PL169432B1 - Sposób wytwarzania podwójnych inhibitorów syntazy NO i cyklooksygenazy PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania podwójnych inhibitorów syntazy NO i cyklooksygenazy PL PL PL

Info

Publication number
PL169432B1
PL169432B1 PL92297247A PL29724792A PL169432B1 PL 169432 B1 PL169432 B1 PL 169432B1 PL 92297247 A PL92297247 A PL 92297247A PL 29724792 A PL29724792 A PL 29724792A PL 169432 B1 PL169432 B1 PL 169432B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
cyclooxygenase
precursor
formula
defined above
Prior art date
Application number
PL92297247A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297247A1 (en
Inventor
De Lassauniere Pierre Chabrier
Pierre Braquet
Colette Broquet
Serge Auvin
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL297247A1 publication Critical patent/PL297247A1/xx
Publication of PL169432B1 publication Critical patent/PL169432B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C07C65/10—Salicylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/04—Mono-, di- or tri-methylamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania podwójnych inhibito- rów syntazy NO 1 cyklooksygenazy, a mianowicie zwiazków w postaci soli lub amidu bedacych produ- ktem reakcji zwiazku A, który oznacza inhibitor cyklo- oksygenazy majacy dostepna grupe funkcyjna kwasowa odpowiadajacy wzorowi ogólnemu RCOOH, w którym COOH oznacza grupe funkcyjna kwasowa a R ozna- cza rodnik inhibitora cyklooksygenazy i zwiazku B, który oznacza postac L analogów argininy o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupe me- tylowa lub etylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, R3 oznacza grupe aminowa, metylo- aminowa, etyloaminowa, hydrazynowa, metylowa lub etylowa, pod warunkiem, ze gdy produkt jest sola, w której R2 oznacza atom wodoru, wówczas R3 nie oznacza grupy aminowej, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji w zasadniczo równomolowych ilosciach, w odpowiednich warunkach, zwiazek A lub prekursor takiego zwiazku A, w którym A ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem B lub prekursorem takiego zwiazku B, w którym B ma wyzej podane znaczenie W ZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o podwójnym działaniu biologicznym w tym znaczeniu, że inhibitują podobnie zarówno drogę L-arginina/tlenek azotu (NO) jak i drogę cyklooksygenazy.
Mając na względzie potencjalną rolę syntazy NO i cyklogenazy w fizjopatologii, związki te mogą zapewnić skuteczne i sprzyjające leczenie:
- zaburzeń sercowych i mózgowo-naczyniowych takich jak migrena, udar, zawal, niedotlenienie, szok septyczny, endotoksyczny i krwotoczny, ból;
- różnych postaci zapalenia takich jak na przykład ostra gorączka reumatyczna, przewlekły gościec postępujący, lub inne rodzaje zapaleń stawów, choroby zwyrodnieniowe stawów i kości, astma;
- zaburzeń odpornościowych łącznie z infekcjami wirusowymi i niewirusowymi, chorobami autoimmunologicznymi, lekomanii, raka i innych stanów chorobowych, które związane są z nadmiernym wytwarzaniem tlenku azotu i/lub metabolitów kwasu arachidonowego u ludzi i zwierząt.
169 432
Inhibitory cyklooksygenazy lub leki aspiryno podobne t.zn. kwas acetylosalicylowy i salicylowy, pochodne metylowanego indolu takie jak indometacyna (DCI kwasu l-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksY-2-metylo-1H-indolo-3-octowego) i sulindac (DCI kwasu 5-fluoro-2-metyło ty
ΓΓ4
-LL~r lfjnylo)fenylo]metyleno]-1 H-indeno-3-octowego), pochodne k' ( matrrlocn ivou
N-fenyloantranilowych (meclofenamate, fenamates), pochodne kwasu propionowego takie jak ibuprofen (DCI kwasu p-izobutylohydratropowego), naproxen i fenoprofen są szeroko stosowane i szeroko wykazano, jednakże z pewnymi niepożądanymi działaniami ubocznymi w wysokich dawkach, ze są skuteczne w leczeniu stanów zapalnych (R. Flower, S. Moncada i J Vane, Mechanism of action of aspirin-like-drugs - In the pharmacological basis of therapeutics Goodman and Gilman, 1985,29,674-715). Ponadto, związki te stosowane są zarówno w leczeniu ostrych stanów jak i w profilaktyce migreny. Wartość tych leków jest niewątpliwa, chociaż ich reakcje lecznicze są często niekompletne i przez niektórych pacjentów nie są uważane za właściwe leczenie. Biorąc pod uwagę ich własności przeciwzapalne i przeciw skupianiu się płytek, związki te stosowano również w zakrzepicy oraz wykazano zmniejszenie obrzęku w modelach niedokrwienia mózgu i stąd proponowano zastosowanie ich w leczeniu i zapobieganiu zawałom, udarom i chorobom mózgowo naczyniowym (W. Armstrong Recent trends in research and treatment of stroke. SCRIP, PJB publications. 1991).
Działanie biologiczne inhibitorów syntazy tlenków azotu odkryto całkiem niedawno i ich potencjalne zastosowanie terapeutyczne już wzięto pod uwagę Substancje, których struktury reprezentowane są przez analogi L-argininy, ujawniono w brytyjskim opisie patentowym 2 240 041 są inhibitorami wytwarzania tlenku azotu (NO). Obecna wiedza dotycząca NO została wyczerpująco przejrzana w 1991 przez Moncada i wsp. (S. Moncada, R.M.J. Palmer, E. A. Higgs Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology and Pharmacology. Pharmacological reviev 43, 2, 109-142). W skrócie, wydaje się, że NO służy jako mechanizm przekazywania rozpuszczalnego guanylanu cyklazy w układzie naczyniowym, płytkach krwi, w układzie nerwowym i jako środek poprawiający skuteczność cząsteczki w reakcjach immunologicznych w wielu komórkach i tkankach łącznie z makrofagami lub neurofilami. NO generowane jest enzymatycznie z L-argininy za pomocą enzymu nazywanego syntazą NO. Enzym ten istnieje w dwóch postaciach konstruktywnej i induktywnej, które obie inhibitowane są przez analogi L-argininy zdefiniowane poniżej. W niektórych chorobach może pojawić się nadmierne wytwarzanie NO, jak było to juz wykazane w szoku, co opisano we wcześniej cytowanym opisie patentowym. W tym kontekście, inhibitory syntazy NO są skutecznymi lekami w zapobieganiu następstwom naczyniowym i śmiertelności w wyniku choroby, zwłaszcza gdy są one połączone w jeden związek z inhibitorami cyklooksygenazy jak aspiryna, indometacyna lub meclofenamate. Stwierdzono korzystne działanie dwóch aktywnych źródeł połączonych w tej samej cząsteczce u ludzi cierpiących na migrenę, udar, zawał, niedokrwienie mózgu, ból, zapalenia i różne choroby odpornościowe. Łączne stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu i inhibitora cyklooksygenazy jako oddzielnych związków ujawniono w wyżej wymienionym opisie patentowym do leczenia stanów szoku. Jednakże stwierdzono, że połączenie takich dwóch związków w jednym związku zapewnia lepszy efekt synergiczny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków w postaci soli lub amidu, będących produktem reakcji związku A, który oznacza inhibitor cyklooksygenazy mający dostępną kwasową grupę funkcyjną, przy czym wymieniony inhibitor cyklooksygenazy przedstawia wzór ogólny RCOOH, w którym COOH oznacza kwasową grupę funkcyjną a R oznacza rodnik inhibitora cyklooksygenazy, ze związkiem B, który oznacza postać L analogów argininy o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową łub etylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową a R3 oznacza grupę aminową, metyloaminową, etyloaminową, hydrazynową, metylową lub etylową, pod warunkiem, że jeśli produkt jest solą, w której R2 oznacza atom wodoru, wówczas R3 nie oznacza grupy aminowej, polegający na tym, ze poddaje się reakcji, w zasadniczo równomolowych proporcjach, w odpowiednich warunkach, związek A lub' jego prekursor, w którym A ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem B lub jego prekursorem, w którym B ma wyżej podane znaczenie.
169 432
W korzystnym wykonaniu, inhibitor cyklooksygenazy o wzorze ogólnym RCOOH dobiera się spośród kwasu salicylowego, kwasu acetylosalicylowego, kwasu mefenamowego, ibuprofenu, indometacyny i sulindacu.
Gdy sposobem według wynalazku wytwarza się- związki w postaci soli o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, sposób obejmuje poddanie reakcji, w wodzie lub mieszaninie wody i alkoholu, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, związku o wzorze ogólnym A lub jego prekursora, w którym A ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze B lub jego prekursorem, w którym B ma wyżej podane znaczenie. Prekursor związku A może być solą związku A, taką jak na przykład sól sodowa. Ponadto, prekursor związku B może być, na przykład octanem lub chlorowodorkiem związku B. Jako alkohol w mieszaninie z wodą można stosować metanol lub etanol.
Gdy sposób dotyczy wytwarzania związków w postaci amidu o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, wynalazek obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze ogólnym B lub jego prekursora, w acetonitrylu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w obecności zasady, z prekursorem związku A o wzorze RCOX, w którym R ma znaczenie podane powyżej a X oznacza atom chlorowca. Prekursorem związku B może na przykład być chlorowodorek takiego związku B. Reakcję można prowadzić w obecności trietyloaminy jako zasady.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku zostały poddane niektórym próbom biologicznym in vitro i in vivo, aby udowodnić ich działanie blokowania syntazy tlenku azotu (konstruktywnej i induktywnej) oraz cyklooksygenazy. Ponadto, kombinacja jest biologicznie bardziej aktywna od zwykłej asocjacji dwóch źródeł aktywnych. Ich aktywność oceniano również na modelu chorobowym u zwierząt; porównano je z substancjami porównawczymi takimi jak aspiryna, indometacyna i L-NG-mono-metyloarginina (LNMMA) i próbką tych związków zasocjowanych.
1- Próba in vitro działania na konstruktywną syntazę NO w wyodrębnionej aorcie szczura.
Preparaty wyodrębnionej aorty szczura ze śródbłonkiem przygotowano tak jak uprzednio opisano (M. Auguet, S. Delaflotte, P. E. Chabrier 1 P. Braquet - Comparative effects of endothelium and phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta, Life Sciences, 1989, 45, 2051-2059).
Samce szczurów Sprague Dawley (270-360 g, Charles River, Paryż) poświęcono przez skręcenie karku i aortę piersiową wyjęto i oczyszczono od otaczającej tkanki. Pierścienie 2 mm zawieszono w kąpieli organów zawierającej 10 ml roztworu fizjologicznego (skład podano poniżej) pod naprężeniem 2 g w temperaturze 37°C i w atmosferze gazu O2/CO2 (95%/5%). Reakcje skurczowe mierzono przy użyciu przekaźnika siły przemieszczenia (Statham UC2) sprzężonego z poligrafem Gould 8000 S. Przed doświadczeniem pozwolono na 1 godzinny okres dojścia do równowagi. Normalny roztwór fizjologiczny składał się (w mmolach): NaCl 118; KC1 4,7; CaCl2 2,5; KH2PO4 1,2; MgSO4 0,6; NaHCCb 25; glukoza 11. Po dojściu do równowagi w normalnym ośrodku, preparat poddano prawie maksymalnej dawce (około 95%) phenylephrine (PE, 1 pmol). Gdy ustabilizował się skurcz przebadano karbaminocholinę (10 pmoli) w celu ocenienia obecności lub nieobecności śródbłonka.
Po przemyciu preparatu i dalszym równoważeniu przez okres 45 minut, preparat poddano działaniu PE (1 pmol) i podano karbaminocholinę (10 gmoli) w celu przeprowadzenia maksymalnej relaksacji. Substancje antagonistyczne badano następnie sposobem skumulowanej dawki 1 obliczono IC5C (stężenie inhibitujące 50%) dla odwrócenia relaksacji karbaminocholiną. Wyniki zsumowano w poniższej tabeli, paragraf 2, w pierwszej kolumnie wyników, zatytułowanej Próba konstruktywnej syntazy NO
- Próba in vitro działania na induktywną syntazę NO w wyodrębnionej aorcie szczura.
Jak uprzednio opublikowano (M. Auguet, J. M. Guillon, S. Delaflotte, E. Etiemble, P. E. Chabrier 1 P. Braquet - Endothelium independent protective effect of NG-monomethyl-L-Arginine on endotoxin-induced alterations of vascular reactivity, Life Sciences, 1991,48, 189-193), związki badano na wyodrębnionej aorcie szczura z uderzonego zwierzęcia.
Samcom szczurów Sprague Dawley (240-320 g) dootrzewnowo wstrzyknięto endotoksynę (10 mg/kg) lub rozpuszczalnik (solanka, 1 mg/kg). Trzy godziny później zwierzęta traktowane
169 432 endotoksyną wykazały oznaki endotoksemii w tym jeżenie się włosów, biegunkę i letarg Szczury poświęcono przez skręcenie karku i aortę piersiową wyjęto i oczyszczono od otaczającej tkanki. Pierścienie o szerokości 2 mm zawieszono pod naprężeniem 2 g w kąpieli organów zawierającej 10 mi roztworu Krebsa-Henseleita(mmole); NaCl 118;KC14,7;CaC2 2,5;KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; NaHCO3 25; glikoza 11. Przez roztwór ten w sposób ciągły przepuszczano gaz O2/CO 2 (95%/5%). Śródbłonek mechanicznie zerwano przez łagodne zrolowanie małymi szczypcami w powierzchni światła pierścienia. Po okresie równoważenia przez 90 minut, wywołano skurcz przez zastosowanie maksymalnego stężenia phenylephnne (PE, 1 pmola). Gdy przeprowadzono badania skurczu, wypróbowano karbaminocholinę (10 pmola) dla zweryfikowania integralności śródbłonka (11). Substancje antagonistyczne wprowadzono do kąpieli 45 minut przed zastosowaniem PE i obliczono 1C50. Wyniki zsumowano w poniższej tabeli, w drugiej kolumnie wyników zatytułowanej Próba induktywnej syntazy NO.
Tabela
Próba konstruktywnej syntazy NO Próba induktywnej syntazy NO
Związek IC50(mol) ICso(mol)
L-NMMA 2 10'T 2 10-5
aspiryna NA NA
indometdcsna NA NA
z przykładu I 10’5 2 10-5
z przykładu II 3 106 9 10-6
z przykładu III 6 10‘6 6 10-6
z przykładu IV 2 10’6 10-5
z przykładu V 10-5 5 10-6
z przykładu VI 8 10-6 8 10-6
z przykładu VIII 4-10-6 10-6
z przykładu X 5 10-6 6 10-6
z przykładu XII 10-5 4 10-6
z przykładu XIII 3 10’6 10-6
z przykładu XVI 9 10-6 4 10-6
z przykładu XVII 5 10-6 5 10-6
NA = nieaktywny
- Próba nr vitro działama na indnkty wną syntazę NO w kOmórkach naazy niowynh mięśn i gładkich traktowanych lipopolisdcnarydami (LPS)
Niektóre związki badano również w hodowli komórek mięśni gładkich, gdzie wywoływano syntazę NO za pomocą LPS (M. Auguet, M.O. Lonchampt, S. Delaflotte, P. E. Chabner i P. Braquet - FEBS Letters, 1992, w prasie).
Komórki mięśni gładkich wyodrębniono przez trawienie enzymatyczne (ekstaza i kolagenaza) piersiowej aorty szczura tak jak uprzednio opisano (P. E. Chabner, P. Poubert, M O Lonchampt, P. Plas i P. Braquet - J. Biol. Chem., 1988, 263, 13199-13202). Hodowano je przez 4 dni w DMEM z 10%o płodową surowicą cielęcia i stosowano między 3 a 7 pasażem Komórki monowarstw przemyto i środowisko to zastąpiono 2 ml DMEM zawierającym 2 mmole
169 432 glutaminz, antybiotyk, 0,1 mmola izobutyloksantynz (IBMX) z lub bez LPS (Eschenchia coli). Po 24 godzinach z komórek wzekstrahowano cGMP przez szzbkie wzssanie ze środowiska i dodanie 1 ml 0,1 n HCl do każdego wgłębienia. Próbki zamrożono aż do oznaczenia cGMP za pomocą próbz rayloimmurologicznej (zestaw NEN). Dla przebadania działania inhibitującego, komórki irkubowaro przez 24 godzinz w RPMI 1640 (stężenie L-argirinz wznosiło 1,2 mmola), z lub LPS (0,1 gg/ml). Przed wzekstrahowaniem cGMP 30 minut wcześniej dodano IBMX (0,1 mmola), w obecności lub pod Nieobecność badanzch substancji (10'4 mola). Zmierzono obniżenie wztwarzaria cGMP (% zmniejszenia) a otrzzmare wzniki zsumowano następująco:
Tabela
Zmniejszenie wztwarzania cGMP (%)
Próba kontrolna 0
L-NMMA 35
Związek z przzkładu I 30
Związek z przzkładu II 35
Związek z przzkładu III 25
Związek z przzkładu IV 25
Związek z przzkładu V 35
Związek z przzkładu VI 35
Związek z przzkładu VIII 25
Związek z przzkładu XIII 25
Związek z przzkładu XVII 30
4-Próba in vitro na skupianie się przemztych ptytek krwi królika wzwołane kwasem arachidoNowzm.
Niniejszz protokół zastosowano do oznaczenia działania związków na cyklookshgenazę. Pomiar skupiana się ptytek prowadzono według Cazenave i wsp. (Ann. Biol. Chem. 1983, 41, 167-179). Krew pobrano z tętnicz usznej samca królika nowozelandzkiego (przeciętna waga ciała 2,5 kg) na ACD (kwas cztrznowz/cztrznian sodu/dekstroza) jako aNtykoagulaNt. Przzgotowano przentyte ptytki, po czzm przeniesiono do kuwety agregometru (Chronolog aggregometer Coultronics). Przeprowadzono dodawanie substancji antagomstycznzcó i kwasu arachidonowego (0,5 mmola) i zmierzono % transmisji odpowiadającz skupieniu (lub jego inhibicji), dla oznaczenia IC50· Wzniki zsumowano następująco, przz czzm skrót NAoznacza nieaktywnz.
Tabela
Związki IC50(mole)
1 2
Aspirzna 2 10’4
INdometazzNa 2 10~5
L-NMMA NA
z przzkładu I 3 10‘4
z przzkładu II >5 10-4
169 432 ciąg dalszy tabeli
1 2
z przykładu III 2 10'4
z przykładu IV >5 10-4
z przykładu V 5 U)'4
z przykładu VI 4 10'5
5-Próha in vitro wpływa na produkcję azotynu wywołaną przez LPS + INF γ na monocycie J 774 Ai/ lina makrofagowa komórki.
Komórki typu makrofagu jak linia komórkowa J774 Ai są interesujące w zastosowaniu, ponieważ są ważnymi komórkami przy stanach zapalnych i ekspresji dużych ilości NO (z uwagi na wywołanie syntazy NO) i produktów cyklooksygenazy. Są one aktywowane lipopolisacharydem (LPS) w ohecności interferonu γ (INF^. Próhę tę przeprowadzono dla porównania działania związków według wynalazku z ich połączonymi oddzielnymi związkami macierzystymi.
Mysie komórki monocyt/makrofag hodowano w pożywce Duhecco’s modified Eagle’s, w temperaturze 37°C. Nałożono warstewką komórek do 24 wgłęhień płytki hodowlanej (NUNC) i użyto do próh w ilości około 2 x 10 i komórek/płytkę. Komórki aktywowano przy użyciu LPS (1pg/ml) z E. coli(S055:B5) i rekomhinanta mysiego INFy (50 jedn./ml), a następnie inkuhowano w ohecności luh pod nieohecność związków. Po 48 godzinach, w pożywkach hodowlanych oceniono poziomy azotynu (-NO2), które związane są z aktywacją syntazy NO, przy użyciu metody kolorymetrycznej według Greena i wsp. (L. Green, D. Wagner, J. Głogowski, P. Skipper, J. Wishwok 1 S. Tannenhaum, Analysis if nitrate, nitrite and [15N] nitrate in hiological fluids. Analytical Biochemistry 126, 131-138, 1982).
Wytwarzanie NO 2- hyło niewykrywalne pod nieohecność luh w ohecności związków, gdy komórki nie hyły aktywowane. W aktywowanych komórkach IC 50 dla L-NMMA, L-NO 1 L-NAME wynosiło 8 x 106 mola, 1,5x10'5 mola i 10‘3 mola, odpowiednio, podczas gdy inhihitor cyklooksygenazy, odpowiednik kwasu salicylowego, kwasu acetylosalicylowego, indometacyny, meclofenamate hył właściwie nieaktywny, dając nie mającą znaczenia inhihicję pomiędzy 0,5 a 15%.
Dla zilustrowania silniejszego działania związków otrzymanych sposohem według wynalazku z mieszaniną, przedstawiono w poniższej taheli niektóre przykłady, które podają % inhihicję produkcji azotynu wywołaną przez LPS + INF na linii komórkowej J774.
Tahela
Związki % inhihicji stężenie (mole)
10'6 W5 10'4
. 1 2 3 4
L-NMMA t- kwas acetylosalicylowy 8% 27% 29%
z przykładu I 43% 48% 67%
L-NMMA + kwas salicylowy 11% 29% 33%
z przykładu II 53% 61% 75,5%
L-NO + kwas acetylosalicylowy 2% 44% 40%
z przykładu III 46% 49% 76%
169 432 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
L-N^IMiA + 15% 34% 29%
z przykładu X 51% 63% 66%
L-NO + s^ndac 21% 37% 40%
z przykładu XIII 56% 63% 71%
L-NAME + sulindac 7% 24% 29%
Przykład XVII 49% 57% 73%
Wyniki pokazują, że związki otrzymane sposobem według wynalazku są bardziej aktywne w równoważnych stężeniach od mieszaniny oddzielnych związków macierzystych, od których pochodzą. Wskazują również na wzmocnienie działania kombinacji inhibitora syntazy NO i inhibitora cykloksygenazy.
- Próba in vitro wpfywu na produpcję urostaglandyny wywołayą przeą LPS + INF γ na linii komórkowej monocyt J774 A1/makcpfag.
W takiej samej próbie jak opisana powyżej, porównano działanie związków według wynalazku z mieszaniną, na wytwarzanie produktów cyklaoksygsnazy, dla zweryfikowania, czy wzmożenie aktywności tych związków jest również związane z inhibicją cyklppksagseazy.
Poziomy jednego z głównych produktów caklooksagseazy produkowanych przez limę komórkową J774 A1 (tj. 6-keto PGF1a) trwałego metabolitu PGI2 oceniano w środowiskach hodowlanych za pomocą specyficznej próby raęioimmueologicpeeJ (NEN, zestaw NEK 025).
Najpierw zaobserwowano, że na uwalnianie 6-keto PGFia w środowisku hodowlanym nie wpływały L-NMMA, L-NAME lub L-NO, ale usuwało Js w sposób zależny od dawki z męametacaną 1 aspiryną w przybliżeniu z IC50 wynoszącym 10‘6 mola i 10'5 mola.
% inhalowania wytwarzania 6-keto PGF 1 wywołanego przez LPS + INF linii komórkowej J774 A1 przedstawiony jest w następującej tabeli, która pokazuje, żs obecna kombinacja ma większą aktywność niż asocjacja.
Tabela
Związki % inhibicji stężenie (mole)
10‘7 10’6 10*5 10’4
L-NO + kwas acetylosalicylowy - 30% 58% 74%
z przykładu III - 58,5% 78,5% 91,5%
L-NMMA + lndomstycyey 55% 85% 84% -
z przykładu X 94% 97% 100% -
L-NAME + sulledao - 37% 48% 63%
z przykładu XVII - 74% 83% 92%
- Próba in vitro wpływu na wytwarzanie azotynu z aktywowanych makrofagów myszy.
Dla potwierdzenia wyników otrzymanych w linii komórkowej J774 wykazujących wyższą aktywność pnyetezowaeach związków w porównamu z asocjacją inhibitora cykloaksageeyzy z inhibitorem syntazy NO, przeprowadzono podobne próby na aktywowanych makrofagach myszy.
169 432
Makrofagi otrzewnowe otrzzmano z jamz otrzewnz samicz BBA/2 mzszz w wieku 7-8 tygodni, 3 dni po wstrzzkmęciu tioglikolanu (3%, 1,5 ml/mzsz). Makrofagi (2-105 komórek/wgłębienie) aktzwowano w temperaturze 37°C za pomocą LPS (E.coli: 0111B4)/(0,1 pg/ml) i mzsiego rekombinanta INF γ (100jeyn./ml) we wgłębieniach na mikropłztce z 96 wgłębieniami przez 20 godzin na RPMI 1640, 10%o FBS, Następnie przemyto i dalej inkubowano przez 24 godzinz. Komórki mkubowano pod nieobecność i w obecności różrhch związków i zmierzono poziomz azotZNów w środowisku hodowla^m tak, jak już opisano.
% zmianz w porównamu z próbą kontrolną wznosi 56% dla kombinacji indometacznz i L-NMMA (przzkład X), 32% dla asocjacji indometacznz i L-NMMA i mniej niż 30% dla każdego oddzielnego związku.
Ponadto, procentowość wznosi 48% dla kombinacji mdometaczNZ i L-NAME (przzkład XV), 25% dla myometacznz i mniej niz 15% dla L-NAME i asocjacji.
- Próba in vitro wpfywu na śmiertelNość wzwołaną przez NMDA (N-metylo-D-asparagmian).
Glutaminian i asparagmiaN są ważnzmi czzrrikami pośreyriczączmi w pobudzeniu nerwowzm, które ma związek z Niedokrwieniem mózgu. Ich działania w znacznzmi stopniu pośredniczą poprzez aktzwację receptora NMDA. Iniekcja IV wzsokiej dawki NMDA wzwołała śmiertelność u mzszz w mniej Niż 35 sekund. Jakiekolwiek związki, które mogą opóźnić czas śmiertelności w tej próbie uważane są za związki silnie przeciwdziałające niedokrwieniu. Ponieważ wpfywz glutaminianu lub aspargmianu ewentualnie pośredniczą przez wzolbrzzmione uwalnianie NO zastosowano tę próbę do skriNiNgu związków i do zróżnicowania in vivo działania kombinacji i asocjacji odyzielnzch związków.
Samcom mzszz OF1 (20-22 g, Charles River) wstrzzkmęto 250 mg/kg NMDA (iv) 1 godzinę po podaniu drogą doustną substancji. Mierzono czas przeżzcia.
Tak więc, kombinacja jest bardziej aktzwna od odyzielrzcó związków samzch lub w asocjacji Pokazano również sznergizm kombinacji.
Tabela
Związki Dawka /mg/kg IP/ % ochronz
1 2 3
Kwas saliczlowz 4 -
L-NMMA 5,7 6
Kwas saliczlowz + L-NMMA (4,0 + 5,7) 6
z przzkładu II 10,0 66
Kwas saliczlowz 0,4 -
L-NMMA 0,57 3
Kwas saliczlowz + L-NMMA (0,4 + 0,57) 3
z pokładu II 1 63
Sulindac 6,4 18,2
L-NMMA 3,4 5,4
Sulindac + L-NMMA (6,4 + 3,4) 20
z przzkładu VII 10 54,5
INdometaczNa 6,55
169 432 ciąg dalszy tabeli
1 2 3
L Λ 3 AO -J jTV 4 5
Indowetαcana + L-NMMA (6,55 + 3,40) 4,5
z przykładu X 10 33,5
Kwas salicylowy 3,7 -
L-NAME 6,3 5
Kwas salicylowy + L-NAME (3,-7 + 6,3) 5
z przykładu XIV 10 26
- Próba nr vivo wpfywwny neuro nałną śmierć m>c^s^nisk(^\ni^m niedrnkrwieniu mózgowym u myszy.
Systemiczne dootrzewnowe (ip) podawanie związków prowadzono 5 godzin po zowoIw korowym wywołanym zatkaniem środkowej tętnicy mózgowej u sowców myszy Swiss (20-22 g) według Duvergera i wsp. - Phorwocologa of cerebral ischemia in Krieglstein and Oberpichler, Wissenschoftliche Verlagsgesellschaft, 1990,409-413. Cztery dni później, myszy dekapitowano i ich mózg wyjęto i zamrożono w celu następnego pokrojenia w wieńcowe plastry o grubości 10 pm. Obszar zawału mierzono za pomocą analizy obrazu. Zmniejszenie objętości zawału zmierzono i porównano ze zwierzęciem wetraktswanyw. % wskazuje średnie zmniejszenie zawału w grupie 6 zwierząt - MK 801, substancja aetagsnlstyczna NMDA stosowanajestjako substancja kontrolna. Otrzymano następujące wyniki:
Związek Redukcja zawału
MK 801 (3 mg/kg) -51%
z przykładu I (3 mg/kg) -68%
z przykładu II (3 mg/kg) -55%
z przykładu III (3 mg/kg) -70%
z przykładu X (3 mg/kg) -64%
z przykładu XVII (3 mg/kg) -69%
- Próba in vivo działania na traktowanego endotoksyeą szczura ze zniszczonym rdzeniem.
Jak podano uprzednio, asocjacja inhibitora syntazy NO i inhibitora cykloksygeeazy wo działanie synergiczne w kierunku przywrócenia ciśnienia krwi i reaktywności naczyń u zwierzęcia zatrutego endstoksyeami lub posoczelcowego.
Samcom szczurów Sprague Dawley (waga ciała 280-320 g) zniszczono rdzeń. Jedną godzinę po zniszczeniu rdzenia podano zwierzętom endotoksynę (EDTX, Escherichia coli, hpopolisocharyd, 0 III, B4 = 300 pg/kg/h) przez okres 60 minut. Spowodowało to poważne obniżenie ciśnienia 1 utratę reaktywności naczyń w stosunku do środków wywołujących skurcz naczyń takich jak wetoksyαmlea. Po 60 minutach perfuzji, skonstruowano krzywą reakcji dawki wobec wetoksyaminy w sposób skumulowany 1 oznaczono wartość ED 50 (50% skutecznej dawki dla odnowienia normalnej aktywności wobec wetoksaawlea) przez analizę regresji dla każdego zwierzęcia. Otrzymano następujące wyniki:
169 432
Związki Dawka mg/kg/h Reaktywność naczyń wohec metoksyaminy, DE50 (Mg/kg)
Próha kontrolna 79±9
Zwierzę traktowane EDTX 278±34
L-NMMA 50 189+15
Aspiryna 150 136±29
Przykład I 30 82±18
Przykład II 30 98+35
Przykład III 30 76+12
Przykład IV 30 72±11
Toksykologia. Produkty podawano doustnie (po) luh drogą dootrzewnową (ip) w grupach 10 myszy przy wzrastających dawkach. LD50 (50% dawka śmiertelna) dla zwierząt zawarta była w zakresie od 100 do 1000 po i od 150 do 500 pi.
Dawkowanie. Związki według wynalazku można podawać w dawce od 1 do 300 mg/dzień.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Związek w postaci soli, w którym A = kwas acetylosalicylowy a B = N-monometylo-L-arginma (L-NMMA).
mg (0,52 mmola) L-NMMA i 95 mg (0,52 mmola) kwasu acetylosalicylowego rozpuszczono w 10 ml etanolu (95%) w temperaturze pokojowej. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono do sucha i otrzymaną pozostałość zadano 25 ml wody, następnie liofilizowano otrzymując 190 mg wymaganego związku (hiałe ciało stałe o temperaturze topnienia 170°C).
*H-NMR (100 MHz, D2O): 7,80-6,60 (m, 4H, aromatyczne); 3,50 (t, 1H, CHCO2H); 3,10 (m, 2H, CH2-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-NH); 2,15 (s, 3H, CH3-CO); 1,90-1,30 (m, 4H, CH-CH2CH2).
Przykład II. Związek w postaci soli, w którym A = kwas salicylowy a B = N-monometylo-L-arginina (L-NMMA).
0,52 mmola octanu N-monometylo-L-argininy i 0,52 mmola soli sodowej kwasu salicylowego rozpuszczono w wodzie w temperaturze pokojowej. Mieszano w temperaturze pokojowej aż do uzyskania przejrzystego roztworu. Utworzony octan sodu usunięto i roztwór liofilizowano otrzymując 160 mg wymaganego związku (hiałe ciało stałe o temperaturze topnienia 172-175°C).
‘H-NMR (100 MHz, D2O); 7,75-6,70 (m, 4H, aromatyczne); 3,55 (t, 1H, CH-COOH); 3,00 (m, 2H, CH2-NH); 2,60 (s, 3H, NH-CH3): 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Przykład III. Związek w postaci soli, w którym A = kwas acetylosalicylowy a B = N-o-mtro-L-arginina (L-NO)
500 mg (2,28 mmola) N-m-nitro-L-argininy i 411 mg (2,28 mmola) kwasu acetylosalicylowego rozpuszczono w mieszaninie etanol/H2O (100 ml/70 ml) na ciepło. Mieszano i ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Roztwór zatężono do sucha i otrzymaną pozostałość zadano 100 ml wody, po czym liofilizowano otrzymując 900 mg wymaganego związku (hiałe ciało stałe o temperaturze topnienia > 260°C).
‘H-NMR (100 MHz, D2O): 7,85-6,70 (m, 4H, aromatyczne); 3,70 (t, 1H, CH-COOH); 3,10 (m, 2H, CH2-NH); 2,16 (s, 3H, ĆH3); 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2).
Przykład IV. Związek w postaci soli, w którym A = kwas salicylowy a B = N-m-nitro-L-argimny i 315 mg (2,28 mmola) kwasu salicylowego rozpuszczono w mieszaninie etanol/H20 (100 ml/7 ml) na ciepło. Mieszano 1 ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez
169 432 godzinę. Roztwór zatęzono do sucha i otrzymaną pozostałość zadano 100 ml wody, po czym liofilizowano otrzymując 810 mg potrzebnego związku (białe ciało stałe o temperaturze topnienia > 260°C) ‘H-NMR (100 MHz, D2O): 7,78-6,71 (m, 4H, aromatyczne), 3,53 (t, 1H, CH-COOH), 3,11 (m, 2H, CH2-NH), 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Przykład V Związek w postaci soli, w którym A = kwas acetylosalicylowy a B = ester metylowy N-m-nitro-L-argininy (L-NAME).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie w ilościach równomolomycn kwasu acetylosalicylowego i estru metylowego N-ω-nitro-L-drgminy, sposobem opisanym w przykładzie III (wydajność 98,7%), (białe ciało stałe o temperaturze topnienia > 260°C).
lH-NMR (100 MHz, D2O). 7,8-6,70 (m, 4H, fenyl); 3,80 (t, 1H, CH-CCbH); 3,65 (s, 3H, CO2CH3), 3,10 (m, 2H, CH2NH); 2,11 (s, 3H, CH3CO); 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2).
Przykład VI. Związek w postaci soli, w którym A = mdometacsna a B = N-ω-mtro-L-drginmd (L-NO).
Związek ten został sporządzony przez zmieszanie w ilości równomolowej indometacyny 1 N-ω-Nitro-L-drglCiny według sposobu opisanego w pizykładzie III. (Wydajność 97,8%), (białe ciało stałe o temperaturze topnienia > 260°C).
‘H-NMR (100 MHz, D2O): 7,70-6,35 (m, 7H, aromatyczne), 3,95 (m, 1H, CH-COOH), 3,62 (s, 3H, CH3O), 3,35 (s, 2H, CH2-COOH); 3,08 (m, 2H, CH2-NH); 2,10 (2s, 3H, CH3-C=), 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Przykład VII. Związek w postaci soli, w którym A = sulindac a B = N-m-metylo-Ldrginind (L-NMMA).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie rómnomolomych ilości soli sodowej sulindacu 1 octanu N-ω -metylo-L-argininy sposobem opisanym w przykładzie II (wydajność 98%) (pomarańczowe ciało stałe o temperaturze topnienia > 260°C).
'H-NMR (100 MHz, D2O): 7,45 (m, 4H, fenyl-SO); 6,95-6,60 (m, 3H, fenyl-F); 6,29 (m, 1H, =C-H); 3,15 (m, 5H, CH-COOH, CH2-COOH, CH2NH); 2,72 (s, 3H, CH3-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-SO), 1,83 (2s, 3H, CH3-C=); 1,40 (m, 4H, CH2-CH2).
Przykład VIII. Związek w postaci soli, w którym A = lbuprofen a B = N-m-mtro-Larginma (L-NO).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie rómnomolomycn ilości lbuprofenu 1 N-m-nitro-L-argimny sposobem opisanym w przykładzie III (wydajność 99%) (białe ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C).
‘H-NMR (100 MHz, D2O): 7 (m, 4H, aromatyczne); 3,6-3,3 (m, 2H, 2CHCO2H); 3,05 (m, 2H, CH2N); 2,35 (d, 2H, CH2 fenyl); 1,8 -1,3 (m, 5H, CH2CH2 i CH(CH3E); 1,2 (d, 3H, CH-CH3); 0,9 (d, 6H, 2 CH3).
Przykład IX. Związek w postaci soli, w którym A = kwas mefenamowy a B = N-ω-nitro-L-arginind (L-NO).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie w równomolomych ilościach kwasu mefenamowego i N-G-nltlΌłL-adgininy sposobem opisanym w przykładzie III (wydajność 98%); (białe ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C).
‘H-NMR (100 MHz, CD3OD): 8 (m, 1h, H aromatyczne na o. z CO2H); 7,3-6,5 (m, 6 H, aromatyczne); 3,6 (t, 1H, CHCO2H); 3,3 (m, 2H, CH2NH); 2,2 i 2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,85-1,6 (m, ,4H, CH2-CH2).
Przykład X. Związek w postaci soli, w którym A = indometdcyna a B = N-m-metylo-L-arginina (L-NMMA).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie w równomolowych ilościach soli sodowej mdometacyny 1 octanu N-m-metylo-L-argininy sposobem opisanym w przykładzie II (wydajność 99%); (żółte ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C).
‘H-NMR (100 MHz, D2O): 7,70-6,35 (m, 7H, aromatyczne); 3,67 (2s, 3H, CH3O); 3,47 (m, 1H, CH-COOH); 3,35 (s, 2H, CH2-COOH); 2,97 (m, 2H, CH2-NH), 2,57 (s, 3H, CH3-NH); 2,05 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2)
Przykład XI. Związek w postaci soli, w którym A = sulindac a B = ester metylowy k-ω-nltro-L-arglnmy (L-NAME).
169 432
Związek ten sporządzono przez zmieszanie równomolowzch ilości soli sodowej sulindacu i chlorowodorku estru metylowego N-m-nitro-L-arginmz sposobem według przzkładu II (wzdajność 98,6%); (pomarańczowe ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C).
kH-NMR 1100 MN0, D2O): 7,30 0m, 4H, zeNyZ-SO); 6/70 (m, 3H, fernyl-F), 6,1 - 1m, 1H, =C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,62 (s, 3H, O-CH3); 3,18 (szeroki s, 2H, CH2-COOH); 3,00 (m, 2H, CH2-NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (szeroki s, 3H, CH3-C=); 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Przzkład XII. Związek w postaci soli, w którzm A = kwas mefenamowz a B = N-m-nitro-L-arginina (L-NAME).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie równomolowzch ilości kwasu mefenamowego 1 N-aNmtro-L-argimNZ sposobem opisaNzm w przzkładzie III lwzdajrość 99%); (białe ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C).
1H-NMR (100 MHz, CD3OD): 8 (m, 1H, H aromatzczne na o. z CO?H); 7,3-6,5 (m, 6H, fenzl); 3,56 (t, 1H, CHCOzH); 3,2 (m, 2H, CHzNH); 2,85 (s, 3H, CH3NH); 2,2 i 2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,8-1,6 (m, 4H, CH2-CH2).
Przzkład XIII. Związek w postaci soli, w którzm A = sulindac a B = N-m-mtro-Largmina (L-NO).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie w rówNomolowzch ilościach sulindacu N-mnitro-L-argimnz sposobem opisaNzm w przzkładzie III (wzdajność 98%); (pomarańczowe ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C).
‘ll-NMR (100 MHz, D2O): 7,30 (m, 4H, fenzl-SO); 6,70 (m, 3H, feNzl-F); 6,11 (m, 1H, =C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,18 (szeroki s, 2H, CH2-COOH); 3,00 (m, 2H, CH2-NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO), 1,83 (szeroki s, 3H, CH3-C=); 1,90-1,30 (m, 4H, CH^-CHL).
Przzkład XIV. Związek w postaci soli, w którzm A = kwas saliczlowz a B = ester metzlowz N-m-Nitro-L-argiNiNZ (L-NAME).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie w ilości równomołowej soli sodowej kwasu saliczlowego i chlorowodorku estru metzlowego N-m-Nitro-L-argiNinz sposobem opisanzm w przykładzie II (wzdajNość 97,8%); (białe ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C) 'H-NMR (100 MHz, DO): 7,70-6,68 (m, 4H, fenzl); 4,00 (t, 1H, CH-COOH); 3,65 (s, 3H, COOCH3), 3,11 (m, 2H, CH2-NH); 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Przzkład XV. Związek AB w postaci soli, w którzm A = indometaczNa a B = ester metzlowz N-m-Nitro-L-argininz (L-NAME).
Związek ten sporządzono przez zmieszanie w ilościach równomolowzch soli sodowej iNdometacyrh i chlorowodorku estru metzlowego N-m-nitro-L-argimNZ sposobem opisanzm w przzkładzie N (wzdajność 98,5%); (żółte ciało stałe o temperaturze topnienia >260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O): 7,70-6,35 (m, 7H, aromatzczne); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,67 (szeroki s, 6H, CDO, COOCH3); 3,35 (s, 2H, CH2-COOH); 3,08 (m, 2H, CH2-NH); 2,10 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Przzkład XVI. Związek w postaci amidu, w którzm A = kwas acetzloyallczlowz a B = ester metzlowz N-m-nitro-L-arginiNZ (L-NAME).
Chlorowodorek estru metzlowego N-ω-rltro-L-arglninz (675 mg, 2,5 mola) zawieszono w bezwodNzm acetonitrzlu (15 ml), a następnie mieszając dodano 0,7 ml trietzloamiNZ (5 mmoli). Otrzzmanz przej^sty roztwór ochłodzono do temperaturz 0°C, po czzm dodano chlorek saliczloilu (0,5 g, 2,5 mmola) w acetonitrzlu (8 ml) i wztrącił się osad. Mieszanie kontynuowano przez 2 godzinz w temperaturze pokojowej. Następnie wztrąconz osad odsączono a przesącz zatężono do sucha; otrzzmaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowzm stosując jako eluent CHCb/MeOH 95(5) otrzzmując pożądanz związek (73%), (białe ciało stałe o temperaturze topniema 180°C).
‘H-NMR (100 MHz, CDC13/D2O): 8,10-6,90 (m, 4H, fenzl); 4,85 (m, 1H, CH-COOH); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,40 (m, 2H, CH2-NH), 2,40^ 3H, CH3-CO); 2,20-1,50 (m^H, CH^-Cl-k)
Przzkład XVII. Związek w postaci amidu, w którzm A = sulindac a B = ester metzlowz N-m-ritro-L-argimrh (L-NAME).
169 432
Związek ten sporządzono stosując chlorek sulindacu i ester metylowy N-m-nitro-L-argininy sposohem opisanym w przykładzie XVI (wydajność 70%); (żółte ciało stałe o temperaturze topnienia 154-156°C).
‘ 1 H-NMR (100 MHz, CDCls/D2O): 7,30 (m, 4H, fenyl-SO); 6,70 (m, 3H, fenyl-F); 6,11 (m, 1H, =C-H), 3,60 (s, 3H, OCH3); 3,15-3,05 (m, 5H, CH2CON, CHCO2CH3, CH2NH); 2,61 (s, 3H, CH3SO); 2,05 (2s, 3H, CH3-C=); 1,8-1,3 (m, 4H, CH2-CH2).
Przykład XVIII. Związek w postaci amidu, w którym A = lhuprofen a B = ester metylowy N-m-nitro-L-argminy (L-NAME).
Związek ten sporządzono stosując hromek ihuprofenu i ester metylowy N-m-nitro-L-argininy sposohem według przykładu XVI (wydajność 78%); (hiałe ciało stałe o temperaturze topnienia 213°C).
'H-NMR (100 MHz, CDCl^O): 7 (m, 4H, fenyl); 3,6 (s, 3H, OCH3); 3,5-3,3 (m, 2H, CHCON, CHCO2CH3; CHCO2CH3); 3,10 (t, 2H, CH2N); 2,35 (d, 2H, CH2, fenyl); 1,8-1,3 (m, 5H, CH--CH2, CH(CH^h): 1,2 (d, 3H, CH-CH3); 0,8 (d, 6H, 2CH3).
R2N^.
Re
C-NH-(CH2)3- ch .NH2
COOR1
WZ0R 1
RoN NH© 'OCR
Z 0 II
C-NH-(CH„L-CH k
R3 2 3 '''COOR,
WZ0R 2
II
R2N^ NH-C-R ^C-NH-(CH2)3- CH^ r3 COORj
WZ0R 3
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania panwójoych inhibitorów syntazy NO i cyklooksygenazy, n mianowicie związków w postaci soli lub amidu będącich produktem reakcji związku A, którz oznacza inhibitor czklookszgenazz mającz dostępną grupę funkcyjną kwasową odpowiadającz wzorowi ogólnemu RCOOH, w którym COOH oznacza grupę funkcziną kwasową a R oznacza rodnik inhibitora czklookyzgenazh i związku B, którz oznacza postać L analogów argminz o wzorze 1, w którzm Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową, R? oznacza atom wodoru lub grupę nitrową, R3 oznacza grupę aminową, metyloaminową, etyloaminową, ózdrazznową, metylową lub etylową, pod warunkiem, ze gdz produkt jest solą, w której R2 oznacza atom wodoru, wówczas R 3 nie oznacza grupz aminowej, znamienny tym, że poddaje się reakcji w zasadniczo równomolowzcó ilościach, w odpowiednich warunkach, związek A lub prekursor takiego związku A, w którzm A ma wzzej podane znaczenie, ze związkiem B lub prekursorem takiego związku B, w którzm B ma wzżej podane znaczenie.
  2. 2 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor czklookszgenazz o wzorze ogólnzm RCOOH, w którzm R ma wzżei podane znaczenie, stosuje się kwas saliczlowz, kwas acetylosaliczlowz, Ibuprofen, iNdometachnę lub sulindac.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przzpadku wywarzania związków w postaci soli o wzorze ogólnzm 2, w którzm R, R1, R2 i R3 mają wzżej podane znaczenie, reakcję prowadzi się w wodzie lub mieszaninie wodz i alkoholu, w temperaturze od temperaturz pokojowej do temperaturz wrzenia mieszanirh reakcyjnej, w zasadniczo równomolowzch ilościach związku o wzorze ogólnzm A lub prekursora takiego związku, w którzm A ma wzżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze B lub prekursorem takiego związku, w którzm B ma wzżej podane znaczenie.
  4. 4 Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przzpadku wywarzania związków w postaci amidu o wzorze ogólnzm 3, w którzm R, R1, R21 R3 mają znaczenie podane powzżej, prowadzi się reakcję związku o wzorze ogólnzm B lub prekursora takiego związku w acetonitrzlu, w temperaturze od 0°C do temperaturz pokojowej, w obecności zasady z równomolową ilością prekursora związku A o wzorze RCOX, w którzm R ma wzżej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca.
PL92297247A 1992-01-04 1992-12-30 Sposób wytwarzania podwójnych inhibitorów syntazy NO i cyklooksygenazy PL PL PL PL169432B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929200114A GB9200114D0 (en) 1992-01-04 1992-01-04 Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297247A1 PL297247A1 (en) 1993-09-06
PL169432B1 true PL169432B1 (pl) 1996-07-31

Family

ID=10708115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92297247A PL169432B1 (pl) 1992-01-04 1992-12-30 Sposób wytwarzania podwójnych inhibitorów syntazy NO i cyklooksygenazy PL PL PL

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5480999A (pl)
JP (1) JP2984498B2 (pl)
KR (1) KR100287539B1 (pl)
AT (1) AT401054B (pl)
AU (1) AU664399B2 (pl)
BE (1) BE1006227A3 (pl)
CA (1) CA2085555C (pl)
CH (1) CH685629A5 (pl)
DE (1) DE4244539B4 (pl)
DK (1) DK157592A (pl)
DZ (1) DZ1657A1 (pl)
ES (1) ES2052452B1 (pl)
FI (1) FI925883A7 (pl)
FR (2) FR2685869B1 (pl)
GB (2) GB9200114D0 (pl)
GR (1) GR1001443B (pl)
HK (1) HK22296A (pl)
HU (1) HU220218B (pl)
IE (1) IE71675B1 (pl)
IT (1) IT1256761B (pl)
LU (1) LU88208A1 (pl)
MA (1) MA22753A1 (pl)
MY (1) MY109846A (pl)
NL (1) NL194889C (pl)
NO (1) NO302943B1 (pl)
NZ (1) NZ245499A (pl)
OA (1) OA10050A (pl)
PL (1) PL169432B1 (pl)
PT (1) PT101165B (pl)
RU (1) RU2104999C1 (pl)
SE (1) SE511568C2 (pl)
TN (1) TNSN93001A1 (pl)
TW (1) TW267152B (pl)
ZA (1) ZA9210080B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0759027T3 (da) * 1994-05-07 2000-03-27 Astra Ab Bicykliske amidinderivater som inhibitorer af nitrogenoxidsynthetase
ATE291909T1 (de) 1994-05-11 2005-04-15 Jes Olesen Verwendung der no-faenger, inhibitoren oder antagonisten zur behandlung von migraene
CA2132690A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
US6066333A (en) * 1994-09-22 2000-05-23 William Harvey Research Limited Pharmaceutical control of inflammation
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments
PT793646E (pt) 1994-11-23 2002-03-28 Biovitrum Ab Carboxilatos de aminoguanidina destinados ao tratamento de diabetes mellitus nao-insulinodependente
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
ES2096524B1 (es) * 1994-12-22 1997-11-16 Sanchez Manuel Guerra Uso de la ng-monometil-l-arginina, para aumentar la capacidad de hacer ejercicio fisico.
FR2730930B1 (fr) * 1995-02-27 1997-04-04 Oreal Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique
GB9504350D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Sod Conseils Rech Applic Arginine derivatives
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
AU2063397A (en) * 1996-03-05 1997-09-22 Children's Hospital Medical Center Mercapto derivatives as inhibitors of cyclooxygenases
EP0912523A1 (en) 1996-05-21 1999-05-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5789395A (en) * 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
US6207700B1 (en) * 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
DK1255544T3 (da) * 2000-01-31 2007-09-17 Genaera Corp Mucin-syntese-inhibitorer
US7345051B2 (en) * 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
WO2004004648A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
EP1542972A4 (en) * 2002-07-29 2008-01-23 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITION AND METHOD OF USE
EP1575566B1 (en) * 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans
AU2004247076A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and NSAIDs
JP2007524618A (ja) * 2003-06-19 2007-08-30 ジェネーラ・コーポレーション ムチン合成阻害剤
US20050002859A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Vanderbilt University COX-2-targeted imaging agents
WO2005112921A2 (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Vanderbilt University Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity
CN101098960A (zh) * 2005-01-04 2008-01-02 诺瓦提斯公司 人fpps的x射线结构以及用于选择fpps结合化合物的用途
WO2007149456A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Vanderbilt University Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of cox-2
US9346803B2 (en) 2011-10-17 2016-05-24 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
TWM469254U (zh) 2013-08-29 2014-01-01 J D Components Co Ltd 自行車之三件式豎管

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6838M (pl) * 1967-12-08 1969-03-31
ES423794A1 (es) * 1974-03-01 1976-05-01 Medicinales S A Promesa Prod Procediemiento de obtencion de una nueva sal soluble de acido acetilsalicilico.
FR2320759A1 (fr) * 1975-08-11 1977-03-11 Union Pharma Scient Appl Solution d'acide acetylsalicylique extemporanee injectable
IT1127274B (it) * 1979-12-04 1986-05-21 Selvi & C Spa Sali dell'acido 5-fluoro-2-metil-1-(p-(metilsulfinil)-benzilidene)-indene-3-acetico
JPS5781409A (en) * 1980-11-10 1982-05-21 Toko Yakuhin Kogyo Kk External plaster
CA1213888A (en) * 1983-09-28 1986-11-12 Warner-Lambert Company L-arginine isoxicamate
US5081184A (en) * 1985-08-02 1992-01-14 General Electric Company Solvent-resistant, compatible blends of polyphenylene ethers and linear polyesters
JPS6393718A (ja) * 1986-10-07 1988-04-25 Green Cross Corp:The 注射剤
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
DK0424028T3 (da) * 1989-10-17 1996-01-29 Merck & Co Inc S(+)-ibuprofen-L-aminosyre og S(+)-ibuprofen-D-aminosyre som et forbedret smertestillende middel med fremskyndet indtrædelse
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
US5468476A (en) * 1994-03-16 1995-11-21 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth

Also Published As

Publication number Publication date
ATA256092A (de) 1995-10-15
JPH05286916A (ja) 1993-11-02
HK22296A (en) 1996-02-16
CA2085555A1 (en) 1993-07-05
OA10050A (fr) 1996-10-14
NZ245499A (en) 1995-07-26
FR2685916A1 (fr) 1993-07-09
NO924835L (no) 1993-07-05
ZA9210080B (en) 1993-08-02
DK157592D0 (da) 1992-12-30
SE511568C2 (sv) 1999-10-18
GB2263111A (en) 1993-07-14
GB9200114D0 (en) 1992-02-26
BE1006227A3 (fr) 1994-06-14
FR2685916B1 (fr) 2001-09-28
IE71675B1 (en) 1997-02-26
HU9204173D0 (en) 1993-04-28
NL9300001A (nl) 1993-08-02
NO924835D0 (no) 1992-12-14
TNSN93001A1 (fr) 1994-03-17
US5360925A (en) 1994-11-01
MY109846A (en) 1997-08-30
JP2984498B2 (ja) 1999-11-29
KR100287539B1 (ko) 2001-04-16
TW267152B (pl) 1996-01-01
ES2052452B1 (es) 1995-02-01
NL194889C (nl) 2003-06-04
DZ1657A1 (fr) 2002-02-17
FR2685869B1 (fr) 1995-06-09
FI925883L (fi) 1993-07-05
PT101165B (pt) 1999-09-30
DK157592A (da) 1993-07-05
SE9203825D0 (sv) 1992-12-18
AU3049892A (en) 1993-07-08
US5480999A (en) 1996-01-02
ES2052452A1 (es) 1994-07-01
NO302943B1 (no) 1998-05-11
GB9227026D0 (en) 1993-02-17
RU2104999C1 (ru) 1998-02-20
GB2263111B (en) 1995-08-16
LU88208A1 (fr) 1993-04-15
FR2685869A1 (fr) 1993-07-09
AT401054B (de) 1996-06-25
HUT64047A (en) 1993-11-29
PL297247A1 (en) 1993-09-06
CA2085555C (en) 2004-07-20
MA22753A1 (fr) 1993-07-01
SE9203825L (sv) 1993-07-05
KR930016389A (ko) 1993-08-26
PT101165A (pt) 1994-02-28
NL194889B (nl) 2003-02-03
HU220218B (hu) 2001-11-28
FI925883A0 (fi) 1992-12-28
IE922954A1 (en) 1993-07-14
DE4244539A1 (pl) 1993-07-08
DE4244539B4 (de) 2006-10-26
FI925883A7 (fi) 1993-07-05
GR1001443B (el) 1993-12-30
IT1256761B (it) 1995-12-15
ITMI922953A1 (it) 1994-06-23
CH685629A5 (fr) 1995-08-31
AU664399B2 (en) 1995-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169432B1 (pl) Sposób wytwarzania podwójnych inhibitorów syntazy NO i cyklooksygenazy PL PL PL
US7109164B2 (en) Aniline-derived ligands for the thyroid receptor
ES2291325T3 (es) Ligandos de benzamida para el receptor tiroideo.
ES2289471T3 (es) Derivados de acido hidroxamico que presentan accion antiinflamatoria.
JP4043046B2 (ja) 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
EP2057139B1 (en) Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
JPH04226913A (ja) オキザリルアミノ酸誘導体およびそれを含有する医薬
US3462536A (en) Method of inhibiting decarboxylase
JP4793692B2 (ja) 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
AU2005231980A1 (en) 1,1'-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as PTP 1-B inhibitors
TW419454B (en) Amidinophenol derivatives
JPH05502016A (ja) 新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその医薬組成物
AU749643B2 (en) Method for treating protozoal infections
ES2483120T3 (es) Nuevas acil-piperazinonas y su uso como productos farmacéuticos
TW202402288A (zh) 用於治療急性炎症之嘧啶酮化合物
WO2024145931A1 (zh) β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂及其应用
US20210238151A1 (en) Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
JP2002080445A (ja) ヒドロキサム酸誘導体化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分とする医薬

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051230