlichen kontrahierenden Effekts durch PE einen Verlust
an Tonizität innerhalb des durch vaskulare Hyporeaktivität ge
kennzeichneten Zeitraums. Dieses Phänomen war bei intaktem Endo
thel (E+) hervorgehoben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (mit
10, 30 oder 100 µm) waren in der Lage, den Verlust an Tonizität
umzukehren, was anzeigt, daß diese Verbindungen die verminderte
vaskulare Reaktion in Präparaten mit oder ohne Endothel inhibie
ren können.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen war spezifisch
auf die Inhibierung der EDRF-Erzeugung gerichtet, wohingegen
L-Arginin, der natürliche Vorläufer von Stickoxid (NO) den
Verlust an Tonizität in mit Endotoxin behandelten Präparaten
verstärkte.
In einigen Experimenten wurden die erfindungsgemäßen Verbin
dungen 105 Min. nach dem PE in das Bad eingeführt, nachdem das
Gewebe seine Tonizität vollständig verloren hatte. Unter die
sen Umständen waren die erfindungsgemäßen Verbindungen allein
in der Lage, die Kontraktion herbeizuführen und vollständig
wieder herzustellen und beseitigen daher die vas
kulare Hyporeaktivität auf Vasokonstriktoren in Schockzuständen
extensiv. Es wurde auch gefunden, daß die Wirkung der erfindungs
gemäßen Verbindungen stark erhöht werden kann, wenn sie mit
Cyclooxygenaseblockern, wie beispielsweise Aspirin® und Indo
methacin® kombiniert werden. Dies wurde durch das folgende in
vivo-Experiment bewiesen.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (280-320 g) wurden im Rückenmark
durchbohrt und 60 Min. kontinuierlich mit Endotoxin perfudiert
(EDTX, Escherichia Coli-Lipopolysaccharid OIII: B4; 300 µg/kg/h) .
Dies führte zu einer systemischen Hypotension (Abnahme des DBP
(diastolischer Blutdruck)) von 40%, einer vaskularen Hyporeakti
vität auf die Stimulation durch Pressormittel in Verbindung mit
Blutkonzentration und Leukozytopenie. Die vaskulare Reaktivität
wurde durch das Erstellen von Dosis-Antwortkurven auf Methoxamin
(einem α1-Agonisten) in kumulativer Weise und durch Berechnung
des ED50 (50% effektive Dosis) gemessen. Die ED50-Werte für
Methoxamin waren 79 ± 9 µg/kg bzw. 278 ± 34 µg/kg, jeweils bei
der Kontrolle und bei EDTX-behandelten Ratten (n = 24 Tiere).
Den Tieren wurden die Drogen 60 Min. perfudiert. Die Zahl der
Ratten in jeder Gruppe war 5 oder 6. Die Ergebnisse sind in der
nachstehenden Tabelle wiedergegeben. Eine 60 Min. Perfusion von
Endotoxin-Lipopolysaccharid (300 µg/kg/h) an durchbohrte Ratten
führte zu Hypotension und beeinträchtigte die vaskulare Reakti
vität auf Pressormittel, wie bei septischen und Endotoxin-Schock
zuständen im Menschen beobachtet. Diese vaskulare Hyporeaktivi
tät kann in dosisabhängiger Weise durch EDRF-Blocker, wie L-NMMA,
L-NAME oder L-NIO, inhibiert werden, was die in vitro-Ergebnisse
bestätigte. Ihre Wirksamkeit auf den Blutdruck ist jedoch weni
ger ausgeprägt. Die Verbindung von Cyclooxygenaseblockern (bei
spielsweise Aspirin®, Indomethacin® etc.) und EDRF-Blockern führt
zu einem hoch signifikanten synergetischen Schutzeffekt bei so
wohl vaskularer Hyporeaktivität als auch schockbedingtem Blut
druckabfall.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch therapeutische Ma
terialzusammensetzungen, worin die vorstehend beschriebenen Ver
bindungen mit Cyclooxygenaseblockern kombiniert werden.
Es ist festzuhalten, daß die aus der Kombination der beiden
Verbindungsarten resultierende Wirksamkeit sehr viel größer ist,
als die, die sich aus der bloßen Addition der Wirksamkeit der
beiden Komponenten ergeben würde.
Eine Studie der akuten Toxizät der erfindungsgemäßen Verbindun
gen wurde an Ratten und Mäusen durchgeführt, wobei aber keine
Todesfälle bei der maximalen verabreichbaren Dosis festgestellt
wurden.
Bei der Behandlung von Schockzuständen besteht die übliche Do
sis in der Verabreichung von 10 bis 500 mg/h der ausgewählten
erfindungsgemäßen Verbindung, wenn diese allein verwandt wird,
durch Perfusion, gelöst oder suspendiert in einem Serum. Die
Dauer der Behandlung ist in jedem Fall anhand einer hinreichen
den Genesung des Patienten zu bestimmen. Im Fall der Co-Verab
reichung von einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem
Cyclooxygenaseblocker enthält die Dosis für eine einstündige
Perfusion 10 bis 100 mg der ausgewählten erfindungsgemäßen Ver
bindung zusammen mit 0,1 bis 1 mg, falls Indomethacin® ver
wandt wird, oder 2 bis 200 mg, falls Aspirin® verwandt wird,
oder entsprechenden Mengen anderer Cyclooxygenaseblocker.
Claims (4)
1. Therapeutische Materialzusammensetzung für die Behandlung
von Schockzuständen durch Perfusion, dadurch gekennzeich
net, daß sie als ihren wesentlichen Bestandteil eine wirk
same Menge einer Verbindung der Formel
worin
R₁ und R₄ für H, CH₃ oder C₂H₅ stehen,
R₂ für H oder NO₂ steht und
R₃ für NHR₄, CH₃ oder C₂H₅ steht,
umfaßt.
R₁ und R₄ für H, CH₃ oder C₂H₅ stehen,
R₂ für H oder NO₂ steht und
R₃ für NHR₄, CH₃ oder C₂H₅ steht,
umfaßt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als wirksame Menge für eine einstündige Perfusion
10 bis 500 mg der ausgewählten Verbindung enthält.
3. Therapeutische Materialzusammensetzung für die Behandlung
von Schockzuständen durch Perfusion, dadurch gekennzeich
net, daß sie als ihren wirksamen Bestandteil eine wirksame
Menge einer Mischung einer Verbindung der Formel
worin
R₁ und R₄ für H, CH₃ oder C₂H₅ stehen,
R₂ für H oder NO₂ steht und
R₃ für NHR₄, CH₃ oder C₂H₅ steht,
zusammen mit einem aus Indomethacin® und Aspirin® ausge wählten Cyclooxygenaseblocker umfaßt.
R₁ und R₄ für H, CH₃ oder C₂H₅ stehen,
R₂ für H oder NO₂ steht und
R₃ für NHR₄, CH₃ oder C₂H₅ steht,
zusammen mit einem aus Indomethacin® und Aspirin® ausge wählten Cyclooxygenaseblocker umfaßt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als wirksame Menge der Mischung für eine einstün
dige Perfusion 10 bis 100 mg der ausgewählten Verbindung
zusammen mit 0,1 bis 1 mg Indomethacin® oder mit 2 bis
200 mg Aspirin® oder mit den entsprechenden Mengen ande
rer Cyclooxygenaseblocker enthält.
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