JPH05502016A - 新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 - Google Patents
新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその医薬組成物Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
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- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその治療用途本発明は新規アミノ酸誘
導体、その製造方法およびその治療用途に関するものである。
天然のすビオイドペプチドまたはエンケファリンは本質的に、メタロペプチダー
ゼのクラスに属する2種の酵素、すなわちcty−Phe’結合を切断する中性
エンドペプチダーゼEC3,424,+1 (エンケファリナーゼXMalef
royら: Nature、 276 、523 (1978)および主として
Tyr”” Gly2結合を切断するアミノペプチダーゼNEC3,411,2
(Waksmanら: Eur、 J、 Pharm、、 117.233 (
1985)により分解されることが知られている。
エンケファリナーゼに関して活性を有するジペプチド誘導体(Roquesら:
Nature、 288.286(1980)、フランス国特許第80108、
601号)ならびにアミノペプチダーゼNを抑制する化合物同様に、異なるエン
ケファリナーゼ活性の混合抑制剤か記載されている(Fournie−Zalu
skiら:J、 Med、 Chem、28 (1989)1158 ;フラン
ス国特許第86/13.413号)。中性エンドペプチダーゼまたはアミノペプ
チダーゼを選択的に抑制する分子と比較して、これらの混合抑制剤は一層効果の
大きい薬理学的特性を示す。
しかし、ヒドロキサメート官能部を有するこれらの化合物は、血液脳関門を横切
る能力が極めて劣り、従って大脳脳室内(l。
C,V)注射後においてのみ顕著な鎮痛特性を示す。
本発明の1つの目的は、エンケファリンの分解の原因になる両酵素活性を共に抑
制することかてき、かつ静脈内(i、 v、)、皮下(S、 C,)または経口
(per os)注射後にこれらの薬理学的特性を示すことかできる新規な化合
物を提供することにある。
本発明の他の目的は、アミノ酸から誘導され、重要な欠点(耐性、嗜癖等)を示
すことなく、モルヒネ物質のいくつかの性質、特に痛覚消失性、行動にとって有
利な作用(鎮静、多幸感、報酬(reward))および末梢作用(下痢止め、
せき止め、血圧降下作用、抗炎作用等)を示す新規な化合物を提供することにあ
る。
本発明の新規な化合物は、ヒドロキサメート官能部を有していないか、ジスルフ
ィド結合によって特徴付けられている。
さらに、本発明の新規な化合物は、両内因性エンケファリン分解酵素を共に抑制
することかでき、あるいは外因的に投与された類似体の作用を強めることかでき
る。
本発明の主題は、特に次式(■):
H2N−CH(R,)−CH(R2)−3−3−CH(R,)−CH(R,)−
A−B−Z (I ’)−未置換、または基OR(ただし、Rは水素原子、01
〜C4の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基、フェニル基(Phe)またはベンジ
ル基を示す)、チオエーテル基SR(ただし、Rは上述のものと同一のものを示
す)、または酸化チオエーテル基5(0)R(ただし、Rは上述のものと同一の
ものを示す)で置換された1〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直
鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、
−未置換、または
・ 1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・ 基OR’またはSR’ (
ただし、R′は1〜4個の炭素原子を存するアルキル基を示し、チオエーテルS
R’は硫黄原子か酸化されているかあるいは酸化されていない)、または・ 1
〜6個の炭素原子を有する脂肪族アルキル基て一置換または二置換されているこ
とかあり、アミン官能部か酸化されているかあるいは酸化されていないアミノ基
て置換された5〜6個の炭素原子を有するメチルシクロアルキル基、ベンジル基
またはフェニル基、または−へテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を有し、窒素原子および硫黄原子かN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸
化されていることのある5〜6個の炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環
て置換されたメチレン基を示し、
R2は独立に水素原子またはメチル基を示し、R3は水素原子または直鎖もしく
は分岐鎖のアルキル基を示し、R4は
− 未置換、または水酸基、エーテル基OR(たたし、Rは上述のものと同一の
ものを示す)、チオール基SH、チオエーテル基SR(ただし、Rは上述のもの
と同一のものを示す)またはスルフオキシドに酸化されたチオエーテル基で置換
された1〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖もしくは分岐鎖の
炭化水素基、
−未置換、または1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、水酸基またはチオ
ール基、エーテル基OR’またはチオエーテル基SR’ (ただし、R′は1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、チオエーテルは硫黄原子が酸化され
て、いるかあるいは酸化されていない)、1〜6個の炭素原子を有する脂肪族ア
ルキル基で一置換または二置換されていることかあり、アミン官能部か酸化され
ているかあるいは酸化されていないアミン基で置換された5〜6個の炭素原子を
有するメチルシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基、または−へテロ
原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、窒素原子および硫黄原子
がN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化されていることのある5〜6個の
炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環て置換されたメチレン基−CH(R
5)−[CH(R6)]、−Coo(R,)(ただし、
R6およびR6はそれぞれ独立に
・ 水素原子、
・ 未置換、または水酸基、エーテル基OR、チオール基S11またはチオエー
テル基SR(ただし、Rは上述のものと同一のものを示す)で置換された1〜6
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または
−未置換、または1〜5個のハロケン原子、基OR’またはSR’ (たたし、
R′は上述のものと同一のものを示す)で置換されたフェニル(Phe)基また
はヘンシル基を示すことかでき、
また、R5およびR6はそれぞれ、1〜6個の炭素原子を有し、そのうちの1〜
2個の炭素原子か1個の酸素原子、硫黄原子または窒素原子て置換されているこ
とかあり、1個以上の飽和または芳香族の5員もしくは6員の炭化水素環、また
は飽和または芳香族の5員もしくは6員の複素環を形成することができる飽和ま
たは不飽和の炭素水素基を示すことかでき、nは0または1とすることかでき、
・ 1〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭素
水素基、または
・ ペンシル基
を示す)で表わされる基、
−モルフオリニル
−一〇H基、−002基、−COOR ’基(ただし、R1は1〜6個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す)、フェニル基またはベンジ
ル基で置換されていることのあるピペリジル基−N−C5H1.、または
− ピペリジル基−N−C.H8−NH,置換ビラロジニル基−N−C4H。
−N−R2(たたし、R2は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を示す)、
ベンジル基またはフェニル基
を示す)で表わされる基を示し、
A−Bはアミド基−CONHまたはレトロ(retro)−アミド基NHCOを
示す〕
て表わされる化合物である。
式(I)で表される化合物は2〜6個の不斉炭素を有する。
従って、本発明の化合物はラセミ混合物の形、および鏡像異性体、ジアステレオ
異性体または立体異性体の形て存在する。また、本発明の主題は、医薬として許
容できる有機または無機の酸を使用して得られた式(I)の化合物の付加塩、例
えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュ
ウ酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、マロン
酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、2.6−ジプロピル酢酸塩、トリメトキシ安
息香酸塩、ジアミノベンゼンスルホン酸塩、クロモグリル酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、シクロヘキサンスルホン酸塩、1〜ルエンスルホン酸塩、ジプロピル酢
酸塩、グルコース1−リン酸塩、バモエーh (pamoate)およびバルミ
チン酸塩である。
本発明の化合物は、好ましくは、式(I)において、Zが次式
%式%(7)
て表わされる基を示す場合には
R2およびR3か水素原子を示し、
ABかアミド結合CONHを示し、
R,か−CH2CH2S(0)CH3基を示し、R7か一CH2Phe基を示す
化合物であって、この場合には本発明の化合物は次式:%式%
て表わされる化合物であり、Zが次式ニーCH2CH2S(0)CH3
て表わされる基を示す場合には、本発明の化合物は次式8式%)
で表わされる化合物である。
また、本発明の化合物は、好ましくは、次式%式%()
後者の化合物は、そのバイオアベイラビリティ特性(経口投与で活性である)の
ために、特に有利である。
また、本発明の主題は、式(I)で表わされ、Zが次式ニーCH(R5)−[C
H(R6)]。−COO(R7)て表わされる基を示す化合物を製造するに当た
り、−次式(n) ・
R,NH−CH(R,)−CH(R2)SH(II )(式中のR8はアミン官
能部を保護する基を示す)で表わされる化合物を、次式(■):
て表わされるジチオジピリジンと縮合させて、次式(■):で表わされる化合物
を生成し、
−次いで、化合物(IV)を次式(■):R3−CH(R3)−CH(R4)−
A−B−CH(R6)−[CH(Ra)]、C00(R7) (V)で表わされ
る化合物と縮合させて、式(VI) 、R,NH−C)((R,)−CI((f
?2)−S−S−CI((R3)−C)((R4)−A−B−CH(R5)−[
CH(R,)]。−COO(R,) (VI)で表わされる化合物を生成し、
−次いて、化合物(VI)のアミン官能部から保護基を除去して式(I)の化合
物を生成する
ことを特徴とする式(I)の化合物の製造方法である。
式(II)の化合物とジチオピリジン(I[)との縮合は、エタノール中で酢酸
の存在下に常温で行うのが好ましい。
中間化合物(IV)と化合物(V)との縮合はエタノール中で常温で行う。
中間化合物(If)および(V)は、文献(Chap : Biochem。
Biophys、 Res、 Commun、、 116.297. (198
3) 、およびCushmanら:BiochemistrY、 16.548
4. (1977))に記載されている方法によって合成される。
保護基R8はt−ブチロカルボキシ基(t、 BoC)であるのか好ましい。こ
の基は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を使用することにより除去することか
できる。
R2か水素原子を示す場合には、式(I[)の生成物を、次式(■)
82N−CH−(R,)−CH20H(■)て表わされるβ〜ルアミノアルコー
ルら、−基R8を使用してアミン官能部を保護して、次式(■):RjNH−C
H(R,)−CH20H(■)で表わされる生成物を生成し、
−次いて、アルコール官能部を特にトシラートの形に活性化して、次式(IX)
R,NH−CH(R1)CH20T、 (IX)(式中のT、はトシラート基を
示す)で表わされる生成物を生成し、
−次いて、トシラート基をアセチルチオ基に転化して、次式(X)
R,N)1−CI((R1)−CI(2−S−COC)i3 (X )て表わさ
れる生成物を生成し、
−次いで、生成物(X)を還元性雰囲気中でアルカリ性て加水分解して、式(I
I)の化合物を生成することにより得ることができる。
式(■)のβ−アミノアルコール生成物は、文献[(Chan :Bioche
m、 BJophys、 Res、 Commun、 116297 (198
3)]に記載されているプロトコル(protocol)によって得られる。
R2が水素原子を示す場合には、式(X’)の生成物を、ミツノブ(Mi ts
unobu)反応の条件下(Synthesis (1981)、1−28)
、すなわちトリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの
存在下に、式(■)の生成物から得ることかできる。
R2か−CH3基を示し、R1およびR4か同一のものを示す場合には、式(■
)の化合物を、次式(X[) :CH,−CO−SCH(CH,)CHR,−C
O,H(Xi)で表わされる化合物から、クルチウス転移(Ratai : T
he Chemistryof Azids groups、 397. (1
971))によって製造することができ、この方法では
−化合物(XI)をジシクロへキンル力ルボジイミl’(DCC)の存在下にア
ジ化すトリウムて処理して、次式CX[+)・CH3−C0−3CH(CH3)
C)IR,−CON、 ’ (Xil)て表わされる生成物を生成し、
−次いて、生成物(Xlりをアルコールの存在下に加熱して、次式(XI[I)
CH,−Co−3CH(CH,)CHR,−NHR,(Xl11)て表オつされ
る生成物を生成し、
−しかる後に、アセチルチオ基を還元性雰囲気下に酸性で加水分解する。
化合物(Xll+)のアミン基はカルバメートの形態で保護するのか好ましい。
R3か水素原子または−CH,基を示し、ABかアミド基C0NHを示す場合に
は、式(V)の化合物は、2−置換(アセチルチオ)プロパン酸である次式(X
IV) ・
C)1.−CO−3CH(R1)CH(R4)−CO2H(X[V)で表わされ
る化合物から得ることかできる(Cushmanら: (1977)。
Biochcmistry 16 5484)、この方法では、−式(XIV)
で表わされる化合物を好ましくは酸化性雰囲気下にアルカリ性で加水分解して、
次式(XV) :(SCH(R,)CH(R4)−CO2H)2(XV)て表さ
れる化合物を生成し、
−次いて、従来のペプチドカップリング条件下に、次式%式%):
([)
て表わされるアミノエステルと縮合させて、次式(XV[[)(SCH(R3)
CH(R4)−CONHCH(R5)[CH(R,)。]−COOL)2 (X
V[Dて表わされる化合物を生成し、
−しかる後に、還元性媒質(亜鉛および塩化水素酸)中で処理する。
式(XV[)のβ−アミノ酸は従来方法(Xieら: J、 Med、 Che
m。
(1989)、 32.1497)によって合成される。
式(XI)の化合物は次式(XVIIり :(Phe)3P−CH(R+)−C
OOCH3(XV[fI)て表されるリンイリドから得ることかできる。この方
法では、−アセトアルデヒドとウィッティッヒ(Wittig)縮合させて、次
式(X[X) :
C)1.cH=C(R1)−COOCH,(XIX)て表わされる化合物を生成
し、
−次いで、アルカリ性で加水分解して、次式(XX)CH,−CH= C(R,
)CO□H(XX)て表わされる化合物を生成し、
−しかる後に、チオ酢酸を添加する。
R3か水素原子または−C83基を示し、R1およびR4か同一のものを示し、
ABがレトローアE F基N1(COを示す場合には、式(V)の化合物を、次
式(XXI):
CH,C0−3−C)l(R2)CH(R,)NHR,(XXI)に相当する化
合物(X)または(XI[I)から、−酸化性条件下にアルカリ性で加水分解し
て、次式(XX11)[5CH(R2)CH(R,)NHR,]□ (XX I
1 )て表わされる化合物を生成し、
一次いて、アミン官能部の保護基を除去して、次式(XXIiD[5CH(R2
)CH(R,)NH2]2 (XXIII)で表わされる化合物を生成し、
一次いて、次式(XX[V):
C02H−CH(R,)−[CH(R@)]、−COOR7(XXIV)で表わ
されるマロン酸モノエステルまたはコハク酸モノエステルと従来のペプチドカッ
プリング条件下に縮合させて、次式:%式%
て表わされる化合物を生成し、
−しかる後に、還元性媒質中で処理することにより製造する。
式(XXrV)のマロン酸モノエステルまたはコハク酸モノエステルは、従来方
法(Fournie−Zaluskiら:[nt、 J、 Pept、 Pro
t、 Res、。
33、 (1989)、 +46)によって合成される。
さらに、本発明の主題は、式(1)で表わされ、Zかニー モルフ十リニル基−
N−C,H,0゜−一〇H基、 −CO2H基、−COOR’基(ただし、R1
は1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す)、フェ
ニル基またはベンジル基で置換されていることのあるピペリジル基−N−C6H
,、。
一ビラロジニル基−N C48a−NH,置換ビラロジニル基−C、H。
−N−R”(ただし、R2は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を示す)、
ベンジル基またはフェニル基
を示す化合物を製造するに当り、
次式(XV) :
(SCH(R3)CH(R,)−Co□H)2(XV)で表わされる化合物を、
次式(XXV) :82H−Z (XXV)
で表わされるヒドラジンと縮合させて、次式(XXV[):(SCH(R3)C
H(R,)−CONH−Z)2(XXVDて表わされる化合物を生成し、この化
合物を次式(m:て表わされる化合物と縮合させて、次式(I)の化合物を生成
する
ことを特徴とする式(1)の化合物の製造方法である。
本発明の他の主題は、上述の少なくとも1種の化合物、または上述の製造方法に
よって得られた少なくとも1種の化合物を、1種以上の融和性すなわち医薬とし
て許容できる希釈剤または補助薬と組み合わせて含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、特に主要な鎮痛薬(analgesic)として、抗疼
痛薬(antalgic)として、また抗うつ薬として使用することかできる。
本発明の化合物にはモルヒネの副作用(耐性および嗜癖)かはとんとない。従っ
て、本発明の医薬組成物の主要な用途は鎮痛薬および抗うつ薬の分野にある。
本発明の他の主題は上述の化合物、すなわち上述の製造方法によって得られた化
合物を薬効のある製品として使用することである。
次に、本発明を実施例について更に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例
によって限定されるものではない。
実施例1〜32記載の方法によって製造した化合物の一覧表を表工に示す。
この表に記載したすべての化合物において、R2,Raは共に水素原子を示しR
7は−CH2Phe基を示し、ABはアミド結合C0NHを示す。
表1
実施例 R,R4R5R6
1CH2CH(CH3)2 CH2Phe H−2CH2CH(CH3)2 C
H2Phe CH,−3CH2CH(C)t、)2C)12Phe CH2Ph
e −4CH2Phe CH2Phe H−
5CH2CH2SCH3CH2Phe H−6CH2CH25CI(i C1(
2Phe CL −7CH2CH25CH3CH2Phe CH,Phe −8
CH2CH25(0)CH3CH2Phe H−9CH25CH,CH2CH2
)! −10CH2CH25(0)CH3CH2Phe H−11CH25CH
2Phe CH2Phe H−12CH25(0)CH2Phe CH2Phe
H”−13CH2CH25CH3CH2CH(CH3)2 CH3一実施例
R,R,R6R。
14 CH2CH25(0)CH3CH2CH(CH3)2 CH3−15CH
25CH,CH2CH(CH3)2 CH3−16CH25(0)CH3CH2
CH(CH,)2CH,−17CH25CH2Phe CH2CH(CH3)2
CH,−18CH25(0)CH2Phe CH2CH(CH3)2 CH3
−19CHzStBu CH2CH(CH3)2 CH3−20CH25(0)
tBu CH,CH(CH,)2 CH3−21CH2CH2SCH3CH2C
H2SCH3CL −22CH,CH25(0)CH2CH2CH25(0)C
H3CH3−23CH2CH2SCH,CH2Phe Phe R24CH2C
)12S(0)CHs CH,Phe Phe H2S CH2CH2SCH3
CH2Phe CH2−CH2−CH2−CH226CH2CH25(0)CH
3CH2Phe C1−12−CH2−CH2−CH227CH2CH25CH
,CH2CH25CH,Phe R28CH2CH25(0)CH3CH2CH
2S(0)CH3CH2R29CH2CH25CH3CH2CH2SCH3CH
2Phe R30CH2CH25(0)CH3CH2CH25(0)CH3CH
2Phe R31CH2CH2SCH3CH2CH25CH,l CH2−CH
2−CH,−CH232CH2CH25(0)CH3CH2CH2S(0)CH
,CH2−CH2−CH2−CH2実施例1
1.6gのBoc−NH−CH[CH2−CH(CH3) 2 ]−CH2−3
H]を5−のガス抜きしたエタノールに溶解した溶液を、3gの2.2′−ジチ
オジピリジンを5mjのガス抜きしたエタノールおよび0.35−の酢酸に溶解
した溶液に添加し、生成した混合物を常温で24時間かきませた。この混合物を
蒸発して乾燥させた。黄色の油か得られ、この油をシリカケル上て9: 1.2
5 : 0.25のシクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸混合物を使用してクロマ
トグラフィーした。1.62gの予期した生成物を得た。収率72%;Rf(シ
クロヘキサン/酢酸エチル8 : 2) 0.25゜
工程2 Boc−NH−CH−[CH2CH(CH3)2]CH2−3−3−C
H2CH(CH2Phe)−CONH−CH2−COO−CH2Pheの製造1
.7gのN−(2−メルカプトメチル−3−フェニル−1−オキソプロピルグリ
シンベンジルエステルを107711のガス抜きしたエタノールに溶解した溶液
を、 1.6gの工程lの化合物を10m1のガス抜きしたエタノールに溶解し
た溶液に添加した。生成した混合物を常温で24時間かきませた。この混合物を
蒸発して乾燥させた。黄色の油が得られ、この油をシリカゲル上で7:3:0.
5のシクロヘキサン/EtOAc /AcOH混合物を溶離液としてクロマトグ
ラフィーした。
2.42g (収率86%)の予期した化合物を得た。Rf (シクロヘキサン
/酢酸エチル/酢酸8 : 2 : 0.5)=3.8 。
工程3 最終生成物の製造
2.4gの工程2の化合物を4rILlのCH2CH2zに溶解した。6mlの
トリフルオロ酢酸(TFA)を0°Cて添加した。生成した混合物を0°Cて2
時間混合し、常温で2時間混合した。この混合物を蒸発して乾燥させた。この生
成物をシリカゲル上で20:1のC82CI!/MeOH混合物を溶離剤として
使用してクロマトグラフィーした。1.63gの予期した生成物を得た(収率8
0%)。Rf(CH2Cβ2/MeOH9: 1 ) =0.46゜実施例2
H2N−CH[CH2CH(CH3)2] CH2−3−3−CH2−CH−(
C)f2Phe)CONH−CH(CHs)COOCH2Pheの製造実施例1
の工程1において製造した2−Boc−アミノ−4−メチル−1−ペンタン−1
′−ン千オピペリジン0.685gおよびN−12−メルカプトメチル−3−フ
ェニル−1−オキソプロパンツアラニンベンジルエーテル0.715gから出発
し、実施例Iの工程2の条件に従って保護された抑制剤(inhibitorX
o、88 g、7596)を辱た。保護基を除去した後に、予期した化合物(0
,57g、80%)を油状生成物の形態で得た。Rf (シクロヘキサン/ E
tOAc/Ac0H8: 2 : 0.5)=0.39゜質量スペクトルCI、
NH3(M+1)=489゜実施例1の工゛程1において製造した2−Boc
−アミノ−4−メチル−1−ペンタン−1′−ジチオピペリジン0.685 g
およびN−[2−メルカプトメチル−3−フェニンデ1−オキップロバン〕フェ
ニルアラニンペンシルエーテル0.870 gから出発し、実施例1の工程2の
条件に従って保護された抑制剤(0,99%、60%)を得た。
保護基を除去した後に、予期した化合物0.554 g、72%)を得た。Rf
(シクロヘキサン/EtOAc/Ac0H8: 2 : 0.5)=0.旧。
質量スペクトルCr、 NH,(M+ 1) =489゜410n+gの2,2
′−ジピリジルジスルフィドおよび250111gの2−t−Boc−アミノ−
3−フェニル−1−プロパンチオールから出発し、実施例1の操作条件に従って
、170mg (収率42%)の予期した生成物を油の形態で得た。Rf (シ
クロヘキサン/EtOA/AcOH9:1:0.5 ) =0.26゜
170mgの工程1の化合物および160mgのN−(2−メルカプトメチル−
3−フェニル−1−オキソプロパン)−グリシンベンジルエステルから出発し、
実施例1の実験条件に従って、174mH(61% )の予期した生成物を油の
形態て得た。Rf (シクロヘキサン/EtOAc/Ac0H= 7 : 3
: 0.5)=0.54゜工程3 最終生成物の製造
170mHの工程2の化合物から出発し、実施例1の実験条件に従って、80m
g (収率55%)の予期した生成物を曲状形態で得た。
Rf (CH2CI22/MeOH9: 1 ) =0.56゜実施例5
82N−CH(CH2CH2SCH3)−CH2−3−3−CH2−CH(CH
2CH2)−CONH−CH2COOCH2Pheの製造
工程]、t−Boc−NH−CH(CH2−CH2−3−CH3)−CH2−3
−3−@の製造0.82gの2−t−Boc−アミノ−4−メルカプトメチル−
1−ブタンチオールおよび1.43gの2.2′−ジピリジルジスルフィドから
出発し、実施例1の操作に従って、0.77g (収率68%)の予期した生成
物を油の形態て得た。Rf (シクロヘキサン/EtOAc/Ac0H8:2・
0.5) = 0.32゜
工程2 t−Boc−NH−CH(CH2−CH2−3−CH3)−CH2−3
−3−CH2C8(CHzPhe)CONH−CH2−Coo−CH2CH2の
製造0、75 gの工程lの化合物および0.76 gのN−(2−メルカプト
メチル−3−フェニル−1−オキソプロパン)−グリシンヘンシルエステルから
出発し、実施例1の実験条件に従って、1.18g(収率8796)の予期した
生成物を油の形態で得た。Rf (シクロヘキサン/EtOAc/Ac0H)=
0.46゜工程3 最終生成物の製造
0.4gの工程2の化合物から出発し、実施例1の実験条件を使用して、0.3
5gの予期した生成物(収率85%)を油の形態で得た。Rf (CH2cβ2
/MeOH9: 1)=0.50゜実施例6
82N−CH(CH2CH2SCH,)CH2−3−3−CH2−CH(CH,
Phe)CONH−CH(CH3)COOCH2Pheの製造
実施例3の工程1て製造した2−Boc−アミノ−4−メルカプトメチル−1−
ブタン−1′−ジチオピリジン0.9gおよびN−[2−メルカプトメチル−4
−フェニル−I−オキソプロパン]アラニンベンジルエステルから出発して、実
施例1の工程2の条件に従って、保護された抑制剤(1,07g、収率70%)
を得た。実施例1の工程3の方法に従って保護基を除去した後に、0.66g
(75%)の予期した生成物を得た。Rf (CHC,ff s/MeOH/A
c0H)=0.62゜質量スペクトルC1,NHs(M+1) =507゜実施
例3の工程lて製造した2−Boc−アミノ−4−メルカプトメチル−1−ブタ
ン−1′−ジチオピリジン0.7gおよびN−[2−メルカプトメチル−3−フ
ェニル−1−オキソプロパン]フェニルアラニンペンシルエステルから出発し、
実施例1の工程2の条件に従って、保護された抑制剤(0,8g 、収率60%
)を得た。実施例1の工程3の方法に従って保護基を除去した後に、0.616
g(72%)の予期した生成物を得た。Rf(CHCβ3/MeOH/AcOH
9: 1: 0.5)=0.65オヨび0.75゜質量スペクトルCI、 NH
3(M+1)=583゜この化合物をアミン作用か保護されている実施例5 (
工程2)の化合物から得た。0.5gのこの化合物をアルコール性水媒質中で過
ヨウ素酸ナトリウム(1当量)で酸化することにより、油状生成物である対応す
るスルホキッド0.380gを得ることかできた。Rf (シクロヘキサン/E
tOAc/AcOH7: 3 : 0.5)=0.20(収率78%)。
この生成物を、実施例1の工程3と同様に、トリフルオロ酢酸で処理することに
より、予期した最終化合物を釈放することかてきた。M=0.289g (収率
85%、。RfCH2CI!2/MeOH9: 1)2.2gのに2−(N−t
−Boc〜アミノ)−1−メルカプト−3−(メチルチオ)プロパンから出発し
、実施例1の工程1の条件下に、2.3gの予期した生成物(70%)を得た。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc 8 : 2) =0.28゜
工程2 t Boc NHCH(CHzSCH3)CHz−3−3−CH2−C
H(CH2Phe)−CONHCH2COOCH2Phcの製造2.2gの工程
1の化合物から出発し、実施例1の工程2の条件下に、3.07g (82%)
の予期した生成物を得た。Rf (シクロヘキサン/EtOAc/AcOH7:
3 : 0.5)=0.52゜工程3 最終生成物の製造
3gの工程2の化合物から出発し、実施例Iの工程3の条件下に、1.99gの
予期した化合物(収率78%)を得た。Rf(CH2Cl JMeOH9: 1
)=0.38 。
実施例10
82N−C)I (CH3CN 2S (0)CHj)−CH2−3−3−CH
2−CH(CH2Phe)−CONHCH2−CO0CH2−P heの製造
この化合物をアミン官能部か保護されている実施例9(工程2)の最終化合物か
ら得た。この化合物を実施例9の条件下に酸化することにより、対応するスルホ
キシド(収率4594)か生成した。Rf (シクロヘキサン/EtOAc/A
cOH7: 3 : 0.5)=0.30゜この化合物をTFAて処理(実施例
1の工程3の条件下)することにより、予期した化合物か釈放された。Rf(C
H2Cj72/MeOH7: 3)−0,35(収率80%)。
実施例11
H、N−CH(CH25CH2Phe)CH2−3−3−CH3CN(CH2P
he)CONCH2−CO0CH21,48gの2−(N−t−Boc−アミノ
)−1−メルカプト−3−(ベンジルチオ)ペロパンから出発して、実施例1の
工程3の条件下に1.3g(収率68%)の予期した生成物を得た。Rf (シ
クロヘキサン/ EtOAc) = 0.31゜
C0NH−CH2−COO−CH2Pheの製造1.38gの工程】の化合物か
ら出発し、実施例1の工程2の条件下に、1.73g (収率80%)の予期し
た化合物を得た。Rf(シクロヘキサン/EtOAc/Ac0H)=0.55゜
工程3 最終化合物の製造
1.7gの工程2の化合物から出発し、実施例1の工程3の条件下に、1.04
g (70% )の予期した生成物を得た。Rf(CH2CA’ 2/MeO
H8: 2) =0.43゜
この化合物をアミン官能部か保護されている実施例11(工程2)の化合物から
得た。実施例8の条件下に酸化することにより、対応するスルホキシド(収率7
0%)を得た。Rf(シクロヘキサン/EtOAc/AcOH7: 3 : 0
.5)=0.32゜この化合物をTFA処理(実施例1の工程3の条件下)する
ことにより、予期した化合物が釈放された。Rf(CH2C72/MeOH7:
3)=0.48 (収率82%)。
実施例5の工程1て得たピリジン/N−Boc−メチオニン混合ジスルフィド1
.7gを、実施例1の工程2の条件下に、ペンジルN−(2−メルカプトメチル
−4−メチル−1−オキソペンチル)アラニネート 16gと縮合させた。1.
94g (収率70%)のアミン官能部が保護されている最終化合物を得た。R
f(シクロヘキサン/EtOAC/ACO)l 7 : 3 : 0.5)=0
.41゜この化合物をTFA処理(実施例1の工程3の条件下)することにより
、予期した最終化合物1.35g (収率83%)が釈放された。Rf(CH2
Cβ2/MeOH8: 2 ) =0.51゜アミン官能部か保護されている実
施例I3の化合物を、実施例8に記載した条件下に酸化した。TFAによって保
護基を除去した (実施例1の工程3の条件下)後に、予期した抑制剤が得られ
た。総合収率60%。Rf(CH2CA 2/MeOH8: 2 )=0.36
゜1、.65gのピリジン/N−Boc−3−メチルシスティンチオールジスル
フィド(実施例9の工程1)を、実施例1の工程2の条件下に、1.6gのベン
ジルN−(2−メルカプトメチル−4〜メチル−1−オキソペンチル)アラニネ
ートと縮合させた。1.89g (収率70%)のアミン官能部か保護されてい
る化合物か得られた。
Rf (シクロへ牛サン/EtQAc/AcQ)(7: 3 : 0.5>=0
.45゜この化合物をTFA処理(実施例3の工程1の条件下)することにより
、最終化合物1.32g (収率82%)か釈放された。
Rf(CH2C!! z/MeOH8: 2 ) =0.60゜アミン官能部か
保護されている実施例15の化合物を、実施例8に記載した条件下に酸化した。
生成した化合物をTFA処理(実施例1の工程3の条件下)後に、予期した最終
化合物か得られた。総合収率55%。Rf(CH2CA 2/MeOH8: 2
)=0.38゜ピリジン/1−Boc−(S−ベンジル)システィンチオール混
合ジスルフィド(実施例11の工程1)1gを、実施例1の工程2の条件下に、
ベンジルN−(2−メルカプトメチル−4−メチル−1−オキソペンチル)アラ
ニネート1.07gと縮合させた。1.34g (収率65%)のアミン官能部
か保護されている最終化合物を得た。
1?f (シクロヘキサン/EtC]Ac/AcOH7: 3・0.5) =
0.42゜この化合物をTFA処理(実施例1の工程3の条件下)することによ
り、最終化合物0.99g (収率86%)か釈放された。
Rf (CH2CA’ z/MeOH8: 2 )=0.35゜アミン官能部か
保護されている実施例17の最終化合物を、実施例8に記載した条件下に酸化し
た。TFAで保護基を除去した(実施例1の工程3の条件下)後に、予期した最
終化合物を。
得た。総合収率7396゜Rf(CH2CI!2/MeOH7: 3)=0.5
2゜0.93gのt−Boc−3−t〜ブチル−システィンチオールから出発し
、実施例1の工程lの条件下に、1.06g (収率80%)のピリジン/1−
Boc−(S−t−Bu)−システィンチオール混合ジスルフィドを得た。次い
で、この化合物を、実施例1の工程2の条件下に、0.86gのベンジルN−(
2−メルカプトメチル−4−メチル−1−オキソペンチル)アラニネートと縮合
させた。1.1gの保護されている最終化合物(収率75%)を得た。Rf(シ
クロヘキサン/EtOAc/Ac0t(7: 3 : 0.5)=0.31゜T
FA処理することにより最終化合物0.84g (収率85%)か釈放された。
Rf(CH2CA’ 2/MeOHH2N−CI”l (CH2S (0) t
Bu) CH2S−3−CH2CH(CI(2CH−(CHi ) 2 )
−CON)ICg
(CH=)COOCHzPheの製造
アミン官能部か保護されている実施例19の化合物を、実施例8に記載した条件
下に酸化した。TFAて保護基を除去した(実施例1の工程3の条件下)後に、
予期した最終化合物を得た。総合収率68%。Rf(CH2CA 2/MeOH
7: 3)=0.30゜実施例21
H2N−CH(CH2C)12SCH3)CH2S−3−CH2CH(CH2C
H2SCH3)−CONHCH(CH3)CH2CH2Pheの製造
1、71 gピリジン/1−BoC−メチオニンチオール混合ジスルフィド(実
施例5の工程1)を、実施例1の工程2の条件下に、1.70gのベンジルN−
(2−メルカプトメチル−4−メトキシメルカプト−1−オギソーブチル)アラ
ニネートと縮合させた。2.1g(72%)のアミン官能部か保護されている最
終化合物を得た。
Rf(シクロヘキサン/EtOAc/AcOH7: 3 : 0.5)=0.5
8゜TFA処理(実施例Iの工程3の条件下)することにより、1.18g(収
率68%)の最終化合物が釈放された。Rf(CH2C72/MeOH7: 3
)=0.42゜
実施例22
アミン官能部か保護されている実施例21の化合物を、実施例8に記載されてい
る条件下に酸化した。TFAて保護基を除去した(実施例1の工程3の条件下)
後に、最終化合物を得た。
総合収率5696゜
1.19gのビリンン/ N−Boc−メチオニンチオール混合ジスルフィド(
実施例5の工程1)を、実施例1の工程2の条件下に、1.44gのベンジルN
−(2−メルカプトメチル−3−フェニル−1−オキソプロピル)−3−フェニ
ル−β−アラニ不−1・と縮合させた。
1.59g (収率7096)のアミン官能部か保護されている最終化合物を得
た。Rf(シクロヘキサン/EtOAc/Ac0)1)= 0゜28゜TFA処
理(実施例1の工程3の条件下)によって、1.15g (収率8596)の最
終化合物か釈放された。Rf(C112C12/MeOH7: 3)=0.60
実施例24
アミン官能部が保護されている実施例23の最終化合物を、実施例8に記載した
条件下に酸化した。TFAて保護基を除去した(実施例1の工程3の条件下)後
に、予期した最終化合物を得た。総合収率5896゜Rf(CH2Cf 、/M
eOH7: 3)=0.25゜0、895 gのピリジン/N−Boc−メチオ
ニンチオール混合ジスルフィド(実施例5の工程l)を、実施例1の工程2の条
件下に、1.027 gの2−[N−(2−メルカプトメチル−3−フェニル−
1−オキソプロピル)アミノ1−シクロヘキサンカルボキシレートと縮合させた
。1.12g(収率68!’6)のアミン官能部が保護されている最終生成物を
得た。Rf(シクロヘキサン/EtOAc/Ac0H) = 0.32゜TFA
処理(実施例1の工程3の条件下)によって0.78g (収率8296)の最
終化合物が釈放された。Rf(CH2Cff! 2/MeOH7: 3)=0゜
0.63゜
実施例26
アミン官能部か保護されている実施例25の最終化合物を、実施例8に記載した
条件下に酸化した。TFAて保護基を除去した(実施例1の工程3の条件下)後
に、予期した最終化合物を得た。総合収率6296゜Rf(CH2Cff z/
MeOH8: 2)=0.28゜1.1gのピリノン/N−Boc−メチオニン
チオール混合ジスルフィド(実施例5の工程l)を、実施例1の工程2の条件下
に、1.39gのベンジル3−IN−(2−メルカプトメチル−4−メチルメル
カプ1〜l−オキツブチル)アミン1〜フエニルプロピオネートと縮合させた。
1.44g (収率6596)のアミン官能部か保護されている最終生成物を得
た。Rf(シクロヘキサン/EtOAc/AcOH7:3 :0.5)=0.4
2゜TFA処理(実施例1の工程3の条件下ンによって1.01g (収率85
%)の最終化合物が釈放された。Rr(CH2Cl z/MeOH7: 3)
= 0.72゜実施例28
アミン官能部か保護されている実施例27の最終化合物を、実施例2に記載した
条件下に酸化した。TFAによって保護基を除去した(実施例1の工程3の条件
下)後に、予期した化合物を得た。総合収率5396゜Rf(CH2CA 2/
MeOH8: 2)=0.35゜0.83gのピリジン/N−Boc−メチオニ
ンチオール混合ジスルフィド(実施例5の工程1)を、実施例1の工程2の条件
下に、1.07gのベンジル3−[N−(2−メルカプトメチル−4−メチルメ
ルカプト−■−オキツブチル)アミノ1−4−フェニルブタノエートと縮合させ
た。1.22g (収率72%)のアミン官能部が保護されている最終生成物を
得た。Rf(シクロヘキサン/EtOAc/AcOH7:3 : 0.5)=0
.41゜TFA処理(実施例1の工程3の条件下)によって、0゜79g(収率
72%)の最終化合物か釈放された。
Rf (CH2Cffi 2/MeOH7: 3)=0.70゜実施例30
アミン官能部か保護されている実施例29の最終化合物を、実施例8に記載した
条件下に酸化した。TFAにより保護基を除去した(実施例1の工程3の条件下
)後に、予期した化合物を得た。総合収率68%oRf (CH2CI! 2/
MeOH8: 2) = 0.33゜ワイド(実施例5の工程1)を、実施例1
の工程2の条件下に、1.13gのベンジル2−[N−(2−メルカプトメチル
−4−メチルメルカプト−1−オキツブチル)アミン]−シクロヘキサンカルボ
キシレートと縮合させた。1.43g(78%)のアミン官能部か保護されてい
る最終生成物を得た。Rf(シクロヘキサン/EtOAc/Ac0H7: 3
:0.5)=0.39゜TFA処理(実施例1の工程3の条件下)により0.8
8g (収率75%)の最終化合物か釈放された。
Rf(CH2C12/MeOH7: 3)”0.65゜実施例32
8の条件下に酸化した。TFAにより保護基を除去した(実施例1の工程3の条
件下)後に、予期した化合物を得た。総合収率58%。Rf(CH2C12/M
eOH8: 2)=0.30゜実施例5の工程lのアミン官能部が保護されてい
る化合物を、実施例5の工程2の条件下に、N−モルホリノリニル(イソプロピ
ルメチル)−3−メルカプトプロパンアミドと縮合させた。次いで得られた化合
物を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化し、しかる後に実施例8の条件にトリフルオロ
酢酸で保護基を除去して最終化合物を得た。総合収率6296oRf(C)(z
(、t7 z/MeOH8: 2)=0.12゜生物活性は、精製したアミノペ
プチダーゼMおよび精製した中性エンドペプチダーゼの抑制に関するものである
。
1)エンケファリナーゼ活性の「試験管内Jにおける抑制a)中性エンドペプチ
ダーゼに対する抑制力抑制力は、文献(Blumbergら: Life Sc
i、(1981) 28.301)に記載されているプロトコルに従って、生成
したウサギの腎臓の中性エンドペプチダーゼについて測定した。25℃で5分間
予備温置した後に、タンパク質のアリコートを25°Cて20分間、20ナノモ
ルの(3H)−D−Ala”−Leu5−エンケファリン、およびジチオトレイ
トールDTT (抑制剤に対して100当量)の存在下における試験化合物のト
リス−HCβ緩衝液(pH7,4)溶液の存在下に装置した。0.2NHCjl
’を加えることにより反応を停止した。トリチウム原子を含む代謝物(’H)−
Tyr−D−Ala、−GlyをD−Ala2−Leu”エンケファリンから、
ボラバック(Porapak)カラムにおけるクロマトグラフィーにより分離し
、液体シンチレーションカウンターを用いて生成量を測定した。
b)アミノペプチダーゼNに対する抑制力抑制力を、精製したブタの腎臓のアミ
ノペプチダーゼ(フランス国1ペーリンガ−(Boehringer))につい
て測定した。測定は、基質として(’t()−Leu5−エンケファリンを用い
て、上述と同じ方法で行った。生成した代謝物(3H)−Tyrをボラパックカ
ラムにおけるクロマトグラフィーにより分離し、液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて生成量を測定した。
種々の化合物の活性を50%抑制濃度(IC,。)として示し、この結果を表■
にまとめた。
中性エンド アミノベプチ
ペプチダーゼ ダーゼN
実施例の1の最終 2XIO−QM 5X10−” M化合物
実施例の2の最終 2.5X10−” M 5XIO−” M化合物
実施例の3の最終 1.2X10−’ M 5XIO−’ M実施例の5の最終
2X10−’ M 2X10−’ M化合物
実施例の6の最終 1.2X10−” M 2X10−’ M化合物
実施例の7の最終 2.5XIO−’ M 2XIO−’ M化合物
1Cso ICs。
ペブチターゼ ダーゼN
実施例の8の最終 2X10−’ M 2X10−’ M化合物
実施例の22の最終 7X10−’ M 2X10−9M化合物
実施例の26の最終 5X10−” M 2X10−9M化合物
実施例の28の最終 3X]0−9M 2XIQ−9M化合物
実施例の30の最終 3X10−9M 2X10−gM化合物
実施例の32の最終 4X10−QM 2XlO−” M化合物
実施例の33の最終 5xlO−9M 2xlO−” M化合物
化合物をジチオトレイトールの代わりにラットの脳膜フラクションと共に装置し
た後に、これらの2種の酵素に対して等しい抑制力が得られた。
2)大脳SEPの「生体内」における抑制大脳SEPの酵素活性を、未処置のマ
ウスまたは所定の投与量の化合物(約2.5mg/kgを静脈内注射した)で処
理したマウスについて比較した。これらの動物を、抑制剤の注射後種々の時間に
死亡させ、(3H)−D−Ala2−Leu5−エンケファリンの分解を測定す
ることにより、脳におけるNEP活性をめた。
実施例1の最終化合物については、2.7マイクロモル/kg(100μβ中に
47.6μg)の用量で注射して、次の結果を得た。
時 間 大脳SEPの抑制%
15分(n=4) 96± 5
60分(n=4) 68± 4
120分(n=4) 63± 2
180分(n = 4 ) 42±16実施例7の最終化合物については、同じ
条件下に次の結果を得た。
時 間 大脳NEPの抑制%
60分(n=4) 96± 5
120分(n = 5 ) 96± 4180分(n=5) 92± 4
実施例35
マウスにおける死亡率の測定を、次第に増加する用量で試験化合物を1回静脈内
投与した後に行った。調べた全ての化合物において、LDS、は100mg/m
g(静脈内)より大きかった。
なめるように勢いよく動いたり(licking)跳躍したりする反射をヤコブ
(Jacob)らの方法(Arch、 Int、 Pharmacodyn、
122 287、 1959 ; 1961)よって測定した。
1.1静脈内投与した場合(尾部静脈内に100μ!りマウスにおいて、試験し
た化合物は、跳躍する動作の潜伏時間およびなめるように勢いよく動く動作の潜
伏時間の両方に対して特徴ある作用を示した。これらの作用はナロキソン(0,
5mg/kg皮下)によって拮抗された。
これらの結果を表■に痛覚消失率%として示した。痛覚消失率%は、各試験化合
物を使用した場合について、次式て表わされるコ
(測定された潜伏時間)=(対照の潜伏時間)表■
化合物 痛覚消失率50% 痛覚消失率50%実施例1の最終 4 mg/kg
2Q mg/kg化合物
実施例5の最終 2.5 mg/kg 10 mg/J化合物
実施例7の最終 5 mg/kg 15 mg/kg化合物
実施例8の最終 2.5 mg/kg 10 mg/kg化合物
実施例22の最終 4.5 mg/kg 25 mg/kg化合物
実施例26の最終 8 mg/kg 30 mg/kg化合物
実施例28の最終 4 mg/kg 15 mg/kg化合物
実施例30の最終 3 mg/kg 15 mg/kg化合物
実施例32の最終 2 mg/kg 10 mg/kg化合物
1.2腹腔内投与した場合 マウスにおいて、試験化合物は跳躍したり、なめる
ように勢いよく動く動作の抑制時間に対して特徴ある作用を示した。これらの作
用はナロキサン(0,5mg/kg)によって拮抗された。
これらの結果をED、oとして示す。
実施例1の化合物 10 mg/kg
実施例5の化合物 7 mg/kg
実施例7の化合物 8 mg/kg
実施例22の化合物 6mg/kg
実施例32の化合物 5.5 mg/kg2)腹部痙彎についての試験
(HendershotおよびForsaaith : J、 Pharmac
ol、 (1975)、 125゜237) :この試験では100μpの0.
0296フエニルベンゾキノン溶液を腹腔内注射することによって引き起こされ
た痙彎の回数を測定した。痙彎回数は注射10分後に10分間数えた。静脈内注
射した場合に、これらの化合物によって痙彎回数か減少した。
用量 痛覚消失率%
実施例1の最終化合物 1 mg/kg 24.6%±8実施例1の最終化合物
3 mg/kg 46.9%±7.9実MMf!sNノH終化合物 9 mg
/kg 73.9%+ 8.2実施例7の最終化合物 2.5 mg/kg 3
2%±42%±4実施終化合物 5 mg/kg 68%±98%±9実施終化
合物 10 mg/kg 95 ot±43)ラットの尾の引込め試験(尾を軽
打(flick)する試験:ラットに静脈内投与した場合に、本発明の化合物に
よって尾の引込め時間の有意な延長が生じた。これらの作用は、ナロキサン(0
,5mg/kg皮下)によって拮抗された。
これらの結果は、試験した全ての化合物を同じ用量(10mg/kg)で投与し
た場合の痛覚消失率%として示した。
痛覚消失率%
実施例1の化合物 20%
実施例5の化合物 25%
実施例7の化合物 4296
実施例32の化合物 36%
C)拮うつ薬で長時間治療した後に、本発明の化合物によって引き起こされる行
動に関する作用(活動亢進状態(hyperactivity))の増強作用
ラットに静脈内投与または経口投与した後1時間において、本発明の化合物は活
動亢進状態を増大させた。この作用は、神経弛緩薬、例えばスルピリド(毎日1
00mg/kg腹腔内)による長時間の治療後に著しく増大した。この増強作用
は、神経弛緩薬による治療開始後3週間以内では明らかではなかった。これらの
結果は、内因性エンケファリン濃度の増加を示し、5tinusら(Psych
opharmacoloyy、85.323. (1985)によってモルヒネ
を使用して得られた結果と一致した。
結 果9 活動元進状懸”0
対照のラット”” 1.00 %
実施例5の化合物(5mg/kg)
で静脈内治療したラット 400%
実施例7の化合物(3mg/kg)
て静脈内治療したラット 400 %
実施例30の化合物(2mg/kg)
て静脈内治療したラット 35096
実施例30の化合物(20mg/kg)て静脈内治療したラット 370%
本スルピリドによる3週間にわたる長時間治療後。
本本立直りの行動の回数により測定した。
*オネスルビリドによる長時間治療を施したが、抑制剤を投与していない動物で
ある。
d)マウスにおける「デスポンデンジ−(despondency) J試験こ
の試験はPorsolt らによって説明されており(Arch、[nt。
Pharmacodyn、 Ther、 299.327 (1977))、こ
の試験により本発明の化合物の抗うつ特性を評価することかできた。
マウスを次第に増加する用量の化合物で試験の30分前に治療し、マウスの不動
度(immobility)を賦形剤のみを投与した対照と比較して測定した。
不動時間は本発明の化合物により短くなり、この作用はナクソロン(naxol
oneXO,5mg/kg皮下)により拮抗された。
結 果 不動時間(秒)
対照 165±15
実施例5の化合物(5mg/kg腹腔内)て治療したマウス 108±12 ’
″実施例30の化合物(2mg/kg腹腔内)で治療したマウス 96±81
実施例30の化合物(20mg/kg経口)で治療したマウス 101±10
”
ネ p<0.01
e)実施例8の化合物の長時間投与により引き起こされる耐性1)化合物8を、
マウスには5 mg/kgの用量で、ラットには10mg/kgの用量で、6日
間にわたって24時間あたり4回皮下投与した。
モルヒネ(塩化水素酸塩)を、同一の条件(マウスには0.5mg/kg 、ラ
ットには2 mg/kg)下に投与した。対照の動物には賦形剤のみを投与した
。
日 数 0 1 6
マウス1モルヒネ 100±1060±100ラツト1モルヒネ 70±122
0±30マウス/化合物8100±10 100±8 70±15ラット/化合
物8 40±5 40±5 30±7ラツト/化合物7100±10 100±
8 80±102)上述の条件下に6日間の長時間治療を行った後、ラットに2
mg/kgのナクソロンを皮下注射した。禁断症候群の徴候を、Cowanら
(J、 Pharmacol、 Exp、 Ther、 (1988) 246
.950)の方法により測定した。
モルヒネと比較して、化合物8による長時間治療は極めて弱い嗜癖作用を引き起
こしこれは習慣性の危機(habi tuationcrisis)の最も重大
な徴候である跳躍の欠如、体温降下の欠如、および毛髪損失の欠如によって示さ
れた。
3)化合物7をモルヒネ耐性動物(マウスまたはラット)に静脈内注射すると、
対照動物において得られたと同一の鎮痛応答か認められた。このことは、モルヒ
ネと化合物7との間にクロス(cross)耐性かないことを示す。
さらに、本発明の主題は、うつ病および苦痛を治療するにあたり、上述の化合物
の少なくとも1種を治療すべき個々のヒトに有効量投与することを特徴とするう
つ病および苦痛の治療方法である。上述の治療方法に適した投与経路は、これら
の治療タイプにおいて一般的な投与経路、特に静脈内、経口、皮下または腹腔内
の経路である。
国際調査報告
m−mmm ^、に、m−,4,、PCT/FR90100627国際調査報告
Claims (33)
- 1.次式(I): H2N−CH(R1)−CH(R2)−S−S−CH(R3)−CH(R4)− A−B−Z(I)〔上式において: R1は: − 未置換、または基OR(ただし、Rは水素原子、C1〜C4の直鎖もしくは 分岐鎖の炭化水素基、フェニル基(Phe)またはベンジル基を示す);チオエ ーテル基SR(ただし、Rは上述のものと同一のものを示す)、または酸化チオ エーテル基S(O)R(ただし、Rは上述のものと同一のものを示す)で置換さ れた1〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭 化水素基、 − 未置換、または ・1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基OR′またはSR′(ただし 、R′は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、チオエーテルSR′は 硫黄原子が酸化されているかあるいは酸化されていない)、または・1〜6個の 炭素原子を有する脂肪族アルキル基で一置換または二置換されていることがあり 、アミン官能部が酸化されているかあるいは酸化されていないアミノ基で置換さ れた5〜6個の炭素原子を有するメチルシクロアルキル基、ベンジル基またはフ ェニル基、または− ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有 し、窒素原子および硫黄原子がN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化され ていることのある5〜6個の炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環で置換 されたメチレン基を示し、 R2は独立に水素原子またはメチル基を示し、R3は水素原子または直鎖もしく は分枝鎖のアルキル基を示し、 R4は: − 未置換、または水酸基、エーテル基OR(ただし、Rは上述のものと同一の ものを示す)、チオール基SH、チオエーテル基SR(ただし、Rは上述のもの と同一のものを示す)またはスルフォキシドに酸化されたチオエーテル基で置換 された1〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の 炭化水素基、 − 未置換、または1〜5個のハロゲン原子、特にフッ素原子、水酸基またはチ オール基、エーテル基OR′またはチオエーテル基SR′(ただし、R′は1〜 4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、チオエーテルは硫黄原子が酸化され ているかあるいは酸化されていない)、1〜6個の炭素原子を有する脂肪族アル キル基で一置換または二置換されていることがあり、アミン官能部が酸化されて いるかあるいは酸化されていないアミノ基で置換された5〜6個の炭素原子を有 するメチルシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基、または − ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、窒素原子およ び硫黄原子がN−オキシドまたはS−オキシドの形に酸化されていることのある 5〜6個の炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環で置換されたメチレン基 を示し、 Zは: − 次式: −CH(R5)−[CH(R6)]n−COO(R7)(ただし、 R5およびR6はそれぞれ独立に ・水素原子、 ・未置換、または水酸基、エーテル基OR、チオール基SHまたはチオエーテル 基SR(ただし、Rは上述のものと同一のものを示す)で置換された1〜6個の 炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または ・未置換、または1〜5個のハロゲン原子、基OR′またはSR′(ただし、R ′は上述のものと同一のものを示す)で置換されたフェニル(Phe)基または ベンジル基を示すことができ、 また、R5およびR6はそれぞれ、1〜6個の炭素原子を有し、そのうちの1〜 2個の炭素原子が1個の酸素原子、硫黄原子または窒素原子で置換されているこ とがあり、1個以上の飽和または芳香族の5員もしくは6員の炭化水素環、また は飽和または芳香族の5員もしくは6員の複素環を形成することができる飽和ま たは不飽和の炭素水素基を示すことができ、nは0または1とすることができ、 R7は: ・水素原子、 ・1〜6個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭素水 素基、または ・ベンジル基 を示す)で表わされる基、 − モルフォリニル基−C4H8O、 − −OH基、−CO2基、−COOR1基(ただし、R1は1〜6個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す)、フェニル基またはベンジ ル基で置換されていることのあるピペリジル基−N−C5H10、または − ピラロジニル基−N−C4H8−NH、置換ピラロジニル基−N−C4H 8−N−R2(ただし、R2は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を示す) 、ベンジル基またはフェニル基を示す)で表わされる基を示し、 A−Bはアミド基−CONHまたはレトローアミド基NHCOを示す〕で表わさ れ、ラセミ混合物の形、または鏡像異性体、ジアステレオ異性体または立体異性 体の形をしている化合物、ならびにこれらの混合物およびこれらの医薬として許 容できる塩。
- 2.Zが次式: −CH(R5)−[CH(R6)]n−COO−(R7)で表わされる基を示し 、R2およびR3が共に水素原子を示し、ABがアミド結合CONHを示し、R 1が−CH2CH2S(O)CH3基を示し、R7が−CH2Phe基を示すこ とを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 3.R4が−CH2−CH2S(O)CH3基を示すことを特徴とする請求の範 囲第2項記載の化合物。
- 4.次式: H2N−CH(CH2CH2S(O)CH3)−CH2S−S−CH2−CH( CH2Phe)CONH−CH2COOCH2Phe、 で表されることを特徴とする請求の範囲第2項記載の化合物。
- 5.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする請求の範囲第2項記載の化合物。
- 6.次式: H2N−CH(CH2CH2S(O)CH3)−CH2S−S−CH2−CH( CH2CH2S(O)CH3)−CONH−CH(CH3)−COOCH2Ph eで表わされることを特徴とする請求の範囲第3項記載の化合物。
- 7.次式: H2N−CH(CH2CH2S(O)CH3)−CH2−S−S−CH2−CH (CH2CH2S(O)CH3)−CONH−CH(Phe)CH2COOCH 2Pheで表わされることを特徴とする請求の範囲第3項記載の化合物。
- 8.次式: H2N−CH(CH2CH2S(O)CH3)−CH2−S−S−CH2−CH (CH2CH2S(O)CH3)−CONH−CH(CH2Phe)CH2CO OCH2Pheで表わされることを特徴とする請求の範囲第3項記載の化合物。
- 9.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする請求の範囲第3項記載の化合物。
- 10.次式: H2NCH(CH2CH2SCH3)CH2−S−S−CH2CH(CH2CH (CH3)2)CONH−CH−(CH3)COOCH2Phe で表わされることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 11.次式: H2N−CH(CH2CH2SCH3)CH2−S−S−CH2−CH(CH2 CH2SCH3)CONH−CH−(CH3)COOCH2Phe で表わされることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 12.次式: H2N−CH(CH2CH(CH3)2)−CH2−S−S−CH2−CH(C H2Phe)CONH−CH2−COOCH2Phe で表わされることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 13.次式: H2N−CH(CH2CH(CH3)2)−CH2−S−S−CH2−CH(C H2Phe)CONH−CH−(CH3)COOCH2Phe で表わされることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 14.次式: H2N−CH(CH2CH(CH3)2)−CH2−S−S−CH2−CH(C H2Phe)CONH−CH(CH2Phe)COOCH2Pheで表わされる ことを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 15.次式: H2N−CH(CH2CH2SCH3)CH2−S−S−CH2−CH(CH2 Phe)CONH−CH2−COOCH2Phe で表わされることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 16.次式: H2N−CH(CH2CH2SCH3)CH2−S−S−CH2−CH(CH2 Phe)CONH−CH(CH3)−COOCH2Phe で表わされることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 17.次式: H2N−CH(CH2CH2SCH3)CH2−S−S−CH2−CH(CH2 Phe)CONH−CH(CH2Phe)COOCH2Pheで表わされること を特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 18.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 19.次式: H2N−CH(CH2CH、S(O)CH3)CH2−S−S−CH2−CH( CH2Phe)CONH−CH(CH2Phe)COOCH2Pheで表わされ ることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。
- 20.式(I)で表わされ、Zが次式:−CH(R5)−[CH(R6)]n− COO(R7)で表わされる基を示す化合物を製造するに当たり、−次式(II ): R8NH−CH(R1)−CH(R2)SH(II)(式中のR8はアミン官能 部を保護する基を示す)で表わされる化合物を、次式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III)で表わされるジチオジピリジンと 縮合させて、次式(IV):▲数式、化学式、表等があります▼(IV)で表わ される化合物を生成し、 − 次いで、化合物(IV)を次式(V):HS−CH(R3)−CH(R4) −A−B−CH(R5)[CH(R6)]n−COO(R7)(V)で表わされ る化合物と縮合させて、式(VI):R8NH−CH(R1)−CH(R2)− S−S−CH(R3)−CH(R4)−A−B−CH(R5)−[CH(R6) ]n−COO(R7)(VI)で表わされる化合物を生成し、 − 次いで、化合物(VI)のアミン官能部から保護基を除去して式(I)の化 合物を生成する ことを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。
- 21.R2が水素原子を示す場合には、式(II)の生成物を、次式(VII) : H2N−CH−(R1)−CH2OH(VII)で表わされるβ−アミノアルコ ールから、− 基R8を使用してアミン官能部を保護して、次式(VIII): R8NH−CH(R1)−CH2OH(VIII)で表わされる生成物を生成し 、 − 次いで、アルコール官能部を特にトシラートの形に活性化して、次式(IX ): R8NH−CH(R1)CH2OTa(IX)(式中のT■はトシラート基を示 す)で表わされる生成物を生成し、 − 次いで、トシラート基をアセチルチオ基に転化して、次式(X) R8NH−CH(R1)−CH2−S−COCH3(X)で表わされる生成物を 生成し、 − 次いで、生成物(X)を還元性雰囲気中でアルカリ性で加水分解して、式( II)の化合物を生成することにより得ることを特徴とする請求の範囲第20項 記載の方法。
- 22.R2が水素原子を示す場合には、式(X)の生成物を、トリフェニルホス フィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下に、式(VIII)の 生成物から得ることを特徴とする請求の範囲第20項記載の方法。
- 23.R2が−CH3基を示し、R1およびR4が同一のものを示す場合には、 式(II)の化合物を、次式(XI):CH3−CO−SCH(CH3)CHR 1−CO2H(XI)で表わされる化合物から、 − 化合物(XI)を次式(XII):CH3−CO−SCH(CH3)CH R1−CON3(XII)で表わされる生成物に転化し、 − 次いで、次式(XIII): CH3−CO−SCH(CH3)CHR1−NHR8(XIII)で表わされる 生成物を転化し、 − しかる後に、アセチルチオ基を酸性で加水分解することによって得ることを 特徴とする請求の範囲第20項記載の方法。
- 24.R3が水素原子または−CH3基を示し、ABがアミド基CONHを示す 場合には、式(V)の化合物を次式(XIV):CH3−CO−SCH(R3) CH(R4)−CO2H(XIV)で表わされる化合物から、 − 式(XIV)で表わされる化合物をアルカリ性で加水分解して、次式(XV ): (SCH(R3)CH(R4)−CO2H)2(XV)で表される化合物を生成 し、 − 次いで、次式(XVI): H2N−CH(R5)−[CHCR6)]n−CO−OR7(XVI)で表わさ れるアミノエステルと縮合させて、次式(XVII):(SCH(R3)CH( R4)−CONHCH(R5)[CH(R6)n]−COOR7)2(XVII )で表わされる化合物を生成し、 − しかる後に、還元性媒質中で処理することにより得ることを特徴とする請求 の範囲第20項記載の方法。
- 25.請求の範囲第23項記載の方法の式(XI)で表わされる出発化合物を、 次式(XVIII): (Phe)3P−CH(R1)−COOCH3(XVIII)で表される化合物 から、 − アセトアルデヒドと縮合させて、次式(XIX):CH3CH=C(R1) −COOCH3(XIX)で表わされる化合物を生成し、 − 次いで、アルカリ性で加水分解して、次式(XX):CH3−CH=C(R 1)CO2H(XX)で表わされる化合物を生成し、 − しかる後に、チオ酢酸を添加する ことによって得ることを特徴とする請求の範囲第20項記載の方法。
- 26.R3が水素原子または−CH3基を示し、R1およびR4が同一のものを 示し、ABがレトローアミド基NHCOを示す場合には、式(V)の化合物を、 次式(XXI): CH3CO−S−CH(R2)CH(R1)NHR8(XXI)に相当する化合 物(X)または(XIII)から、− アルカリ性で加水分解して、次式(XX II):[SCH(R2)CH(R1)NHR8]2(XXII)で表わされる 化合物を生成し、 −次いで、アミン官能部の保護基を除去して、次式(XXIII):[SCH( R2)CH(R1)NH2(XXIII)で表わされる化合物を生成し、 −次いで、次式(XXIV): CO2H−CH(R5)−[CH(R6)]n−COOR7(XXIV)で表わ されるマロン酸モノエステルまたはコハク酸モノエステルと縮合させて、次式: [SCH(R2)CHR1−NHCO−CHR5−(CHR6)n−COOR7 〕2で表わされる化合物を生成し、 −しかる後に、還元性媒質中で処理することにより製造することを特徴とする請 求の範囲第20項記載の方法。
- 27.式(I)で表わされ、Zが: − モルフォリニル基−N−C4H8O,− −OH基,−CO2H基,−CO OR1基(ただし、R1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のア ルキル基を示す)、フェニル基またはベンジル基で置換されていることのあるピ ペリジル基−N−C5H10, −ピラロジニル基−N−C4H8−NH,置換ピラロジニル基−C4H8−N− R2(ただし、R2は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を示す)、ベンジ ル基またはフェニル基を示す化合物を製造するに当り、 次式(XV): (SCH(R3)CH(R4)−CO2H)2(XV)で表わされる化合物を、 次式(XXV):H2HZ(XXV) で表わされるヒドラジンと縮合させて、次式(XXVI):(SCH(R3)C H(R4)−CONH−Z)2(XXVI)で表わされる化合物を生成し、この 化合物を次式(IV):▲数式、化学式、表等があります▼(IV)で表わされ る化合物と縮合させて、次式(I)の化合物を生成する ことを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。
- 28.請求の範囲第1〜19項のいずれか一つの項に記載の化合物、または請求 の範囲第20〜27項のいずれか一つの項に記載の製造方法によって得られた化 合物の少なくとも1種を、1種以上の融和性すなわち医薬として許容できる希釈 剤または補助薬と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
- 29.うつ病および苦痛の治療に使用されることを特徴とする請求の範囲第28 項記載の医薬組成物。
- 30.請求の範囲第1〜19項のいずれか一つの項に記載の化合物、または請求 の範囲第20〜27項のいずれか一つの項に記載の方法によって得ることができ る化合物の薬効のある製品としての使用。
- 31.うつ病を治療するに当り、請求の範囲第1〜19項のいずれか一つの項に 記載の化合物、または請求の範囲第20〜27項のいずれか一つの項に記載の方 法によって得られた化合物の少なくとも1種を、有効量投与することを特徴とす るうつ病の治療方法。
- 32.苦痛を治療するに当り、請求の範囲第1〜19項のいずれか一つの項に記 載の化合物、または請求の範囲第20〜27項のいずれか一つの項に記載の方法 によって得られた化合物の少なくとも1種を、有効量投与することを特徴とする 苦痛の治療方法。
- 33.投与経路はこれらの治療タイプにおいて一般的に使用されている投与経路 、特に静脈内、経口、皮下または腹腔内の経路であることを特徴とする請求の範 囲第31項および第32項に記載の方法。
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