EP1363613A2 - Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement d'un taux eleve d'il-1. - Google Patents

Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement d'un taux eleve d'il-1.

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EP1363613A2
EP1363613A2 EP02712018A EP02712018A EP1363613A2 EP 1363613 A2 EP1363613 A2 EP 1363613A2 EP 02712018 A EP02712018 A EP 02712018A EP 02712018 A EP02712018 A EP 02712018A EP 1363613 A2 EP1363613 A2 EP 1363613A2
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EP
European Patent Office
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rhein
use according
diacerein
disease
medicament
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02712018A
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German (de)
English (en)
Inventor
Suzy Charbit
François SCHUTZE
Alain Taccoen
Jean-Pierre Pelletier
Diego Provvedini
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Negma Lerads SA
Original Assignee
Negma Lerads SA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the present invention relates to the treatment of conditions characterized by an abnormally high level of interleu ine-1 (IL-1), and more particularly the use of a rhein or a rhein derivative for the preparation of a medication for the treatment of such conditions.
  • the present invention also relates to the use of a rhein or a rhein derivative for the preparation of a medicament for the treatment of conditions in which inflammatory cytokines such as interleukin-1 (IL-1) and / or tumor necrosis factor (TNF- ⁇ ) are present.
  • IL-1 interleukin-1
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor
  • the invention relates to the use of rhein and diacerein, and their derivatives, which are relatively non-toxic, but are effective by the oral route and can be administered for prolonged periods of time with the required dosage, without causing side effects, for the treatment of such conditions.
  • the present invention particularly relates to the use of rhein, and rhein derivatives, in particular diacerein, for the preparation of a drug which can be administered in an amount effective for the treatment of pathological conditions characterized by an abnormally high level of IL-1 and / or TNF- ⁇ , such as rheumatoid arthritis, arthritic psoriasis, Wegener's disease, granulomatosis, asthma, pulmonary emphysema, Paget's disease, osteoporosis, metastases bone and atherosclerosis.
  • the invention also extends to the use of rhein, and rhein derivatives, in particular diacerhein, for the preparation of a medicament for the treatment of certain disorders associated with the process of formation and development of various types of blood cells and other elements formed by hematopoietic tissue, such as myeloma and myeloid leukemia.
  • rhein and rhein derivatives, in particular diacerhein, for the preparation of a medicament for the treatment of certain disorders associated with the process of formation and development of various types of blood cells and other elements formed by hematopoietic tissue, such as myeloma and myeloid leukemia.
  • the diseases and pathological conditions considered here and capable of being effectively treated with a rhein or diacerein generally correspond to inflammatory and autoimmune diseases.
  • Osteoarthritis affects all components of the joint, including the bone, muscles, tendons, fibrous capsule, synovial membrane, and joint cartilage. It is assumed that the degradation of cartilage comes from an imbalance between catabolic and anabolic processes controlled by chondrocytes. Chondrocytes, like synoviocytes, maintain cartilage homeostasis and are activated to increase the degradation of the cartilage matrix by inflammatory cytokines such as
  • TNF- ⁇ TNF- ⁇
  • IL-1 receptors IL-1 receptors
  • the international application PCT / FR01 / 02876 mentioned above relates to the preventive treatment of the degradation of articular cartilage by administration of rhein, and more particularly of diacerhein, which is an anthraquinone derivative with anti-inflammatory and analgesic activity represented by the following general formula:
  • R is a hydrogen atom
  • Ri and R 2 represent an acetoxy group.
  • R 1 and R 2 represents a hydroxy group and R a hydrogen atom
  • the general formula above corresponds to rhein.
  • diacerein differs from that of other drugs used in the treatment of osteoarthritis, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or corticosteroids. They were able to demonstrate this by several in vitro studies and on an animal model of osteoarthritis. In particular, they have shown that neither diacerein nor rhein inhibit the biosynthesis of prostaglandins. In fact, no inhibitory effect was noted on phospholipase, cyclo-oxygenase and lipo-oxygenase.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • corticosteroids corticosteroids
  • diacerhein and rhein in the context of osteoarthritis treatment was justified by the unique mechanism of action of this active ingredient which only acts on the symptoms of the disease, leading to a short-term improvement in the patient's situation by treating pain and functional disorders, but also by targeting the underlying pathologies, resulting in a long-term beneficial effect.
  • diacerhein has a significant effect on the degradation of cartilage and in particular has an action of limiting the degradation of cartilage, and therefore makes it possible to treat the evolution of the disease and its symptoms.
  • diacerhein As an IL-1 inhibitor in relation to the degradation of cartilage in osteoarthritis, the inventors have thought of testing the use of rhein and diacerhein in the treatment of inflammatory and autoimmune diseases including, but not limited to, chronic heart failure, arthritic psoriasis, Wegener's disease, granulomatosis, endometriosis, asthma, Paget's disease, Osteoporosis, bone metastases, atherosclerosis and hematopoietic disorders such as myeloma and myeloid leukemia.
  • inflammatory and autoimmune diseases including, but not limited to, chronic heart failure, arthritic psoriasis, Wegener's disease, granulomatosis, endometriosis, asthma, Paget's disease, Osteoporosis, bone metastases, atherosclerosis and hematopoietic disorders such as myeloma and myeloid leukemia.
  • Cytokines and lymphokines mediate the complex interactions involved in tumor and cellular immune responses, and participate in inflammation and local regulatory function, a notable example being the pyrogenic action of IL- 1, which is caused by the formation of prostaglandins.
  • IL- 1 interleukin-1
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL-1 and TNF are considered as the main mediators of biological responses to bacterial lipopolysaccharides (endotoxins) and many other infectious factors.
  • IL-1 and TNF work together and with growth factors (such as granulocyte / macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) and other cytokines such as IL-8 and cytokines related chemotactics (chemokines) that can promote infiltration and neutrophil activation.
  • growth factors such as granulocyte / macrophage colony stimulating factor, GM-CSF
  • cytokines such as IL-8 and cytokines related chemotactics (chemokines) that can promote infiltration and neutrophil activation.
  • IL-1 comprises two distinct polypeptides, namely IL-l ⁇ and IL-l ⁇ , which bind to the same receptor and produce similar biological responses.
  • Plasma IL-1 levels are increased in patients with certain inflammatory processes, for example rheumatoid arthritis.
  • IL-1 can bind to two types of receptors, an IL-1 type 1 receptor of 80 kDa, and an IL-1 type 2 receptor of 68 kDa, which are present on different types of cells.
  • TNF originally called “cachectia", due to its ability to cause annihilation syndrome, is made up of two closely related proteins, mature TNF (TNF ⁇ ) and lymphotoxin (TNF ⁇ ), which are both recognized by the same cell receptor of surface.
  • TNF ⁇ mature TNF
  • TNF ⁇ lymphotoxin
  • IL-1 and TNF elicit many identical inflammatory responses, including the onset of fever, sleep and anorexia; mobilization and activation of polymorphic nuclear leukocytes; induction of cyclo-oxygenase and lipo-oxygenase enzymes; increased expression of cell adhesion molecules; activation of B cells, T cells and natural killer cells; and stimulation of the production of other cytokines.
  • Other actions of these agents are likely to contribute to fibrosis and tissue degeneration of the chronic proliferative phase of inflammation, stimulation of fibroblast proliferation, induction of collagenase and the activation of transcription factors such as NFkB and AP-1.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are effective in providing symptom relief that is treated for inflammation and autoimmune diseases of the types listed above, but all available agents are associated with sometimes high toxicity. These agents have been found to be very useful in the treatment of acute and limited inflammation. However, their ability to modify the progression of the disease in the case of the establishment of chronic inflammation has not been demonstrated and remains a subject of controversy.
  • inhibitors of cytokine (1) inhibitors of cytokine, (2) inhibitors of cell adhesion molecules, (3) inhibitors of phospholipase A 2 , (4) inhibitors of lipo-oxygenase receptors and leukotrienes, (5) inhibitors specific isoforms of cyclooxygenase, and today (6) diacerein.
  • diacerhein and rhein were not used to modify the production or action of "pro-inflammatory" cytokines such as IL-1, TNF, IL-6 and a few others.
  • An object of the present invention is precisely to make available the use of diacerein and rhein for the preparation of a medicament for the treatment of patients suffering from inflammatory and autoimmune diseases in which inflammatory cytokines, such as 1 ' interleukin-1 (Il-1) and tumor necrosis factor ⁇
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • TNF leads to a degradation of normal host functions. Reducing the synthesis of IL-1 and TNF or their effects is a major objective of the present invention, especially to provide therapy for the many diseases in which this condition exists.
  • the agents making it possible to reduce the synthesis and / or to block the effects of IL-1 and TNF proposed by the present invention are rhein and diacerein. The ability of these agents to block the effects of cytokines reduces the severity of diseases in which there is a high production of cytokines (IL-1 and
  • TNF particularly inflammatory and autoimmune diseases, in which the production of cytokine comes from neoplastic and leukemic cells.
  • the administration of diacerhein or rhein has an inhibitory effect on the levels of IL-1 and TNF- ⁇ in subjects in a pathological condition where the levels of IL-1 and TNF- ⁇ are abnormally high or increased.
  • IL-1 and TNF- ⁇ Disease conditions characterized by abnormally high levels of IL-1 and TNF- ⁇ include:
  • lymphokine receptor and gene myeloproliferative syndromes: leukemias, lymphomas, myelomas and others;
  • endothelial cells pathology of microcirculation: thrombosis, atherosclerosis, Horton arteritis and others;
  • eosinophilic degranulation hyperimmune reactions: allergies, asthma and others; 4) increased expression of the adhesion of the molecules: alcoholic cirrhosis, chronic hepatitis B;
  • osteoblasts skeletal diseases, osteoporosis, Paget's disease, osteoarthritis and others;
  • hematopoietic disorders myelomas, myeloid leukemia and others; 10) acute respiratory syndrome: asthma, pulmonary emphysema and others.
  • the treatment method of the invention is advantageously used to treat diseases such as rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, chronic heart failure, psoriatic arthritis, psoriasis, osteoarthritis, Wegener's disease , granulomatosis, endometriosis, bone metastases, atherosclerosis, asthma, pulmonary fibrosis, Paget's disease, 1 Osteoporosis, myelomas and myeloid leukemias.
  • Administration of effective amounts of diacerein or rhein has been found to reduce the signs and symptoms of these conditions, and more significantly delay the damage of structural and other tissues, as well as abnormalities in patients, and inhibits the progression of the disease.
  • the diacerein or the rhein are associated with one or more inhibitors or antagonists of THF ⁇ or of inter-leukine-1 (IL-1). More particularly, the present invention also extends to associations of rhein or diacerein and IL-1 receptor antagonists such as anakinra (Kineret®) or IL-1 inhibitors, and for example an antibody such as infliximab (Remicade®), or lefluomide, or etanercept (Enbrel®). Diacerein and rhein are known compounds which can be prepared by the methods described in patents EP 801639 and EP 909268.
  • These methods consist, for example, in carrying out a Diels-Alder reaction on a naphthoquinone such as juglone using of an acyclic diene to obtain a tetrahydroanthraquinone which can be easily transformed into rhein and diacerein after oxidative deprotection. They can also be prepared by other known methods, for example from aloe or senna leaf extracts, such as sennosides, or by acetylation of barbaloin followed by oxidation by oxide of chrome.
  • the diacerein obtained by one or the other of these processes can be purified if necessary to achieve a product which perfectly meets pharmaceutical standards and offers all the guarantees desired.
  • the dosage is generally between 25 mg and 500 mg per day, depending on various factors such as the type of disease, the patient's condition, etc., but is not dependent on weight. of the patient, at least in adults.
  • diacerein is administered orally in conventional solid forms.
  • the solid pharmaceutical composition may be a pharmaceutical administration form which may suitably contain between 10 mg and 300 mg, preferably between 25 mg and 100 mg of diacerhein or rhein.
  • the pharmaceutical form used can be a tablet, a pill, a capsule or a capsule.
  • the capsules can be hard capsules or soft gelatin capsules.
  • the pharmaceutical composition can contain carriers, fillers and excipients, and for example lactose, mannitol, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate and microcrystalline cellulose; binders such as tragacanth gum, acacia gum, starch and methylcellulose; disintegrants such as corn starch and alginic acid; lubricants such as stearic acid, stearates and talc.
  • carriers for example lactose, mannitol, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate and microcrystalline cellulose; binders such as tragacanth gum, acacia gum, starch and methylcellulose; disintegrants such as corn starch and alginic acid; lubricants such as stearic acid, stearates and talc.
  • a particularly preferred form of oral administration is that described in patent EP 862423 describing capsules or gelatin capsules in which the diacerein is mixed with a liquid oily support, a homogenizer and a nonionic surfactant, making it possible to obtain good bioavailability.
  • These compositions can advantageously be introduced into gelatin capsules or capsules at a rate of approximately 20 mg to 200 mg, and preferably approximately 50 mg as a unit dose of active principle.
  • 6,124,358 is prepared by comicronisation of rhein or diacerein with a lauryl sulfate, for example sodium lauryl sulfate, the comicronized composition in turn being formulated according to the usual forms of pharmaceutical technology.
  • a lauryl sulfate for example sodium lauryl sulfate

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation de la rhéine et de dérivés de rhéine en thérapeutique.La rhéine et des dérivés de rhéine sont utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire pour le traitement de patients souffrant de maladies inflammatoires et auto-immunes dans lesquelles les cytokines inflammatoires (IL-1 et TNF) sont présentes ô des teneurs anormalement élevées.

Description

UTILISATION D'UNE RHEINE POUR LA PREPARATION D'UN MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT D'UN TAUX ELEVE D'IL-1.
La présente invention concerne le traitement des affections se caractérisant par un taux anormalement élevé d' interleu ine-1 (IL-1) , et plus particulièrement l'utilisation d'une rhéine ou d'un dérivé de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement de telles affections. La présente invention concerne aussi l'utilisation d'une rhéine ou d'un dérivé de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'affections dans lesquelles des cytokines inflammatoires telles que 1 ' interleukine-1 (IL-1) et/ou le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) sont présents. Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de la rhéine et de la diacerhéine, et de leurs dérivés, qui sont relativement peu toxiques, mais sont efficaces par voie orale et peuvent être administrés pendant des périodes de temps prolongées avec la posologie requise, sans entraîner d'effet secondaire, pour le traitement de telles affections.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation de rhéine, et de dérivés de rhéine, en particulier la diacerhéine, pour la préparation d'un médicament administrable en quantité efficace pour le traitement de conditions pathologiques caractérisées par un taux anormalement élevé d'IL-1 et/ou de TNF-α, telles que l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis arthritique, la maladie de Wegener, la granulomatose, l'asthme, l'emphysème pulmonaire, la maladie de Paget, 1 'ostéoporose, les métastases osseuses et l'athérosclérose. L'invention s'étend aussi à l'utilisation de rhéine, et de dérivés de rhéine, en particulier la diacerhéine, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de certains troubles associés au processus de formation et de développe- ment de divers types de cellules sanguines et d'autres éléments formés par les tissus hématopoïétiques, tels que myélomes et leucémie myéloïde. Les maladies et conditions pathologiques considérées ici et susceptibles d'être traitées efficacement par une rhéine ou la diacerhéine correspondent d'une manière générale aux maladies inflammatoires et auto-immunes . La demande internationale PCT/FR01/02876 au nom de la demanderesse, décrit l'utilisation d'une rhéine et de la diacerhéine comme principe actif isolé ou en combinaison avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) , pour la préparation d'un médicament pour la prévention de la dégradation du cartilage articulaire. Plus particulièrement, cette demande antérieure enseigne que, malgré les incertitudes existantes quant aux causes de l'arthrose, tant le déclenchement que la progression de la maladie impliquent des facteurs mécaniques et des facteurs biologiques qui ont pour conséquence une dégradation progressive de la matrice cartilagineuse, s ' accompagnant d' ostéophytose, de sclérose de l'os sous- chondral et d'altérations du tissu synovial à des degrés divers. L'arthrose affecte tous les composants de l'articulation, y compris l'os, les muscles, les tendons, la capsule fibreuse, la membrane synoviale et le cartilage articulaire. On suppose que la dégradation du cartilage provient d'un déséquilibre entre des processus catabolique et anabolique contrôlés par les chondrocytes. Les chondrocytes, de même que les synoviocytes, maintiennent 1 ' homéostasie du cartilage et sont activés pour augmenter la dégradation de la matrice cartilagineuse par des cytokines inflammatoires comme
1 ' Interleukine-1 (IL-1) et le facteur α de nécrose tumorale
(TNF-α) , qui proviennent de cellules mononucléaires et de macrophages. Les chondrocytes de patients arthrosiques présentent un nombre plus important de récepteurs IL-1 que les cellules d'individus sains.
Comme précédemment indiqué, la demande internationale PCT/FR01/02876 mentionnée ci-dessus concerne le traitement préventif de la dégradation du cartilage articulaire par administration de rhéine, et plus particulièrement de diacerhéine, qui est un dérivé anthraquinonique à activité anti-inflammatoire et analgésique représenté par la formule générale suivante :
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, et Ri et R2 représentent un groupe acétoxy. Lorsque Ri et R2 représente un groupe hydroxy et R un atome d'hydrogène, la formule générale ci-dessus correspond à la rhéine.
Au cours de leurs travaux sur l'utilisation de la diacerhéine dans le traitement de la dégradation du cartilage, les inventeurs ont trouvé que le mécanisme d'action de la diacerhéine diffère de celui d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'arthrose, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou les corticostéroïdes . Ils ont pu le démontrer par plusieurs études in vitro et sur un modèle animal de l'arthrose. En particulier, ils ont mis en évidence que ni la diacerhéine ni la rhéine n'inhibent la biosynthèse des prostaglandines . En fait, aucun effet inhibiteur n'a été relevé sur la phospholipase, la cyclo-oxygénase et la lipo- oxygénase. Ce mécanisme d'action unique de la diacerhéine et de la rhéine explique probablement, au moins en partie, son efficacité dans le traitement symptomatique de l'arthrose. De plus, l'absence d'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines par la diacerhéine est supposée expliquer son profil de très grande sécurité gastrique tout au long du traitement de l'arthrose.
L'administration de la diacerhéine et de la rhéine dans le cadre d'un traitement de l'arthrose se justifiait par le mécanisme d'action unique de ce principe actif qui non seulement agit sur les symptômes de la maladie, entraînant une amélioration à court terme de la situation du patient en traitant la douleur et les troubles fonctionnels, mais aussi en ciblant les pathologies sous-jacentes, entraînant un effet bénéfique à long terme. De manière spécifique, en utilisant le protocole de traitement prescrit, on a constaté que la diacerhéine a un effet significatif sur la dégradation du cartilage et possède notamment une action de limitation de la dégradation du cartilage, et par conséquent permet de traiter l'évolution de la maladie ainsi que ses symptômes.
En raison de l'efficacité du mécanisme d'action de la diacerhéine comme inhibiteur d'IL-1 en relation avec la dégradation du cartilage dans l'arthrose, les inventeurs ont pensé à tester l'utilisation de la rhéine et de la diacerhéine dans le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes y compris, sans que cette liste soit limitative, l'insuffisance cardiaque chronique, le psoriasis arthritique, la maladie de Wegener, la granulomatose, 1 ' endométriose, l'asthme, la maladie de Paget, 1 ' ostéoporose, les métastases osseuses, l'athérosclérose et les troubles hématopoïétiques tels que myélome et leucémie myéloïde.
Les cytokines et les lymphokines ont un effet de médiation sur les interactions complexes impliquées dans les réponses immunes tumorales et cellulaires, et participent à l'inflammation et à la fonction de régulation locale, un exemple notable étant l'action pyrogène de l'IL-1, qui est entraînée par la formation de prostaglandines . Parmi les cytokines, plusieurs apparaissent jouer un rôle essentiel dans la mise en œuvre du processus inflammatoire, en particulier 1 ' interleukine-1 (IL-1) et le facteur de nécrose tumorale (TNF) . Tout à la fois IL-1 et TNF dérivent de cellules mononucléaires et de macrophages, ainsi que d'autres types de cellules, et il induisent l'expression de nombreux gènes pour promouvoir la synthèse d'un grand nombre de protéines qui contribuent à l'inflammation. IL-1 et TNF sont considérés comme les principaux médiateurs des réponses biologiques aux lipopolysaccharides bactériens (endotoxines) et bien d'autres facteurs infectieux. IL-1 et TNF agissent de concert l'un avec l'autre et avec des facteurs de croissance (comme le facteur de stimulation de colonie granulocyte / macrophage, GM-CSF) et d'autres cytokines telles que IL-8 et les cytokines chimiotactiques apparentées (chemokines) qui peuvent promouvoir l'infiltration et l'activation neutrophile.
IL-1 comprend deux polypeptides distincts, à savoir IL-lα et IL-lβ, qui se lient au même récepteur et produisent des réponses biologiques similaires. Les taux plasmatiques d'IL-1 sont augmentés chez les patients présentant certains processus d'inflammation, par exemple l'arthrite rhumatoïde. IL-1 peut se lier à deux types de récepteurs, un récepteur IL-1 de type 1 de 80 kDa, et un récepteur IL-1 de type 2 de 68 kDa, qui sont présents sur différents types de cellules.
TNF, originellement dénommé "cachectie", en raison de sa capacité à provoquer un syndrome d'anéantissement, est constitué par deux protéines étroitement apparentées, TNF mature (TNFα) et lymphotoxine (TNFβ) , qui sont toutes deux reconnues par le même récepteur cellulaire de surface. Il existe deux types de récepteurs de TNF, un récepteur de type 1 de 75 kDa et un récepteur de type 2 de 55 kDa.
IL-1 et TNF provoquent de nombreuses réponses inflamma- toires identiques, comprenant l'apparition de fièvre, de sommeil et d'anorexie ; la mobilisation et l'activation de leucocytes nucléaires polymorphes; l'induction d'enzymes cyclo-oxygénase et lipo-oxygénase ; l'augmentation de l'expression des molécules d'adhésion cellulaire ; l'acti- vation des cellules B, des cellules T et des cellules tueuses naturelles ; et la stimulation de la production d'autres cytokines. D'autres actions de ces agents sont susceptibles de contribuer à la fibrose et la dégénération tissulaire de la phase proliférative chronique de l'inflammation, la stimulation de la prolifération des fibroblastes, l'induction de collagénase et l'activation de facteurs de transcription tels que NFkB et AP-1.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont efficaces pour procurer un soulagement du symptôme que l'on traite en ce qui concerne l'inflammation et les maladies auto- immunes des types indiqués plus haut, mais tous les agents disponibles sont associés à une toxicité parfois élevée. Ces agents se sont avérés très utiles pour le traitement d'inflammations aiguës et limitées. Toutefois, leur capacité à modifier la progression de la maladie dans le cas de l'établissement d'une inflammation chronique n'a pas été démontrée et reste un sujet de controverses.
Les dernières avancées dans la compréhension de la pathobiologie du processus inflammatoire ont suggéré plusieurs nouvelles approches pour la mise au point de médicaments destinés à bloquer ce processus. Ces médicaments comprennent
(1) des inhibiteurs de cytokine, (2) des inhibiteurs de molécules d'adhésion cellulaire, (3) des inhibiteurs de phospholipase A2, (4) des inhibiteurs de récepteurs de lipo- oxygénase et de leucotriènes, (5) des inhibiteurs isoformes spécifiques de cyclo-oxygénase, et aujourd'hui (6) la diacerhéine .
Avant la mise au point de la présente invention, la diacerhéine et la rhéine n'étaient pas utilisées pour modifier la production ou l'action de cytokines "pro-inflammatoires" telles que IL-1, TNF, IL-6 et quelques autres.
Un objet de la présente invention est précisément de mettre à disposition l'utilisation de diacerhéine et de rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement de patients souffrant de maladies inflammatoires et auto-immunes dans lesquelles les cytokines inflammatoires, telles que 1' interleukine-1 (Il-l) et le facteur de nécrose tumorale α
(TNFα) , sont présentes à une teneur anormalement élevée, de telle sorte qu'une telle administration ait un effet de limitation, d'interruption, de rémission ou de guérison de leur maladie.
La surproduction ou la production continue d'IL-1 et de
TNF conduit à une dégradation des fonctions hôtes normales. La réduction de la synthèse d'IL-1 et de TNF ou de leurs effets est un objectif majeur de la présente invention, notamment pour procurer une thérapie pour les nombreuses maladies dans lesquelles cette condition existe. Les agents permettant de réduire la synthèse et/ou de bloquer les effets de IL-1 et de TNF proposés par la présente invention sont la rhéine et la diacerhéine. La capacité de ces agents à bloquer les effets des cytokines permet de diminuer la sévérité des maladies dans lesquelles existe une production élevée de cytokines (IL-1 et
TNF) , en particulier les maladies inflammatoires et auto- immunes, et dans lesquelles la production de cytokine provient de cellules néoplasiques et leucémiques.
Conformément à la présente invention, on a constaté que l'administration de diacerhéine ou de rhéine possède une effet inhibiteur sur les niveaux de IL-1 et TNF-α chez des sujets dans un état pathologique où les niveaux de IL-1 et TNF-α sont anormalement élevés ou augmentés.
Les états pathologiques caractérisés par des niveaux de IL-1 et TNF-α anormalement élevés comprennent :
1) une activation anormales de lymphocytes B et T, une neutrophilie, une infiltration des tissus neutrophiles, ainsi qu'une expression augmentée du récepteur et du gène de la lymphokine : les syndromes myéloprolifératifs : leucémies, lymphomes, myélomes et autres ; 2) activation des cellules endothéliales : la pathologie de la microcirculation : thrombose, athérosclérose, artérite de Horton et autres ;
3) dégranulation eosinophile : les réactions hyperimmunes : allergies, asthme et autres ; 4) expression augmentée de l'adhérence des molécules : cirrhose alcoolique, hépatite B chronique ;
5) expression du gène de la cyclo-oxygénase : arthrite rhumatoïde ; 6) synthèse de la collagénase et de collagènes : les maladies héréditaires, congénitales et acquises du collagène ;
7) activation des ostéoblastes : les maladies du squelette, 1 ' ostéoporose, la maladie de Paget, l'arthrose et autres ;
8) maladie inflammatoire des intestins : la maladie de Crown ;
9) désordres hématopoïétiques : myélomes, leucémie myéloïdes et autres ; 10) syndrome respiratoire aigu : asthme, emphysème pulmonaire et autres.
La méthode de traitement de l'invention est avantageusement utilisée pour traiter des maladies telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite rhumatoïde juvénile, l'insuffisance cardiaque chronique, l'arthrite psoriatique, le psoriasis, l'arthrose, la maladie de Wegener, la granulo- matose, 1 ' endométriose, les métastases osseuses, l'athérosclérose, l'asthme, la fibrose pulmonaire, la maladie de Paget, 1 Ostéoporose, les myélomes et les leucémies myéloïdes. On a constaté que l'administration de quantités efficaces de diacerhéine ou de rhéine permet de réduire les signes et les symptômes de ces états, et, de manière plus significative encore, retarde les dommages structuraux et ceux affectant d'autres tissus, ainsi que les anomalies chez des patients, et inhibe la progression de la maladie.
Suivant une forme avantageuse de mise en oeuvre de l'invention, la diacerhéine ou la rhéine sont associées à un ou plusieurs inhibiteurs ou antagonistes de THFα ou d'inter- leukine-1 (IL-1) . Plus particulièrement, la présente invention s'étend aussi aux associations de rhéine ou de diacerhéine et d'antagonistes de récepteurs d'IL-1 comme l'anakinra (Kineret®) ou des inhibiteurs d'IL-1, et par exemple un anticorps tel que l'infliximab (Remicade®) , ou encore le leflu- nomide, ou l'etanercept (Enbrel®) . La diacerhéine et la rhéine sont des composés connus qui peuvent être préparés par les procédés décrits dans les brevets EP 801639 et EP 909268. Ces procédés consistent, par exemple, à effectuer une réaction de Diels-Alder sur une naphtoquinone telle que la juglone au moyen d'un diène acyclique pour obtenir une tétrahydroanthraquinone qui peut être aisément transformée en rhéine et diacerhéine après déprotection oxydante. On peut aussi les préparer par d'autres méthodes connues, et par exemple à partir de produits d'extraction d'aloes ou de feuille de séné, tels que des sennosides, ou par acétylation de barbaloïne suivie d'une oxydation par l'oxyde de chrome.
La diacerhéine obtenue par l'un ou l'autre de ces procédés peut être purifiée si nécessaire pour parvenir à un produit répondant parfaitement aux normes pharmaceutiques et offrant toutes les garanties voulues. Par exemple, on peut utiliser le procédé de purification décrit dans le brevet EP 754173, suivant lequel on prépare un sel soluble de diacerhéine par action de triéthylamine et d'acétate de potassium, puis on effectue une hydrolyse en milieu faiblement acide.
En ce qui concerne les doses utilisées, la posologie est généralement comprise entre 25 mg et 500 mg par jour, en fonction de divers facteurs tels que le type de maladie, l'état du patient, etc, mais n'est pas dépendante du poids du patient, tout au moins chez l'adulte.
Il n'est pas approprié d'utiliser la diacerhéine en solution aqueuse car elle n'est pas suffisamment stable dans l'eau. La diacerhéine est pratiquement insoluble dans l'eau et dans les alcools, et ce défaut de solubilité doit être pris en considération pour le choix du mode d'administration. De préférence, la diacerhéine est administrée par voie orale sous les formes solides conventionnelles.
La composition pharmaceutique solide peut être une forme d'administration pharmaceutique qui peut contenir de manière appropriée entre 10 mg et 300 mg, de préférence entre 25 mg et 100 mg de diacerhéine ou de rhéine. La forme pharmaceutique utilisée peut être un comprimé, une pilule, une gélule ou une capsule. Les capsules peuvent être des capsules dures ou des capsules molles de gélatine. Ces compositions sont préparées suivant les techniques classiques bien connues dans le domaine pharmaceutique et par exemple on peut se référer à Remington's Pharmaceutical Science (18ème édition, 1990).
La composition pharmaceutique peut contenir des supports, charges et excipients, et par exemple du lactose, du mannitol, du sucrose, du sulfate de calcium, du phosphate de calcium et de la cellulose microcristalline ; des liants telle qu'une gomme de tragacanthe, une gomme d'acacia, l'amidon et la méthylcellulose ; des désintégrants tels que l'amidon de maïs et l'acide alginique ; des lubrifiants tels que l'acide stéarique, les stéarates et le talc.
Une forme d'administration par voie orale particulièrement préférée est celle décrite dans le brevet EP 862423 décrivant des capsules ou gélules où la diacerhéine est mélangée à un support huileux liquide, un homogénéisant et un surfactif non ionique, permettant d'obtenir une bonne biodisponibilité. Ces compositions peuvent être avantageusement introduites dans des gélules ou capsules de gélatine à raison de 20 mg à 200 mg environ, et de préférence environ 50 mg comme dose unitaire de principe actif. Une autre forme utilisable dans la présente invention, décrite dans le brevet US 6124358, est préparée par comicronisation de la rhéine ou de la diacerhéine avec un lauryl sulfate, par exemple le lauryl sulfate de sodium, la composition comicronisée étant à son tour formulée suivant les formes usuelles de la technique pharmaceutique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de la rhéine ou de la diacerhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'états pathologiques se caractérisant par un taux anormalement élevé d' interleukine-1 (IL-1) et/ou de facteur de nécrose tumorale α (TNFα) .
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'état pathologique est celui d'une maladie inflammatoire ou auto-immune.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'état pathologique est celui d'une maladie choisie parmi l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite rhumatoïde juvénile, l'insuffisance cardiaque chronique, l'arthrite psoriatique, le psoriasis, l'arthrose, la maladie de egener, la granulo- matose, 1 ' endométriose, les métastases osseuses, 1 ' athéro- sclérose, l'asthme, la fibrose pulmonaire, la maladie de Paget, 1 ' ostéoporose, les myélomes et les leucémies myéloïdes.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le médicament est la diacerhéine.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la dose journalière est comprise entre 25 mg et 500 mg de diacerhéine ou de rhéine.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que la diacerhéine ou la rhéine est sous forme de dose unitaire comprise entre 10 mg et 300 mg.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la dose unitaire contient environ 50 mg de diacerhéine.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le médicament est sous forme de capsule ou gélule.
9. Utilisation de la diacerhéine et/ou de la rhéine pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'états pathologiques se caractérisant par un taux anormalement élevé d' interleukine-1 (IL-1) et/ou de facteur de nécrose tumorale α (TNFα) en modifiant la production ou l'action de cytokines pro-inflammatoires incluant lesdits interleukine-1 (IL-1) et/ou facteur de nécrose tumorale α (TNFα) .
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le médicament est la diacerhéine.
11. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'état pathologique est celui de l'arthrite rhumatoïde .
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la diacerhéine ou la rhéine sont associées à un ou plusieurs inhibiteurs ou antagonistes de THFα ou d' interleukine-1 (IL-1).
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6797727B2 (en) * 2001-07-16 2004-09-28 Transition Therapeutics Inc. Use of rhein or diacerhein compounds for the treatment or prevention of vascular diseases
FR2842738B1 (fr) * 2002-07-23 2006-02-10 Negma Lerads Utilisation d'une rheine pour la preparation d'un medicament pour le traitement de l'inflammation chronique, la prevention et le traitement du rejet des transplantations d'organes et de tissus
CN1314361C (zh) * 2003-04-02 2007-05-09 李安虎 一种关节保健饮品或食品及其制备方法
MXPA04009698A (es) * 2004-10-04 2006-04-05 Maria Elena Garcia Armenta Formulaciones farmaceuticas solidas conteniendo diacereina y meloxicam.
WO2009034409A2 (fr) * 2007-09-14 2009-03-19 Wockhardt Research Centre Compositions pharmaceutiques de rheine ou de diacereine
FR2920991A1 (fr) * 2007-09-14 2009-03-20 Wockhardt Ltd Composition a base de diacerheine pour le traitement de l'arthrose
EP2060562A1 (fr) * 2007-11-16 2009-05-20 Laboratoire Medidom S.A. Dérivés de sulfonate de dioxoanthracène
US9119819B2 (en) * 2008-04-30 2015-09-01 Wockhardt Ltd. Oral liquid compositions of rhein or diacerein
TWI743047B (zh) * 2015-08-17 2021-10-21 安成生物科技股份有限公司 使用雙醋瑞因或其類似物抑制asc表現、nlrp3表現、以及/或nlrp3發炎體複合物的形成之方法
TW201739448A (zh) * 2016-05-06 2017-11-16 安成生物科技股份有限公司 用於治療及/或預防血液相關疾病之方法及配方
JP7084930B2 (ja) * 2017-01-18 2022-06-15 タイレックス， インコーポレーテッド 炎症性腸疾患及び腸管大腸炎を処置するのに使用するための組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508798A1 (fr) * 1976-03-16 1983-01-07 Proter Spa Derives anthraquinoniques pour le traitement des arthrites

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9417102D0 (en) * 1994-08-24 1994-10-12 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
NL1003503C2 (nl) * 1996-07-04 1998-01-07 Negma Steba International Dev Farmaceutische samenstelling voor orale toediening.
IT1283772B1 (it) * 1996-07-31 1998-04-30 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di reina e diacereina
IT1283771B1 (it) * 1996-07-31 1998-04-30 Medidom Lab Procedimento per la preparazione di derivati della reina
JP4049406B2 (ja) * 1996-10-15 2008-02-20 正規 小菅 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物
JP4018764B2 (ja) * 1996-10-18 2007-12-05 正規 小菅 津液改善用皮膚外用剤
FR2757397B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-05 Mazal Pharma Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
AR026801A1 (es) * 2000-01-12 2003-02-26 Medidom Lab Sustancias para uso en el tratamiento de la psoriasis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508798A1 (fr) * 1976-03-16 1983-01-07 Proter Spa Derives anthraquinoniques pour le traitement des arthrites

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOORE A R ET AL: "EFFECTS OF DIACERHEIN ON GRANULOMA INDUCED CARTILAGE BREAKDOWN IN THE MOUSE", OSTEOARTHRITIS AND CARTILAGE, vol. 6, no. 1, 1998, pages 19 - 23, XP008017180 *

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