DE4041283C2 - Blockierungsmittel der EDRF-Wirkung oder -Bildung für die Behandlung von Schockzuständen - Google Patents
Blockierungsmittel der EDRF-Wirkung oder -Bildung für die Behandlung von SchockzuständenInfo
- Publication number
- DE4041283C2 DE4041283C2 DE4041283A DE4041283A DE4041283C2 DE 4041283 C2 DE4041283 C2 DE 4041283C2 DE 4041283 A DE4041283 A DE 4041283A DE 4041283 A DE4041283 A DE 4041283A DE 4041283 C2 DE4041283 C2 DE 4041283C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- treatment
- blocking
- edrf
- perfusion
- shock
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000035939 shock Effects 0.000 title claims description 14
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 title description 4
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 title 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 title 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 15
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 4
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 4
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 4
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-RXMQYKEDSA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NTWVQPHTOUKMDI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 241000117281 Aora Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Blockierungsmittel des von Endo
thelin abgeleiteten Relaxierungsfaktors (EDRF, endothelin
derived relaxing factor) für die Behandlung von verschiedenen
Schockzuständen, wie beispielsweise Stress, septischen
oder traumatischen Schocks, durch Perfusion.
Sepsis und Endotoxämie sind immer noch die Hauptursachen von
Todesfällen in chirurgischen Intensivstationen trotz der Ver
wendung von großen Mengen und spezifischen Antibiotika, sorg
fältiger Überwachung und operativen Eingriffen. Nicht überle
bende Patienten neigen zu einem niedrigen peripheren Gefäßwi
derstand, der als "unausweichliche Hypotension" bezeichnet
wird. In der Tat zeigen die Patienten eine tiefe Vasodilata
tion insbesondere in der präterminalen Phase und sterben eher
an peripherem Gefäßversagen als an Herzversagen. Darüberhinaus
spricht die anhaltende Vasodilatation bei diesen Patienten
noch zeitweilig auf infudierte Catecholamine (oder andere ge
fäßverengende Mittel) an und kann wegen einer "verminderten
Gefäßreaktion" nicht wieder hergestellt werden, was der zur
Mortalität beitragende Hauptfaktor ist.
Die Erfindung betrifft die Behandlung der verminderten Gefäß
reaktion in verschiedenen Schockzuständen, wie bei Sepsis,
Endotoxämie und anderen Krankheiten, die zu andauernder und
tiefer systemischer Vasodilatation führen. Die Behandlung be
inhaltet die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Bloc
kierungsmittels für die Wirkung oder Bildung des Endothelin
abgeleiteten Relaxierungsfaktors (EDRF) oder von Stickoxid
(NO) oder ähnlichen Faktoren.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Blockierungsmittel für
die Wirkung oder die Erzeugung von EDRF, beispielsweise L-Argi
ninderivate, wie L-N-Monomethylarginin oder L-NMMA, L-Imino
ethylornithin oder L-NIO und L-Nitroargininmethylester oder L-
NAME, das unterdrückte Ansprechen auf Catecholamine wieder her
stellen können und die vaskulare Hyporeaktivität wirksam in
hibieren können.
Diese Derivate sind L-Isomere der Verbindungen der nachstehen
den Formel
worin R1 und R4 für H, CH3 oder C2H5 stehen,
R2 für H oder NO2 steht und
R3 für NHR4, CH3 oder C2H5 steht, mit Ausnahme von Arginin sowie Verbindungen, worin gleichzeitig R1 = CH3 oder C2H5, R2 = H und R3 = NHR4 mit R4 = H oder CH3 ist.
R2 für H oder NO2 steht und
R3 für NHR4, CH3 oder C2H5 steht, mit Ausnahme von Arginin sowie Verbindungen, worin gleichzeitig R1 = CH3 oder C2H5, R2 = H und R3 = NHR4 mit R4 = H oder CH3 ist.
Entsprechend betrifft die Erfindung therapeutische Materialzu
sammensetzungen, die eine wirksame Menge wenigstens einer der
oben erwähnten Verbindungen zusammen mit einem beliebigen ver
träglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel für die Verabrei
chung durch Injektion enthalten. Die Erfindung betrifft auch
die Verwendung einer der oben er wähnten Verbindungen zur
Behandlung von verminderter Gefäßreaktion bei Schockzuständen.
Der Stand der Technik wird durch die EP 0 230 037 A1 vom
22.12.1986 wiedergegeben, die Zellschutzmittel beschreibt und
(D)-N-Methylarginin nennt. Es ist jedoch festzuhalten, daß
zum einen diese Verbindung keinerlei Aktivität auf dem Gebiet
der Erfindung aufweist und zum anderen die erfindungsgemäßen
Verbindungen anscheinend keine Zellschutzwirkung haben.
Aus den Patentschriften US 4 308 280 A und US 4 405 643 A ist
der Einsatz von Alkylestern des Arginins zur Behandlung von
verschiedenen Schockzuständen und zur Behandlung von Lungen
ödemen bekannt. Eine Verwendung der Verbindungen zur Behand
lung verminderter Gefäßreaktion bei Schockzuständen ist dort
nicht beschrieben.
Durch experimentelle Demonstration wurde kürzlich eine große
Zahl von Beweisen dafür erbracht, daß Schockmodelle an Tieren
in vivo und in vitro die verminderte vaskulare Ansprechbarkeit
im Menschen auf Presso-Neurotransmitter oder Hormone gut simu
lieren können (K. A. Wichterman, A. E. Baue, T. H. Chaudry, Sep
sis and septic shock. A review of laboratory models and a pro
posal; J. of Surgical Res. 29, 189-201 (1980); J. R. Parrat,
Alteration in vascular reactivity in sepsis and endotoxemia;
In J. L. Vincent (Hrsg.), Update in intensive care and emergen
cy medicine, Springer, bd. 8, 299-308, 1989). Diese anormale
vaskulare Reaktion und die Wirkung von Blockierungsmitteln
auf EDRF kann gut an Gefäßgeweben demonstriert werden, die
Tieren unter Schock entnommen wurden.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde das durch die
folgenden Experimente bewiesen.
Sprague-Dawley-Ratten (220-330 g) erhielten 10 mg/kg Escheri
chia-Coli-Endotoxin (0114B4 Sigma) durch Ip-Injektion. Nach
3 Stunden wurden die Ratten durch Genickbruch geopfert und
die Thoraxaorten entfernt und von umgebendem Gewebe gereinigt.
2 mm weite Ringe wurden unter einer Spannung von 2 g bei 37°C
in ein Organbad mit 10 ml physiologischer Krebs-Henseleit-Lö
sung gehängt und mit 95% O2/5% CO2 begast. Kontraktive Reak
tionen wurden unter Verwendung eines Kraftübertragungswandlers
gemessen (M. Auguet, S. Delaflotte, P. E. Chabrier, P. Braquet,
Comparative Effects of Endothelin and Phorbol 12-13 Dibutyrat
in Rat Aorta, Life Sci. 45, 21, 2051-2059, 1989).
In einigen Experimenten wurde das Endothel sachte getrennt
(-E). Die durch Phenylephrin (PE) induzierte Kontraktion war
in Kontrollringen von Tieren, die Salzlösung erhielten (0,9%
NaCl) mit (E+) oder ohne (E-) Endothel über die Zeit stabil.
Das Argininderivat (10, 30 oder 100 µm) hatte per se keine sig
nifikante Wirkung.
Dagegen zeigten Ringe von mit Endotoxin behandelten Tieren trotz
eines ähnlichen kontrahierenden Effekts durch PE einen Verlust
an Tonizität innerhalb des durch vaskulare Hyporeaktivität ge
kennzeichneten Zeitraums. Dieses Phänomen war bei intaktem Endo
thel (E+) hervorgehoben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (mit
10, 30 oder 100 µm) waren in der Lage, den Verlust an Tonizität
umzukehren, was anzeigt, daß diese Verbindungen die verminderte
vaskulare Reaktion in Präparaten mit oder ohne Endothel inhibie
ren können.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen war spezifisch
auf die Inhibierung der EDRF-Erzeugung gerichtet, wohingegen
L-Arginin, der natürliche Vorläufer von Stickoxid (NO) den
Verlust an Tonizität in mit Endotoxin behandelten Präparaten
verstärkte.
In einigen Experimenten wurden die erfindungsgemäßen Verbin
dungen 105 Min. nach dem PE in das Bad eingeführt, nachdem das
Gewebe seine Tonizität vollständig verloren hatte. Unter die
sen Umständen waren die erfindungsgemäßen Verbindungen allein
in der Lage, die Kontraktion herbeizuführen und vollständig
wieder herzustellen und beseitigen daher die vas
kulare Hyporeaktivität auf Vasokonstriktoren in Schockzuständen
extensiv. Es wurde auch gefunden, daß die Wirkung der erfindungs
gemäßen Verbindungen stark erhöht werden kann, wenn sie mit
Cyclooxygenaseblockern, wie beispielsweise Aspirin® und Indo
methacin® kombiniert werden. Dies wurde durch das folgende in
vivo-Experiment bewiesen.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (280-320 g) wurden im Rückenmark
durchbohrt und 60 Min. kontinuierlich mit Endotoxin perfudiert
(EDTX, Escherichia Coli-Lipopolysaccharid OIII: B4; 300 µg/kg/h).
Dies führte zu einer systemischen Hypotension (Abnahme des DBP
(diastolischer Blutdruck)) von 40%, einer vaskularen Hyporeakti
vität auf die Stimulation durch Pressormittel in Verbindung mit
Blutkonzentration und Leukozytopenie. Die vaskulare Reaktivität
wurde durch das Erstellen von Dosis-Antwortkurven auf Methoxamin
(einem α1-Agonisten) in kumulativer Weise und durch Berechnung
des ED50 (50% effektive Dosis) gemessen. Die ED50-Werte für
Methoxamin waren 79 ± 9 µg/kg bzw. 278 ± 34 µg/kg, jeweils bei
der Kontrolle und bei EDTX-behandelten Ratten (n = 24 Tiere).
Den Tieren wurden die Drogen 60 Min. perfudiert. Die Zahl der
Ratten in jeder Gruppe war 5 oder 6. Die Ergebnisse sind in der
nachstehenden Tabelle wiedergegeben. Eine 60 Min. Perfusion von
Endotoxin-Lipopolysaccharid (300 µg/kg/h) an durchbohrte Ratten
führte zu Hypotension und beeinträchtigte die vaskulare Reakti
vität auf Pressormittel, wie bei septischen und Endotoxin-Schock
zuständen im Menschen beobachtet. Diese vaskulare Hyporeaktivi
tät kann in dosisabhängiger Weise durch EDRF-Blocker, wie L-NMMA,
L-NAME oder L-NIO, inhibiert werden, was die in vitro-Ergebnisse
bestätigte. Ihre Wirksamkeit auf den Blutdruck ist jedoch weni
ger ausgeprägt. Die Verbindung von Cyclooxygenaseblockern (bei
spielsweise Aspirin®, Indomethacin® etc.) und EDRF-Blockern führt
zu einem hoch signifikanten synergetischen Schutzeffekt bei so
wohl vaskularer Hyporeaktivität als auch schockbedingtem Blut
druckabfall.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch therapeutische Ma
terialzusammensetzungen, worin die vorstehend beschriebenen Ver
bindungen mit Cyclooxygenaseblockern kombiniert werden.
Es ist festzuhalten, daß die aus der Kombination der beiden
Verbindungsarten resultierende Wirksamkeit sehr viel größer ist,
als die, die sich aus der bloßen Addition der Wirksamkeit der
beiden Komponenten ergeben würde.
Eine Studie der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Ver
bindungen wurde an Ratten und Mäusen durchgeführt, wobei
aber keine Todesfälle bei der maximalen verabreichbaren
Dosis festgestellt wurden.
Bei der Behandlung von Schockzuständen besteht die übliche Do
sis in der Verabreichung von 10 bis 500 mg/h der ausgewählten
erfindungsgemäßen Verbindung, wenn diese allein verwandt wird,
durch Perfusion, gelöst oder suspendiert in einem Serum. Die
Dauer der Behandlung ist in jedem Fall anhand einer hinreichen
den Genesung des Patienten zu bestimmen. Im Fall der Co-Verab
reichung von einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem
Cyclooxygenaseblocker enthält die Dosis für eine einstündige
Perfusion 10 bis 100 mg der ausgewählten erfindungsgemäßen Ver
bindung zusammen mit 0,1 bis 1 mg, falls Indomethacin® ver
wandt wird, oder 2 bis 200 mg, falls Aspirin® verwandt wird,
oder entsprechenden Mengen anderer Cyclooxygenaseblocker.
Aspirin® (150 mg) und L-NMMA (50 mg) werden in einem wäß
rigen Träger aus Glycin und Wasser (ca. 5-25 ml) zu einer
injektionsfähigen Zubereitung vermischt.
Claims (5)
1. Therapeutische Materialzusammensetzung für die Behandlung
von Schockzuständen durch Perfusion, dadurch gekennzeich
net, daß sie als ihren wesentlichen Bestandteil eine wirk
same Menge einer Verbindung der Formel
worin R1 und R4 für H, CH3 oder C2H5 stehen,
R2 für H oder NO2 steht und
R3 für NHR4, CH3 oder steht,
umfaßt, mit Ausnahme von Arginin sowie Verbindungen, worin gleichzeitig R1 = CH3 oder C2H5, R2 = H und R3 = NHR4 mit R4 = H oder CH3 ist.
worin R1 und R4 für H, CH3 oder C2H5 stehen,
R2 für H oder NO2 steht und
R3 für NHR4, CH3 oder steht,
umfaßt, mit Ausnahme von Arginin sowie Verbindungen, worin gleichzeitig R1 = CH3 oder C2H5, R2 = H und R3 = NHR4 mit R4 = H oder CH3 ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als wirksame Menge für eine einstündige Perfusion
10 bis 500 mg der ausgewählten Verbindung enthält.
3. Therapeutische Materialzusammensetzung für die Behandlung
von Schockzuständen durch Perfusion, dadurch gekennzeich
net, daß sie als ihren wirksamen Bestandteil eine wirksame
Menge einer Mischung einer Verbindung der Formel
worin R1 und R4 für H, CH3 oder C2H5 stehen,
R2 für H oder NO2 steht und
R3 für NHR4, CH3 oder C2H5 steht,
zusammen mit einem aus Indomethacin® und Aspirin® ausge wählten Cyclooxygenaseblocker umfaßt.
worin R1 und R4 für H, CH3 oder C2H5 stehen,
R2 für H oder NO2 steht und
R3 für NHR4, CH3 oder C2H5 steht,
zusammen mit einem aus Indomethacin® und Aspirin® ausge wählten Cyclooxygenaseblocker umfaßt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als wirksame Menge der Mischung für eine einstün
dige Perfusion 10 bis 100 mg der ausgewählten Verbindung
zusammen mit 0,1 bis 1 mg Indomethacin® oder mit 2 bis
200 mg Aspirin® oder mit den entsprechenden Mengen ande
rer Cyclooxygenaseblocker enthält.
5. Verwendung von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1 zur Behand
lung von verminderter Gefäßreaktion bei Schockzuständen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929076A GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4041283A1 DE4041283A1 (de) | 1991-06-27 |
| DE4041283C2 true DE4041283C2 (de) | 2000-07-13 |
Family
ID=10668428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4041283A Expired - Fee Related DE4041283C2 (de) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Blockierungsmittel der EDRF-Wirkung oder -Bildung für die Behandlung von Schockzuständen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5081148A (de) |
| JP (1) | JP2706578B2 (de) |
| KR (1) | KR950005866B1 (de) |
| AT (1) | AT403122B (de) |
| AU (1) | AU629777B2 (de) |
| BE (1) | BE1005531A5 (de) |
| CA (1) | CA2032904C (de) |
| CH (1) | CH681692A5 (de) |
| DE (1) | DE4041283C2 (de) |
| DK (1) | DK176168B1 (de) |
| FR (1) | FR2656220B1 (de) |
| GB (2) | GB8929076D0 (de) |
| HK (1) | HK134693A (de) |
| IE (1) | IE64403B1 (de) |
| IT (1) | IT1246511B (de) |
| LU (1) | LU87867A1 (de) |
| MY (1) | MY105328A (de) |
| NL (1) | NL194717C (de) |
| OA (1) | OA09337A (de) |
| SE (1) | SE504922C2 (de) |
| ZA (1) | ZA9010004B (de) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468881B (sv) * | 1991-01-09 | 1993-04-05 | Kabi Pharmacia Ab | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
| GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
| US5385940A (en) * | 1992-11-05 | 1995-01-31 | The General Hospital Corporation | Treatment of stroke with nitric-oxide releasing compounds |
| US5585402A (en) * | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5436270A (en) * | 1993-04-07 | 1995-07-25 | National Science Council | Method for protecting against endotoxin-induced shock |
| GB9312204D0 (en) * | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Therapeutic composition |
| GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
| US6090846A (en) * | 1994-06-01 | 2000-07-18 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6225305B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-05-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6297276B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-10-02 | Glaxosmithkline | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| AU688811B2 (en) | 1993-10-21 | 1998-03-19 | G.D. Searle & Co. | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| DK0724435T3 (da) * | 1993-10-21 | 2002-11-25 | Searle & Co | Amidinoderivater, der er nyttige som nitrogenoxid-synthase-inhibitorer |
| GB9404400D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Wood Pauline J | Potentiation of bioreductive agents |
| PT749418E (pt) * | 1994-03-10 | 2001-01-31 | Searle & Co | Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase |
| US5684008A (en) | 1994-11-09 | 1997-11-04 | G. D. Searle & Co. | Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| FR2727111B1 (fr) * | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
| MX9703988A (es) * | 1994-12-12 | 1998-02-28 | Omeros Med Sys Inc | SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO. |
| KR100517210B1 (ko) * | 1994-12-12 | 2006-06-07 | 오메로스 코포레이션 | 통증,염증및경련억제용관주용액 |
| FR2730930B1 (fr) | 1995-02-27 | 1997-04-04 | Oreal | Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| CA2216882A1 (en) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | G.D. Searle & Co. | Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5830917A (en) * | 1995-09-11 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | L-N6 -(1-iminoethyl) lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| BR9509985A (pt) * | 1995-12-12 | 1998-11-03 | Omeros Med Sys Inc | Solução para irrigação e método para inibição de dor inflamação e esparmo |
| US5945408A (en) * | 1996-03-06 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981511A (en) * | 1996-03-06 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6620848B2 (en) | 1997-01-13 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US6369272B1 (en) | 1997-01-13 | 2002-04-09 | Glaxosmithkline | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981556A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors |
| GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
| JP2002517502A (ja) | 1998-06-10 | 2002-06-18 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 複素二環状及び三環状一酸化窒素シンターゼ阻害剤 |
| US6344473B1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-05 | G.D. Searle & Co. | Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| CA2552195C (en) | 2003-12-30 | 2012-01-24 | Vasopharm Biotech Gmbh | 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282217A (en) * | 1979-12-28 | 1981-08-04 | Italfarmaco S.P.A. | Pharmaceutical compositions containing a corticosteroid substance |
| US4308280A (en) * | 1979-12-28 | 1981-12-29 | Italfarmaco S.P.A. | Treatment of shock |
| US4789681A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-06 | Italfarmaco S.P.A. | Cytoprotective guanidine derivatives useful in ischemic diseases |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB931921A (en) * | 1960-12-22 | 1963-07-24 | Lab Roques | Therapeutic compositions intended for the treatment of any hepatic malfunctionings |
| GB1195612A (en) * | 1967-04-13 | 1970-06-17 | Sumitomo Chemical Co | An Injection |
| FR2115060A1 (en) * | 1970-11-26 | 1972-07-07 | Metabio | Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin |
| CA1029660A (en) * | 1973-06-01 | 1978-04-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. | Prevention of gastric lesions |
| FR2320759A1 (fr) * | 1975-08-11 | 1977-03-11 | Union Pharma Scient Appl | Solution d'acide acetylsalicylique extemporanee injectable |
| JPS5781409A (en) * | 1980-11-10 | 1982-05-21 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | External plaster |
| JPS57197211A (en) * | 1981-05-28 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Useful eye drop composition |
| JPS57200361A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | "indomethacin(r)" pharmaceutical with low irritant action |
| JPS6239524A (ja) * | 1985-08-13 | 1987-02-20 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛軟膏剤 |
| JPH0236570B2 (ja) * | 1985-05-30 | 1990-08-17 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Shoenchintsunankozai |
| AU1489688A (en) * | 1987-02-20 | 1988-09-14 | Shriners Hospitals For Crippled Children | Omega-3 fatty acids in traumatic injury treatment |
-
1989
- 1989-12-22 GB GB898929076A patent/GB8929076D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-11 NL NL9002720A patent/NL194717C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 SE SE9003974A patent/SE504922C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 ZA ZA9010004A patent/ZA9010004B/xx unknown
- 1990-12-14 BE BE9001200A patent/BE1005531A5/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 IT IT02241390A patent/IT1246511B/it active IP Right Grant
- 1990-12-19 FR FR9015904A patent/FR2656220B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 CH CH4034/90A patent/CH681692A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 US US07/630,273 patent/US5081148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 IE IE459290A patent/IE64403B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 MY MYPI90002223A patent/MY105328A/en unknown
- 1990-12-20 AT AT0260690A patent/AT403122B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 KR KR1019900021355A patent/KR950005866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CA CA002032904A patent/CA2032904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 OA OA59932A patent/OA09337A/xx unknown
- 1990-12-21 DE DE4041283A patent/DE4041283C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 AU AU68376/90A patent/AU629777B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 DK DK199003041A patent/DK176168B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 LU LU87867A patent/LU87867A1/fr unknown
- 1990-12-24 GB GB9028013A patent/GB2240041B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-25 JP JP2419113A patent/JP2706578B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-09 HK HK1346/93A patent/HK134693A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282217A (en) * | 1979-12-28 | 1981-08-04 | Italfarmaco S.P.A. | Pharmaceutical compositions containing a corticosteroid substance |
| US4308280A (en) * | 1979-12-28 | 1981-12-29 | Italfarmaco S.P.A. | Treatment of shock |
| US4405643A (en) * | 1979-12-28 | 1983-09-20 | Italfarmaco S.P.A. | Treatment of acute pulmonary edema with arginine esters |
| US4789681A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-06 | Italfarmaco S.P.A. | Cytoprotective guanidine derivatives useful in ischemic diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P.Vallance et al., Cardiovascular Research 23 (1989) S.1053-1057 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE4041283C2 (de) | Blockierungsmittel der EDRF-Wirkung oder -Bildung für die Behandlung von Schockzuständen | |
| DE69822665T2 (de) | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen | |
| DE3235093A1 (de) | Antiparkinsonmittel | |
| EP0185210B1 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
| EP0236390B1 (de) | Mittel gegen multiple sklerose | |
| DE69627160T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)proprionat und gamma-butyrobetain für die behandlung von herz-gefäss-erkrankungen | |
| DE60313886T2 (de) | Zusammensetzung von einem PPAR-alpha Agonisten und Metformin zur Behandlung von Obesitas | |
| DE60024995T2 (de) | Synergistische kombination: gabapentin und pregabalin | |
| DE2609399C2 (de) | 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2453113A1 (de) | 5-(hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-2-hydroxychinolin enthaltende arzneipraeparate | |
| DE3619426A1 (de) | Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion | |
| EP0331014A2 (de) | Verwendung von ACE-Inhibitoren für die Diabetesprophylaxe | |
| DE60206169T2 (de) | Kombination enthaltend einen p-gp hemmer und einen antiepileptischen wirkstoff | |
| EP1001756B1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
| DE69725613T2 (de) | Neue therapeutische verwendung eines thienylcyclohexylaminderivates | |
| DE69533742T2 (de) | Verwendung von Prolin und/oder Derivaten als Mittel gegen Hepatitis | |
| EP0207193A2 (de) | Synergistische Kombination von Flupirtin und 4-Acetamido-phenol | |
| WO2001054676A2 (de) | Formulierungen bei dehydratationszuständen | |
| DE2705817A1 (de) | Neue anti-hypertonische zubereitungen mit gehalt an phenylhydrazinpropionsaeure und blutdrucksenkendem mittel | |
| EP0771202A1 (de) | VERWENDUNG VON (S)-ADENOSYL-L-METHIONIN (SAMe) UND DESSEN PHYSIOLOGISCH VERTRÄGLICHEN SALZEN ZUR BEHANDLUNG VON REPERFUSIONSSCHÄDEN, DIE DURCH TEMPORÄRE FOKALE ISCHÄMIE AUSGELÖST WERDEN | |
| DE60012183T2 (de) | Verwendung einer makrolid-verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von gehirnschäden aufgrund von ischämie oder blutungen | |
| EP0730471B1 (de) | Verwendung von lithiumverbindungen zur behandlung von herzinsuffizienz | |
| EP0002803B1 (de) | Cis-(3,3,5)-Trimethylcyclohexanol zur Verwendung bei der Behandlung von Galleleiden | |
| DE3402466A1 (de) | Sekretin und dieses enthaltende mittel zur prophylaxe des aspirations-syndroms | |
| DE2305209A1 (de) | Pharmazeutisches praeparat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |