JP3134884B2 - インターロイキン１産生促進剤 - Google Patents
インターロイキン１産生促進剤Info
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- JP3134884B2 JP3134884B2 JP03187103A JP18710391A JP3134884B2 JP 3134884 B2 JP3134884 B2 JP 3134884B2 JP 03187103 A JP03187103 A JP 03187103A JP 18710391 A JP18710391 A JP 18710391A JP 3134884 B2 JP3134884 B2 JP 3134884B2
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- Japan
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- interleukin
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- production promoter
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はウルソデスオキシコール
酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
するインターロイキン１産生促進剤に関する。
酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
するインターロイキン１産生促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、免疫機能に作用して、異物に対す
る防御力を高める効果を有する生体応答修飾物質、すな
わちＢＲＭ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ
Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）が腫瘍治療との関係から注目さ
れている。具体的には免疫調節剤、サイトカイン等が主
なＢＲＭである。
る防御力を高める効果を有する生体応答修飾物質、すな
わちＢＲＭ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ
Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）が腫瘍治療との関係から注目さ
れている。具体的には免疫調節剤、サイトカイン等が主
なＢＲＭである。
【０００３】インターロイキン１（以下ＩＬ−１とい
う。）は感染や炎症、種々の免疫反応に際して、主とし
て単球やマクロファージから産生される分子量１７５０
０のペプチドホルモンの一種で、代表的なサイトカイン
である。
う。）は感染や炎症、種々の免疫反応に際して、主とし
て単球やマクロファージから産生される分子量１７５０
０のペプチドホルモンの一種で、代表的なサイトカイン
である。
【０００４】ＩＬ−１は線維芽細胞やアストロサイトあ
るいはメサンギウム細胞の増殖因子として作用するほ
か、滑膜細胞や血管内皮細胞からプロスタグランジンＥ
２産生やコラゲナーゼ産生を誘導することによって炎症
の進展にかかわっている。また、ある種の腫瘍細胞の増
殖を抑制したり、グラム陰性細胞の感染防御効果を発揮
するほか、放射線に対する防護効果など造血系との係わ
りなども見出されており、生体防御反応における積極的
な作用が指摘されている。更に、腫瘍細胞によっては、
増殖抑制のみならず、分化誘導作用のあることも明らか
にされている。
るいはメサンギウム細胞の増殖因子として作用するほ
か、滑膜細胞や血管内皮細胞からプロスタグランジンＥ
２産生やコラゲナーゼ産生を誘導することによって炎症
の進展にかかわっている。また、ある種の腫瘍細胞の増
殖を抑制したり、グラム陰性細胞の感染防御効果を発揮
するほか、放射線に対する防護効果など造血系との係わ
りなども見出されており、生体防御反応における積極的
な作用が指摘されている。更に、腫瘍細胞によっては、
増殖抑制のみならず、分化誘導作用のあることも明らか
にされている。
【０００５】以上のことから、ＩＬ−１の産生を促進さ
せる薬物は抗腫瘍剤、又は腫瘍予防剤として有用であ
る。
せる薬物は抗腫瘍剤、又は腫瘍予防剤として有用であ
る。
【０００６】一方、ウルソデスオキシコール酸は、日本
薬局方収載の医薬品であり、胆道系疾患および胆汁うっ
滞を伴う肝疾患における利胆、慢性肝疾患における肝機
能の改善、高脂血症、小腸切除後遺症および炎症性小腸
疾患における消化不良に対し、また胆石溶解剤として治
療に供されている。
薬局方収載の医薬品であり、胆道系疾患および胆汁うっ
滞を伴う肝疾患における利胆、慢性肝疾患における肝機
能の改善、高脂血症、小腸切除後遺症および炎症性小腸
疾患における消化不良に対し、また胆石溶解剤として治
療に供されている。
【０００７】しかしながら、ウルソデスオキシコール酸
とＩＬ−１との関係については未だ知られていない。
とＩＬ−１との関係については未だ知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、体内
におけるＩＬ−１の作用を増強させることにより、腫瘍
の治療、予防を行う薬物を提供することにある。
におけるＩＬ−１の作用を増強させることにより、腫瘍
の治療、予防を行う薬物を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＩＬ−１
の作用を増強する物質について鋭意研究したところ、意
外なことにウルソデスオキシコール酸が、ＩＬ−１の産
生を促進することによりＩＬ−１の作用を増強すること
を知り本発明を完成した。
の作用を増強する物質について鋭意研究したところ、意
外なことにウルソデスオキシコール酸が、ＩＬ−１の産
生を促進することによりＩＬ−１の作用を増強すること
を知り本発明を完成した。
【００１０】すなわち本発明は、ウルソデスオキシコー
ル酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有するＩＬ−１産生促進剤を提供するものである。
ル酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有するＩＬ−１産生促進剤を提供するものである。
【００１１】上記の薬学的に許容される塩としては、例
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
等の無機塩があげられる。
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
等の無機塩があげられる。
【００１２】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。
発明はこれに限定されるものではない。
【００１３】〔ウルソデスオキシコール酸のＩＬ＝１活
性に及ぼす作用〕
性に及ぼす作用〕
【００１４】（１）試験方法 ２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整したヒト末梢血単球
（以下ＰＢＭＣという。）浮遊液を１ｍｌずつプラスチ
ックプレート（ＦＡＬＣＯＮ３０４７）に注入した。各
濃度のウルソデスオキシコール酸（最終濃度０〜１００
μｇ／ｍｌ）及びリポポリサッカライド（サルモネラ
エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅ
ｒｔｉｄｉｓ）由来、ディフコラボラトリーズ（ＤＩＦ
ＣＯ）社製、以下ＬＰＳという。最終濃度１ｎｇ／ｍ
ｌ）を添加して４８時間培養した。反応停止後、遠心
（４００ｇ、１０分間、４℃）してその上清を回収し、
ＩＬ−１活性測定用のサンプルとした。サンプルは測定
まで−２０℃で凍結保存した。
（以下ＰＢＭＣという。）浮遊液を１ｍｌずつプラスチ
ックプレート（ＦＡＬＣＯＮ３０４７）に注入した。各
濃度のウルソデスオキシコール酸（最終濃度０〜１００
μｇ／ｍｌ）及びリポポリサッカライド（サルモネラ
エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅ
ｒｔｉｄｉｓ）由来、ディフコラボラトリーズ（ＤＩＦ
ＣＯ）社製、以下ＬＰＳという。最終濃度１ｎｇ／ｍ
ｌ）を添加して４８時間培養した。反応停止後、遠心
（４００ｇ、１０分間、４℃）してその上清を回収し、
ＩＬ−１活性測定用のサンプルとした。サンプルは測定
まで−２０℃で凍結保存した。
【００１５】（２）ＩＬ−１活性の測定 ＩＬ−１活性の測定は、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの胸線細
胞を用いるバイオアッセイ法を用いた。すなわちＣ３Ｈ
／ＨｅＪマウスの胸線細胞を摘出し、５％ウシ胎児血清
（ギブコラボラトリーズ（ＧＩＢＣＯ）社製）及び５×
１０−５Ｍの２−メルカプトエタノールを含む浮遊培養
用培地（ＲＰＭＩ１６４０培地「ニッスイ」、日水製
薬株式会社製）で５×１０５ｃｅｌｌ／ｍｌの細胞浮遊
液を調製した。この浮遊液を１００μｌずつ９６穴プレ
ート（ＦＡＬＣＯＮ３０４７）に注入し、コンカナバリ
ンＡ（ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ、シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）社製、以下ＣｏｎＡという。）を最終濃度０．７５
μｇ／ｍｌとなるように添加し、さらにＬＰＳ刺激ＰＢ
ＭＣ培養上清液を１００μｌずつプレートに添加し、３
７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８時間培養した。培養
後、０．５μＣｉ／１０μｌの３Ｈ−サイミジン（ニュ
ーイングランドヌクレアーコーポレイション（ＮＥＮ）
社製、以下ＴｄＲという。）を添加し、さらに２４時間
培養し、培養後、セルハーベスター（ｃｅｌｌ ｈａｒ
ｖｅｓｔｅｒ）を用いてフィルター上に細胞を集め、細
胞への３Ｈ−ＴｄＲの取り込みを液体シンチレーション
カウンターにて測定した。
胞を用いるバイオアッセイ法を用いた。すなわちＣ３Ｈ
／ＨｅＪマウスの胸線細胞を摘出し、５％ウシ胎児血清
（ギブコラボラトリーズ（ＧＩＢＣＯ）社製）及び５×
１０−５Ｍの２−メルカプトエタノールを含む浮遊培養
用培地（ＲＰＭＩ１６４０培地「ニッスイ」、日水製
薬株式会社製）で５×１０５ｃｅｌｌ／ｍｌの細胞浮遊
液を調製した。この浮遊液を１００μｌずつ９６穴プレ
ート（ＦＡＬＣＯＮ３０４７）に注入し、コンカナバリ
ンＡ（ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ、シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）社製、以下ＣｏｎＡという。）を最終濃度０．７５
μｇ／ｍｌとなるように添加し、さらにＬＰＳ刺激ＰＢ
ＭＣ培養上清液を１００μｌずつプレートに添加し、３
７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８時間培養した。培養
後、０．５μＣｉ／１０μｌの３Ｈ−サイミジン（ニュ
ーイングランドヌクレアーコーポレイション（ＮＥＮ）
社製、以下ＴｄＲという。）を添加し、さらに２４時間
培養し、培養後、セルハーベスター（ｃｅｌｌ ｈａｒ
ｖｅｓｔｅｒ）を用いてフィルター上に細胞を集め、細
胞への３Ｈ−ＴｄＲの取り込みを液体シンチレーション
カウンターにて測定した。
【００１６】なお、コントロールとしてサンプルの代わ
りに培地を添加した。
りに培地を添加した。
【００１７】（３）測定結果 ＰＢＭＣにＬＰＳを添加し、ＩＬ−１の産生を誘導する
と、９７１４±３６４０ｃｐｍ（ｎ＝５）であった。そ
こで、ＬＰＳと各種濃度のウルソデスオキシコール酸を
添加し、ＩＬ＝１の産生量を測定すると図１に示すよう
にウルソデスオキシコール酸非添加群（１００％）に比
べて、ウルソデスオキシコール酸１０、１００μｇ／ｍ
ｌを添加すると１３２±２１％、１６１±４４％と有意
に増加した（各群ｎ＝５，ｐ＜０．０１）。
と、９７１４±３６４０ｃｐｍ（ｎ＝５）であった。そ
こで、ＬＰＳと各種濃度のウルソデスオキシコール酸を
添加し、ＩＬ＝１の産生量を測定すると図１に示すよう
にウルソデスオキシコール酸非添加群（１００％）に比
べて、ウルソデスオキシコール酸１０、１００μｇ／ｍ
ｌを添加すると１３２±２１％、１６１±４４％と有意
に増加した（各群ｎ＝５，ｐ＜０．０１）。
【００１８】
【図１】
【００１９】ウルソデスオキシコール酸はＰＢＭＣから
のＩＬ−１の産生を高めた。
のＩＬ−１の産生を高めた。
【００２０】〔急性毒性〕ウルソデスオキシコール酸の
ＬＤ５０値は、経口投与ではラットで５ｇ／ｋｇ以上、
マウスで１０ｇ／ｋｇ以上であった。静脈注射では、雌
性ラットで３２０ｍｇ／ｋｇ、雌性マウスで２４０ｍｇ
／ｋｇであった。
ＬＤ５０値は、経口投与ではラットで５ｇ／ｋｇ以上、
マウスで１０ｇ／ｋｇ以上であった。静脈注射では、雌
性ラットで３２０ｍｇ／ｋｇ、雌性マウスで２４０ｍｇ
／ｋｇであった。
【００２１】〔用法・用量〕ウルソデスオキシコール酸
の患者への用量は、年齢、症状等により異なるが、一般
に成人に対し、１日当たり経口で１０〜３０００ｍｇ、
好ましくは５０〜１５００ｍｇ、静注で５０〜１０００
ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇとし、これを１〜
６回、好ましくは１〜３回に分けて用いるのが好まし
い。また、他の抗腫瘍剤と併用することもできる。
の患者への用量は、年齢、症状等により異なるが、一般
に成人に対し、１日当たり経口で１０〜３０００ｍｇ、
好ましくは５０〜１５００ｍｇ、静注で５０〜１０００
ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇとし、これを１〜
６回、好ましくは１〜３回に分けて用いるのが好まし
い。また、他の抗腫瘍剤と併用することもできる。
【００２２】本発明の抗腫瘍剤には、上述の１日用量が
保持できる範囲内において、有効成分のウルソデスオキ
シコール酸に生理的に無害な固体または液体の製剤担体
を配合した種々の薬剤組成物をも包含される。この薬剤
組成物は、錠剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁
剤、乳濁剤又は注射剤の形態をとることができる。
保持できる範囲内において、有効成分のウルソデスオキ
シコール酸に生理的に無害な固体または液体の製剤担体
を配合した種々の薬剤組成物をも包含される。この薬剤
組成物は、錠剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁
剤、乳濁剤又は注射剤の形態をとることができる。
【００２３】製剤担体としては、かかる形態に通常用い
られるものであればよく、種々の賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、
安定化剤又は溶剤があげられる。
られるものであればよく、種々の賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、
安定化剤又は溶剤があげられる。
【００２４】
【効果】ウルソデスオキシコール酸は、ＩＬ−１の産生
促進によりＩＬ−１の作用を増強することから、抗腫瘍
剤、又は腫瘍予防剤として有用である。
促進によりＩＬ−１の作用を増強することから、抗腫瘍
剤、又は腫瘍予防剤として有用である。
【図１】図１は、ウルソデオキシコール酸のＩＬ−１活
性に及ぼす作用を表す。
性に及ぼす作用を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/575 A61P 35/00 A61P 43/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ウルソデスオキシコール酸又はその薬
学的に許容される塩を有効成分として含有するインター
ロイキン１産生促進剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03187103A JP3134884B2 (ja) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | インターロイキン１産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03187103A JP3134884B2 (ja) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | インターロイキン１産生促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0551319A JPH0551319A (ja) | 1993-03-02 |
| JP3134884B2 true JP3134884B2 (ja) | 2001-02-13 |
Family
ID=16200161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03187103A Expired - Fee Related JP3134884B2 (ja) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | インターロイキン１産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3134884B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4418416B2 (ja) | 2005-09-08 | 2010-02-17 | 独立行政法人労働者健康福祉機構 | モジュール化された義足カバー |
-
1991
- 1991-04-25 JP JP03187103A patent/JP3134884B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0551319A (ja) | 1993-03-02 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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