PT101165B - Processo para a preparacao de inibidores duais sem sintese e sem ciclo-oxigenase - Google Patents

Processo para a preparacao de inibidores duais sem sintese e sem ciclo-oxigenase Download PDF

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Description

Descrição
A presente invenção refere-se a.um processo para a preparação de compostos que possuem uma actividade biológica dupla no sentido em que inibem de igual modo o percurso de L-arginina/óxido nítrico (NO) e o percurso da ciclo-oxigenase.
Tendo em consideração a função potencial da NO-sintase e da ciclo-oxigenase em fisiopatologia, os compostos da presente invenção podem proporcionar benefícios eficazes e favoráveis no tratamento de:
- perturbações cardiovasculares e cerebrovasculares incluindo, por exemplo, a hemicrania, colapsos, enfartes, isquémia, choques sépticos, endotoxínicos e hemorrágicos e dores;
- várias formas de inflamação incluindo, por exemplo, a febre reumática aguda, a artrite reumatóide e ou-
J.M.
tros tipos de artrite, osteoartrose, asma;
- perturbações do sistema imunológico incluindo as infecções virais ou não virais, doenças do tipo auto-imu nológicas, excessos na utilização de fármacos, cancros e patologias de seres humanos ou de outros animais, nas quais esteja aplicada uma produção excessiva de óxido nítrico e/ou metabolitos do ácido araquidónico.
Demonstrou-se já que os inibidores da ciclo-oxigenase ou os fármacos semelhantes à aspirina, isto é, ácido acetilsalisílico e ácido salisílico, derivados de indol metilados tais como a indometacina (DCI do ácido 1-(4-clorobenzoil) -5-metóxi-2-metil-1H-indol-3-acético) e sulindao (DCI do ácido 5-fluoro-2-metil-1-[[4-metil-sulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético), derivados dos ácidos N-fenil-antranílicos (meclofenamato, fenamatos), derivados do ácido propiónico tais como o ibuprofeno (DCI do ácido p-isobutil-hidratrópico), naproxeno e fenaprofeno, os quais são amplamente utilizados, ape sar de originarem alguns efeitos secundários indesejáveis em doses elevadas, constituem fármacos eficientes para a terapia da inflamação (R. Flower, S. Moncada e J. Vane, Mechanism of action of aspirin-like drugs - In the pharmacological basis of therapeutics Goodman and Gilman 1885, 29, 674-715). Além disso, estes compostos têm sido utilizados tanto no tratamento agudo como profiláctico da hemicrania. 0 valor destes fármacos é inquestionável embora as suas respostas terapêuticas sejam frequentemente incompletas e não possam ser considerados como tratamento adequado para alguns pacientes. Tomando em considja ração as suas propriedades anti-inflamatórias e anti-aglutinan tes das plaquetas, estes compostos têm também sido utilizados nos casos de trombose e, com provas evidentes de redução do edema, em modelos de isquémia cerebral e consequentemente têm sido propostos para o tratamento e para a prevenção de enfartes, colapsos e doenças cerebrovasculares . (W. Armstrong Recent trends in research and treatment of stroke. SCRIP, PJB publications. 1991).
A actividade biológica dos inibidores da síntese do óxido nítrico foi descoberta apenas recentemente e o seu potencial terapêutico está agoha a ser avaliado. Essas subtâncias cujas estruturas são representadas pelos análogos da L-arginina e se encontram reveladas no pedido de patente Inglesa Ne 9028013.2, são inibidores da geração do óxido nítrico (NO) 0 conhecimento disponível sobre 0 NO foi exaustivamente examinado em 1991 por Moncada e celaboradores (S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs. Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology. Pharmacological reviews 43, 2,109-142). Resumidamente admite-se que o NO sirva como mecanismo de transdução para a guanilato-ciolase solúvel da vasculatura, plaquetas, sistema nervoso e ainda como molécula efectora em reacções imunológicas em muitas células e tecidos, incluindo os macrófagos ou neutrófilos. 0 NO é gerado por via enzimática a partir da L-arginina por acção de uma enzima designada por N0-sintase. Esta enzima existe em duas formas: uma constitutiva e outra induzível, sendo as duas inibidas pelos análogos da L-arginina donforme adiante descrito. Em algumas patologias pode eventualmente ocorrer uma produção excessiva de NO tendo já sido demonstrado que é esse o caso em situações de choque, tal como descrito no pedido de Patente anteriormente referido. Neste contexto, os inibidores da NO-sintase são fármacos eficazes para evitarem as consequências vasculares e a mortalidade provocada pela doença, especialmente quando são combinados com ini bidores de ciclo-oxigenase tais como a aspirina, a endometacina, ou 0 meclofenamato. Esses efeitos benéficos da combinação de dois princípios activos na mesma molécula são adequados para pacientes humanos que sofram de hemicrania, colapso, enfartes, isquémia cerebral, dores, inflamações e diversas doenças de tipo imunológico. A associação do inibidor da síntese do óxido nítrico e do inibidor da ciclo-oxigenase encontra-se descrito e revelada no pedido de patente anteriormente referido para o tratamento de estados de choque. Contudo, demonstrou-se que a combinação destes compostos proporciona um efeito sinérgico melhor do que a sua associação.
τ τ
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral AB os quais podem assumir a forma de um sal ou de uma amida, em que:
- o símbolo A presenta um inibidor de ciclo-oxigenase que possui uma função acídica acessível, sendo esse inibidor de oiclo-oxigenase de fórmula geral RCOOH em que o grupo COOH representa a função acídica acessível e o símbolo R representa o radical adequado do inibidor da ciclo-oxigenase e
- o símbolo B representa a fórmula L dos análogos da arginina de fórmula estrutural,
NH„ / 2 (ch9)q—ch 3 \
COOR^ em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro e o símbolo R^ representa um grupo amino, metil-amino, etilamino, hidrazino, metilo ou etilo com a condição de no caso de o composto de fórmula geral AB ser um sal em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ representa um grupo amino, sendo esse processo caracterizado por se fazer reagir, em proporções praticamente equimolares, em condições adequadas, :.um composto de fórmula geral A ou um seu precursor em que o símbolo A possui as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral B ou com um seu precursor em que o símbolo B possui as significações definidas antes.
De acordo com um aspecto preferencial, selecciona-se o inibidor da ciclo-oxigenase de fórmula geral RCOOH
OCR
II
Rp Rg e pospresente invenção cor entre o grupo constituído por ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido mefenâmico e ibuprofeno, indometacina e sulindac.
Quando o processo descreve a preparação de< compostos sob a forma de um sal de fórmula geral
RON NH* % / 3 c— NH—(CH„)O— CH E/ 23 \
COOR1 em que os símbolos R, suem as significações definidas antes, a siste em fazer reagir, em água ou numa mistura de água e álcool , a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura de reacção, um composto de fórmula geral A ou com um seu precursor em que o símbolo A possui as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral B ou com um seu precursor em que o símbolo B possui as significações definidas antes. 0 precursor do oompos^ tp de fórmula geral A pode eventualmente ser um sal do compo£ to de fórmula geral A tal como por exemplo o sal de sódio.Por outro lado, o precursor do composto de fórmula geral B pode ser por exemplo o acetato ou o cloridrato do composto de fórmula geral B. 0 álcool utilizado na mistura com álcool pode eventualmente ser o metanol ou o etanol.
Quando o processo se refere à preparação de compostos sob a forma de uma amida de fórmula geral
?l
NH-C—R /
—NH—(CHOK—CH
3 \
COOR1 = 5 = em que os símbolos R, Rp e R^ possudefinidas antes, a presente invenção conum composto em as significações siste em fazer reagir precursor, em acetonitrilo, a uma tre 0°C e a temperatura ambiente, um precursor de um composto de fórmula mula RCOX em que o símbolo R possui das antes e o símbolo X representa um precursor do composto de fórmula geral cloridrato desse composto de fórmula geral B. efectuada em presença de trietilamina utilide fórmula geral B ou um seu temperatura compreendida enem presença de uma base,com geral A possuindo a foras significações definiátomo de halogéneo. 0 B pode ser eventualmente, por exemplo, o A reacção pode ser zada como base.
Os exemplos seguintes ilustram a presente inExemplo 1:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = ácido acetilsalicílico B = N-monometil-L-arginina (L-NMMA)
Dissolveu-se uma quantidade de 99 mg (0,52 mmol) de L-NMMA e 85 mg (0,52 mmole) de ácido acetilsalicílico em 10 ml de etanol (95 à temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentrouse a solução até à secagem e tratou-se o resíduo obtido com 25 ml de água e depois liofilizou-se para proporcionar 190 mg do composto pretendido (sólido branco; p.f. = 170°C).
RMN 1H (100 MHz, DgO):
7,80-6,60 (m, 4H, aromático); 3,50 (t, 1H, CHC02H); 3,10 (m, 2H, CH2-NH); 2,60 (s, 3H, CHg-NH); 2,15 (s, 3H, CH^-CO); 1,90-1,30 (m, 4H, CH-CH2-CH2).
Exemplo 2:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
T
J
A = ácido salicílico t>Mdusr-i0
Dissolveu-se uma quantidade de 0,52 mmol de acetato de N-monometil-L-arginina © 0,52 mmol do sal sódico do ácido salicílico em água à temperatura ambiente. Manteve-se a agitação à temperatura ambiente até a solução ficar límpida. Eliminou-se o acetato de sódio que entretanto se formou e liofilizou-se a solução para proporcionar 160 mg do composto pretendido (sólido branco; p.f. = 172-175°C).
RMN-1H (100 MHz, D20):
7,75-6,70 (m, 4H, aromático); 3,55 (t, 1H, CH-COOH); 3,00 (m, 2H, CH2-NH); 2,60 (s, 3H, NH-CH3); 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 3:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = ácido acetilsalicílico B = N-CU-nitro-L-arginina (L-NO)
Dissolveu-se uma quantidade de 500 mg (2,28 mmol) de N- áJ-nitro-L-arginina e 411 mg (2,28 mmol) de ácido acetilsalicílico numa mistura de etanol/água (100 ml/70 ml) sob aquecimento. Manteve-se a agitação ao refluxo durante 1 hora. Concentrou-se a solução até á secagem e tratou-se o resíduo obtido com 100 ml de água e depois liofilizou-se para proporcionar 900 g do composto pretendido (sólido branco; p.f. > 260°C).
RMN-1H (100 MHz, DgO):
7,85-6,70 (m, 4H, aromático); 3,70 (t, 1H, CH-COOH); 3,10 (m, 2H, CH2-NH); 2,16 (s, 3H,
CH3); 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 4:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
= 7 =
A = ácido salicílico
B = N-à)-nitro-L-arginina (L-NO)
Dissolveu-se uma quantidade de 500 mg (2,28 mmol) de N-CU-nitro-L-arginina e 315 mg (2,28 mmol) de ácido salicílico numa mistura de etanol/água (100 ml/70 ml) sob auecimento. Manteve-se a agitação durante 1 hora ao refluxo. Concentrou-se a solução até à secagem e tratou-se o resíduo obtido com 100 ml de água e depois liofilizou-se para proporcionar 810 mg do composto pretendido (sólido branco; p.f. T 260°C).
RMN-1H (100 MHz, D20);
7,78-6,71 (m, 4H, aromático), 3,53 (b, 1H, CH-COOH), 3,11 (m, 2H, CH2-NH), 2,00-1,30 (m,
4H, CH2-CH2).
Exemplo 5:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = ácido acetil salicílico B = éster metílico de N- á)-nitro-L-arginina (L-NAME)
Preparou-se este composto misturando em proporções equimolares ácido acetilsalioílico e éster metílioo de N-Cií-nitro-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 3 (rendimento de 98,7 %); (sólido branco; p.f. 7 260°C) .
RMN-1H (100 MHz), D20):
7,8-6,70 (m, 4H, Ph); 3,80 (t, 1H, CH-C02H);
3,65 (s, 3H, CO2CH3); 3,10 (m, 2H, CH_2NH);
2,11 (s, 3H, CHgCO); 1,90-1,35(m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 6;
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
= 8 =
A = indometacila B = N-Ct)-nitro-L-arginina (L-NO)
Preparou-se este composto misturando em propor ções equimolares indometacina e N-íO-nitro-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 3 (rendimento de 97,8 $); (sólido branco; p.f. 7 260°C) .
RMN-1H (100 MHz, D20) :
7,70-6,35 (m. 7H, aromatico); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,62 (s, 3H, CHgO); 3,35 (s, 2H, CH2-
-COOH); 3,08 (m, 2H, CH2-NH); 2,10 (2s, 3H,
CH3-C=) ; 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 7
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = sulindac B = N-l^-metil-L-arginina (L-NMMA)
Preparou-se este compostos misturando em porporções equimolares sal sódico de sulindac e acetato de Ν-Λ)-metil-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 2 (rendimento de 98 %); (sólido cor de laranja, p.f. 7 260°C).
RMN-1H (100 MHz, D20) :
7,45 (m, 4H, Ph-SO) ; 6,95-6,60 (m, 3H, Ph-F);
6,29 (m, 1H, = C-H) ; 3,15 (m, 5H, CH-COOH,
CH2-C00H, CH2NH); 2,72 (s, 3H, CH^-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (2s, 3H, CH3C=); 1,40 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 8
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = ibuprofeno B = N-&)-nitro-L-arginina (L-NO)
Preparou-se este composto preparando em proporções
equimolares ibuprofeno e N-6í)-nitro-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 3 (rendimento de 99 /0; (sólido branco, p.f. y 260°C).
RMN-1H (100 MHz, DgO);
(m, 4H, aromático); 3,6-3,3 (m, 2H, 2CHC02H);
3,05 (m, 2H, CH2N) ; 2,32 (d, 2H, CVH2Ph) ;
1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2 e CH(CH3)2); 1,2 (d,
3H, CH-CHg); 0,9 (d, 6H, 2CH3)..
Exemplo 9
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = ácido mafenâmico B= N-à)-nitro-L-arginina (L-NO)
Preparou-se este composto misturando em propoi? ções equimolares ácido mafenâmico e N-OJ-nitro-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 3 (rendimento de 9θ $); (sólido branco; p.f. 7 260°C).
RMN-1H (1QQ MHz, CD^D):
(m, 1H, H aromático em 0. de C02H); 7,3-6,5 (m, 6H, aromático); 3,6 (t, 1H, CHCO2H);
3,3 (m, 2H, CH2NH); 2,2 e 2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,85-1,6 (m, 4H, CH2~CH2).
Exemplo 10
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que;
A - indometacina B = N-u/-metil-L-arginina (L-NMMA)
Preparou-se este composto misturando em proporções equimolares sal sódico de indometacina e acetato de N-u)-metil-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 2 (rendimento de 99 $); (sólido amarelo, p.f.7 260°C).
RMN
7,70-6,35 (m, 7H, aromático); 3,67 (2s, 3H, CH^O); 3,47 (m, 1H, CH-COOH); 3,35 (s, 2H, CH-COOH);
2,97 (m, 2H, CHg-NH); 2,57 (s, 3H, CH^-NH);
2,05 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2~
-ch2).
Exemplo 11:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = sulindac (L-NAME)
B = éster metílico de N-6i2-nitro-L-arginina
Preparou-se este composto misturando em quantidades equimolares sal sódico de sulindac e cloridrato do éster metílico de N-úd-nitro-L-arginina em conformidade com o mé todo descrito no exemplo 2 (rendimento de 98,6 $); (sólido cor de laranja, p.f. 7 260°C).
RMN-1H (100 MHz, D20)·.
7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F);
6,11 (m, 1H, = C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH);
3,62 (s, 3H, 0-CH3); 3,18 (s lr. 2H, CH2-C00H);
3,00 (m, 2H, CH2-NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO);
1,83 (s lr. 3H, CH3-C= =); 1 ,90-1,30 (m, 4H,
ch2-ch2).
Exemplo 12:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = ácido mafenâmico B = N-tJ-metil-L-arginina (L-NMMA)
Preparou-se este composto misturando em proporções equimolares ácido mafenâmico e N-cJ-metil-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 3 (rendimento
Tr
de 99 $); (solido branco, p.f. 7 260°C) ,
RMN-1H (100 MHz, CDgOD):
8(m, 1H, H, arom. em o. de CC^H); 7,3-6,5 (m, 6H, Ph); 3,56 (t, 1H, CHC02H); 3,2 (m, 2H, CH2NH); 2,85 (s, 3H, CH^H); 2,2-2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,8-1,6 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 13:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A ~ sulindac B= N-ótí-metil-L-arginina (L-NO)
Preparou-se este composto misturando em proorções equimolares sulindac e N-tó-metil-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 3 (rendimento de 98 ; (sólido cor de laranja, p.f.-7 260°C).
MHz, D20) • •
7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F);
6,11 (m, 1H, = C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH);
3,18 (s 1 r. 2H, CH2-C00H); 3,00 (m, 2H,
ch2- NH); 2, 61 (s, 3H, CH3-SO); 1 ,83 (s lr.
3H, CH3-C +); 1,90-1,30 (m, 4H, (CH2-CH2) .
Exemplo 14;
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = ácido salicílico B = éster metílico de N-ód-metil-L-arginina (L-NAME)
Preparou-se este compostos misturando em proporções equimolares sal sódico de ácido sali©2£lioo e cloridrato do éster metílico de: N-U)-metil-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 3 (rendimento de 97,8 ;
(sólido branco, p.f. 7 260°C).
RMN-1H (100 MHz, D20) ;
7.70- 6,68 (m, 4H, pH); 4,00 (t, 1H, CH-COOH);
3,65 (s, 3H, COOCH^); 3,11 (m, 2H, CH2-NH);
2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 15:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de sal, em que:
A = indometacina B = éster metílico de N-cò-metil-L-arginina (L-NAME)
Preparou-se este composto misturando em proporções equimolares sal sódioo de indometacina e cloridrato do éster metílico de N—-metil-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 2 (rendimento de 98,5 ?); (solido amarelo, p.f. y 260°C).
RMN-1H (100 MHz, DgO):
7.70- 6,35 (m, 7H, aromático); 3,95 (m, 1H, CH-
-COOH); 3,67 (s lr. 6H, CHgO, COOCH3); 3,35 (s, 2H, CHg-COOH); 3,08 (m, 2H, CH2-NH); 2,10 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2-CH2).
Exemplo 16:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de amida, em que: A = ácido acetil salicílico B = éster metílico de N-u3-metil-L-arginina (L-NAME)
Com o composto cloridrato do éster metílico de Ν-60-nitro-L-arginina (675 mg; 2,5 mmol) preparou-se uma suspensão em acetonitrilo anidro (15 ml) e depois adicionou-se-lhe 0,7 ml de trietilamina (5 mmol) sob agitação. Arrefe©eu-se a solução límpida resultante para a temepratura de 0θ0 e depois adicionou-se-lhe uma solução de cloreto \’de acetil-salicoilo )(0,5 g; 2,5 mmol) em acetonitrilo (8 ml) obser13 = í V
vando-se a formação de um precipitado. Manteve-se a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado até à secagem; submeteu -se o resíduo obtido a cromatografia em coluna de sílica (CHCl^/MeOH 95/5 como eluente) para proporcionar o composto pretendido (73 ; (sólido branco, p.f. = 18O°C).
RMN 1H (100 MHz, CDCl^/D^):
8,10-6,90 (m, 4H, Ph); 4,85 (m, 1H, CH-COOH);
3,82 (s, 3H, OCH3); 3,40 (m, 2H, CH2-NH);
2,40 (s, 3H, CH3-C0); 2,20-1,50 (m, 4H, ch2-ch2).
Exemplo 17:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de amida, em que:
A = sulindac B = éster metílico de N-όύ-nitro-L-arginina (L-NAME)
Preparou-se este composto utilizando-se cloreto de silindac e éster metílico de N- o)-nitro-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 16 (rendimento de 70 $); (sólido amarelo, p.f. = 154-156°c)·
RMN-1H (100 MHz, CDC13/D2O):
7,30 (m, 4H, Ph, SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F);
6,11 (m, 1H, = C-H); 3,60 (s, 3H, OCH3);
3,15-3,05 (m, 5H, CH2C0N, CHC02-CH3, CHgNH);
2,61 (s, 3H, CHgSO); 2,05 (2s, 3H, CH3C=);
1,8-1,3 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemplo 1:
Composto de fórmula geral AB sob a forma de amida, em que:
A = ibuprofeno B = éster metílico de N-íz)-nitro-L-arginina (L-NAME)
Preparou-se este composto utilizando-se brometo de isoprofeno e éster metílico de N-tz)-nitro-L-arginina em conformidade com o método descrito no exemplo 16 (rendimento de 78 $); (sólido branco, p.f. = 213°C).
RMN-1H (100 MHz, CDCl^DgO):
(m, 4H, pH); 3,6(s, 3H, OCH ); 3,5-3,3(m, 2H,
CHCON- CHCO2CH3); 3,10 (t, 2H, CFL-jN) ; 2,35 (d, 2H, CH2, Ph); 1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2, CH—(CH3)2); 1,2 (d, 3H- CH-CH^); 0,8 (d, 6H, 2CH3).
Os compostos da presente invenção foram submetido a alguns testes biológicos in vitro e in vivo para se demonstrar a sua actividade de bloqueio da síntese do óxido nítrico (constitutiva e induzível) e de bloqueio da ciclo-oxigenase; além disso, a combinação obtida é biologicamente mais activa do que a simples associação dos dois princípios activos. Avaliou-se também a sua actividade em modelos patogénicos de animais; procedeu-se à comparação de resultados tomando como referência substâncias tais como a aspirina, a indomert taeina e a L-N -mono-metil-arginina (L-NMMA) e utilizando tam bém a simples associação destes compostos.
- Efeito in vitro sobre a NO-sintase constitutiva na aorta da ratazana isolada
Utilizou-se preparações de aorta de ratazana isolada com endotélio produzidas conforme descrito na literatura (M. Auguet, S, Delaflotte, P.E. Chabrier e P. Braquet - Comparative effects of endothelium and phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta, Life Sciences, 1989, 45, 2051-2059).
Utilizou-se ratazanas macho da estirpe Sprague Dawley (270-360 g, Charles River, Paris) que foram sacrificados por deslocamento cervical, removendo-se-lhes a aorta toráxica e procedeu-se à sua limpeza removendo todos os teci15
- dos envolventes. Com anéis de 2 mm de largura preparou-se uma suspensão em banho de orgãos contendo 10 ml de uma solução fisiológica (para conhecimento da composição ver as especificações indicadas mais adiante) sob uma tensão de 2 g à tempera tura de 37,?,C e tratou-se com uma mistura de gases constituída por 02/C02 (95 % / 5 %). Efectuou-se a medição das respostas contrácteis utilizando para o efeito transdutores de deslocamento da força (Statham UC2) acopladas a um polígrafo Gold 8000 S. Antes de se efectuar a experiência deixou-se decorrer um período de equilíbrio de 1 hora. A solução fisiológica normal possuia a constituição seguinte (em mM) : NaCl, 118;
KC1, 4,7; CaCl2, 2,5; KH2PO4, 1,2; MgS04, 0,6; NAHC03, 25; glicose, 11.
Após estabelecido o equilíbrio em meio normal submeteu-se a preparação a uma dose quase máxima (cerca de 95%) de fenilefrina (PE, 1 /iM). Logo que a contraeção ficou estável testou-se o carbachol (10 ^iM) com o objectivo de se avaliar1 a presença ou ausência de endotélio.
Após a lavagem da preparação e novo período de reequilíbrio de 45 minutos submeteu-se a preparação aoc com posto PE (1 juM) e administrou-se carbachol (10 juM) para se conseguir o relaxamento máximo. Os antagonistas foram depois testados segundo um processo de doses cumulativas e calculou-se o valor (concentração inibidora a 50 %) para reverter o relaxamento do carbachol. Estes resultados encontram-se resumidos no quadro adiante apresentado, parágrafo 2, na primeira coluna de resultados, com a designação teste sobre a NO-sintase constitutiva.
- Efeito in vitro sobre a NO-slntese induzível no corte de ratazana isolada
Conforme publicado em trabalhos anteriores (M. Auguet, J.M. Guillon, S. Delaflotte, E. Etiemble, P.E. Chabrier and P. Braquet - Endothelium independent protective * effect of N%MONOMETHYL-L-Arginine on endotoxin-induced alte4
rations of vascular reactivity, Life Sciences, 1991, 48, 189-193) os compostos foram testados sobre a aorta de ratazana isolada proveniente de um animal sujeito a choque.
Utilizou-se ratazanas macho da estirpe Sperague Dawley (240-320 g) que foram injectados por via intraperitoneal com endotoxina (10 mg/kg) ou com solvente (solução salina, mg/kg). Decorridas 3 horas os animais tratados com a endotoxina exibiam sinais de entotoxemia incluindo polierecção, diarreia e letargia. As ratazanas foram sacrificadas por deslocamento cervical e removeu-se-lhes a aorta toráxica da qual se limpou todos os tecidos envolventes. Com anéis de 2 mm de largura preparou-se uma suspensão, sob uma tensão de 2 g, em banho de orgãos contendo 10 ml de solução de Krebs-Henseleit (mM): NaCl, 118; KC1, 4,7; CaClg, 2,5; Kt^PO^, 1,2;
MgSO^, 1,2; NaHCOg, 25; glicose, 11. Manteve-se esta solução sob acção constante de uma mistura de gases constituída por 02/002 (95 % / 5 %) - Provocou-se a disrupção mecânica do endotélio fazendo rolar suavemente um pequeno fórceps sobre* a superfície luminal dos anéis. Depois de decorrido um período de equilíbrio de 90 minutos induziu-se a contracção por aplica ção de uma concentração máxima de fenilefrina (PE, 1 juM) .Uma vez terminados os estudos sobre a contracção procedeu-se ao teste de carbachol (10 com o objectivo de se verificar a integridade de endotélio (11). Procedeu-se à introdução de antagonistas no banho 45 minutos antes da aplicação do composto PE e calculou-se o valor CI„. 0s resultados encontram-se 5U resumidos no quadro a seguir apresentado, na segunda coluna de resultados, sob a designação Teste sobre a N0-sintase induzível.
=
Teste sobre aΝΘ- -sintase constitutiva Teste sobre a N0- -sintase constitutiva
Compostos IC5Q (M) IC50 (M)
L-NMMA 2,10“5 2,105
aspirina NA NA
indometacina NA NA
exemplo 1 • -5 10 9 2,105
exemplo 2 3,106 9,106
exemplo 3 6,106 6,10“6
exemplo 4 2,10“6 105
EXEMPLO 5 105 5,1O-6
exemplo 6 8,10“6 8,106
exemplo 8 4,10“6 10-6
exemplo 10 5,106 6,106
exemplo 12 10'5 4,10“6
exemplo 13 3,10“6 106
EXEMPLO 16 9,10-6 4,10“6
exemplo 17 5,10-6 5,10“6
ΝΑ = Não activo = 18 =
Efeito in vivo sobre a NO-sintase induzível nas células de músculo liso vascular tratadas com lipopolissacaridos (LPS)
Procedeu-se também ao teste de alguns compostos sobre células de músculo liso em cultura, sendo a N0-sintase induzida por LPS (M. Auguet, M. 0. Lonchampt, S. Delaflotte, P.E. Chabrier e P. Braquet - FEBS Letters, 1992, no preto).
Procedeu-se ao isolamento de células do músculo liso por digestão enzimática (elastase e colagenase) da aprta toráxica da ratazana, conforme descrito em trabalhos publicados antes (P. E. Chabrier, P. Roubert, M. 0. Lonchampt, P. Pias e P. Braquet - J. Biol. Chem., 1898, 263, 13399—
-13202). Estas células foram mantidas em cultura durante 4 dias em meio DMEM contendo 10 $ de soro de bovino fetal e foram uti lizadas entre as passagens 3 e 7. Procedeu-se à lavagem das monocamadas celulares e substituiu-se o meio com 2 ml de DMEM contendo 2 mM de glutamina, antibióticos, 0,1 mM de isobutil-xantina (IBMX) com ou sem LPS (Escherichia Coli.) Decorridas 24 horas extraiu-se o cGMP das células aspirando rapidamente o meio e adicionando 1 ml de HC1 0,1 Na cada cavidade. Efectuou-se o congelamentò das amostras até à determinação do cGMP através de um ensaio radioimunológico (estojo NEN). Para se estudar o efeito inibidor procedeu-se à incubação das células durante 24 horas em meio RPMI 1640 (a concentração L-argi nina foi de 1,2 mM), com ou sem LPS (0,1 ^ig/ml). Adicionou-se IBMX cerca de 3Θ minutos antes da extracção do cGMP, em presença ou na ausência das substâncias testadas (10 M). Mediu-se a diminuição da produção de CGMP (% de diminuição) ten do-se obtido os resultados resumidos no quadro seguinte.
=
diminuição da produção de cGMP (%)
Controlo 0
L-NMMA 35
exemplo 1 30
exemplo 2 35
exemplo 3 25
exemplo 4 25
exemplo 5 35
exemplo 6 35
exemplo 8 25
exemplo 13 25
exemplo 17 30
- Efeito in vitro sobre a agregação das plaquetas do coelho induzida pelo ácido araquidónieo
Utilizou-se este protocolo para se ensaiar o efeito dos compostos sobre a oiclo-oxigenase. Efectuou-se a medição da agregação das plaquetas em conformidade com Cazenave e colaboradores / Ann. Biol. Chem. 1983, 41 167-179. Tomou-se = 20 = £
o sangue da artéria auricular de coelhos macho da Nova Zelândia (com uma massa corporal média de 1,5 kg) utilizando-se como anticoagulante ACD (ácido cítrico/citrato de sódio/dextrose). Procedue-se à preparação das plaquetas lavadas que depois foram transferidas para o cadinho de agregómetro (Agregómetro Coultronics da Chronolog). Procedeu-se à adição de antagonistas e de ácido araquidónico (0,5 mM) e mediu-se a percentagem de tran£ missão correspondente à agregação (ou sua inibição) com o oblectivo de se determinar os valores CIRn. Os resultados obtidos 5U estão resumidos no quadro a seguir apresentado significando a abreviatura NA (não activo).
Compostos C150 (M)
aspirina 2,10
indometacina 2,10“5
L-NMMA NA
exemplo 1 -4 3,10 4
exemplo 2 . -4 > 5,10 4
exemplo 3 -4 2,10
exemplo 4 -4 > 5,10
exemplo 5 -4 5,10
exemplo 6 4, IO'5
- Efeito in vitro sobre a produção de nítrito induzida por LPS + INF y na linha celular de macrófagos/monóeitos J774 Al
É interessante utilizar células do tipo macrófago tais como as células da linha celular J774 A1 uma vez que são células importantes no fenómeno da inflamação e expressam grande quantidade de NO (devido à indução de NO-sintase) e de produtos derivados de ciclo-oxigenase. São activadas com lipopolissacaridos (LPS) em presença de interferão y (INFy). Utilizou-se este ensaio para preparaçãodos efeitos dos compostos da presente invenção com a associação dos seus compostos primitivos da presente invenção com a associação dos seus compostos primitivos separados.
Efectuou-se o desenvolvimento de células macrófagas/monócitos de murinos em meio de Eagle modificado por Dubecco à temperatura de 37°C. As células foram distribuídas por uma placa de cultura com 24 cavidades (NUNC) e foram uti ,
lizadas para experincias realizadas com cerca de 2 x 10 celulas/placa. As células foram activadas com LPS (1 /ig/ml) proveniente de E. Coli (SO55:B5) e com o IFN y recombinante de murino IFN y (50 U/ml) e depois incubadas na presença ou na ausência dos compostos em causa. Decorridos 48 horas procedeu-se à avaliação dos níveis de nitrito (N02~) cujos valores estão correlacionados com a activação da NO-sintase num meio de cultura, pelo método colorimétrico em conformidade com Green e colaboradores (L. Green, D. Wagner, J. Glogowski, P. Skipper, J. Wishwok e S. Tannenbaum, Analysis of nitrate and [15N] nitrate in biological fluids. Analytical Biochemistry 126, 131-138, 1982).
A produção de N02- foi indetectável na ausência ou na presença dos compostos em causa quando as células não foram activadas. No caso das células activadas, os valores CIj-n para L-NMMA, L-NO e L-NAME foram respectivamente de 8 x 10~DM, 1,5 x 10-:?M e 10-oM, verificando-se que ao passo = 22 =
que o inibidor de ciclo-oxigenase emparelha com o ácido salicílico, com o ácido acetilsalicílico e com a indometacina, o meclo fenamato foi virtualmente inactivo originando uma inibição não significativa compreendida entre 0,5 e 15
Para se ilustrar a actividade mais poderosa dos compostos comparativamente com a sua associação apresenta-se alguns exemplos no quadro seguinte onde constam os valores da percentagem de inibição da produção de nitrito por LPS + INF sobre a linha celular J774.
Compostos $ de inibição
Concentração (M)
10‘6 IO’5 -4 10
L-NMMA + ácido acetilsalicílico 8 % 27 $ 29 Ί
Exemplo 1 43 % 48 $ 67 Ίο
L-NMMA + ácido salicílico . 11 $ 29 Ί> 33 Ίο
Exemplo 2 53 $ 61 % 75,5 Ί
L-NO + ácido acetilsalicílico 2 Ί 44 Ί» 40 Ί>
Exemplo 3 46 Ί 49 Ίο 76 Ί
L-NMMA + indometacina 15 Ί 34 Ί 29 Ίο
Exemplo 10 51 Ίο 63 Ίο 66 $
L-NO + sulindac 21 Ί 37 Ί 40 Ί
Exemplo 13 56 Ί 63 Ί 71 Ίο
L-NAME + sulindac 7 % 24 % 73 $
Exemplo 17 49 Ί> 57 Ίο 73 Ίο
<- = 23 =
Os resultados demonstram que os compostos da presente invenção são mais activos, para valores equivalentes de concentração, do que a associação dos compostos primitivos separados a partir dos quais foram originados. Isto indica.tam bém um efeito potenciador da combinação de um inibidor da N0-sintase e de um inibidor da ciclo-origenase.
- Efeito in vitro sobre a produção de prostaglandina induzida por LPS + IFN sobre a linha celular de macrófagos/monocitos J774 A1
Nas mesmas experiências anteriormente descritas comparou-se os efeitos dos compostos da presente invenção com a associação da produção de produtos derivados da- ciclo-oxigenase com o objectivo de se verificar se a melhoria da actividade desses compostos estava também correlacionada com a inibição da ciclo-oxigenase.
Procedeu-se à avaliação dos níveis deu um dos principais produtos derivados da ciclo-oxigenase produzido pela linha celular J774 A1 (isto é: 6-ceto-PGF), o metabolito estável de PGI^, num meio de PGI , num meio de cultura através de um ensaio radioimunológico específico (NEN, estajo NEK 025).
Em primeiro lugar observou-se que a libertação do composto 6-ceto-PGFnum meio de cultura não era afectada pelos compostos L-NMMA, L-NAME ou L-NO ou abolida de uma forma dependente da dose com os compostos indometacina e aspirina para valores CIRn aproximados correspondentes a
A R
10°M e 10 'M respectivamente.
Os diversos valores de percentagem de inibição de produção de 6-ceto-PGF^ induzida por LPS + INF na linha celular J774 A1 encontram-se agrupados no quadro a seguir indicado o qual permite concluir que as combinações apresentam uma actividade maior do que a simples associação.
$ de inibição
Compostos
L-NO + ácido acetil salicílico
Exemplo 3
L-NMMA + indometacina
Exemplo 10
L-NAME + Sulindac
Exemplo 17
- Efeito in vitro sobre a produção de nitrito a partir de macrófagos activados de murinos
Para se confirmar os resultados obtidos com a linha celular J774 que demonstram uma actividade mais po derosa dos compostos sintetizados quando comparados com a associação de um inibidor da ciclo-oxigenase com um inibidor da N0-sintase, procedeu-se á realização de experiências semelhantes com macrófagos activados de murinos.
Os macrófagos peritoniais foram obtidos a partir da cavidade peritoneal de murganhos BBA/2 fêmeas com uma idade de 7-8 semanas, 3 dias após injecção de tioglicolato (a 3 1,5 ml/murganho). Os macrófagos (2 x 10^ células/cavidade) foram activados à temperatura de 37°C com LPS (E. Coli:
= 25 =
0111ΒΑ) e com INF γ recombinante de murino (100 U/ml) em cavidades de uma microplaca de 96 cavidades durante 20 horas em· meio aquoso RPMI 1640 contendo 10 $ de soro de bovino fetal (SBF) sendo seguidamente lavados e novamente incubados durante 24 horas. A incubação dessas células efectuou-se na ausência ou em presença de compostos diferentes e procedeu-se ã medição dos níveis de nitrito num meio de cultura conforme já descrito.
A percentagem da variação comparativamente com o composto de controlo é de ordem de 56 $ para a combinação de indometacina e L-NMMA (isto é, exemplo 10), 32 1 para a associação de indometacina e L-NMMA e menos do que 30 % para cada composto, separadamente.
Além disso, a percentagem é da ordem de % para a combinação de indometacina e L-NAME (isto é, exem pio 15), 25 $ para a indometacina e menos do que 15 % para o composto L-NAME e para a associação.
- Efeito in vitro sobre a letalidade induzida pelo composto NMDA ( N-metil-D-aspartato)
Os compostos glutamato e aspartato são importantes mediadores neuroexcitratizes que se encontram na isquémia cerebral. As suas acções n são notavelmente mediadas através da activação do receptor de NMDA. Uma injecção do tipo IV de uma dose elevada de NMDA induziu a mortalidade nos murganhos em menos de 35 segundos. Quaisquer compostos com capacidade para retardar o tempo de mortalidade nestes testes são considerados como potenciais compostos anti-isquémicos. Uma vez que os efeitos do glutamato ou do aspartato são possivelmente. mediados, por uma libertação exagerada de NO, utilizando-se neste teste a despistagem de compostos e para diferenciar in vive o efeito de uma combinação e de uma. associação de compostos saparados.
Injectou-se murganhos.0F1 macho (20-22 g, • Charles River) com o composto NMDA na dose de 250 mg/kg (i.v.
= 26 =
hora após a administração das substâncias por via oral). Mediu-se o tempo de sobrevivência.
Deste modo, verifica-se que a combinação é muito mais activa do que os compostos separadamente, isolados ou em associação. Verifica-se também que existe um efeito sinérgico com a combinação.
Compostos DOSE (mg/kg IP) $ de Protecção
Acido salicílico 4 -
.L-NMMA 5,7 6
Acido salicílico + + L-NMMA (4,0 + 5,7) 6
Exemplo 2 10,0 66
Acido salicílico 0,4 -
L-NMMA 0,57 3
Acido salicílico (0,4 + 0,57) 3
Exemplo 2 1 63
SULINDAC 6,4 18,2
L-NMMA 3,4 5,4
Sulindac + L-NMMA (6,4 + 3,4) 20
Exemplo 7 10 54,5
Indometacina 6,55 -
L-NMMA 3,40 4,5
= 27 =
Indometacina + L-NMMA (6,55 + 3,40) 4,5
Exemplo 10 10 33,5
Ácido salicílico 3,7 -
L-NAME 6,3 5
Ácido salicílico + L-NAME (3,7 + 6,3) 5
Exemplo 14 10 26
- Efeito in vivo sobre a morte neuronal após isquémia cerebral focal nos murganhos
Procedeu-se à administração intraperitoneal sistémica (ip) dos compostos decorridas 5 horas após o enfarte cortical induzido pela oclusão da artéria cerebral média em murganhos macho suiços (20-22 g) em conformidade com Duverger e colaboradores Pharmaeology of cerebral isehemia in Krie glstein and Oberpichler,· Wissenschftiche Verlagsgesel.lschaft, Stuttgart, 1990, 409-413. Decorridos 4 dias os murganhos foram decapitados e procedeu-se à remoção dos seus cérebros e ao seu congelamento para posteriormente serem seleccionados em lâminas coronais com uma espessura de 10 uM. Mediu-se a área do enfarte por análise de imagem. Mediu-se a redução do volume da região de enfarte e comparou-se com um animal não tratado. Esse valor de percentagem significa a redução média do engarte obtida a partir de 6 animais por grupo. Utilizou-se o composto MK 801, antagonista do NMDA, como substância de con trolo. Os resultados obtidos encontram-se resumidos no quadro seguinte:
= 28 = •WWb
Redução do enfarte
MK 801 (3 mg/kg) -51 $
Exemplo 1 (3 mg/kg) -68 $
Exemplo 2 (3 mg/kg) -55 $
Exemplo 3 (3 mg/kg) -70 $
Exemplo 10 (3 mg/kg) -64 %
Exemplo 17 (3 mg/kg) -69 %
- Efeito in vivo sobre ratazanas com lesão medular tratadas oom endotoxina
Conforme descrito antes, a associação de um inibidor de NQ-sintase e de um inibidor de ciclo-oxigenase exibe um efeito sinérgico no que diz respeito à restauração da pressão sanguínea e à reactividade vascular num animal endotoxínico ou séptico.
Leseounou-se a medula de ratos macho da ejs tirpe Sprague Dawley (com uma massa corporal compreendida entre 280 e 320 g). Decorrida 1 hora após o lesionamento da medula administrou-se aos animais endotoxina (EDTX, Escherichia Coli, lipopolissaoarido, 0 III, B4 = 300 jug/kg/h) durante 60 minutos. Daqui resultou uma importante hipotensão e uma perda de reactividade vascular aos agentes vasopressores tais como a metoxamina. Decorridos 60 minutos de perfusão dos compostos com endotoxina, construiu-se uma curva de tipo dose/res posta à metoxamina, de modo cumulativo e determinou-se o valor DE5o (50 $ da dose eficaz necessária para restaurar a ac = 29 = tividade normal de reacção à metoxamina) por análise de repressão para cada animal. Os resultados obtidos estão agrupados no quadro seguinte.
Compostos Dose mg/kg/h Reactividade vascular à metoxamina DE50 (pg/kg)
controlo • 79 + 9
animal tratado eom EDTX 278 + 34
L-NMMA 50 189 + 15
aspirina 150 136 + 29
exemplo 1 30 82 + 18
exemplo 2 30 98 + 35
exemplo 3 30 76 + 12
exemplo 4 30 72+11
Toxicologia
Os produtos foram administrados per os (p.o.) ou por via intraperitonial (i.p.) em grupos de 10 murganhos eom doses crescentes. Os valores DL^q (dose letal a 50$) para os diversos animais variaram entre-100 e 1000 per os e entre 150 e 500 por i.p.
= 30 =
Posologia
Os compostos da presente invenção podem eventualmente ser administrados em doses compreendidas entre 1 e 300 mg por dia.

Claims (1)

  1. =reivindicaçQes=
    - 1ê Processo para a preparação de compostos de fórmula geral AB os quais podem ser um sal ou uma amida, em que:
    0 símbolo A representa um inibidor da ciclo-oxigenase que possui uma função acídica acessível, sen do esse inibidor da ciclo-oxigenase da fórmula geral RCOOH em que o grupo COOH representa a função acídica acessível e o símbolo R representa o radical adequado do inibidor da ciclo-oxigenase e
    0 símbolo B representa a fórmula L de análogos de arginina de fórmula estrutural
    -CH nh2
    COOR em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitro e o símbolo R3 representa um grupo amino, metil-ami= 31 no, etil-amino, hidrazino, metilo ou etilo com a condição de no caso de AB ser um sal em que o sím bolo R2 representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ não representa um grupo amino, caracterizado por compreender o passo de se fazer reagir, em proporção praticamente equimolar e em condições adequadas,um composto A ou um precursor de um composto A, em que o símbolo A possui as significações anteriormente definidas, com um composto B ou com um precursor de um composto B em que o símbolo B possui as significações anteriormente definidas.
    -25 Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral AB, caracteri zado pelo facto de o inibidor da ciclo-oxigenase de fórmula geral RCOOH ser seleccionado entre ácido salicílico, ácido ace til-salicílioo, ácido mafenâmico, ibuprofeno, indometacina e sulindac.
    Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 ou 2, para a preparação de compostos sob a forma de um sal de fórmula geral c-nh-(ch2)3-ch nh3+
    COOR1
    -OCR
    Π em que os símbolos R, R^, R2 e R3 possuem as significações anteriormente definidas, caracterizado pelo facto de se fazer reagir em água ou numa mistura de água e álcool, a uma temperatura compreendida entre, a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura de rea£ ção, em proporções equimolares, um composto de fórmula geral A = 32 =
    r.
    ou um precursor de um composto de fórmula geral, em que o símbolo A possui as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral B ou com um composto de fórmula geral em que o símbolo B possui as significações anteriormente definidas .
    %
    - 4â Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de compostos sob a forma de uma amida de fórmula estrutural
    NH-C-R coor1 em que os símbolos R, Rp R2 ® possuem as significações anteriormente definidas, sendo esse processo caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral B ou um precursor de um desses compostos, em acetonitrilo e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente em presença de uma base, com uma quantidade equimolar de um precursor do composto A de fórmu la geral RCOX em que o símbolo R possui as significações anteriormente definidas e o símbolo X representa um átomo de ha logéneo.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 4 de Janeiro de 1992, sob o número de 'série 9200114.8.
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