NL194717C - Blokkeermiddelen van EDRF-effect of -vorming ter behandeling van shock. - Google Patents
Blokkeermiddelen van EDRF-effect of -vorming ter behandeling van shock. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194717C NL194717C NL9002720A NL9002720A NL194717C NL 194717 C NL194717 C NL 194717C NL 9002720 A NL9002720 A NL 9002720A NL 9002720 A NL9002720 A NL 9002720A NL 194717 C NL194717 C NL 194717C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- nmma
- name
- edrf
- effect
- Prior art date
Links
- 230000035939 shock Effects 0.000 title claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 13
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 title 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 title 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 14
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 claims description 3
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 6
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 6
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 claims 2
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- -1 stress Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000004046 hyporesponsiveness Effects 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 194717
Blokkeermiddelen van EDRF-effect of -vorming Ier behandeling van shock
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een intraveneus infusiepreparaat voor de behandeling van shocktoestanden, dat een effectieve hoeveelheid bevat van een verbinding met de formule van het 5 formuleblad, waarin R, en R4 staan voor H, CH3, of C2H5, R2 staat voor H of N02 en Ra staat voor NHR4, CH3 of C2H5, in L-vorm.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuw blokkeermiddelen van ’’endothelin derived relaxing factor” (EDRF) voor de behandeling van verschillende shocks, zoals bijvoorbeeld stress, septische shocks of traumatische shocks.
10 Sepsis en endotoxemie zijn nog altijd de voornaamste doodsoorzaken op chirurgische intensive care-afdelingen ondanks het gebruik van grote hoeveelheden van specifieke antibiotica, zorgvuldige begeleiding en operatieve ingrepen. Niet-overlevende patiënten hebben de neiging tot een kleinere periferaal vasculaire weerstand, beschreven als "niet aflatende hypotensie". Patiënten vertonen inderdaad een verregaande vasodilatatie, vooral in de preterminale fase en sterven eerder aan periferaal vasculair 15 falen dan aan hartfalen. Bovendien reageert de persistente vasodilatatie bij deze patiënten slechts tijdelijk op geïnfuseerde catacholaminen (of andere vaatvernauwende middelen) en kan gewoonlijk niet worden opgeheven wegens een "vasculaire hyporespons”, die de voornaamste tot mortaliteit bijdragende factor is.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de behandeling van vasculaire hyporespons bij verschillende shocktoestanden, zoals sepsis, endotoxemie en andere ziekten, die tot persistente en verregaande 20 systemische vasodilatatie leiden. De behandeling omvat de toediening van een effectieve hoeveelheid middel dat het effect of de productie van endothelin derived relaxing factor (EDRF) of stikstofoxideachtige factor blokkeert.
EP-A-0 230 037 beschrijft verbindingen met de formule (R3) (H)N-(R2N=)C-(R1)N-A-C(R5) (NH2)-C00R4, waarin R, H of CH3 is, R2 en R3 H of CH3 zijn of samen een amidesysteem vormen waaraan een imidazool-25 of imidazolinering gebonden is, R4 een alkyl-, cycloalkyl-, aryl-, aralkyl- of heteroarylgroep is, Rs H of CH3 is en A een eventueel met 1 of 2 CH3-groepen gesubstitueerde propyleenketen, een groep -HN-CH2-CH2 of -N=CH-CH2- of een eventueel gesubstitueerde 1,4-cyclohexeen- of 1,4-fenyleengroep is, met uitzondering van de methyl- of -ethylester van arginine.
EP-A 0 230 037 heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding als 30 werkzame stof bevatten. De verbindingen zijn therapeutisch bruikbaar als anti-ischemisch, cytoprotectief en cardioprotectief middel.
DE-A 3 027 056, waarnaar in EP-A 0 230 037 wordt verwezen, heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een L-arginine-ester (met name de methyl- of ethylester) bevat voor de behandeling van analfalytische shock en andere typen shocks.
35 US-A-4.282.217 heeft betrekking op farmaceutische preparaten die een corticosteroïde en een L-arginine-ester bevatten. De preparaten vertonen een synergistische werking bij de bescherming tegen shock.
FR-A-2 231 386 heeft betrekking op ontstekingsremmende preparaten die ten minste één aminozuur, o.a. L-arginine, of aminozuurderivaat en één niet-steroïdaal anti-inflammatoir middel bevatten. Als voorbeeld van 40 het niet-steroïdale anti-inflammatoire middel worden acetylsalicylzuur en indomethacine genoemd. Het toevoegen van een aminozuur(derivaat) aan een niet-steroïdaal anti-inflammatoir middel heeft als effect dat de bekende bijwerkingen van het anti-inflammatoire middel, in het bijzonder gastro-intestinale effecten, worden voorkomen. Het preparaat is bedoeld voor orale dosering.
Gevonden is nu dat preparaten die een verbinding met de formule van het formuleblad als hiervoor 45 beschreven, bijvoorbeeld derivaten van L-arginine, zoals L-N-monomethylarginine (L-NMMA), L-iminoethylornithine (L-NIO) en L-nitromethylarginine-methylester (L-NAME) in combinatie met acetylsalicylzuur of indomethacine bevatten bij intraveneuze toediening, een sterk synergetisch effect vertonen bij door shock opgewekte bloeddrukdaiing, bij het herstel van de verminderde respons op calecholaminen en bij het remmen van vasculaire hyporeactie.
50 Aldus voorziet de uitvinding in intraveneuze infusiepreparaten als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat het intraveneuze infusiepreparaat tevens een effectieve hoeveelheid indomethacine of acetylsalicylzuur bevat.
Wat betreft de experimentele demonstratie heeft een groot aantal feiten eerder aangetoond, dat diermodellen van shock in vivo en in vitro de menselijke vasculaire hyporespons voor pressor neurotransmit-55 ters of hormonen goed nabootsen (Wichterman K.A., Baue A.E., Chaudry T.H. Sepsis and septic shock. A review of laboratory models and a proposal. J. of Surgical Res. 29, 189-201 (1980), Parrat J.R. Alternation in vascular reactivity in sepsis and endotoxemia. In : Vincent J.L. (Ed.) Update in intensive care and 194717 2 emergency medicine. Springer vol. 8, 299-308, 1989). Deze abnormale vasculaire respons en het effect van blokkeermiddelen van EDRF kan goed worden aangetoond aan vasculaire weefsels, die zijn verwijderd uit dieren in shock.
Sprague Dawley ratten (220-330 g) ontvingen een 10 mg/kg ip-injectie van Escherichia Coli endotoxine 5 (0114B4 Sigma). Na 3 uur werden de ratten door cervicale dislocatie afgemaakt en werd de thorax aorta verwijderd en gereinigd van omringend weefsel. Ringen van 2 mm breedte werden onder spanning van 2 g bij 37°C opgehangen in een orgaanbad, dat 10 ml Krebs Henseleit fysiologische oplossing bevatte en begast met 95% 0^5% Co2. Contractieresponsen werden gemeten onder gebruik van krachtverplaatsings-overbrengers (Augnet M., Delaflotte S., P.E. Chabrier, P. Braquet. Comparative effects of endotelin and 10 phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta. Life Sci. 45, 21, 2051-2059, 1989).
Bij sommige experimenten werd het endothelium voorzichtig verwijderd (-E). Door fenylerfrine (PE) opgewekte contractie was over de tijd stabiel in controle ringen van dieren, met (E+) of zonder (E-) endothelium, die zoutoplossing (0,9% NaCI) hadden ontvangen. Het argininederivaat (10,30 of 100 μΜ) had als zodanig geen significant effect.
15 Daarentegen vertoonden ringen van dieren, die met endotoxine waren behandeld, ondanks een gelijk contractiereactie op PE, en tonus verlies binnen de tijd, aangehaald als vasculaire hyporeactie. Dit verschijnsel was sterker met intact endothelium (E+). De verbindingen met de formule van het formuleblad als hiervoor gedefinieerd konden (bij 10,30 of 100 pm) het tonusverlies omkeren, wat erop wees, dat deze verbindingen de vasculaire hyporespons in preparaten met of zonder endothelium konden remmen.
20 Het effect van de verbindingen volgens het formuleblad was specifiek voor de remming van EDRF-ontwikkeling, terwijl L-arginine, de natuurlijke voorloper van stikstofoxide, het tonusverlies in het endotoxine behandeld preparaat versterkte.
Bij sommige experimenten werden de verbindingen volgens het formuleblad 105 minuten na PE, toen het weefsel zijn tonus geheel had verloren, in het orgaanbad gebracht. Onder deze omstandigheden konden de 25 verbindingen volgens het formuleblad alleen de contractie opheffen en totaal herstellen en dan ook aanzienlijke invloed hebben op vasculaire hyporespons op vasoconstrictoren bij shock. Een verder versterkte werking van de verbindingen volgens het formuleblad zou in combinatie met acetyl salicylzuur of indomethacine bleek uit het volgende experiment in vivo.
Bij mannelijke Sprague Dawley ratten (280-320 g) werd het ruggemerg doorgesneden en de dieren 30 ontvingen 60 minuten continu door infuus endotoxine (EDTX, Escherichia Coli lipopdysaccharide Olll: B4; 300 pg/kg/uur). Dit leidde tot een systemische hypotensie (afneming van DBP(diasto!ische bloeddruk) van 40%), een vasculaire hyporeactie op stimulering van pressormiddelen, vergezeld van hemoconcentratie en leukocytopensie. De vasculaire reactie werd gemeten door constructie van dosisresponskrommen op met-hoxamine (α-,-agonist) op cumulatieve wijze en door berekening van de ED^ (effectieve dosis 50%). De 35 EDgo-waarden voor methoxamine waren respectievelijk 79 ± 9 pg/kg en 278 ± 34 pg/kg voor controleratten en met EDTX-behandelde ratten (n = 24 dieren). De dieren ontvingen de geneesmiddelen 60 minuten door infuus. Het aantal ratten in elke groep is 5 of 6. De resultaten worden gegeven in de volgende tabel. Een infuus van 60 minuten van endotoxine lypopolysaccharide (300 pg/kg/uur) aan ratten met doorgesneden ruggemerg leidde tot hypotensie en stoorde de vasculaire reactie op pressormiddelen als waargenomen bij 40 septische en endotoxine shock bij de mens. Deze vasculaire hyporeactie kan op dosisafhankelijke wijze worden geremd door blokkers van EDRF, zoals L-NMMA, L-NAME of L-NIO, wat de resultaten in vitro bevestigt. Deze effecten op bloeddruk zijn echter minder uitgesproken. Combinatie van acetylsalicylzuur of indomethacine en blokkers van EDRF leidt tot een sterk significant synergistisch protectief effect bij zowel vasculaire hyporeactie als bij door shock opgewekte bloeddrukdaling.
45 Opgemerkt wordt, dat bij combinatie van beide soorten verbindingen de resulterende activiteit veel belangrijker is dan de activiteit, die overeenkomt met louter samenstelling van de activiteiten van beide componenten.
Toxiciteit
Er werd aan ratten en muizen een onderzoek op acute toxiciteit van de verbindingen van de uitvindingen 50 uitgevoerd, maar er werd bij de maximum toedienbare dosis geen sterfte waargenomen.
Posologie
Het intraveneuze infusiepreparaat van de uitvinding bevat geschikt voor 1 uur infuus 13-100 mg van een verbinding met de formule van het formuleblad als hiervoor gedefinieerd in combinatie met 0,1-1 mg indomethacine of 2-200 mg acetylsalicylzuur. De verbinding kan worden opgelost of gesuspendeerd in 55 serum. De duur van de behandeling moet telkens worden bepaald in verband met een voldoende herstel van de patiënt.
Claims (2)
1. Intraveneus infusiepreparaat voor de behandeling van shocktoestanden, dat een effectieve hoeveelheid 40 bevat van een verbinding met de formule op het formuleblad, waarin R, en R4 staan voor H, CH3 of C2H5, R2 staat voor H of N02 en R3 staat voor NHR4, CH3 of C2H5, in L-vorm, met het kenmerk, dat het intraveneuze infusiepreparaat tevens een effectieve hoeveelheid 45 indomethacine of acetylsalicylzuur bevat.
2. Intraveneus infusiepreparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als effectieve hoeveelheid voor 1 uur infuus 10-100 mg van een verbinding met de formule van het formuleblad bevat in combinatie met 0,1-1 mg indomethacine of met 2-200 mg acetylsalicylzuur. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929076A GB8929076D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
| GB8929076 | 1989-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9002720A NL9002720A (nl) | 1991-07-16 |
| NL194717B NL194717B (nl) | 2002-09-02 |
| NL194717C true NL194717C (nl) | 2003-01-07 |
Family
ID=10668428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9002720A NL194717C (nl) | 1989-12-22 | 1990-12-11 | Blokkeermiddelen van EDRF-effect of -vorming ter behandeling van shock. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5081148A (nl) |
| JP (1) | JP2706578B2 (nl) |
| KR (1) | KR950005866B1 (nl) |
| AT (1) | AT403122B (nl) |
| AU (1) | AU629777B2 (nl) |
| BE (1) | BE1005531A5 (nl) |
| CA (1) | CA2032904C (nl) |
| CH (1) | CH681692A5 (nl) |
| DE (1) | DE4041283C2 (nl) |
| DK (1) | DK176168B1 (nl) |
| FR (1) | FR2656220B1 (nl) |
| GB (2) | GB8929076D0 (nl) |
| HK (1) | HK134693A (nl) |
| IE (1) | IE64403B1 (nl) |
| IT (1) | IT1246511B (nl) |
| LU (1) | LU87867A1 (nl) |
| MY (1) | MY105328A (nl) |
| NL (1) | NL194717C (nl) |
| OA (1) | OA09337A (nl) |
| SE (1) | SE504922C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA9010004B (nl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468881B (sv) * | 1991-01-09 | 1993-04-05 | Kabi Pharmacia Ab | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
| GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
| GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
| US5385940A (en) * | 1992-11-05 | 1995-01-31 | The General Hospital Corporation | Treatment of stroke with nitric-oxide releasing compounds |
| US5585402A (en) * | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5436270A (en) * | 1993-04-07 | 1995-07-25 | National Science Council | Method for protecting against endotoxin-induced shock |
| GB9312204D0 (en) * | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Zeneca Ltd | Therapeutic composition |
| GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
| US6297276B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-10-02 | Glaxosmithkline | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6225305B1 (en) | 1993-10-04 | 2001-05-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors |
| US6090846A (en) * | 1994-06-01 | 2000-07-18 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors |
| PT724435E (pt) * | 1993-10-21 | 2002-11-29 | Searle & Co | Derivados amidino uteis como inibidores de oxido nitrico sintase |
| RU2136661C1 (ru) * | 1993-10-21 | 1999-09-10 | Джи Ди Сирл энд Ко. | Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция |
| GB9404400D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Wood Pauline J | Potentiation of bioreductive agents |
| ATE195933T1 (de) * | 1994-03-10 | 2000-09-15 | Searle & Co | L-n6-(1-iminoethyl)lysin - derivate und ihre verwendung als no-synthase - inhibitoren |
| US5684008A (en) * | 1994-11-09 | 1997-11-04 | G. D. Searle & Co. | Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| FR2727111B1 (fr) * | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
| KR100517210B1 (ko) * | 1994-12-12 | 2006-06-07 | 오메로스 코포레이션 | 통증,염증및경련억제용관주용액 |
| ES2421306T3 (es) * | 1994-12-12 | 2013-08-30 | Omeros Corporation | Solución de irrigación y procedimiento para inhibir el dolor, la inflamación y los espasmos |
| AU4467396A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-10 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm |
| FR2730930B1 (fr) | 1995-02-27 | 1997-04-04 | Oreal | Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| EP0821674B1 (en) * | 1995-04-20 | 2003-08-06 | G.D. SEARLE & CO. | Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5830917A (en) * | 1995-09-11 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | L-N6 -(1-iminoethyl) lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5945408A (en) * | 1996-03-06 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981511A (en) * | 1996-03-06 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6620848B2 (en) | 1997-01-13 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US6369272B1 (en) | 1997-01-13 | 2002-04-09 | Glaxosmithkline | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US5981556A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-09 | G.D. Searle & Co. | 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors |
| GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
| WO1999064426A1 (en) | 1998-06-10 | 1999-12-16 | G.D. Searle & Co. | Heterobicyclic and tricyclic nitric oxide synthase inhibitors |
| US6344473B1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-05 | G.D. Searle & Co. | Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| JP4630820B2 (ja) | 2003-12-30 | 2011-02-09 | ヴァソファーム ゲーエムベーハー | ４−アミノ−７，８−ジヒドロプテリジン類、これらを含む医薬組成物、および一酸化窒素レベル上昇によってもたらされる疾病の治療に対するそれらの使用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB931921A (en) * | 1960-12-22 | 1963-07-24 | Lab Roques | Therapeutic compositions intended for the treatment of any hepatic malfunctionings |
| DE1767212B1 (de) * | 1967-04-13 | 1971-05-06 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung injizierbarer Arzneimittel |
| FR2115060A1 (en) * | 1970-11-26 | 1972-07-07 | Metabio | Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin |
| CA1029660A (en) * | 1973-06-01 | 1978-04-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. | Prevention of gastric lesions |
| FR2320759A1 (fr) * | 1975-08-11 | 1977-03-11 | Union Pharma Scient Appl | Solution d'acide acetylsalicylique extemporanee injectable |
| IT1127322B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche con esaltazione dell'attivita' terapeutica di cortisonici |
| IT1127321B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizione farmaceutiche aventi specifiche proprieta' terapeutiche nei confronti dell'edema polmonare acuto,di alcuni stati di shock e dell'iperfibrinolisi |
| JPS5781409A (en) * | 1980-11-10 | 1982-05-21 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | External plaster |
| JPS57197211A (en) * | 1981-05-28 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Useful eye drop composition |
| JPS57200361A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | "indomethacin(r)" pharmaceutical with low irritant action |
| JPH0236570B2 (ja) * | 1985-05-30 | 1990-08-17 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Shoenchintsunankozai |
| JPS6239524A (ja) * | 1985-08-13 | 1987-02-20 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛軟膏剤 |
| IT1201511B (it) * | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| DE3878812T2 (de) * | 1987-02-20 | 1993-07-22 | Shriners Hospitals For Cripple | Omega-3-fettsaeuren zur behandlung von traumatischen verwundungen. |
-
1989
- 1989-12-22 GB GB898929076A patent/GB8929076D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-11 NL NL9002720A patent/NL194717C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 ZA ZA9010004A patent/ZA9010004B/xx unknown
- 1990-12-12 SE SE9003974A patent/SE504922C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 BE BE9001200A patent/BE1005531A5/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-18 IT IT02241390A patent/IT1246511B/it active IP Right Grant
- 1990-12-19 US US07/630,273 patent/US5081148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 FR FR9015904A patent/FR2656220B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 IE IE459290A patent/IE64403B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 CH CH4034/90A patent/CH681692A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 AT AT0260690A patent/AT403122B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 MY MYPI90002223A patent/MY105328A/en unknown
- 1990-12-21 AU AU68376/90A patent/AU629777B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 DE DE4041283A patent/DE4041283C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 LU LU87867A patent/LU87867A1/fr unknown
- 1990-12-21 KR KR1019900021355A patent/KR950005866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 OA OA59932A patent/OA09337A/xx unknown
- 1990-12-21 DK DK199003041A patent/DK176168B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CA CA002032904A patent/CA2032904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-24 GB GB9028013A patent/GB2240041B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-25 JP JP2419113A patent/JP2706578B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-09 HK HK1346/93A patent/HK134693A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194717C (nl) | Blokkeermiddelen van EDRF-effect of -vorming ter behandeling van shock. | |
| US6329429B1 (en) | Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases | |
| JP4452255B2 (ja) | 炎症性疾患の処置用医薬の製造におけるガバ類縁体、たとえばガバペンチンの使用 | |
| CA2431278A1 (en) | Use of triaminobenzene derivatives for treatment of anxiety disorders | |
| ES2356986T3 (es) | Agentes antitumorales. | |
| TWI564291B (zh) | 一氧化氮生成調節劑 | |
| US20110046482A1 (en) | Methods for reducing toxicities associated with medical procedures employing radiographic contrast agents | |
| US20050148519A1 (en) | Salts of pharmacologically active compounds | |
| HRP20030382A2 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| US5886000A (en) | Anti-HIV agent | |
| RU2796724C1 (ru) | Многокомпонентный инфузионный раствор электролитов в комбинации с биологически активными компонентами для внутривенного введения | |
| JPH04502905A (ja) | 新規抗ウイルス剤 | |
| EP2068833A2 (en) | Parenteral preparations of gi-safer phospholipid-associated anti-inflammatories and methods of preparation and use | |
| JP3134884B2 (ja) | インターロイキン１産生促進剤 | |
| JPS61129124A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPS59196818A (ja) | 腎炎治療剤 | |
| Wiechert | 24. The Effects of Succinyl-GABA-Derivatives on Experimental Seizures | |
| NL8502712A (nl) | Water-oplosbare farmaceutische preparaten, welke zouten van (-)cis-1,2-epoxypropylfosfonzuur met aminozuren bevatten. | |
| JPH06135849A (ja) | 心臓組織・細胞の損傷・破壊に対する予防・治療剤 | |
| WO1996005819A1 (fr) | Remede contre l'hypertension portale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20100701 |