CA2434052A1 - Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement d'un taux eleve d'il-1 - Google Patents
Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement d'un taux eleve d'il-1 Download PDFInfo
- Publication number
- CA2434052A1 CA2434052A1 CA002434052A CA2434052A CA2434052A1 CA 2434052 A1 CA2434052 A1 CA 2434052A1 CA 002434052 A CA002434052 A CA 002434052A CA 2434052 A CA2434052 A CA 2434052A CA 2434052 A1 CA2434052 A1 CA 2434052A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- diacerein
- rhein
- use according
- tnf
- tions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 claims description 40
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 26
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 13
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- -1 IL-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003846 cartilage breakdown Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N juglone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CC=C2O KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- OTBHDFWQZHPNPU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1CCCC2 OTBHDFWQZHPNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 9-[2-carboxy-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracen-9-yl]-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracene-2-carboxylic acid Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2C1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N Aloin Natural products O=C1c2c(O)cc(CO)cc2[C@H]([C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)c2c1c(O)ccc2 AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150110920 FRO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N aloin A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@@H]1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VYTBDSUNRJYVHL-UHFFFAOYSA-N beta-Hydrojuglone Natural products O=C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2O VYTBDSUNRJYVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N isobarbaloin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000030393 positive regulation of fibroblast proliferation Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940076742 senna leaves Drugs 0.000 description 1
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne l'utilisation de la rhéine et de dérivés de rhéine en thérapeutique.La rhéine et des dérivés de rhéine sont utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire pour le traitement de patients souffrant de maladies inflammatoires et auto-immunes dans lesquelles les cytokines inflammatoires (IL-1 et TNF) sont présentes ô des teneurs anormalement élevées.
Description
UTILISATION D'UNE RHEINE POUR I~A PREPARATION D'UN MEDICAMENT
POUR I~E TRAITEMENT D' UN TAUX EI~EVE D' II~-1 .
La présente invention concerne le traitement des affections se caractérisant par un taux anormalement élevé
d'interleukine-1 (IL-1), et plus particulièrement l'utili-sation d'une rhéine ou d'un dérïvé de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement de telles affections. La présente invention concerne aussi l'utilisation d'une rhéine ou d'un dérivé de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'affections dans lesquelles des cytokines inflammatoires telles que l'interleukine-1 (IL-1) 1o et/ou le facteur de nécrose tumorale (TNF-a) sont présents.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de la rhéine et de la diacerhéine, et de leurs dérivés, qui sont relativement peu toxiques, mais sont efficaces par voie orale et peuvent être administrés pendant des périodes de temps prolongées avec la posologie requise, sans entraîner d'effet secondaire, pour le traitement de telles affections.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation de rhéine, et de dérivés de rhéine, en parti-culier la diacérhéine, pour la préparation d'un médicament 2o administrable en quantité efficace pour le traitement de conditions pathologiques caractérisées par un taux anorma-lement élevé d'IL-1 et/ou de TNF-a, telles que l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis arthritique, la maladie de Wegener, la granulomatose, l'asthme, l'emphysème pulmonaire, la maladie de Paget, l'ostéoporose, les métastases osseuses et l'athéro-sclérose. L'invention s'étend aussi à l'utilisation de rhéine, et de dérivés de rhéine, en particulier la diacérhéine, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de certains troubles associés au processus de formation et de développe-ment de divers types de cellules sanguines et d'autres éléments formés par les tissus hématopoïétiques, tels que myélomes.et leucémie myéloïde.
POUR I~E TRAITEMENT D' UN TAUX EI~EVE D' II~-1 .
La présente invention concerne le traitement des affections se caractérisant par un taux anormalement élevé
d'interleukine-1 (IL-1), et plus particulièrement l'utili-sation d'une rhéine ou d'un dérïvé de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement de telles affections. La présente invention concerne aussi l'utilisation d'une rhéine ou d'un dérivé de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'affections dans lesquelles des cytokines inflammatoires telles que l'interleukine-1 (IL-1) 1o et/ou le facteur de nécrose tumorale (TNF-a) sont présents.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de la rhéine et de la diacerhéine, et de leurs dérivés, qui sont relativement peu toxiques, mais sont efficaces par voie orale et peuvent être administrés pendant des périodes de temps prolongées avec la posologie requise, sans entraîner d'effet secondaire, pour le traitement de telles affections.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation de rhéine, et de dérivés de rhéine, en parti-culier la diacérhéine, pour la préparation d'un médicament 2o administrable en quantité efficace pour le traitement de conditions pathologiques caractérisées par un taux anorma-lement élevé d'IL-1 et/ou de TNF-a, telles que l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis arthritique, la maladie de Wegener, la granulomatose, l'asthme, l'emphysème pulmonaire, la maladie de Paget, l'ostéoporose, les métastases osseuses et l'athéro-sclérose. L'invention s'étend aussi à l'utilisation de rhéine, et de dérivés de rhéine, en particulier la diacérhéine, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de certains troubles associés au processus de formation et de développe-ment de divers types de cellules sanguines et d'autres éléments formés par les tissus hématopoïétiques, tels que myélomes.et leucémie myéloïde.
2 Les maladies et conditions pathologiques considérées ici et susceptibles d'être traitées efficacement par une rhéine ou la diacerhéine correspondent d'une manière générale aux maladies inflammatoires et auto-immunes.
La demande internationale PCT/FRO1/02876 au nom de la demanderesse, décrit l'utilisation d'une rhéine et de la diacerhéine comme principe actif isolé ou en combinaison avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), pour la prépa-ration d'un médicament pour la prévention de la dégradation du cartilage articulaire. Plus particulièrement, cette demande antérieure enseigne que, malgré les incertitudes existantes quant aux causes de l'arthrose, tant le déclenchement que la progression de la maladie impliquent des facteurs mécaniques et des facteurs biologiques qui ont pour conséquence une dëgradation progressive de la matrice cartilagineuse, s'accompagnant d'ostéophytose, de sclérose de l'os sous-chondral et d'altérations du tissu synovial à des degrés divers. L'arthrose affecte tous les composants de l'articu-lation, y compris l'os, les muscles, les tendons, la capsule fibreuse, la membrane synoviale et le cartilage articulaire.
On suppose que la dégradation du cartilage provient d'un déséquilibre entre des processus catabolique et anabolique contrôlés par les chondrocytes. Les chondrocytes, de même que les synoviocytes, maintiennent l'homéostasie du cartilage et sont activés pour augmenter la dégradation de la matrice cartilagineuse par des cytokines inflammatoires comme l'Interleukine-1 (IL-1) et le facteur a de nécrose tumorale (TNF-a,), qui proviennent de cellules mononucléaires et de macrophages. Les chondrocytes de patients arthrosiques présentent un nombre plus important de récepteurs IL-1 que les cellules d'individus sains.
Comme précédemment indiqué, la demande internationale PCT/FR01/02876 mentionnée ci-dessus concerne le traitement préventif de la dégradation du cartilage articulaire par administration de rhéine, et plus particulièrement de
La demande internationale PCT/FRO1/02876 au nom de la demanderesse, décrit l'utilisation d'une rhéine et de la diacerhéine comme principe actif isolé ou en combinaison avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), pour la prépa-ration d'un médicament pour la prévention de la dégradation du cartilage articulaire. Plus particulièrement, cette demande antérieure enseigne que, malgré les incertitudes existantes quant aux causes de l'arthrose, tant le déclenchement que la progression de la maladie impliquent des facteurs mécaniques et des facteurs biologiques qui ont pour conséquence une dëgradation progressive de la matrice cartilagineuse, s'accompagnant d'ostéophytose, de sclérose de l'os sous-chondral et d'altérations du tissu synovial à des degrés divers. L'arthrose affecte tous les composants de l'articu-lation, y compris l'os, les muscles, les tendons, la capsule fibreuse, la membrane synoviale et le cartilage articulaire.
On suppose que la dégradation du cartilage provient d'un déséquilibre entre des processus catabolique et anabolique contrôlés par les chondrocytes. Les chondrocytes, de même que les synoviocytes, maintiennent l'homéostasie du cartilage et sont activés pour augmenter la dégradation de la matrice cartilagineuse par des cytokines inflammatoires comme l'Interleukine-1 (IL-1) et le facteur a de nécrose tumorale (TNF-a,), qui proviennent de cellules mononucléaires et de macrophages. Les chondrocytes de patients arthrosiques présentent un nombre plus important de récepteurs IL-1 que les cellules d'individus sains.
Comme précédemment indiqué, la demande internationale PCT/FR01/02876 mentionnée ci-dessus concerne le traitement préventif de la dégradation du cartilage articulaire par administration de rhéine, et plus particulièrement de
3 diacerhéine, qui est un dérivé anthraquinonique à activité
anti-inflammatoire et analgésique représenté par la formule générale suivante .
R~ O Rz COOR
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent un groupe acétoxy. Lorsque R1 et R2 représente un groupe hydroxy et R un atome d'hydrogène, la formule générale ci-dessus correspond à la théine.
Au cours de leurs travaux sur l'utilisation de la diacerhéine dans le traitement de la dégradation du cartilage, les inventeurs ont trouvé que le mécanisme d'action de la diacerhéine diffère de celui d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'arthrose, tels que les anti-inflamma-toires non stéroïdiens (AINS) ou les corticostéroïdes. Ils ont pu le démontrer par plusieurs études in vitro et sur un modèle animal de l'arthrose. En particulier, ils ont mis en évidence que ni la diacerhéine ni la théine n'inhibent la biosynthèse des prostaglandines. En fait, aucun effet inhibiteur n'a été
relevé sur la phospholipase, la cyclo-oxygénase et la lipo-oxygénase. Ce mécanisme d'action unique de la diacerhéine et de la théine explique probablement, au moins en partie, son efficacité dans le traitement symptomatique de l'arthrose. De plus, l'absence d'inhibition de la biosynthèse des prosta-3o glandines par la diacerhéine est supposée expliquer son profil de très grande sécurité gastrique tout au long du traitement de l'arthrose.
L'administration de la diacerhéine et de la Théine dans le cadre d'un traitement de l'arthrose se justifiait par le mécanisme d'action unique de ce princïpe actif qui non
anti-inflammatoire et analgésique représenté par la formule générale suivante .
R~ O Rz COOR
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent un groupe acétoxy. Lorsque R1 et R2 représente un groupe hydroxy et R un atome d'hydrogène, la formule générale ci-dessus correspond à la théine.
Au cours de leurs travaux sur l'utilisation de la diacerhéine dans le traitement de la dégradation du cartilage, les inventeurs ont trouvé que le mécanisme d'action de la diacerhéine diffère de celui d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'arthrose, tels que les anti-inflamma-toires non stéroïdiens (AINS) ou les corticostéroïdes. Ils ont pu le démontrer par plusieurs études in vitro et sur un modèle animal de l'arthrose. En particulier, ils ont mis en évidence que ni la diacerhéine ni la théine n'inhibent la biosynthèse des prostaglandines. En fait, aucun effet inhibiteur n'a été
relevé sur la phospholipase, la cyclo-oxygénase et la lipo-oxygénase. Ce mécanisme d'action unique de la diacerhéine et de la théine explique probablement, au moins en partie, son efficacité dans le traitement symptomatique de l'arthrose. De plus, l'absence d'inhibition de la biosynthèse des prosta-3o glandines par la diacerhéine est supposée expliquer son profil de très grande sécurité gastrique tout au long du traitement de l'arthrose.
L'administration de la diacerhéine et de la Théine dans le cadre d'un traitement de l'arthrose se justifiait par le mécanisme d'action unique de ce princïpe actif qui non
4 seulement agit sur les symptômes de la maladie, entrainant une amélioration à court terme de la situation du patient en traitant la douleur et les troubles fonctionnels, mais aussi en ciblant les pathologies sous-jacentes, entraînant un effet bénéfique à long terme. De manière spécifique, en utilisant le protocole de traitement prescrit, on a constaté que la diacerhéïne a un effet significatif sur la dégradation du cartilage et possède notamment une action de limitation de la dégradation du cartilage, et par conséquent permet de traiter l'évolution de la maladie ainsi que ses symptômes.
En raison de l'efficacité du mécanisme d'action de la diacerhéine comme inhibiteur d'IL-1 en relation avec la dégradation du cartilage dans l'arthrose, les inventeurs ont pensé à tester l'utilisation de la rhéine et de la diacerhéine dans le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes y compris, sans que cette liste soit limitative, l'insuffi-sance cardiaque chronique, le psoriasis arthritique, la maladie de rnlegener, la granulomatose, l'endométriose, l'asthme, la maladie de Paget, l'ostéoporose, les métastases osseuses, l'athérosclérose et les troubles hématopoïétiques tels que myélome et leucémie myéloïde.
Les cytokines et les lymphokines ont un effet de médiation sur les interactions complexes impliquées dans les réponses immunes tumorales et cellulaires, et participent à
l'inflammation et à la fonction de régulation locale, un exemple notable étant l'action pyrogène de l'IL-1, qui est entraînée par la formation de prostaglandines. Parmi les cytokines, plusieurs apparaissent jouer un rôle essentiel dans la mise en oeuvre du processus inflammatoire, en particulier l'interleukine-1 (IL-1) et le facteur de nécrose tumorale (TNF) . Tout à la fois IL-1 et TNF dérivent de cellules mono-nucléaires et de macrophages, ainsi que d'autres types de cellules, et il induisent l'expression de nombreux gènes pour promouvoir la synthèse d'un grand nombre de protéines qui contribuent à l'inflammation. IL-1 et TNF sont considérés comme les principaux médiateurs des réponses biologiques aux lipopolysaccharides bactériens (endotoxines) et bien d'autres facteurs infectieux. IL-1 et TNF agissent de concert l'un avec l'autre et avec des facteurs de croissance (comme le facteur
En raison de l'efficacité du mécanisme d'action de la diacerhéine comme inhibiteur d'IL-1 en relation avec la dégradation du cartilage dans l'arthrose, les inventeurs ont pensé à tester l'utilisation de la rhéine et de la diacerhéine dans le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes y compris, sans que cette liste soit limitative, l'insuffi-sance cardiaque chronique, le psoriasis arthritique, la maladie de rnlegener, la granulomatose, l'endométriose, l'asthme, la maladie de Paget, l'ostéoporose, les métastases osseuses, l'athérosclérose et les troubles hématopoïétiques tels que myélome et leucémie myéloïde.
Les cytokines et les lymphokines ont un effet de médiation sur les interactions complexes impliquées dans les réponses immunes tumorales et cellulaires, et participent à
l'inflammation et à la fonction de régulation locale, un exemple notable étant l'action pyrogène de l'IL-1, qui est entraînée par la formation de prostaglandines. Parmi les cytokines, plusieurs apparaissent jouer un rôle essentiel dans la mise en oeuvre du processus inflammatoire, en particulier l'interleukine-1 (IL-1) et le facteur de nécrose tumorale (TNF) . Tout à la fois IL-1 et TNF dérivent de cellules mono-nucléaires et de macrophages, ainsi que d'autres types de cellules, et il induisent l'expression de nombreux gènes pour promouvoir la synthèse d'un grand nombre de protéines qui contribuent à l'inflammation. IL-1 et TNF sont considérés comme les principaux médiateurs des réponses biologiques aux lipopolysaccharides bactériens (endotoxines) et bien d'autres facteurs infectieux. IL-1 et TNF agissent de concert l'un avec l'autre et avec des facteurs de croissance (comme le facteur
5 de stimulation de colonie granulocyte / macrophage, GM-CSF) et d'autres cytokines telles que IL-8 et les cytokines chimiotactïques apparentées (chemokines) qui peuvent promou-voir l'infiltration et l'activation neutrophile.
IL-1 comprend deux polypeptides distincts, à savoir IL-1a, 1o et IL-1(3, qui se lient au même récepteur et produisent des réponses biologiques similaires. Les taux plasmatiques d'IL-1 sont augmentés chez les patients présentant certains processus d'inflammation, par exemple l'arthrite rhumatoïde. IL-1 peut se lier à deux types de récepteurs, un récepteur IL-1 de type 1 de 80 kDa, et un récepteur IL-1 de type 2 de 68 kDa, qui sont présents sur différents types de cellules.
TNF, originellement dénommé "cachectie", en raison de sa capacité à provoquer un syndrome d'anéantïssement, est constitué par deux protéines étroitement apparentées, TNF
2o mature (TNFa) et lymphotoxine (TNF(3), qui sont toutes deux reconnues par le même récepteur cellulaire de surface. Il existe deux types de récepteurs de TNF, un récepteur de type 1 de 75 kDa et un récepteur de type 2 de 55 kDa.
IL-1 et TNF provoquent de nombreuses réponses inflamma toires identiques, comprenant l'apparition de fièvre, de sommeil et d'anorexie ; la mobilïsation et l'actïvation de leucocytes nucléaires polymorphes; l'induction d'enzymes cyclo-oxygénase et lipo-oxygénase ; l'augmentation de l'expression des molécules d'adhésion cellulaire ; l'acti 3o vation des cellules B, des cellules T et des cellules tueuses naturelles ; et la stimulation de la production d'autres cytokines. D'autres actions de ces agents sont susceptibles de contribuer à la fibrose et la dégénération tissulaire de la phase prolifératïve chronique de l'inflammation, la stimulation de la prolifération des fibroblastes, l'induction
IL-1 comprend deux polypeptides distincts, à savoir IL-1a, 1o et IL-1(3, qui se lient au même récepteur et produisent des réponses biologiques similaires. Les taux plasmatiques d'IL-1 sont augmentés chez les patients présentant certains processus d'inflammation, par exemple l'arthrite rhumatoïde. IL-1 peut se lier à deux types de récepteurs, un récepteur IL-1 de type 1 de 80 kDa, et un récepteur IL-1 de type 2 de 68 kDa, qui sont présents sur différents types de cellules.
TNF, originellement dénommé "cachectie", en raison de sa capacité à provoquer un syndrome d'anéantïssement, est constitué par deux protéines étroitement apparentées, TNF
2o mature (TNFa) et lymphotoxine (TNF(3), qui sont toutes deux reconnues par le même récepteur cellulaire de surface. Il existe deux types de récepteurs de TNF, un récepteur de type 1 de 75 kDa et un récepteur de type 2 de 55 kDa.
IL-1 et TNF provoquent de nombreuses réponses inflamma toires identiques, comprenant l'apparition de fièvre, de sommeil et d'anorexie ; la mobilïsation et l'actïvation de leucocytes nucléaires polymorphes; l'induction d'enzymes cyclo-oxygénase et lipo-oxygénase ; l'augmentation de l'expression des molécules d'adhésion cellulaire ; l'acti 3o vation des cellules B, des cellules T et des cellules tueuses naturelles ; et la stimulation de la production d'autres cytokines. D'autres actions de ces agents sont susceptibles de contribuer à la fibrose et la dégénération tissulaire de la phase prolifératïve chronique de l'inflammation, la stimulation de la prolifération des fibroblastes, l'induction
6 de collagénase et l'activation de facteurs de transcription tels que NFkB et AP-1.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont efficaces pour procurer un soulagement du symptôme que l'on traite en ce qui concerne l'inflammation et les maladies auto immunes des types indiqués plus haut, mais tous les agents disponibles sont associés à une toxicité parfois élevée. Ces agents se sont avérés très utiles pour le traitement d'inflammations aiguës et limitées. Toutefois, leur capacité à
lo modifier la progression de la maladie dans le cas de l'établissement d'une inflammation chronique n'a pas ëté
démontrée et reste un sujet de controverses.
Les dernières avancées dans la compréhension de la pathobiologie du processus inflammatoire ont suggéré plusïeurs nouvelles approches pour la mise au point de médicaments destinés à bloquer ce processus. Ces médicaments comprennent (1) des inhibiteurs de cytokine, (2) des inhïbiteurs de molécules d'adhésion cellulaire, (3) des inhibiteurs de phospholipase A2, (4) des inhibiteurs de récepteurs de lipo-oxygénase et de leucotriènes, (5) des inhibiteurs isoformes spécifiques de cyclo-oxygénase, et aujourd'hui (6) la diacerhéine.
Avant la mise au point de la présente invention, la diacérhéine et la rhéine n'étaient pas utilisées pour modifier la production ou l'action de cytokines "pro-inflammatoires"
telles que IL-1, TNF, IL-6 et quelques autres.
Un objet de la présente invention est précisément de mettre à disposition l'utilisation de diacerhéine et de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement de 3o patients souffrant de maladies inflammatoires et auto-immunes dans lesquelles les cytokines inflammatoires, telles que l'interleukine-1 (Il-1) et le facteur de nécrose tumorale a (TNFa), sont présentes à une teneur anormalement élevée, de telle sorte qu'une telle administration ait un effet de
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont efficaces pour procurer un soulagement du symptôme que l'on traite en ce qui concerne l'inflammation et les maladies auto immunes des types indiqués plus haut, mais tous les agents disponibles sont associés à une toxicité parfois élevée. Ces agents se sont avérés très utiles pour le traitement d'inflammations aiguës et limitées. Toutefois, leur capacité à
lo modifier la progression de la maladie dans le cas de l'établissement d'une inflammation chronique n'a pas ëté
démontrée et reste un sujet de controverses.
Les dernières avancées dans la compréhension de la pathobiologie du processus inflammatoire ont suggéré plusïeurs nouvelles approches pour la mise au point de médicaments destinés à bloquer ce processus. Ces médicaments comprennent (1) des inhibiteurs de cytokine, (2) des inhïbiteurs de molécules d'adhésion cellulaire, (3) des inhibiteurs de phospholipase A2, (4) des inhibiteurs de récepteurs de lipo-oxygénase et de leucotriènes, (5) des inhibiteurs isoformes spécifiques de cyclo-oxygénase, et aujourd'hui (6) la diacerhéine.
Avant la mise au point de la présente invention, la diacérhéine et la rhéine n'étaient pas utilisées pour modifier la production ou l'action de cytokines "pro-inflammatoires"
telles que IL-1, TNF, IL-6 et quelques autres.
Un objet de la présente invention est précisément de mettre à disposition l'utilisation de diacerhéine et de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement de 3o patients souffrant de maladies inflammatoires et auto-immunes dans lesquelles les cytokines inflammatoires, telles que l'interleukine-1 (Il-1) et le facteur de nécrose tumorale a (TNFa), sont présentes à une teneur anormalement élevée, de telle sorte qu'une telle administration ait un effet de
7 limitation, d'interruption, de rémission ou de guérison de leur maladie.
La surproduction ou la production continue d'IL-1 et de TNF conduit à une dégradation des fonctions hôtes normales. La réduction de la synthèse d' IL-1 et de TNF ou de leurs effets est un objectif majeur de la présente invention, notamment pour procurer une thérapie pour les nombreuses maladies dans lesquelles cette condition existe. Les agents permettant de réduire la synthèse et/ou de bloquer les effets de IL-1 et de lo TNF proposés par la présente invention sont la rhéine et la diacerhéine. La capacité de ces agents à bloquer les effets des cytokines permet de diminuer la sévérité des maladies dans lesquelles exïste une production élevée de cytokines (IL-1 et TNF), en particulier les maladies inflammatoires et auto-immunes, et dans lesquelles la production de cytokine provient de cellules néoplasiques et leucémiques.
Conformément à la présente invention, on a constaté que l'administration de diacerhéine ou de rhéine possède une effet inhibiteur sur les niveaux de IL-1 et TNF-a, chez des sujets 2o dans un état pathologique où les niveaux de IL-1 et TNF-a sont anormalement élevés ou augmentés.
Les états pathologiques caractérisës par des niveaux de IL-1 et TNF-a anormalement élevés comprennent .
1) une activation anormales de lymphocytes B et T, une neutrophilie, une ïnfiltration des tissus neutrophiles, ainsi qu'une expression augmentée du rëcepteur et du gène de la lymphokine .
les syndromes myéloprolifératifs . leucémies, lymphomes, myélomes et autres ;
2) activation des cellules endothëliales .
la pathologie de la microcirculation . thrombose, athéro-sclërose, artérite de Horton et autres ;
3) dégranulation eosinophile .
les réactions hyperimmunes . allergïes, asthme et autres ;
La surproduction ou la production continue d'IL-1 et de TNF conduit à une dégradation des fonctions hôtes normales. La réduction de la synthèse d' IL-1 et de TNF ou de leurs effets est un objectif majeur de la présente invention, notamment pour procurer une thérapie pour les nombreuses maladies dans lesquelles cette condition existe. Les agents permettant de réduire la synthèse et/ou de bloquer les effets de IL-1 et de lo TNF proposés par la présente invention sont la rhéine et la diacerhéine. La capacité de ces agents à bloquer les effets des cytokines permet de diminuer la sévérité des maladies dans lesquelles exïste une production élevée de cytokines (IL-1 et TNF), en particulier les maladies inflammatoires et auto-immunes, et dans lesquelles la production de cytokine provient de cellules néoplasiques et leucémiques.
Conformément à la présente invention, on a constaté que l'administration de diacerhéine ou de rhéine possède une effet inhibiteur sur les niveaux de IL-1 et TNF-a, chez des sujets 2o dans un état pathologique où les niveaux de IL-1 et TNF-a sont anormalement élevés ou augmentés.
Les états pathologiques caractérisës par des niveaux de IL-1 et TNF-a anormalement élevés comprennent .
1) une activation anormales de lymphocytes B et T, une neutrophilie, une ïnfiltration des tissus neutrophiles, ainsi qu'une expression augmentée du rëcepteur et du gène de la lymphokine .
les syndromes myéloprolifératifs . leucémies, lymphomes, myélomes et autres ;
2) activation des cellules endothëliales .
la pathologie de la microcirculation . thrombose, athéro-sclërose, artérite de Horton et autres ;
3) dégranulation eosinophile .
les réactions hyperimmunes . allergïes, asthme et autres ;
8 4) expression augmentée de l'adhérence des molécules .
cirrhose alcoolique, hépatite B chronique ;
5) expression du gène de la cyclo-oxygénase .
arthrite rhumatoïde ;
6) synthèse de la collagénase et de collagènes .
les maladies héréditaires, congénitales et acquises du collagène ;
7) activation des ostéoblastes .
les maladies du squelette, l'ostéoporose, la maladie de 1o Paget, l'arthrose et autres ;
8) maladie inflammatoire des intestins .
la maladie de Crown ;
cirrhose alcoolique, hépatite B chronique ;
5) expression du gène de la cyclo-oxygénase .
arthrite rhumatoïde ;
6) synthèse de la collagénase et de collagènes .
les maladies héréditaires, congénitales et acquises du collagène ;
7) activation des ostéoblastes .
les maladies du squelette, l'ostéoporose, la maladie de 1o Paget, l'arthrose et autres ;
8) maladie inflammatoire des intestins .
la maladie de Crown ;
9) désordres hématopoïétiques .
myélomes, leucémie myéloïdes et autres ;
myélomes, leucémie myéloïdes et autres ;
10) syndrome respiratoire aigu .
asthme, emphysème pulmonaire et autres.
La méthode de traitement de l'invention est avantageu-sement utilisée pour traiter des maladies telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite rhumatoïde juvénile, l'insuffisance cardiaque chronique, l'arthrite psoriatique, le psoriasïs, 1°arthrose, la maladie de Wegener, la granulo-matose, l'endométriose, les métastases osseuses, l'athéro-sclérose, l'asthme, la fibrose pulmonaire, la maladie de Paget, l'ostéoporose, les myélomes et les leucémies myéloïdes.
On a constaté que l'administration de quantités efficaces de diacerhéine ou de rhéine permet de réduire les signes et les symptômes de ces états, et, de manière plus significative encore, retarde les dommages structuraux et ceux affectant d'autres tissus, ainsi que les anomalies chez des patients, et inhibe la progression de la maladie.
Suivant une forme avantageuse de mise en oeuvre de l'invention, la diacerhéine ou la rhéine sont associées à un ou plusieurs inhibiteurs ou antagonistes de THFa ou d'inter-leukine-1 (IL-1). Plus particulièrement, la présente invention s' étend aussi aux associations de rhéine ou de diacerhéine et d'antagonistes de récepteurs d'IL-1 comme l'anakinra (ICineret~) ou des inhibiteurs d'IL-1, et par exemple un anti-corps tel que l'infliximab (Remicade~), ou encore le leflu-nomide, ou l'etanercept (Enbrel~).
La diacerhéine et la rhéine sont des composés connus qui peuvent être préparés par les procédés décrits dans les brevets EP 801639 et EP 909268. Ces procédés consistent, par exemple, à effectuer une réaction de Diels-Alder sur une naphtoquinone telle que la juglone au moyen d'un diène l0 acyclique pour obtenir une tétrahydroanthraquinone qui peut être aisément transformée en rhéine et diacerhéine après déprotection oxydante, On peut aussi les préparer par d'autres méthodes connues, et par exemple à partir de produits d'extraction d'aloes ou de feuille de séné, tels que des z5 sennosides, ou par acétylation de barbaloïne suivie d'une oxydation par l'oxyde de chrome.
La diacerhéine obtenue par l'un ou l'autre de ces procédés peut être purifiée si nécessaire pour parvenir à un produit répondant parfaitement aux normes pharmaceutiques et 20 offrant toutes les garanties voulues. Par exemple, on peut utiliser le procédé de purification décrit dans le brevet EP 754173, suivant lequel on prépare un sel soluble de diacerhéine par action de triéthylamine et d'acétate de potassium, puis on effectue une hydrolyse en milieu faiblement 25 acide.
En ce qui concerne les doses utilisées, la posologie est généralement comprise entre 25 mg et 500 mg par jour, en fonction de divers facteurs tels que le type de maladie, l'état du patient, etc, mais n'est pas dépendante du poids du 30 patient, tout au moins chez l'adulte.
I1 n'est pas approprié d'utiliser la diacerhéine en solution aqueuse car elle n'est pas suffïsamment stable dans l'eau. La diacerhéine est pratiquement insoluble dans l'eau et dans les alcools, et ce défaut de solubilité doit être pris en 35 considération pour le choix du mode d'administration. De préférence, la diacerhéine est administrée par voie orale sous les formes solides conventionnelles.
La composition pharmaceutique solide peut être une forme d'administration pharmaceutique qui peut contenir de manière 5 appropriée entre 10 mg et 300 mg, de préférence entre 25 mg et 100 mg de diacerhéine ou de rhéine. La forme pharmaceutique utilisée peut être un comprimé, une pilule, une gélule ou une capsule. Les capsules peuvent être des capsules dures ou des capsules molles de gélatine. Ces compositions sont préparées 1o suivant les techniques classiques bien connues dans le domaine pharmaceutique et par exemple on peut se référer à Remington's Pharmaceutical Science (l8ème édition, 1990).
La composition pharmaceutique peut contenir des supports, charges et excipients, et par exemple du lactose, du mannitol, s5 du sucrose, du sulfate de calcium, du phosphate de calcium et de la cellulose microcristalline ; des liants telle qu'une gomme de tragacanthe, une gomme d'acacia, l'amidon et la méthylcellulose ; des désintégrants tels qué l'amidon de maïs et l'acide alginique ; des lubrifiants tels que l'acide stéarique, les stéarates ét le talc.
Une forme d'administration par voie orale particuliè-rement préférée est celle décrite dans le brevet EP 862423 décrivant des capsules ou gélules où la diacerhéine est mélangée à un support huileux liquide, un homogénéisant et un surfactif non ionique, permettant d'obtenir une bonne biodisponibilité. Ces compositions peuvent être avantageu-sement introduites dans des gélules ou capsules de gélatine à
raison de 20 mg à 200 mg environ, et de préférence environ 50 mg comme dose unitaire de principe actif. Une autre forme 3o utilisable dans la présente invention, décrite dans le brevet US 6124358, est préparée par comicronisation de la rhéine ou de la diacerhéine avec un lauryl sulfate, par exemple le lauryl sulfate de sodium, la composition comicronisée étant à
son tour formulée suivant les formes usuelles de la technique pharmaceutique.
asthme, emphysème pulmonaire et autres.
La méthode de traitement de l'invention est avantageu-sement utilisée pour traiter des maladies telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite rhumatoïde juvénile, l'insuffisance cardiaque chronique, l'arthrite psoriatique, le psoriasïs, 1°arthrose, la maladie de Wegener, la granulo-matose, l'endométriose, les métastases osseuses, l'athéro-sclérose, l'asthme, la fibrose pulmonaire, la maladie de Paget, l'ostéoporose, les myélomes et les leucémies myéloïdes.
On a constaté que l'administration de quantités efficaces de diacerhéine ou de rhéine permet de réduire les signes et les symptômes de ces états, et, de manière plus significative encore, retarde les dommages structuraux et ceux affectant d'autres tissus, ainsi que les anomalies chez des patients, et inhibe la progression de la maladie.
Suivant une forme avantageuse de mise en oeuvre de l'invention, la diacerhéine ou la rhéine sont associées à un ou plusieurs inhibiteurs ou antagonistes de THFa ou d'inter-leukine-1 (IL-1). Plus particulièrement, la présente invention s' étend aussi aux associations de rhéine ou de diacerhéine et d'antagonistes de récepteurs d'IL-1 comme l'anakinra (ICineret~) ou des inhibiteurs d'IL-1, et par exemple un anti-corps tel que l'infliximab (Remicade~), ou encore le leflu-nomide, ou l'etanercept (Enbrel~).
La diacerhéine et la rhéine sont des composés connus qui peuvent être préparés par les procédés décrits dans les brevets EP 801639 et EP 909268. Ces procédés consistent, par exemple, à effectuer une réaction de Diels-Alder sur une naphtoquinone telle que la juglone au moyen d'un diène l0 acyclique pour obtenir une tétrahydroanthraquinone qui peut être aisément transformée en rhéine et diacerhéine après déprotection oxydante, On peut aussi les préparer par d'autres méthodes connues, et par exemple à partir de produits d'extraction d'aloes ou de feuille de séné, tels que des z5 sennosides, ou par acétylation de barbaloïne suivie d'une oxydation par l'oxyde de chrome.
La diacerhéine obtenue par l'un ou l'autre de ces procédés peut être purifiée si nécessaire pour parvenir à un produit répondant parfaitement aux normes pharmaceutiques et 20 offrant toutes les garanties voulues. Par exemple, on peut utiliser le procédé de purification décrit dans le brevet EP 754173, suivant lequel on prépare un sel soluble de diacerhéine par action de triéthylamine et d'acétate de potassium, puis on effectue une hydrolyse en milieu faiblement 25 acide.
En ce qui concerne les doses utilisées, la posologie est généralement comprise entre 25 mg et 500 mg par jour, en fonction de divers facteurs tels que le type de maladie, l'état du patient, etc, mais n'est pas dépendante du poids du 30 patient, tout au moins chez l'adulte.
I1 n'est pas approprié d'utiliser la diacerhéine en solution aqueuse car elle n'est pas suffïsamment stable dans l'eau. La diacerhéine est pratiquement insoluble dans l'eau et dans les alcools, et ce défaut de solubilité doit être pris en 35 considération pour le choix du mode d'administration. De préférence, la diacerhéine est administrée par voie orale sous les formes solides conventionnelles.
La composition pharmaceutique solide peut être une forme d'administration pharmaceutique qui peut contenir de manière 5 appropriée entre 10 mg et 300 mg, de préférence entre 25 mg et 100 mg de diacerhéine ou de rhéine. La forme pharmaceutique utilisée peut être un comprimé, une pilule, une gélule ou une capsule. Les capsules peuvent être des capsules dures ou des capsules molles de gélatine. Ces compositions sont préparées 1o suivant les techniques classiques bien connues dans le domaine pharmaceutique et par exemple on peut se référer à Remington's Pharmaceutical Science (l8ème édition, 1990).
La composition pharmaceutique peut contenir des supports, charges et excipients, et par exemple du lactose, du mannitol, s5 du sucrose, du sulfate de calcium, du phosphate de calcium et de la cellulose microcristalline ; des liants telle qu'une gomme de tragacanthe, une gomme d'acacia, l'amidon et la méthylcellulose ; des désintégrants tels qué l'amidon de maïs et l'acide alginique ; des lubrifiants tels que l'acide stéarique, les stéarates ét le talc.
Une forme d'administration par voie orale particuliè-rement préférée est celle décrite dans le brevet EP 862423 décrivant des capsules ou gélules où la diacerhéine est mélangée à un support huileux liquide, un homogénéisant et un surfactif non ionique, permettant d'obtenir une bonne biodisponibilité. Ces compositions peuvent être avantageu-sement introduites dans des gélules ou capsules de gélatine à
raison de 20 mg à 200 mg environ, et de préférence environ 50 mg comme dose unitaire de principe actif. Une autre forme 3o utilisable dans la présente invention, décrite dans le brevet US 6124358, est préparée par comicronisation de la rhéine ou de la diacerhéine avec un lauryl sulfate, par exemple le lauryl sulfate de sodium, la composition comicronisée étant à
son tour formulée suivant les formes usuelles de la technique pharmaceutique.
Claims (12)
1. Utilisation de la rhéine ou de la diacerhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'états pathologiques se caractérisant par un taux anormalement élevé
d'interleukine-1 (IL-1) et/ou de facteur de nécrose tumorale a (TNF.alpha.).
d'interleukine-1 (IL-1) et/ou de facteur de nécrose tumorale a (TNF.alpha.).
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'état pathologique est celui d'une maladie inflam-matoire ou auto-immune.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'état pathologique est celui d'une maladie choisie parmi l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite rhumatoïde juvénile, l'insuffisance cardiaque chronique, l'arthrite psoriatique, le psoriasis, l'arthrose, la maladie de Wegener, la granulo-matose, l'endométriose, les métastases osseuses, l'athéro-sclérose, l'asthme, la fibrose pulmonaire, la maladie de Paget, l'ostéoporose, les myélomes et les leucémies myéloïdes.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendica-tions 1 à 3, caractérisée en ce que le médicament est la diacerhéine.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendica-tions précédentes, caractérisée en ce que la dose journalière est comprise entre 25 mg et 500 mg de diacerhéine ou de rhéine.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendica-tions précédentes, caractérisée en ce que la diacerhéine ou la rhéine est sous forme de dose unitaire comprise entre 10 mg et 300 mg.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la dose unitaire contient environ 50 mg de diacerhéine.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendica-tions précédentes, caractérisée en ce que le médicament est sous forme de capsule ou gélule.
9. Utilisation de la diacerhéine et/ou de la rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'états pathologiques se caractérisant par un taux anormalement élevé
d'interleukine-1 (IL-1) et/ou de facteur de nécrose tumorale a (TNF.alpha.) en modifiant la production ou l'action de cytokines pro-inflammatoires incluant lesdits interleukine-1 (IL-1) et/ou facteur de nécrose tumorale .alpha. (TNF.alpha.).
d'interleukine-1 (IL-1) et/ou de facteur de nécrose tumorale a (TNF.alpha.) en modifiant la production ou l'action de cytokines pro-inflammatoires incluant lesdits interleukine-1 (IL-1) et/ou facteur de nécrose tumorale .alpha. (TNF.alpha.).
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le médicament est la diacerhéine.
11. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'état pathologique est celui de l'arthrite rhuma-toïde.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendica-tions précédentes, caractérisée en ce que la diacerhéine ou la rhéine sont associées à un ou plusieurs ïnhibiteurs ou anta-gonistes de THF.alpha. ou d'interleukine-1 (IL-1).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/768,816 | 2001-01-23 | ||
| US09/768,816 US20020128317A1 (en) | 2001-01-23 | 2001-01-23 | Treatment of pathological conditions characterized by an increased IL-1 level |
| PCT/FR2002/000271 WO2002058681A2 (fr) | 2001-01-23 | 2002-01-23 | Utilisation d'une rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'un taux élevé d'il-1. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2434052A1 true CA2434052A1 (fr) | 2002-08-01 |
Family
ID=25083563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002434052A Abandoned CA2434052A1 (fr) | 2001-01-23 | 2002-01-23 | Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement d'un taux eleve d'il-1 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020128317A1 (fr) |
| EP (1) | EP1363613A2 (fr) |
| AU (1) | AU2002231927A1 (fr) |
| CA (1) | CA2434052A1 (fr) |
| IL (1) | IL156957A0 (fr) |
| MX (1) | MXPA03006596A (fr) |
| WO (1) | WO2002058681A2 (fr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6797727B2 (en) | 2001-07-16 | 2004-09-28 | Transition Therapeutics Inc. | Use of rhein or diacerhein compounds for the treatment or prevention of vascular diseases |
| FR2842738B1 (fr) * | 2002-07-23 | 2006-02-10 | Negma Lerads | Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement de l'inflammation chronique, la prevention et le traitement du rejet des transplantations d'organes et de tissus |
| CN1314361C (zh) * | 2003-04-02 | 2007-05-09 | 李安虎 | 一种关节保健饮品或食品及其制备方法 |
| MXPA04009698A (es) * | 2004-10-04 | 2006-04-05 | Maria Elena Garcia Armenta | Formulaciones farmaceuticas solidas conteniendo diacereina y meloxicam. |
| WO2009034409A2 (fr) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Wockhardt Research Centre | Compositions pharmaceutiques de rheine ou de diacereine |
| FR2920991A1 (fr) * | 2007-09-14 | 2009-03-20 | Wockhardt Ltd | Composition a base de diacerheine pour le traitement de l'arthrose |
| EP2060562A1 (fr) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Laboratoire Medidom S.A. | Dérivés de sulfonate de dioxoanthracène |
| WO2009133431A1 (fr) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Wockhardt Research Centre | Compositions liquides orales de rhéine ou de diacéréine |
| RU2729066C2 (ru) | 2015-08-17 | 2020-08-04 | Тви Биотекнолоджи, Инк. | Диацереин или его аналоги для ингибирования экспрессии asc, экспрессии nlrp3 и/или образования комплекса nlrp3 инфламмасом |
| TW201739448A (zh) * | 2016-05-06 | 2017-11-16 | 安成生物科技股份有限公司 | 用於治療及/或預防血液相關疾病之方法及配方 |
| JP7084930B2 (ja) * | 2017-01-18 | 2022-06-15 | タイレックス， インコーポレーテッド | 炎症性腸疾患及び腸管大腸炎を処置するのに使用するための組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA761627B (en) * | 1976-03-16 | 1978-01-25 | C Friedmann | Improvements in or relating to the treatment of arthritis |
| GB9417102D0 (en) * | 1994-08-24 | 1994-10-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| NL1003503C2 (nl) * | 1996-07-04 | 1998-01-07 | Negma Steba International Dev | Farmaceutische samenstelling voor orale toediening. |
| IT1283771B1 (it) * | 1996-07-31 | 1998-04-30 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di derivati della reina |
| IT1283772B1 (it) * | 1996-07-31 | 1998-04-30 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione di reina e diacereina |
| JP4049406B2 (ja) * | 1996-10-15 | 2008-02-20 | 正規 小菅 | 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物 |
| JP4018764B2 (ja) * | 1996-10-18 | 2007-12-05 | 正規 小菅 | 津液改善用皮膚外用剤 |
| FR2757397B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-03-05 | Mazal Pharma | Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree |
| AR026801A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-02-26 | Medidom Lab | Sustancias para uso en el tratamiento de la psoriasis |
-
2001
- 2001-01-23 US US09/768,816 patent/US20020128317A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-23 IL IL15695702A patent/IL156957A0/xx unknown
- 2002-01-23 WO PCT/FR2002/000271 patent/WO2002058681A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-23 MX MXPA03006596A patent/MXPA03006596A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-23 CA CA002434052A patent/CA2434052A1/fr not_active Abandoned
- 2002-01-23 AU AU2002231927A patent/AU2002231927A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-23 EP EP02712018A patent/EP1363613A2/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL156957A0 (en) | 2004-02-08 |
| WO2002058681A8 (fr) | 2003-03-06 |
| US20020128317A1 (en) | 2002-09-12 |
| EP1363613A2 (fr) | 2003-11-26 |
| WO2002058681A3 (fr) | 2002-12-19 |
| MXPA03006596A (es) | 2004-05-05 |
| AU2002231927A1 (en) | 2002-08-06 |
| WO2002058681A2 (fr) | 2002-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5778420B2 (ja) | 血管新生活性とｍｍｐ阻害活性を有するメリッサの葉抽出物の分画およびそれを含む組成物 | |
| FR2508798A1 (fr) | Derives anthraquinoniques pour le traitement des arthrites | |
| LU88208A1 (fr) | Inhibiteurs mixtes de la no synthase et de la cyclooxygenase, un procédé pour leur préparation et des compositions thérapeutiques les contenant | |
| KR20100095425A (ko) | 천심련 추출물 | |
| CA2434052A1 (fr) | Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement d'un taux eleve d'il-1 | |
| FR3061658A1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif une combinaison de d-limoneme, de lupeol et du cinnamaldehyde et/ou du methylhydroxychalcone polymere et/ou du beta-sitosterol et/ou de | |
| US20060216363A1 (en) | Novel herbal composition | |
| EP0957928A1 (fr) | Compositions d'extraits de plantes, leur procede de preparation, et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA2553895C (fr) | Utilisation de derives d'indolizine 1,2,3 substitues, inhibiteurs des fgfs, pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne | |
| AU2007323351B2 (en) | Use of an indazolemethoxyalkanoic acid for reducing triglyceride, cholesterol and glucose levels | |
| EP1317263A1 (fr) | Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour la prevention de la degradation du cartilage articulaire | |
| EP2254567B1 (fr) | N-acetyl-taurinate de zinc pour son utilisation dans une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies avec accumulation de lipofuscine | |
| MX2007011927A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden la combinacion de un agente antiinflamatorio no esteroideo y un agente inhibidor de la xantino oxidasa utiles para el control y tratamiento de la gota, artritis gotosa y enfermedades relacionadas. | |
| JP2023521974A (ja) | メリッサ・オフィシナリス葉の分画抽出物及びそれを含む新規の医薬組成物。 | |
| EP1523312A1 (fr) | Elevation du taux d' heme oxygynase avec des derives de la rheine | |
| FR2733418A1 (fr) | Nouvelles associations comprenant du (-) hydroxycitrate et presentant notamment de nouvelles activites therapeutiques | |
| EP1032401B1 (fr) | Procede d'inhibition de la production cellulaire de cytokines | |
| WO2004091603A1 (fr) | Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires | |
| WO2004037256A1 (fr) | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine | |
| EP1996200A1 (fr) | Utilisation de composés dérivés de l'adénine pour le traitement du lupus | |
| EP0522944A2 (fr) | Utilisation du (pyridyl-3)-3-1H,3H-pyrrolo 1,2-c thiazole-carboxamide-7 pour le traitement des infections à rétrovirus | |
| CN112755192A (zh) | 双环醇类化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用和药物组合物 | |
| EP1299102B1 (fr) | Utilisation du riluzole ou ses sels pour la prevention et le traitement de l'adrenoleucodystrophie | |
| JP2019189558A (ja) | 局所的炎症の抑制剤 | |
| FR2555899A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant au moins un derive d'acide glycyrrhetinique et au moins un derive de xanthine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request | ||
| FZDE | Discontinued |