OA10050A - Inhibiteurs mixtes de la no synthase et de la cyclooxygenase un procede pour leur preparation et des compositions therapeutiques les contenant - Google Patents

Inhibiteurs mixtes de la no synthase et de la cyclooxygenase un procede pour leur preparation et des compositions therapeutiques les contenant Download PDF

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OA10050A
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Pierre Braquet
Colette Broquet
Serge Auvin
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Description

1 0050 TITRE :
INHIBITEURS MIXTES DE LA NO SYNTHASE ET DE LA CYCLOOXYGENASE, UNPROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONSTHERAPEUTIQUES LES CONTENANT L’invention concerne des composés présentant une double activité biologique, un procédépour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. Ces composés ontune double activité biologique, dans la mesure où ils inhibent à la fois le processus de laL-arginine / oxyde nitrique (NO) et le processus de la cyclooxygénase. 5 Compte tenu du rôle potentiel de la NO synthase et de la cyclooxygénase dans laphysiopathologie, les composés peuvent produire des effets bénéfiques et favorables dans letraitement des : - troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, comprenant, par exemple, les migraines, lescongestions cérébrales, les infarctus, les ischémies, les chocs septiques, endotoxiniques et 10 hémorragiques, les douleurs ; - diverses formes d'inflammation, comprenant, par exemple, les fièvres rhumatismales aiguës,les arthrites rhumatismales ou d'autres types d'arthrites, l'ostéo-arthrite, l’asthme ; - troubles du système immunitaire, comprenant les infections virales ou non virales, lesmaladies auto-immunes et toutes les pathologies caractérisées par une production excessive 15 d'oxyde nitrique et/ou des métabolites d'acide arachidique. _
Les inhibiteurs de la cyclooxygénase ou des médicaments analogues de l'aspirine, c'est-à-direl'acide acétylsalicylique et l'acide salicylique, les dérivés de l'indole méthylé, tels quel'indométacine (DCI de l'acide [l-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-lH-indole-3-yl]acétique et le sulindac (DCI de l'acide [5-fluoro-2-méthyle-l-][4-(méthylsulfmyle) phényle]- 20 méthylène]-lH-indene-3-yl] acétique, les dérivés des acides N-phénylanthraniliques(méclofénamate, fénamates), les dérivés d'acide propionique tels que l'ibuprofène (DCI del'acide p-isobutylhydratropique), naproxène, fénoprofène, sont largement employés et ont faitsuffisamment leurs preuves comme médicament efficace en thérapie de l'inflammation, avec,cependant, quelques effets secondaires indésirables à des dosages élevés (R. Flower, S. 25 Moncada et J. Vane, Mechanism of action of aspirin-like drugs - In the pharmacological basisof therapeutics Goodman and Gilman, 1985, 29, 674-715). En outre, ces composés ont été î 0050 - 2- utilisés à la fois dans le traitement aigu et prophylactique de la migraine. La valeur de cesmédicaments est indéniable, bien que leurs réponses thérapeutiques soient souventincomplètes et que, chez certains malades, le traitement par de tels composés ne soit pasadapté. En raison de leurs propriétés anti-inflammatoire et anti-agrégante des plaquettes, cescomposés ont également été utilisés pour la thrombose et avec une réduction évidente del'oedème, dans les modèles d'ischémies du cerveau et, par conséquent, sont proposés dans letraitement et la prévention des infarctus, des commotions et des maladies cérébrovasculaires(W. Armstrong Recent trends in research and treatment of stroke, SCRIP, PJB publications,1991). L'activité biologique des inhibiteurs de la NO-synthase n'a été découverte que récemment etleur usage thérapeutique potentiel est seulement à l’étude. Ces substances, dont les structuressont représentées par des analogues de la L-arginine et décrites dans le brevet U.A.P.I.59.932, sont des inhibiteurs de la production d’oxyde nitrique (NO). Notre connaissanceactuelle sur le NO a été intégralement révisée en 1991, par Moncada et al, (S. Moncada,R.M.J. Palmer, E.A. Higgs : Nitric oxide : physiology, pathophysiology and pharmacology -Pharmacological reviews 43, 2, 109-142). En substance, il apparaît que la NO sert demécanisme de transduction pour la cyclase guanylate soluble dans la vascularisation, lesplaquettes, le système nerveux, et de molécule effectrice dans les réactions immunologiquesdans beaucoup de cellules et de tissus, y compris les macrophages et les neutrophiles. Le NOest produit enzymatiquement à partir de la L-arginine, par une enzyme appelée NO synthase.Cette enzyme existe sous deux formes : l'une constitutive et l'autre inductible, toutes deuxinhibées par les analogues de la L-arginine tels que définis ci-dessus. Dans certainespathologies, une production excessive de NO peut se produire, comme cela a déjà étédémontré au cours d'un choc, et tel que cela a été décrit dans le brevet précédemment cité.Dans ce contexte, les inhibiteurs de la NO synthase sont des médicaments efficaces pourprévenir des conséquences vasculaires et la mortalité causées par une maladie, en particulierlorsqu'ils sont combinés avec les inhibiteurs de la cyclooxygénase comme l'aspirine,l'indométacine ou le méclofénamate. Les effets bénéfiques de la combinaison de deuxprincipes actifs dans la même molécule, sont susceptibles de se produire pour les patientssouffrant de migraines, de congestions cérébrales, d'infarctus, d'ischémies cérébrales, dedouleurs, d'inflammations et de diverses maladies immunologiques. L'association d'inhibiteur de la NO synthase et d'inhibiteur de la cyclooxygénase, a déjà étédécrite, dans le brevet ci-dessus mentionné, pour les états de chocs. Cependant, lacombinaison de ces composés présente un meilleur effet synergique que l'association. 10050 -3- L'invention concerne des composés de formule générale AB, qui peuvent être des sels ou desamides, dans laquelle : - A représente un inhibiteur de la cyclooxygénase ayant une fonction acide accessible, deformule générale RCOOH dans laquelle COOH représente la fonction acide accessible et R le 5 radical approprié de l'inhibiteur de la cyclooxygénase, et - B représente les analogues de la L-arginine de formule r2ns znh2 Y—NH—(CH2)3—Ch' R< 'COOR, dans laquelle R] représente un atome d’hydrogène ou le radical méthyl ou éthyl, R2 représentel'atome d'hydrogène ou le radical nitro, et R3 le radical amino, méthylamino, éthylamino,hydrazino, méthyl ou éthyl, avec la condition suivante : si AB est un sel dans lequel R2 10 représente l’atome d’hydrogène, alors R3 ne représente pas le radical amino.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'inhibiteur de la cyclooxygénase, deformule générale RCOOH, est sélectionné parmi l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique,l’acide méfénamique, l'ibuprofène, l’indométacine et le suljndac. L'invention concerne, également, un procédé de préparation des composés de formule AB, 15 comprenant l'étape qui consiste à faire réagir, dans des proportions substantiellementéquimolaires, dans des conditions appropriées, un composé A ou un précurseur de cecomposé, dans lequel A est tel que défini ci-dessus, avec un composé B ou un précurseur dece composé B, dans lequel B est tel que défini ci-dessus.
Plus particulièrement, le procédé pour la préparation des composés, sous forme de sel, de 20 formule générale
R2N x NH3+ OCR 'C-NH-(CH2)3-CH' ü R3z COOR! dans laquelle Rj, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, consiste à faire réagir, dans de l'eauou un mélange d'eau et d'alcool, à une température comprise entre la température ambiante etle point d'ébullition du mélange réactionnel, un composé de formule générale A ou un 25 précurseur de ce même composé dans lequel A est tel que défini ci-dessus, avec un composéde formule générale B ou un précurseur de ce composé B dans lequel B est tel que défini ci-dessus. Le précurseur du composé A peut être un sel de ce composé A tel que, par exemple, lesel de sodium. Le précurseur du composé B peut être, par exemple, l'acétate ou le 10050 -4- chlorhydrate de ce composé B. L'alcool utilisé, en mélange avec l'eau, peut être du inéthanolou de l'éthanol.
Plus particulièrement, le procédé pour la préparation de composés, sous forme d'amide deformule générale
O
II r2nx znh-c-r Y—NH—(CH2)3—Ch' 5 R3Z XCOORj
dans laquelle Rj, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, consiste à faire réagir un composéde formule générale B ou un précurseur de ce composé B, dans de l'acétonitrile, à unetempérature comprise entre 0° C et la température ambiante, en présence d'une base, avec leprécurseur du composé A de formule RCOX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X 10 représente un atome d'halogène. Le précurseur du composé B peut être, par exemple, lechlorhydrate de ce composé B. La réaction peut s'effectuer en présence de triéthylamine entant que base. L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques, contenant, comme principeactif, une quantité efficace de l'un au moins des composés de formule générale AB, associée à 15 des diluents ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide acétylsalicylique B = N-monométhyl-L-arginine (L-NMMA) 20 99 mg (0,52 mmol) de L-NMMA et 95 mg (0,52 mmol) d'acide acétylsalicylique sont dissous dans 10 ml d'éthanol (95 %), à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant3 heures à température ambiante. La solution est concentrée à sec et le résidu obtenu est traitéavec 25 ml d'eau, puis lyophilisé pour obtenir 190 mg du composé souhaité (solide blanc ;point de fusion = 170° C). 25 RMN-lH (100 MHz, D20) : 7,80-6,60 (m, 4H, aromatique) ; 3,50 (t, 1H, CHCO2H) ; 3,10 (m, 2H, Cih-NH) ; 2,60 (s, 3H,CH3-NH) ; 2,15 (s, 3H, CH3-CO) ; 1,90-1,30 (m, 4H, CH-Clh-CIh). 10050 -5-
Excmple 2 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide salicylique B = N-monométhyl-L-arginine (L-NMMA) 0,52 mmol d'acétate de N-monométhyl-L-arginine et 0,52 mmol de sel de sodium de l'acidesalicylique sont dissous dans l'eau, à température ambiante. L'agitation est maintenue àtempérature ambiante, jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. L'acétate de sodium forméest éliminé et la solution est lyophilisée pour obtenir 160 mg du composé souhaité (solideblanc ; point de fusion = 172-175° C). RMN-5H(100MHz, D2O) : 7,75-6,70 (m, 4H, aromatique) ; 3,55 (t, 1H, CH-COOH) ; 3,00 (m, 2H, CH9-NH) ; 2,60 (s,3H, NH-CÜ3) ; 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2). E2tsmpls_3:
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide acétylsalicylique B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO) 500 mg (2,28 mmol) de Ν-ω-nitro-L-arginine et 411 mg (2,28 mmol) d'acideacétylsalicylique sont dissous dans un mélange d'éthanol Z H2O (100 ml / 70 ml), à chaud.L'agitation est maintenue pendant une heure, au reflux. La solution est concentrée à sec et lerésidu obtenu est traité avec 100 ml d’eau, puis lyophilisé pour obtenir 900 mg du composésouhaité (solide blanc ; point de fusion > 260° C). RMN-!H (100 MHz, D2O) : 7,85-6,70 (m, 4H, aromatique) ; 3,70 (t, 1H, CH-COOH) ; 3,10 (m, 2H, CH2-NH) ; 2,16 (s,3H, CH3) ; 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemple 4
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide salicylique B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO) 500 mg (2,28 mmol) de Ν-ω-nitro-L-arginine et 315 mg (2,28 mmol) d'acide salicylique sontdissous dans un mélange d'éthanol / H2O (100 ml / 70 ml), à chaud. L'agitation est maintenuependant une heure, au reflux. La solution est concentrée à sec et le résidu obtenu est traitéavec 100 ml d'eau, puis lyophilisé pour obtenir 810 mg du composé souhaité (solide blanc ;point de fusion > 260° C). 19950 -6- RMN-!H (100 MHz, D2O) : 7,78-6,71 (m, 4H, aromatique), 3,53 (t, 1H, CH.-COOH), 3,11 (m, 2H, CH?-NH).2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Exsmplg.5 : 5 Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide acétylsalicylique B = ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, de l'acideacétylsalicylique et de l'ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine, selon la méthode décritedans l'exemple 3 (rendement 98,7 %) ; (solide blanc ; point de fusion > 260° C). 10 ΒΜΝΊΗ (100 MHz, D2O) : 7,8-6,70 (m, 4H, Ph) ; 3,80 (t, 1H, CH.-CO2H) ; 3,65 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,10 (m, 2H,CH2NH) ; 2,11 (s, 3H, CH3CO) ; 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2)
Exempte .6 ·
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : 15 A = indométacine B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, de l'indométacineet de la Ν-ω-nitro-L-arginine, selon la méthode décrite dans l’exemple 3 (rendement 97,8 %) ;(solide blanc ; point de fusion > 260° C). RMN-lH (100 MHz, D2O) : 20 7,70-6,35 (m, 7H, aromatique) ; 3,95 (m, 1H, CH-COOH) ; 3,62 (s, 3H, CH3O) ; 3,35 (s, 2H, CÜ2-COOH) ; 3,08 (m, 2H, CÜ2-NH) ; 2,10 (2s, 3H, CH3-C=) ; 1,72-1,30 (m, 4H,CH2-CH2).
Exemple 7 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : 25 A = sulindac B = Ν-ω-méthyl-L-arginine (L-NMMA)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, le sel de sodiumde sulindac et de l'acétate de la Ν-ω-méthyl-L-arginine, selon la méthode décrite dansl'exemple 2 (rendement 98 %) ; (solide orange ; point de fusion > 260° C). 10050 -7- RMN-!H (100 MHz, D2O) : 7,45 (m, 4H, Ph-SO) ; 6,95-6,60 (m, 3H, Ph-F) ; 6,29 (m, 1H, =C-H) ; 3,15 (m, 5H,CH-COOH, CÜ2-COOH, CH2NH) ; 2,72 (s, 3H, CH3-NH) ; 2,60 (s, 3H, CH3-SO) ; 1,83 (2s,3H, CH3-C=) ; 1,40 (m, 4H, CH2-CH2). 5 Exemple 8 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = ibuprofène B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, de l’ibuprofène etde la Ν-ω-nitro-L-arginine, selon la méthode décrite dans l'exemple 3 (rendement 99 %) ; 10 (solide blanc ; point de fusion > 260° C). RMN-!H (100 MHz, D2O) : 7 (m, 4H, aromatique) ; 3,6-3,3 (m, 2H, 2CHCO2H) ; 3,05 (m, 2H, CH2N) ; 2,35 (d, 2H, CH2Ph) ; 1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2 et CH(CH3)2) ; 1,2 (d, 3H, CH-CH3) ; 0,9 (d, 6H, 2CH3).
Exemple 9 : 15 Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide méfénamique B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, de l'acideméfénamique et de la Ν-ω-nitro-L-arginine, selon la méthode décrite dans l'exemple 3(rendement 98 %) ; (solide blanc ; point de fusion > 260° C). 20 RMN-Ή (100 MHz, CD3OD) : 8 (m, 1H, H aromatique en O·. de CO2H) ; 7,3-6,5 (m, 6H, aromatique) ; 3,6 (t, 1H,CHCO2H) ; 3,3 (m, 2H, CH2NH) ; 2,2 et 2,3 (2s, 6H, 2CH3) ; 1,85-1,6 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemple 10 : 25 Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = indométacine B = Ν-ω-méthyl-L-arginine (L-NMMA)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, le sel de sodiumde l’indométacine et de l'acétate de la Ν-ω-méthyl-L-arginine, selon la méthode décrite dansl'exemple 2 (rendement 99 %) ; (solide jaune ; point de fusion > 260° C). 10050 -8- RMN-!H (100 MHz, D2O) : 7,70-6,35 (m, 7H, aromatique) ; 3,67 (2s, 3H, CH3O) ; 3,47 (m, 1H, CH-COOH) ; 3,35 (s,2H, CH2-COOH) ; 2,97 (m, 2H, CH2-NH) ; 2,57 (s, 3H, CH3-NH) ; 2,05 (2s, 3H, CH3-C=) ;1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemple 11 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = sulindac B = ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, le sel de sodiumdu sulindac et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine, selon laméthode décrite dans l'exemple 2 (rendement 98,6 %) ; (solide orange ; point de fusion> 260° C). RMN-ÎH (100 MHz, D2O) : 7,30 (m, 4H, Ph-SO) ; 6,70 (m, 3H, Ph-F) ; 6,11 (m, 1H, =C-H) ; 3,78 (m, 1H, CH-COOH) ;3,62 (s, 3H, O-CH3) ; 3,18 (bs, 2H, CÜ2-COOH) ; 3,00 (m, 2H, CHi-NH) ; 2,61 (s, 3H,CH3-SO) ; 1,83 (bs, 3H, CH3-C=) ; 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemple 12 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide méfénamique B = Ν-ω-méthyl-L-arginine (L-NMMA)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, de l'acideméfénamique et de la Ν-ω-méthyl-L-arginine, selon la méthode décrite dans l'exemple 3(rendement 99 %) ; (solide blanc ; point de fusion > 260° C). RMN-lH (100 MHz, CD3OD) : 8 (m, 1H, H aromatique en a. de CO2H) ; 7,3-6,5 (m, 6H, Ph) ; 3,56 (t, 1H, CHCO2H) ; 3,2(m, 2H, CH2NH) ; 2,85 (s, 3H, CH3NH) ; 2,2 et 2,3 (2s, 6H, 2CH3) ; 1,8-1,6 (m, 4H,CH2-CH2).
Easmpls.13. :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = sulindac B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, du sulindac et dela Ν-ω-nitro-L-arginine, selon la méthode décrite dans l'exemple 3 (rendement 98 %) ; (solideorange ; point de fusion > 260° C). 10050 -9- RMN-'H (100 MHz, D2O) : 7,30 (m, 4H, Ph-SO) ; 6,70 (m, 3H, Ph-F) ; 6,11 (m, 1H, =C-H) ; 3,78 (m, 1H, CH-COOH) ;3,18 (bs, 2H, CÜ2-COOH) ; 3,00 (m, 2H, Chh-NH) ; 2,61 (s, 3H, CH3-SO) ; 1,83 (bs, 3H,CH3-C=) ; 1,90-1,30 (m. 4H, CH2-CH2).
Exemple 14 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = acide salicylique B = ester méthylique de la N-a>-nitro-L-arginine (L-NAME)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, le sel de sodiumde l'acide salicylique et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine,selon la méthode décrite dans l'exemple 2 (rendement 97,8 %) ; (solide blanc ; point defusion > 260° C). RMN-»H (100 MHz, D2O) : 7.70- 6,68 (m, 4H, Ph) ; 4,00 (t, 1H, CH-COOH) ; 3,65 (s, 3H, COOCH3) ; 3,11 (m, 2H,Clh-NH) ; 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemple 15 :
Composé de formule AB, sous forme de sel, dans lequel : A = indométacine B = ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Ce composé est préparé en mélangeant, dans des proportions équimolaires, le sel de sodiumde l'indométacine et le chlorhydrate de l'ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine, selon laméthode décrite dans l'exemple 2 (rendement 98,5 %) ; (solide jaune ; point defusion > 260° C). RMN-*H (100 MHz, D2O) : 7.70- 6,35 (m, 7H, aromatique) ; 3,95 (m, 1H, CH-COOH) ; 3,67 (bs, 6H, CH3O, COOCH3) ;3,35 (s, 2H, Cih-COOH) ; 3,08 (m, 2H, Cifc-NH) ; 2,10 (2s, 3H, CH3-C=) ; 1,72-1,30 (m,4H, CH2-CH2).
Exemple 16
Composé de formule AB, sous forme d'amide, dans lequel : A ·-- acide acétylsalicylique B = ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
On met en suspension dans de l'acétonitrile anhydre (15 ml) le chlorhydrate de l'esterméthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine (675 mg, 2,5 mmol), puis on ajoute, sous agitation,0,7 ml de triéthylamine (5 mmol). La solution devient limpide. On refroidit à 0° C et on 10050 - 10- ajoute 0,5 g (2,5 mmol) de chlorure de l'acide acétylsalicylique dans de l'acétonitrile (8 ml) ;un précipité se forme. L'agitation est maintenue pendant deux heures, à température ambiante.Le précipité est filtré et le filtrat concentré à sec ; le résidu obtenu est chromatographié surcolonne de silice (CHCb/MeOH 95/5 comme éluent), pour obtenir le composé souhaité(73 %) ; (solide blanc ; point de fusion - 180° C). RMN-1 H (100 MHz, CDCI3/D2O) : 8,10-6,90 (m, 4H, Ph) ; 4,85 (m, 1H, CH.-COOH) ; 3,82 (s, 3H, OCH3) ; 3,40 (m, 2H,CH2-NH) ; 2,40 (s, 3H, CH3-CO) ; 2,20-1,50 (m, 4H, CH2-CH2).
Exemple 17 :
Composé de formule AB, sous forme d'amide, dans lequel : A = sulindac B = ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Ce composé est préparé en utilisant le chlorure de sulindac et l'ester méthylique de laΝ-ω-nitro-L-arginine, selon la méthode décrite dans l'exemple 16 (rendement 70 %) ; (solidejaune ; point de fusion = 154-156° C). RMN-1 H (100 MHz, CDCl3/D2O) : 7,30 (m, 4H, Ph-SO) ; 6,70 (m, 3H. Ph-F) ; 6,11 (m, 1H, =C-H) ; 3,60 (s, 3H, OCH3) ;3,15-3,05 (m, 5H, CH2CON, CHCO2CH3, CH2NH) ; 2,61 (s, 3H, CH3SO) ; 2,05 (2s, 3H,CH3-C=) ; 1,8-1,3 (m, 4H, CH2-CH2).
ExemptelS :
Composé de formule AB, sous forme d'amide, dans lequel : A = ibuprofène B = ester méthylique de la Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Ce composé a été préparé en utilisant le bromure d’ibuprofène et l'ester méthylique de laΝ-ω-nitro-L-arginine, selon la méthode décrite dans l'exemple 16 (rendement 78 %) ; (solideblanc ; point de fusion = 213° C). RMN-(H (100 MHz, CDCl3/D2O) : 7 (m, 4H, Ph) ; 3,6 (s, 3H, OCH3) ; 3,5-3,3 (m, 2H, CHCON, CHCO2CH3) ; 3,10 (t, 2H,CH2N) ; 2,35 (d, 2H, CH2, Ph) ; 1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2, CH(CH3)2) ; 1,2 (d, 3H,CH-CH3) ; 0,8 (d, 6H, 2CH3).
Les composés de l'invention ont été soumis à quelques tests biologiques in vitro et in vivo,afin de prouver leur activité à bloquer la NO synthase (constitutive et inductive) et lacyclooxygénase ; en outre, la combinaison est biologiquement plus active que l'associationsimple des deux principes actifs. Leur activité a donc été évaluée sur des modèles 10050 - Il - pathologiques chez les animaux ; ils ont été comparés à des substances de références tellesque l'aspirine, l'indométacine et la L-N-monométhyl-arginine (L-NMMA), et la simpleassociation de ces composés. 1- Effet «jrifro sur la NO synthase constitutive sur l'aorte de rat isolée :
Les préparations de l'aorte de rat isolée avec ou sans endothélium sont obtenues selon uneméthode décrite précédemment (cf M. Auguet, S. Delaflotte, P.E. Chabrier et P. Braquet -Comparative effects of endothélium and phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta, Life Sciences,1989,45, 2051-2059).
Des rats Male Sprague Dawley (270-360 g, Charles River, Paris) sont sacrifiés par dislocationcervicale et l'aorte thoracique extraite et nettoyée du tissu conjonctif. Des anneaux de 2 mmde diamètre sont mis sous une tension de 2 g dans des cuves contenant 10 ml de solutionphysiologique à 37° C et gazés avec O2/CO2 (95 % / 5 %). Les réponses contractiles sontmesurées en utilisant un capteur isométrique (Statham UC2) couplé à un système d’acquisitionde données Gould 8000 S. Une période d’équilibrage d'une heure est nécessaire avantl'expérimentation. Une solution physiologique normale est composée de (mM) : NaCl : 118 ;KG : 4,7 ; CaCl2 '· 2.5 ; KH2PO4 : 1.2 ; MgSO4 : 0.6 ; NaHCC>3 : 25 ; glucose : 11. Aprèsrepos dans un milieu normal, la préparation est soumise à une dose sub-maximale (de l'ordrede 95 %) de phényléphrine (PE, ΙμΜ). Lorsque la contraction est stable, le carbachol(10 μΜ) est testé afin d'évaluer la présence ou l'absence d'endothélium.
Après lavage de la préparation et une nouvelle période de repos de 45 minutes, la préparationest soumise à la phényléphrine (PE, ΙμΜ) et le carbachol (10 μΜ) est administré pour obtenirla relaxation maximale. Les antagonistes sont alors testés croissantes cumulatives et la CI50(Concentration Inhibitrice 50 %) pour inverser la relaxation du carbachol est calculée. Lesrésultats sont résumés dans le tableau du paragraphe 2 (première colonne de résultats,intitulée "Test sur la NO synthase constitutive"). 2- Effet in vitro sur la NO synthase inductive sur l'aorte de rat isolée :
Les composés sont testés sur l'aorte de rat isolée à partir d'animaux en état de choc, selon laméthode précédemment décrite (M. Auguet, J.M. Guillon, S. Delaflotte, E. Etiemble, P.E.Chabrier et P. Braquet - Endothélium indcpendent protective effect ofNG-monomethyl-L-arginine on endotoxin-induced alterations of vascular reactivity, LifeSciences, 1991,48, 189-193). 10050 - 12-
Chez des rats Male Sprague Dawley (240-320 g), on injecte par voie intrapéritonale del'endotoxine (10 mg/kg) ou du solvant (salin, 1 mg/kg). Trois heures plus tard, les animauxtraités à l'endotoxine, montrent des signes d'endotoxémie, incluant piloérection, diarrhée etléthargie. Les rats sont sacrifiés par dislocation cervicale et l'aorte thoracique est extraite et 5 nettoyée du tissu conjonctif. Des anneaux de 2 mm de diamètre sont mis sous une tension de2 g dans des cuves contenant 10 ml d'une solution de Krebs-Henseleit (mM : NaCl : 118 ;KC1 : 4.7 ; CaCl2 : 2.5 ; KH2PO4 : 1.2 ; MgSO4 : 1.2 ; NaHCOj : 25 ; glucose : 11). Cettesolution est gazée de façon continue avec O2/CO2 (95 % / 5 %). Dans certains cas,l'endothélium est enlevé par grattage, avec un instrument mécanique. Après une période de 10 repos de 90 minutes, la contraction est provoquée par une concentration maximale dephényléphrine (PE, 1 μΜ). Lorsque la contraction a atteint son maximum, le carbachol(10 μΜ) est testé afin de vérifier l'intégrité de l'endothélium. Les antagonistes sont introduitsdans le bain 45 minutes avant l'application de la phényléphrine et la IC50 est calculée. Lesrésultats sont résumés dans le tableau suivant (deuxième colonne de résultats, intitulée "Test 15 sur la NO synthase inductible").
Test sur la NO synthase constitutive Test sur la NO synthase inductible composés ICso(M) IC50 (M) L-NMMA 2.10-5 2.10-5 aspirine NA NA indométacine NA NA exemple 1 ΙΟ'5 2.10-5 exemple 2 3.1 θ'6 9.10-6 exemple 3 6.10-6 6.10-6 exemple 4 2.10-6 10-5 exemple 5 10-5 5.10-6 exemple 6 8.10-6 8.10-6 exemple 8 4.10-6 10-6 exemple 10 5.10-6 6.10-6 exemple 12 10-5 4.10-6 exemple 13 3.10-6 10-6 exemple 16 9.10-6 4.10-6 exemple 17 5.10-6 5.10-6 NA = Non Actif î 0050 - 13- 3- Effet in vitro sur la NO synthase inductive sur les cellules de muscles vasculaires lisses. traitées, par les lipopolysaccharides (LPS) :
Quelques-uns des composés sont alors testés sur des cellules de muscles lisses en culture,dans laquelle la NO synthase est induite par les LPS (M. Auguet, M.O. Lonchampt, 5 S. Delaflotte, P.E. Chabrier et P. Braquet - FEBS Letters, 1992).
Les cellules de muscles lisses, sont isolées par digestion enzymatique (élastase et collagénase)d'aorte thoracique de rat, comme cela a été précédemment décrit (P.E. Chabrier, P. Roubert,M.O. Lonchampt, P. Plas et P. Braquet - J.Biol.Chem., 1988, 263, 13199-13202). Elles sont 10 mises en culture pendant quatre jours, dans un milieu DMEM (Dubbeco's Modified Eagle'sMedium) avec du sérum de veau foetal à 10 % et utilisés entre les passages 3 et 7. Lesmonocouches de cellules sont lavées et le milieu est remplacé par 2 ml de DMEM contenantde la glutamine (2 mM), des antibiotiques, et de l’isobutylxantine (IBMX) (0,1 mM), avec ousans LPS (Escherichia Coli). Après 24 heures, le GMP cyclique (cGMP) est extrait des 15 cellules après aspiration rapide du milieu et addition de 1 ml de HCl 0,1 N. Les échantillonssont congelés jusqu'à ce que le cGMP soit déterminé par dosage radioimmunologique. Afind'étudier l'effet inhibiteur, les cellules sont incubées pendant 24 heures dans un milieutamponné RPMI 1640 (la concentration de la L-arginine est de 0,1 mM), avec ou sans LPS(0,1 qg/ml). L’isobutylxantine (IBMX : 0,1 mM) est additionnée 30 minutes avant l'extraction 20 de cGMP, en présence ou non des substances testées (10-4 M). La diminution de laproduction de cGMP est mesurée (% de diminution) et les résultats obtenus sont résumés ci-dessous. diminution de la production de cGMP (%) témoin 0 L-NMMA 35 exemple 1 30 exemple 2 35 exemple 3 25 exemple 4 25 exemple 5 35 exemple 6 35 exemple 8 25 exemple 13 25 exemple 17 30 10050 -14- 4- EffetJa vitro_sur l'agrégation de plaquettes de lapins lavées, induite par l'acide arachidonique :
Ce protocole est utilisé pour mesurer l'effet des composés sur la cyclooxygénase. La mesurede l'agrégation plaquettaire est conduite selon la méthode de Cazenave et al. (Ann. Biol. 5 Chem. 1983, 41. 167-179). Le sang est prélevé de l'artère auriculaire d'un lapin Male New-Zealand (d'un poids d'environ 2,5 kg) sur un mélange anti-coagulant acide citrique / citrate desodium / dextrose (ACD). Les plaquettes, lavées, sont préparées, puis transférées dans la cuvede l'aggrégomètre (Chronolog Coultronics). Les antagonistes et l'acide arachidonique(0,5 mM) sont ajoutés et le pourcentage de transmission correspondant à l'agrégation (ou son 10 inhibition) est mesurée, afin de déterminer la CI50. Les résultats sont résumés ci-dessous,l'abréviation NA signifiant "Non Actif’. composés IC50 (M) aspirine HO*4 indométacine 2.IO-5 L-NMMA NA exemple 1 3.10-4 exemple 2 >5.10-4 exemple 3 2.10-4 exemple 4 >5.104 exemple 5 5.10-4 exemple 6 4.10-5 5- Effet in _vtfro sur la production de nùrite induite par des LPS + INFy. sur une lignée cellulaire, de maçjQpbage.et monocyte JZ74 Al··
Les cellules de type macrophage telles que la lignée cellulaire J774 Al sont intéressantes à15 utiliser car ce sont des cellules importantes dans l'inflammation et produisent une grandequantité de NO (en raison de l’induction de la NO synthase) et de métabolites de lacyclooxygénase. Elles sont activées par les lipopolysaccharides (LPS) en présenced'interféron y (INFy). Ce test est utilisé pour comparer les effets des composés de l'invention avec l'association des composés séparés dont résulte leur combinaison. 20 Les cellules macrophage/monocyte de souris sont utilisées dans un milieu DMEM (Dubecco'smodified Eagle’s medium) à 37° C. Les cellules sont mises sur plaques cellulaires 10050 -15- de 24 puits (NUNC) et sont utilisées pour les expériences à 2.105 cellules par plaque. Lescellules sont activées par les LPS (1 pg/ml) d’Escherichia Coli (SO55:B5) et du IFNy(50 U/ml) recombinant de souris, puis incubées en présence ou absence de composés. Après48 heures, le niveau de nitrite (NO2"), qui est lié à l'activation de la NO synthase, est mesuré 5 dans le milieu de culture par une méthode colorimétrique selon Green et al (L. Green, D. Wagner, J. Glogowski, P. Skipper, J. Wishwok and S. Tannenbaum, Analysis of nitrate,nitrite and [15N] nitrate in biological fluids. Analytical Biochemistry 126. 131-138,1982).
La production de NO2" est indétectable en absence ou présence de composés, lorsque lescellules ne sont pas activées. Sur les cellules activées, la CI50 de la L-NMMA, L-NO et 10 L-NAME est de 8.10'6 M, 1,5 10'5 M et 10'3 M respectivement, alors que les inhibiteurs de lacyclooxygénase (acide salicylique, acide acétylsalicylique, l'indométacine, le méclofénamatesont inactifs), sont en fait inactifs avec une inhibition non significative comprise entre 0,5 et15%.
Afin d'illustrer l'activité potentielle des composés de l'invention, une combinaison de 15 principes actifs a été comparée par rapport à l'association de ces mêmes principes actifs. Lespourcentages d'inhibition de la production de nitrite induite par les LPS et INF sur les lignéescellulaires J774 sont indiqués dans le tableau suivant, pour quelques exemples :
Composés % D'INHIBITION Concentration (M) 10-6 10-5 IO-4 L-NMMA + acide acétylsalicylique 8% 27% 29% Exemple 1 43 % 48% 67% L-NMMA + acide salicylique 11 % 29% 33% Exemple 2 53% 61 % 75.5 % L-NO + acide acétylsalicylique 2% 44% 40% Exemple 3 46% 49 % 76% L-NMMA + indométacine 15% 34% 29% Exemple 10 51 % 63% 66% L-NO + sulindac 21 % 37% 40% Exemple 13 56% 63% 71 % L-NAME + sulindac 7% 24% 29% Exemple 17 49% 57 % 73 % 10050 - 16-
Les résultats montrent que les composés de l'invention, combinaison de deux composés, sontplus actifs, à concentration équivalente, que l’association de ces mêmes composés séparés.Ceci montre aussi l’effet de potentialisation de la combinaison d'un inhibiteur de la NOsynthase et d'un inhibiteur de la cyclooxygénase. 5 6- Effet in vitro sur la production de prostaglandine induite par des LPS + INFv. sur une lignée cellulaire de macrophage et monocyte J774 Aj_:
Dans les mêmes expériences telles que décrites ci-dessus, nous avons comparé les effets descomposés de l'invention, combinaison de composés, avec l'association de ces mêmescomposés, sur la production des métabolites de la cyclooxygénase, afin de vérifier si 10 l'amélioration de l’activité des composés a également une corrélation sur l'inhibition de lacyclooxygénase. •
Les niveaux de l'un des principaux métabolites de la cyclooxygénase, produits par la lignéecellulaire J774Aj (c'est-à-dire : 6 keto PGFia et le métabolite stable de PGI2) sont mesurésdans les milieux de culture, à l'aide d'un dosage radioimmunologique spécifique (NEN, Kit 15 NEK025).
Tout d'abord, on a observé que la libération de 6 keto PGFia dans les milieux de culturen'était pas touchée par la L-NMMA, la L-NAME ou la L-NO, mais supprimée d'unedépendante de la dose, avec l'indométacine et l'aspirine, avec une IC50 d'environ 10_6M et de10'5M. 20 Le pourcentage d’inhibition de la production de 6-keto PG Fl induite par les LPS et INF dansla lignée cellulaire J774Ai, est présenté dans le tableau suivant : suivant ces résultats, lescombinaisons présentent une plus grande activité que l'association.
Composés % D'INHIBITION Concentration (M) 10-7 10'6 10-5 10-4 L-NO + acide acétylsalicylique - 30% 58% 74% Exemple 3 - 58.5 % 78.5 % 91.5% L-NMMA + indométacine 55% 85 % 84% - Exemple 10 94% 97 % 100% - L-NAME + sulindac - 37 % 48% 63% Exemple 17 - 74% 83% 92% 10050 - 17- 7- Effet in vitro sur la production de nitrite à partir des macrophages activés par la murine :
Afin de confirmer les résultats obtenus dans la lignée cellulaire J774, qui montre une activitéplus importante des composés synthétisés, en comparaison avec l'association d’un inhibiteurde cyclooxygénase avec un inhibiteur de la NO synthase, des expériences similaires ont étéréalisées sur des macrophages activés de souris.
Des macrophages péritonaux sont obtenus à partir de la cavité péritonale de souris BBA/2femelles, âgées de 7-8 semaines, 3 jours après l'injection de thioglycollate (3 % 1,5 ml/souris). Les macrophages (2.10*5 cellules/puits) sont activés à 37° C, avec des LPS(E. Coli : 0111B4) (0,1 μg/ml) et du INFy recombinant de souris (100pg/ml) dans des puitsde plaques à 96 puits, pendant 20 heures, dans un milieu tamponné RPM1 1640, contenant dusérum de veau fœtal (10 %) ; les macrophages sont alors lavés et, enfin, incubés pendant24 heures. Les cellules sont incubées, en absence ou présence de différents composés, et leniveau de nitrite est mesuré dans le milieu de culture.
Le pourcentage de variation (inhibition de la formation de nitrite), comparé au contrôle, est de56 % pour la combinaison de l'indométacine et de la L-NMMA (soit l'exemple 10), de 32 %pour l'association de l'indométacine et de la L-NMMA, et bien inférieur à 30 % pour chaquecomposé pris séparément.
De plus, le pourcentage de variation est de 48 % pour la combinaison de l'indométacine et duL-NAME (soit l'exemple 15), de 25 % pour l’indométacine et de moins de 15% pourl'association et le L-NAME. 8- Effet/η vivo sur la mortalité induite par le NMDA (N-Méthyl-D-Aspartate) :
Le glutamate et l'aspartate sont d'importants médiateurs neurotoxiques, impliqués dansl'ischémie cérébrale. Leurs actions sont liées à l'activation du récepteur NMDA. L'injection i.v. d'une forte dose de NMDA induit une mortalité, chez la souris, en moins de 35 secondes.Les composés qui peuvent retarder cette échéance dans ce test sont considérés comme descomposés anti-ischémiques potentiels. Les effets du glutamate et de l'aspartate étantapparemment liés à une libération exagérée de NO, nous avons utilisé ce test pour unscreening des composés et aussi pour différencier in vivo l'effet de la combinaison et del'association des composés séparés. î Ο Ο 50 - 18-
Sur des souris Male OF1 (20-22 g, Charles River), on injecte 250 mg/kg de NMDA (i.v.),1 heure après l'administration, par voie orale, des composés. On mesure le temps de survie.
Ainsi, la combinaison est beaucoup plus active que les composés séparés, seuls ou en5 association. Il y a, ainsi, un effet synergique de la combinaison. COMPOSES DOSE (mg/kg IP) % DE PROTECTION acide salicylique 4 - L-NMMA 5,7 6 acide salicylique + L-NMMA (4,0 + 5,7) 6 Exemple 2 10,0 66 acide salicylique 0,4 - L-NMMA 0,57 3 acide salicylique + L-NMMA (0,4 + 0,57) 3 Exemple 2 1 63 sulindac 6,4 18,2 L-NMMA 3.4 5,4 sulindac + L-NMMA (6,4 + 3,4) 20 Exemple 7 10 54,5 indométacine 6,55 - L-NMMA 3,40 4,5 indométacine + L-NMMA (6,55 + 3,40) 4,5 Exemple 10 10 33,5 acide salicylique 3,7 L-NAME 6,3 5 acide salicylique + L-NAME (3,7 + 6,3) 5 Exemple 14 10 26 9- Effet in vivo sur la mort neuronale après ischémie cérébrale focale sur la souris : L'administration (i.p.) des composés est effectuée 5 heures et 24 heures après ischémiecorticale induite par l'occlusion de l'artère cérébrale de souris Male Swiss (20-22 g), selon laméthode décrite par Duverger (cf Pharmacology of cérébral ischemia in Krieglstein and 10 Oberpichler, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, 409-413). Quatre joursplus tard, les souris sont décapitées et leurs cervelles prélevées et congelées pour être ensuitesectionnées en tranches coronales de 10 pm d'épaisseur. La taille de l'infarct est mesurée parimagerie électronique. La réduction du volume de l'infarct est mesurée et comparée avec les 10050 - 19- animaux non traités. Le pourcentage indique la réduction moyenne de la taille de l'infarctpour un groupe de six animaux. Le MK 801, un antagoniste de la NMDA, est utilisé commetémoin. Les résultats obtenus sont les suivants : Réduction de l’infarct MK 801 (3 mg/kg) -51 % exemple 1 (3 mg/kg) -68% exemple 2 (3 mg/kg) -55% exemple 3 (3 mg/kg) -70% exemple 10 (3 mg/kg) -64% exemple 17 (3 mg/kg) -69% 10- Effet in vivo sur le rat demedullé choqué par l'endotoxine : 5 Comme cela a déjà été mentionné, l'association d'un inhibiteur de la NO synthase et d'uninhibiteur de la cyclooxygénase présente un effet synergique pour la restitution de la pressionartérielle et de la réactivité vasculaire, sur un animal choqué.
Des rats Male Sprague Dawley (280-320 g) sont tués par demedullation. Une heure plus tard,on administre, pendant 60 minutes, de l’endotoxine (EDTX, Escherichia Coli, 10 lipopolysaccharide, Ο III, B4 = 300 qg/kg/h). Ceci conduit à une importante hypotension etune perte de réactivité vasculaire vis à vis d'agents vaso-presseurs, telle que la méthoxamine.Les composés sont administrés avec de l'endotoxine, par perfusion, pendant 60 minutes.Après cette perfusion, on trace une courbe de réponse à la méthoxamine et la valeur de laDE50 (50 % de la dose efficace nécessaire pour la restauration de l'activité normale à la 15 méthoxamine) est définie pour chaque animal. Les résultats obtenus sont les suivants :
Composés Dose mg/kg/h réactivité vasculaire à la méthoxamine DE50 (qg/kg) témoin 79 ± 9 animal traité à l'EDTX 278 ± 34 L-NMMA 50 189 ± 15 aspirine 150 136 ±29 exemple 1 30 82 ± 18 exemple 2 30 98 ±35 exemple 3 30 76 ± 12 exemple 4 30 72 ± 11 1 0050 -20- IûXi£ülogiS :
Les composés sont administrés per os (p.o.) ou par voie i.p., sur des groupes de 10 souris,avec des doses croissantes. La DL50 des animaux est comprise entre 100 et 1 000 per os, etentre 150 et 500 par i.p. 5 Posologie :
Les composés de l'invention peuvent être administrés à une dose comprise entre 1 et 300 mg,par jour.

Claims (8)

1. Composés de formule générale AB, qui peuvent être des sels ou des amides, dans laquelle : - A représente un inhibiteur de la cyclooxygénase ayant une fonction acide accessible, deformule générale RCOOH dans laquelle COOH représente la fonction acide accessible et R leradical approprié de l'inhibiteur de la cyclooxygénase, et
1 0050 -21 - RE-VENPICATJQNS
2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels l'inhibiteur de la cyclooxygénase de formule RCOOH, est choisi parmi l'acide salicylique, l’acide acétylsalicylique, l'acideméfénamique, l'ibuprofène, l'indométacine et le sulindac.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, sous forme de sel de formule générale R2Ny NH3+ OCR 'C-NH—(CH2)3—CH' R3 COORt 15 dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
4. Composés selon la revendication 1 ou 2, sous forme d'amide de formule générale O II r2nx znh-c-r xc—NH—(CH2)3—ch' R3Z XCOORj dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, comprenant l'étape qui 20 consiste à faire réagir, dans des proportions substantiellement équimolaires, dans des conditions appropriées, un composé A ou un précurseur de ce composé A dans lequel A est 1 0050 -22- tel que défini ci-dessus, avec un composé B ou un précurseur de ce composé B, dans lequel Best tel que défini ci-dessus.
5 - B représente les analogues de la L-arginine de formule r2n^ znh2 Y—NH—(CH2)3—ch" R/ XCOORt dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyl ou éthyl, R2 représentel'atome d'hydrogène ou le radical nitro, et R 3 le radical amino, méthylamino, éthylamino,hydrazino, méthyl ou éthyl, avec la condition suivante : si AB est un sel dans lequel R2représente l'atome d'hydrogène, alors R3 ne représente pas le radical amino.
6. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de composés sous forme de sel, leditprocédé consistant à faire réagir, dans de l'eau ou un mélange d'eau et d'alcool, à une 5 température comprise entre la température ambiante et le point d’ébullition du mélangeréactionnel, un composé de formule générale A ou un précurseur de ce même composé danslequel A est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale B ou unprécurseur de ce composé B dans lequel B est tel que défini ci-dessus.
7. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de composés sous forme d'amide, 10 ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale B ou un précurseur de ce composé B, dans de l'acétonitrile, à une température comprise entre 0° C et la températureambiante, en présence d’une base, avec le précurseur du composé A de formule RCOX, danslequel R est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène.
8. Compositions thérapeutiques contenant, comme principe actif, une quantité efficace de l'un 15 au moins des composés selon les revendications 1 à 4, associées à des diluents ou excipients appropriés.
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