NL194889C - Remmer van zowel NO-synthase als cyclooxygenase, werkwijzen voor de bereiding daarvan en therapeutisch preparaat dat deze omvat. - Google Patents

Remmer van zowel NO-synthase als cyclooxygenase, werkwijzen voor de bereiding daarvan en therapeutisch preparaat dat deze omvat. Download PDF

Info

Publication number
NL194889C
NL194889C NL9300001A NL9300001A NL194889C NL 194889 C NL194889 C NL 194889C NL 9300001 A NL9300001 A NL 9300001A NL 9300001 A NL9300001 A NL 9300001A NL 194889 C NL194889 C NL 194889C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
arginine
cyclooxygenase
acid
Prior art date
Application number
NL9300001A
Other languages
English (en)
Other versions
NL9300001A (nl
NL194889B (nl
Inventor
Pierre Braquet
Colette Broquet
Serge Auvin
Pierre-Etienne Cha Lassauniere
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NL9300001A publication Critical patent/NL9300001A/nl
Publication of NL194889B publication Critical patent/NL194889B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194889C publication Critical patent/NL194889C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C07C65/10—Salicylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/04—Mono-, di- or tri-methylamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 194889
Remmer van zowel NO-synthase als cyclooxygenase, werkwijzen voor de bereiding daarvan en therapeutisch preparaat dat deze omvat
De uitvinding heeft betrekking op een verbinding met een tweeledige biologische activiteit, in die zin dat 5 deze zowel de L-arginine/stikstofmonoxide (NO) route (i.e. NO-synthase-remmer) als de cyclooxygenase-route (i.e. cyclooxygenase-remmer) remt, zoals hier nader is gedefinieerd. Verder heeft de uitvinding betrekking op werkwijzen voor de bereiding van deze verbinding en een therapeutisch preparaat dat deze verbinding omvat.
In de Nederlandse octrooiaanvrage 9002720 (overeenkomstig de Britse octrooiaanvrage GB 2.240.041) 10 worden associaties eenvoudig fysisch mengsel van NO-synthase-remmers en cyclooxygenaseremmers beschreven. Zo worden daarin associaties van een L-argininederivaat als NO-synthase-remmer en indomethacine of aspirine als cyclooxygenase-remmer beschreven. In deze associaties is er geen chemische binding, zoals bijvoorbeeld een zout- of amidebinding, tussen het L-argininederivaat enerzijds en indomethacine of aspirine anderzijds. In voornoemde octrooiaanvrage wordt gesproken van een synergis-15 tisch effect van de associatie ten opzichte van de afzonderlijke NO-synthase- en cydooxygenase-remmers. Voor wat betreft de interactie van een cyclooxygenase-remmer en een NO-synthase-remmer wordt tevens verwezen naar Chem. Abstr. 114 (1991), 36072.
Gezien de potentiële rol van NO-synthase en cyclooxygenase in de fysiopathologie kunnen de NO-synthase en cyclooxygenase remmende verbindingen doeltreffend en gunstig zijn bij de behandeling 20 van: - cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, met inbegrip van bijvoorbeeld migraine, beroerte, infarcten, ischemie, septische, endotoxische en hemorragische shock, pijn; - de verschillende vormen van ontsteking, met inbegrip van bijvoorbeeld acute reumatische koorts, reumatoïde artritis of andere typen artritis, osteoartrose, astma; 25 - immuunaandoeningen, met inbegrip van virus- of niet-virusinfecties, auto-immuunziekten, verkeerd gebruik van geneesmiddelen, kanker en alle pathologieën waarbij een overmatige productie van stikstof-monoxide en/of arachidonzuurmetabolieten betrokken is bij mensen of dieren.
Remmers van cyclooxygenase of aspirine-achtige geneesmiddelen, dat wil zeggen acetylsalicylzuur en salicylzuur, gemethyleerde indoolderivaten, zoals indomethacine (1-(4-chloorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-30 1H-indool-3-azijnzuur) en sulindac (5-fluor-2-methyl-1-[[4-(methyl-sulfinyl)fenyl]-methyleen]-1H-indeen-3-azijnzuur, derivaten van N-fenylanthranilzuren (meclofenamaat, fenamaten), propionzuurderivaten zoals ibuprofen (p-isobutylhydratropinezuur), naproxen en fenoprofen, worden op grote schaal gebruikt en zijn uitgebreid bewezen, met echter enige ongewenste neveneffecten bij hoge doses, als doeltreffende therapie van ontstekingen (R. Flower, S. Moncada en J. Vane, Hoofdstuk 29 ’’Analgesic-antipyretics and anti-35 inflammatory agents; drugs employed in the treatment of gout” uit Sectie V uit ’’Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 1985, 7e editie, biz. 674-715). Bovendien zijn deze verbindingen gebruikt bij zowel acute als profylactische behandeling van migraine. De waarde van deze geneesmiddelen staat buiten kijf, hoewel hun therapeutische respons vaak onvolledig is en zij door sommige patiënten niet als een geschikte behandeling worden beschouwd. Gezien hun werking tegen ontstekingen en tegen 40 bloedplaatjesaggregatie zijn deze verbindingen ook gebruikt bij trombose en met bewijs van een vermindering van oedeem in hersenischemiemodellen, en derhalve voorgesteld bij de behandeling en preventie van infarcten, beroertes en cerebrovasculaire aandoeningen (W. Armstrong. Recent trends in research and treatment of stroke, SCRIP, PJB publications, 1991, in het bijzonder blz. 84-87).
Biologische activiteit van remmers van stikstofmonoxide-synthase is pas onlangs ontdekt en hun 45 potentiële therapeutische toepassing wordt op dit moment overwogen. Deze stoffen, waarvan structuren worden voorgesteld door L-arginine-analoga en worden beschreven in de bovengenoemde Nederlandse octrooiaanvrage 9002720, zijn remmers van de vorming van stikstofmonoxide (NO). Van de huidige kennis over NO is een uitgebreid overzicht verschenen in 1991 van Moncada et al, (S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs. Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology. Pharmacological reviews 43, 2, 50 109-142). Kort samengevat volgens Chem. Abstr. 115 (1991), 222562, lijkt het dat NO dient als een overdrachtsmechanisme voor het oplosbare guanylaatcyclase in vaatstelsel, bloedplaatjes, zenuwstelsel en als effectormolecuul in immunologische reacties in vele cellen en weefsels, met inbegrip van macrofagen of neutrofielen. NO wordt enzymatisch gevormd uit L-arginine door een enzym genaamd NO-synthase. Dit enzym komt in twee vormen voor: een constitutieve en een induceerbare vorm, die beide worden geremd 55 door L-arginine-analoga zoals hieronder gedefinieerd. Bij sommige pathologieën kan een overmatige productie van NO optreden, zoals reeds is aangetoond bij shock, zoals beschreven in de eerder genoemde Nederlandse octrooiaanvrage. In deze context zijn de remmers van NO-synthase doeltreffende geneesmid 194889 2 delen voor het voorkomen van de vasculaire gevolgen en mortaliteit door de aandoeningen, in het bijzonder wanneer zij worden gecombineerd met remmers van cyclooxygenase zoals aspirine, indomethacine of meclofenamaat. Dergelijke gunstige effecten van de combinatie van twee werkzame bestanddelen in hetzelfde molecuul worden waarschijnlijk aangetroffen bij patiënten die lijden aan migraine, beroerte, 5 infarcten, hersenischemie, pijn, ontstekingen en verschillende immunologische aandoeningen. De associatie van een remmer van stikstofmonoxide-synthase en een remmer van cyclooxygenase is beschreven in de eerder genoemde Nederlandse octrooiaanvrage voor de behandeling van shocktoestanden.
Het doel van de onderhavige uitvinding is om een verbinding met een tweeledige biologische activiteit, in die zin dat deze zowel de L-arginine/stikstofmonoxide (NO) route (i.e. NO-synthase-remmer) als de 10 cyclooxygenaseroute (i.e. cyclooxygenase-remmer) remt, te verschaffen die een groot synergistisch effect vertoont ten opzichte van de afzonderlijke NO-synthase- en cyclooxygenase-remmers.
Gevonden is dat het bovengenoemde doel wordt bereikt met een verbinding die bestaat uit de combinatie van een NO-synthase-remmer met een cyclooxygenase-remmer in de vorm van een zout of een amide.
Dienovereenkomstig heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met de formule AB, waarin 15 - A een cyclooxygenase-remmer voorstelt met een toegankelijke zuurfunctie en met de formule RCOOH waarin COOH de toegankelijke zuurfunctie voorstelt en R de betreffende groep van de cyclooxygenase-remmer voorstelt, en - B de L-vorm van arginine-analoga met de formule 1 voorstelt, waarin R, een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstëlt, R2 een waterstofatoom of een nitrogroep voorstelt en R3 een amino-, 20 methylamino-, ethylamino-, hydrazino-, methyl- of ethylgroep voorstelt, die een zout met de formule 2 of een amide met de formule 3 is, waarin R, R1( R2 en R3 de boven gegeven betekenissen hebben, met dien verstande dat indien AB een zout met de formule 2 of een amide met de formule 3 is, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt, R3 dan niet een aminogroep voorstelt.
25 Het voordeel van de onderhavige uitvinding is dat de combinatie van NO-synthase-remmers en cyclooxygenaseremmers in één verbinding, zoals een zout of een amide, een beter synergistisch effect geeft dan de enkele associatie van NO-synthase-remmers en cyclooxygenase-remmers zoals omschreven in de bovengenoemde Nederlandse octrooiaanvrage 9002720.
Ten aanzien van overige stand van de techniek wordt het volgende opgemerkt.
30 In het artikel uit International Journal of Pharmaceuticals, vol. 68, nr. 1-3, 1 februari 1991, blz. 77-86 van H. Tsunematsu et al. wordt de synthese van twee aspirine-ethyl-esters (aspirine-L-arginine-ethylester (As-Arg-OEt; onderhavige formule 3 R, = R2 = -H en R3 = -NH2 en R = asperinerest en p-guanidino-L-fenylalanine-ethylester (As-GPA-OH)) beschreven met als doel voorloper-geneesmiddelen (zogenaamde "prodrugs") van aspirine te vinden. Het in dit artikel beschreven onderzoek is derhalve gericht op de 35 hydrolyse van voomoernde esterverbindingen.
Chemical Abstracts, vol. 88, nr. T, 2 januari 1978, abstract nr. 178f beschrijft het effect van de carboxyl-groepen van acetylsalicylzuur bij de PAF-remming door blokkering van deze functie met arginine; onderhavige formule 2 Ri = R2 = H en R3 = -NH2 en R = asperinerest.
FR-A-2.262.529 heeft betrekking op een oplosbaar zout van acetylsalicylzuur (monoacetylsalicylaat van 40 arginine; onderhavige formule 2 R., = R2 = H en R3 = -NH2 en R = aspirinerest) dat bruikbaar is als pijnstillend middel. Het op te lossen probleem volgens deze referentie is een oplosbaarheidsprobleem.
FR-M-6 838 heeft betrekking op argininesalicylaat als anti-inflammatoir middel dat zeer goed oplosbaar is in water. Het oplosbaarheidsprobleem (met betrekking tot salicylzuur) volgens deze referentie wordt opgelost door arginine in een zoutvorm; onderhavige formule 2 R, = R2 = H en R3 = -NH2 en R = aspirine-45 rest te gebruiken.
EP-A-0 424 028 heeft betrekking op een combinatie van een (+) S- of (-) S-ibuprofenzout met een aminozuur zoals bijvoorbeeld arginine; onderhavige formule 2 met R, = R2 = -H en R3 = -NH2 met R = ibuprofenrest. In deze referentie wordt vermeld (zie bladzijde 2, regels 21-22) dat het probleem van lage oplosbaarheid opgelost wordt door een zout te gebruiken.
50 FR-A-2.478.092 heeft betrekking op zouten van sulindac met bijvoorbeeld een aminozuur zoals arginine; onderhavige formule 2 met R1 = R2 = -H en R3 = -NH2 met R = sulindacrest. De vorming van deze zouten wordt volgens deze referentie ingegeven om een oplosbaarheidsprobleem op te lossen (zie bladzijde 3, regels 8-13).
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de verbinding volgens de uitvinding is de cyclooxygenase-remmer 55 met de formule RCOOH salicylzuur, acetylsalicylzuur, mefenaminezuur, ibuprofen, indomethacine of sulindac.
De uitvinding verschaft tevens een werkwijze voor de bereiding van een zout met de formule 2 zoals 3 194889 boven gedefinieerd daardoor gekenmerkt dat de werkwijze omvat de reactie, in water of een mengsel van water en alcohol bij een temperatuur van kamertemperatuur tot het kookpunt van het reactiemengsel, in nagenoeg equimolaire hoeveelheden van een verbinding met de formule RCOOH zoals boven gedefinieerd of een voorloper daarvan met een verbinding met de formule 1 zoals boven gedefinieerd of een voorloper 5 daarvan. De voorloper van de verbinding met de formule RCOOH kan een zout van die verbinding zijn, zoals bijvoorbeeld het natriumzout. De voorloper van de verbinding met de formule 1 kan bijvoorbeeld het acetaat of het hydrochloride van die verbinding zijn. De alcohol die gemengd met water wordt gebruikt, kan methanol of ethanol zijn.
Verder verschaft de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van een amide met de formule 3 zoals 10 boven, gedefinieerd daardoor gekenmerkt dat de werkwijze omvat de reactie in nagenoeg equimolaire hoeveelheden van een verbinding met de formule 1 zoals boven gedefinieerd of een voorloper daarvan, in acetonitril bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur in aanwezigheid van een base, met een verbinding met de formule RCOX waarin R de boven gegeven betekenis heeft en X een halogeenatoom voorstelt. De voorloper van de verbinding met de formule 1 kan bijvoorbeeld het hydrochloride van die 15 verbinding zijn. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van triethylamine als een base.
De uitvinding betreft eveneens een farmaceutisch preparaat dat een doeltreffende hoeveelheid van ten minste één verbinding volgens de onderhavige uitvinding, gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager omvat.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
20
Voorbeeld I
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = acetylsalicylzuur, B = N-(o-)monomethyl-L-arginine (L-NMMA) 99 mg (0,52 mmol) L-NMMA en 95 mg (0,52 mmol) acetylsalicylzuur werden opgelost in 10 ml ethanol 25 (95%) bij kamertemperatuur. Er werd nog 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd droog-gedampt en het verkregen residu werd behandeld met 25 ml water, en daarna gevriesdroogd onder verkrijging van 190 mg van de gewenste verbinding (witte vaste stof; smeltpunt = 170°C).
1H-NMR (100 MHz.D20): 7,80-6,60 (m, 4H, aromatisch); 3,50 (t, 1H, CHC02H); 3,10 (m, 2H, CH^NH); 2,60 (s, 3H, CH3-NH); 2,15 30 (s, 3H, CH3-CO); 1,90-1,30 (m, 4H, CH-CHa-Chy.
Voorbeeld II
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = salicylzuur, B = N-((o-1)monomethyl-L-arginine (L-NMMA) 35 0,52 mmol N-monomethyl-L-arginine-acetaat en 0,52 mmol natriumzout van salicylzuur werden opgelost in water bij kamertemperatuur. Het roeren werd bij kamertemperatuur voortgezet tot de oplossing helder was. Het gevormde natriumacetaat werd verwijderd en de oplossing werd gevriesdroogd onder verkrijging van 160 mg van de gewenste verbinding (witte vaste stof; smeltpunt = 172-175°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 40 7,75-6,70 (m, 4H, aromatisch); 3,55 (t, 1H, CH-COOH); 3,00 (m, 2H, CH,-NH); 2,60 (s, 3H, NH-CHj); 1.90- 1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Voorbeeld III
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: 45 A = acetylsalicylzuur, B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO) 500 mg (2,28 mmol) Ν-ω-nitro-L-arginine en 411 mg (2,28 mmol) acetylsalicylzuur werden opgelost onder verwarmen in een mengsel van ethanol/H20 (100 ml/70 ml). Er werd nog één uur verhit onder terugvloeiing en onder roeren. De oplossing werd drooggedampt en het verkregen residu werd behandeld met 100 ml water en daarna gevriesdroogd onder verkrijging van 900 mg van de gewenste verbinding (witte vaste stof; 50 smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 7,85-6,70 (m, 4H, aromatisch); 3,70 (t, 1H, CH-COOH); 3,10 (m, 2H, ΟΚ,-ΝΗ); 2,16 (s, 3H, CH3); 1.90- 1,35 (m, 4H, CHg-CHa).
55 Voorbeeld IV
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = salicylzuur, B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO) 194889 4 500 mg (2,28 mol) Ν-ω-nitro-L-arginine en 315 mg (2,28 mmol) salicylzuur werden opgelost onder verwarmen in een mengsel van ethanol/H20 (100 ml/70 ml). Er werd nog één uur verhit onder terugvloeiing en onder roeren. De oplossing werd drooggedampt en het verkregen residu werd behandeld met 100 ml water en daarna gevriesdroogd onder verkrijging van 810 mg van de gewenste verbinding (witte vaste stol; 5 smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 7,78-6,71 (m, 4H, aromatisch), 3,53 (t, 1H, CH-COOH), 3,11 (m, 2H, CHg-NH), 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
10 Voorbeeld V
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = acetylsalicylzuur, B = methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME).
Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van acetylsalicylzuur en de methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine, volgens de methode van voorbeeld III (opbrengst 98,7%); (witte vaste 15 stof; smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 7,8-6,70 (m, 4H, Ph); 3,80 (t, 1H, CH-C02H); 3,65 (s, 3H, C02CH3); 3,10 (m, 2H, CH,NH); 2,11 (s, 3H, CH3C0); 1,90-1,35 (m, 4H, CH2-CH2).
20 Voorbeeld VI
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = indomethacine, B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO) Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van indomethacine en Ν-ω-nitro-L-arginine volgens de methode van voorbeeld III (opbrengst 97,8%); (witte vaste stof; smeltpunt > 260°C).
25 1H-NMR (100 MHz, D20) 7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,62 (s, 3H, CHgO); 3,35 (s, 2H, CH-COOH); 3,08 (m, 2H, CHa-NH); 2,10 (2s, 3H, Clj3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CHg-CHa).
Voorbeeld VII
30 Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = sulindac, B = Ν-ω-methyl-L-arginine (L-NMMA)
Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van het natriumzout van sulindac en Ν-ω-methyl-L-arginine-acetaat, volgens de methode van voorbeeld II (opbrengst 98%); (oranje vaste stof, smeltpunt > 260°C).
35 1H-NMR (100 MHz, DzO): 7,45 (m, 4H, Ph-SO); 6,95-6,60 (m, 3H, Ph-F); 6,29 (m, 1H, =C-H); 3,15 (m, 5H, CH-COOH, CHa-COOH, CH2NH); 2,72 (s, 3H, CHg-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (2s, 3H, CH3-C=); 1,40 (m, 4H, CH2-CH2).
Voorbeeld VIII
40 Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = ibuprofen, B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO)
Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van ibuprofen en Ν-ω-nitro-L-arginine, volgens de methode van voorbeeld III (opbrengst 99%); (witte vaste stof, smeltpunt > 260°C). 1H-NMR (100 MHz, D20): 45 7 (m, 4H, aromatisch); 3,6-3,3 (m, 2H, 2CHC02H); 3,05 (m, 2H, CH2N); 2,35 (d, 2H, CHaPh); 1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2 en CH(CH3)2); 1,2 (d, 3H, CH-CH3); 0,9 (d, 6H, 2CH3).
Voorbeeld IX
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: 50 A = mefenaminezuur, B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO)
Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van mefenaminezuur en Ν-ω-nitro-L-arginine, volgens de methode van voorbeeld III (opbrengst 98%); (witte vaste stof, smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 55 8 (m, 1H, H, arom. ortho t.o.v. C02H); 7,3-6,5 (m, 6H, aromatisch); 3,6 (t, 1H, CHC02H); 3,3 (m, 2H, CH2NH); 2,2 en 2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,85-1,6 (m, 4H, CH^CH.,).
5 194889
Voorbeeld X
* Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = indomethacine, B = Ν-ω-methyl-L-arginine (L-NMMA)
Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van het natriumzout van 5 indomethacine en Ν-ω-methyl-L-arginine-acetaat volgens de methode van voorbeeld II (opbrengst 99%); (gele vaste stof, smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 7.70- 6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,67 (2s, 3H, CH30); 3,47 (m, 1H, CH-COOH); 3,35 (s, 2H, CH^-COOH); 2,97 (m, 2H, Chfe-NH); 2,57 (s, 3H, CH3-NH); 2,05 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
10
Voorbeeld XI
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = sulindac, B = methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van het natriumzout van 15 sulindac en de methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine-hydrochloride, volgens de methode van voorbeeld II (opbrengst 98,6%); (oranje vaste stof, smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 7.30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H,=C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,62 (s, 3H, 0-CH3); 3,18 (bs, 2H, CH-COOH); 3,00 (m, 2H, CHg-NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (bs, 3H, CH3-C=); 20 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Voorbeeld XII
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = mefenaminezuur {2-[(2,3-dimethylfenyl)amino]benzoëzuur}, B = Ν-ω-methyl-L-arginine (L-NMMA) 25 Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van mefenaminezuur en Ν-ω-methyl-L-arginine volgens de methode van voorbeeld III (opbrengst 99%); (witte vaste stof, smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, DaO): 8 (m, 1H, H arom. ortho t.o.v. C02H); 7,3-6,5 (m, 6H, Ph); 3,56 (t, 1H, CHC02H); 3,2 (m, 2H, CHsNH); 30 2,85 (s, 3H, CH3NH); 2,2 en 2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,8-1,6 (m, 4H, CH2-CH.>).
Voorbeeld XIII
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = sulindac, B = Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NO) 35 Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van sulindac en N-w-nitro-L-arginine, volgens de methode van voorbeeld III (opbrengst 98%); (oranje vaste stof, smeltpunt > 260°C). 1H-NMR (100 MHz, D20): 7.30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H); 3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,18 (bs, 2H, CHg-COOH); 3,00 (m, 2H, CH^NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (bs, 3H, CH3-C=); 1,90-1,30 (m, 4H, 40 CH2-CH2).
Voorbeeld XIV
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = salicylzuur, B = methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME) 45 Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van het natriumzout van salicylzuur en de methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine-hydrochloride, volgens de methode van voorbeeld II (opbrengst 97,8%); (witte vaste stof, smeltpunt > 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D20): 7.70- 6,68 (m, 4H, Ph); 4,00 (t, 1H, CH-COOH); 3,65 (S, 3H, COOCHg); 3,11 (m, 2H, CH^NH); 2,00-1,30 50 (m, 4H, CH2-CH2).
Voorbeeld XV
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = indomethacine, B = methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME) 55 Deze verbinding werd bereid door mengen in equimolaire hoeveelheden van het natriumzout van indomethacine en de methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine-hydrochloride, volgens de methode van voorbeeld II (opbrengst 98,5%); (gele vaste stof, smeltpunt > 260°C).
194889 6 1H-NMR (100 MHz, D20): 7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,67 (bs, 6H, CH30, COOCH3); 3,35 (s, 2H, CHg-COOH); 3,08 (m, 2H, CH^-NH); 2,10 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
5 Voorbeeld XVI
Verbinding AB in de zoutvorm, waarin: A = acetylsalicylzuur, B = methylester van N-co-nitro-L-arginine (L-NAME)
De methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine-hydrochloride (675 mg, 2,5 mmol) werd gesuspendeerd in watervrij acetonitril (15 ml). Vervolgens werd 0,7 ml triethylamine (5 mmol) onder roeren toegevoegd. De 10 verkregen heldere oplossing werd tot 0°C afgekoeld, waarna acetylsalicoylchloride (0,5 g, 2,5 mmol) in acetonitril (8 ml) werd toegevoegd waardoor zich een neerslag vormde. Er werd nog gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna werd het neerslag afgefiltreerd en werd het filtraat drooggedampt; het verkregen residu werd gechromatografeerd op een silicakolom (CHCI3/MeOH, 95/5 als elutiemiddel) onder verkrijging van de gewenste verbinding (73%); (witte vaste stof, smeltpunt = 180°C).
15 1H-NMR(100MHz, CDCIa/DaO): 8,10-6,90 (m, 4H, Ph); 4,85 (m, 1H, CH-COOH); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,40 (m, 2H, CKj-NH); 2,40 (s, 3H, CHg-CO); 2,20-1,50 (m, 4H, CH2-CH2).
Voorbeeld XVII
20 Verbinding AB in de amidevorm, waarin: A = sulindac, B = methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Deze verbinding werd bereid door toepassing van het chloride van sulindac en de methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine, volgens de methode van voorbeeld XVI (opbrengst 70%); (gele vaste stof, smeltpunt = 154—156°C).
25 1H-NMR (100 MHz, CDCIa/D20): 7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H); 3,60 (s, 3H, OCH3); 3,15-3,05 (m, 5H, CH2CON, CHC02CH3, CH2NH); 2,61 (s, 3H, CH3SO); 2,05 (2s, 3H, CH3-C=0; 1,8-1,3 (m, 4H, CH2-CH2).
Voorbeeld XVIII
30 Verbinding AB in de amidevorm, waarin: A = ibuprofen, B = methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine (L-NAME)
Deze verbinding werd bereid door toepassing van het bromide van ibuprofen en de methylester van Ν-ω-nitro-L-arginine volgens de methode van voorbeeld XVI (opbrengst 78%); (witte vaste stof, smeltpunt = 213 °C).
35 1H-NMR (100 MHz, CDCI^O): 7 (m, 4H, Ph); 3,6 (s, 3H, OCH3); 3,5-3,3 (m, 2H, CHCON, CHC02CH3); 3,10 (t, 2H, CHgN); 2,35 (d, 2H, CH2, Ph); 1,81,3 (m, 5H, CH^CH*, CH (CH3)2); 1, 2 (d, 3H, CH-CH3); 0,8 (d, 6H, 2CH3).
De verbindingen volgens de uitvinding zijn onderworpen aan enige biologische proeven in vitro en in vivo teneinde hun activiteit te bewijzen voor wat betreft het blokkeren van het stikstofmonoxide-synthase 40 (constitutief en induceerbaar) en het cyclooxygenase; bovendien werd gevonden dat de combinatie biologisch actiever is dan de eenvoudige associatie van de twee werkzame bestanddelen. Hun activiteit is ook beoordeeld in pathologische modellen bij dieren; zij zijn vergeleken met referentiestoffen zoals aspirine, indomethacine en L-NG-monomethyl-arginine (L-NMMA) en de eenvoudige associatie van deze verbindingen.
45 1-In vitro effect op constitutief NO-synthase in de geïsoleerde aorta van de rat
Preparaten van geïsoleerde aorta van de rat met endotheel werden vervaardigd zoals eerder is beschreven (M. Auguet, S. Delaflotte, P.E. Chabrier en P. Braquet - Comparative effects of endothelium and phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta, Life Sciences, 1989, 45, 2051-2059).
50 Mannelijke Sprague Dawley-ratten (270-360 g, Charles River, Parijs) werden gedood door dislocatie van de hals en de thorax aorta werd verwijderd en bevrijd van omringend weefsel. Ringen van 2 mm breed werden opgehangen in orgaanbaden die 10 ml fysiologische oplossing bevatten (voor de samenstelling, zie hieronder) onder een spanning van 2 g bij 37°C en begast met OJCOz (95%/5%). De contractie-responsen werden gemeten onder toepassing van krachtverplaatsingsoverbrengers (Statham UC^ gekoppeld aan een 55 Gould 8000 S polygraaf. Een equilibratieperiode van één uur werd in acht genomen vóór de proef. De normale fysiologische oplossing bestond uit (mM): NaCI, 118; KCI 4,7; CaCI2, 2,5; KH2P04,1,2; MgS04, 0,6; NaHC03, 25; glucose, 11. Na equilibreren in normaal medium werd het preparaat onderworpen aan 7 194889 een bijna maximale dosis (ongeveer 95%) fenylefrine (PE, 1 μΜ). Toen de contractie stabiel was, werd * carbachol (10 ΦΜ) getest teneinde de aanwezigheid of afwezigheid van endotheel vast te stellen.
Na wassen van het preparaat en een verdere herequilibreerperiode van 45 minuten werd het preparaat onderworpen aan PE (1 μΜ) en werd carbachol (10 μΜ) toegediend om een maximale relaxatie te 5 bewerkstelligen. De antagonisten werden vervolgens getest op een cumulatieve dosis-wijze en de ICgo (50% remmende concentratie) om de relaxatie van carbachol tegen te gaan werd berekend. De resultaten zijn samengevat in tabel A in de eerste kolom van de resultaten, getiteld "Test op constitutief NO-synthase”.
2- In vitro effect op induceerbaar NO-synthase in de geïsoleerde aorta van de rat 10 De verbindingen werden getest op geïsoleerde aorta van ratten in een shocktoestand, volgens een eerder gepubliceerde methode (M. Auguet, J.M. Guillon, S. Delaflotte, E. Etiemble, P.E. Chabrier en P. Braquet -Endothelium independent protective effect of NG-monomethyl-L-Arginine on endotoxin-induced alterations of vascular reactivity, Life Sciences, 1991, 48, 189-193).
Mannelijke Sprague Dawley-ratten (240-320 g) werden intraperitoneaal geïnjecteerd met endotoxine (10 15 mg/ kg) of met oplosmiddel (zoutoplossing, 1 mg/kg). Drie uur later vertoonden de met endotoxine behandelde dieren endotoxemie-verschijnselen met inbegrip van pilo-erectie, diarree en lethargie. De ratten werden gedood door dislocatie van de hals en de thorax aorta werd verwijderd en bevrijd van het omringende weefsel. Ringen met een breedte van 2 mm werden onder een spanning van 2 g opgehangen in een orgaanbad dat 10 ml Krebs-Henseleit-oplossing bevatte (mM): NaCI, 118; KCI, 4,7; CaCI2, 2,5; KH2P04,1,2; 20 MgS04, 1,2; NaHC03, 25; glucose, 11. Deze oplossing werd continu begast met OJCOz (95%/5%). Het endotheel werd mechanisch verscheurd door zachtjes een kleine forceps over het luminale oppervlak van de ringen te rollen. Na een equilibreerperiode van 90 minuten werd contractie opgewekt door toepassing van een maximale concentratie fenylefrine (PE, 1 μΜ). Toen het contractie-onderzoek voltooid was, werd carbachol (10 μΜ) getest teneinde de integriteit van het endotheel te verifiëren (11). 45 Minuten voor 25 toepassing van PE werden antagonisten aan het bad toegevoegd en de IC50 werd berekend. De resultaten zijn samengevat in tabel A, in de tweede kolom van de resultaten getiteld 'Test op induceerbaar NO-synthase”.
TABEL A
30 -;-
Test op constitutief NO-synthase Test op induceerbaar NO-synthase
Verbindingen ICg, (M) IC», (M) L-NMMA 2.10'5 2.10 s
35 Aspirine NA NA
Indomethacine NA NA
Voorbeeld I 10-5 2.10'5
Voorbeeld II 3.10* 9.10*
Voorbeeld lil 6.10* 6.10* 40 Voorbeeld IV 2.10* 10*
Voorbeeld V 10* 5.10*
Voorbeeld VI 8.10* 8.10*
Voorbeeld VIII 4.10* 10*
Voorbeeld X 5.10* 6.10* 45 Voorbeeld XII 10* 4.10*
Voorbeeld XIII 3.10* 10*
Voorbeeld XVI 9.10* 4.10*
Voorbeeld XVII 5.10* 5.10* 50 na = nies actief 3- tn vitro effect op induceerbaar NO-synthase in de met lipopolvsacchariden (LPS) behandelde vasculaire gladde-spiercellen
Sommige van de verbindingen werden ook getest op de gladde-spiercellen In cultuur, waarbij het 55 NO-synthase werd geïnduceerd door LPS (M. Auguet, M.O. Lonchampt, S. Delaflotte, P.E. Chabrier en P. Braquet - FEBS Letters, February 1992 183-185).
Gladde-spiercellen werden geïsoleerd door enzymatische (elastase en collagenase) digestie van thorax 194889 8 aorta van de rat, zoals eerder beschreven (P.E. Chabrier, P. Roubert, M.O. Lonchampt, P.PIas en P. Braquet - J. Biol. Chem., 1988, 263, 13199-13202). Zij werden vier dagen gekweekt in DMEM met 10% foetaal kalfsserum en gebruikt tussen passage 3 en 7. Cel-monolagen werden gewassen en het medium werd vervangen door 2 ml DMEM dat 2 mM glutamine, antibiotica, 0,1 mM isobutylxanthine (IBMX) 5 bevatte, met of zonder LPS (Escherichia coli). Na 24 uur werd cGMP uit de cellen geëxtraheerd, door snel indampen van het medium en toevoegen van 1 ml 0,1 n HCI aan elk putje. De monsters werden bevroren tot cGMP-bepaling door radioimmunoassay (NEN-kit). om het remmende effect te onderzoeken werden cellen 24 uur gelncubeerd in RPM11640 (de concentratie L-arginine was 1,2 mM), met of zonder LPS (0,1 pg/ml). IBMX (0,1 mM) werd 30 minuten voor de cGMP-extractie toegevoegd, al dan niet in aanwezig-10 heid van de onderzochte stoffen (10-4 M). De vermindering van cGMP-productie werd gemeten (percentage vermindering) en de verkregen resultaten zijn samengevat in tabel B.
TABEL B
15 Vermindering van cGMP-productie (%)
Controle 0 L-NMMA 35
Voorbeeld I 30 20 Voorbeeld II 35
Voorbeeld III 25
Voorbeeld IV 25
Voorbeeld V 35
Voorbeeld VI 35 25 Voorbeeld VIII 25
Voorbeeld XIII 25
Voorbeeld XVII 30 30 4-In vitro effect op door arachidonzuur opgewekte aggregatie van gewassen bloedplaatjes van het konijn Dit protocol werd gebruikt om het effect van de verbindingen op het cyclooxygenase te toetsen. De bepaling van de bloedplaatjes-aggregatie werd uitgevoerd volgens Cazenave et al (Ann. Biol. Chem. 1983, 41, 167-179). Bloed werd afgenomen uit de auriculaire slagader van mannelijke Nieuw Zeelandse konijnen (gemiddeld lichaamsgewicht 2,5 kg) op ACD (citroenzuur/natriumcitraat/dextrose) als anti-coaguleermiddel. 35 De gewassen bloedplaatjes werden geprepareerd en daarna overgebracht in het cuvet van de aggrego-meter (Chronolog aggregometer Coultronics). De antagonisten en arachidonzuur (0,5 mM) werden toegevoegd en het percentage transmissie dat overeenkomt met aggregatie (of de remming daarvan) werd gemeten teneinde de IC50 te bepalen. De resultaten zijn samengevat in tabel C, waarin de afkorting NA betekent "niet actief'.
40
TABEL C
Verbindingen IC*, (M) 45 Aspirine 2.10-4
Indomethacine 2.10’5
L-NMMA NA
Voorbeeld I 3.1 O'4
Voorbeeld II >5.1 O'4 50 Voorbeeld III 2.1 θ’4
Voorbeeld IV >5.1 O'4
Voorbeeld V 5.1 O'4
Voorbeeld VI 4.10'5 9 194889 5- In vitro effect op de nitriet-productie die opgewekt wordt door LPS + INFy op J774 A, monociet/macrofaag cellijn
Cellen van het macrofaag-type zoals de J774 A, cellijn zijn interessant om te gebruiken aangezien zij belangrijke cellen zijn bij ontstekingen en grote hoeveelheden NO-(door de inductie van No-synthase) en 5 cyclooxygenase-producten produceren. Zij worden geactiveerd met lipopolysaccharide (LPS) in aanwezigheid van γ-interferon (INFy). Deze bepaling werd gebruikt om de effecten van verbindingen volgens de uitvinding te vergelijken met de associatie van de afzonderlijke verbindingen waaruit ze zijn opgebouwd.
Muize-monocyt/macrofaagcellen werden gekweekt in Dubecco’s gemodificeerd Eagle’s medium bij 37°C. De cellen werden uitgeplaat op een cultuurplaat met 24 putjes (NUNC) en werden voor de proeven gebruikt 10 in hoeveelheden van ongeveer 2 x 105 cellen/plaat. De cellen werden geactiveerd met LPS (1 pg/ml) uit E. coli (055:B5) en muize-recombinant-INFy (50 U/ml) en vervolgens geïncubeerd ai dan niet in aanwezigheid van de verbindingen. Na 48 uur werden de nitriet (N02-)spiegels die correleren met de activering van NO-synthase, bepaald in de cultuurmedia door de colorimetrische methode volgens Green et al (L. Green, D. Wagner, J. Glogowski, P. Skipper, J. Wishwok en S. Tannenbaum, Analysis of nitrate, nitrite and [15N] 15 nitrate in biological fluids, Analytical Biochemistry 126,131-138, 1982).
De productie van N02- was niet detecteerbaar in aanwezigheid of afwezigheid van de verbindingen wanneer de cellen niet geactiveerd werden. In geactiveerde cellen was de ICgo voor L-NMMA, L-NO en L-NAME respectievelijk 8 x 10* M, 1,5 x 10* en 10'3 M, terwijl de cyclooxygenaseremmers salicylzuur, acetylsalicylzuur, indomethacine en meclofenamaat nagenoeg inactief waren en een niet-significante 20 remming tussen 0,5 en 15% gaven.
Om de sterkere werking van de verbindingen in vergelijking met de associatie te illustreren zijn enige voorbeelden weergegeven in de onderstaande tabel D, die het percentage remming van de nitriet-productie weergeeft, opgewekt door LPS + INF op de J774 cellijn.
25 TABEL D
Verbindingen % remming
Concentratie (M) 30 - 10* 10* 10* L-NMMA + acetylsalicylzuur 8% 27% 29%
Voorbeeld I 43% 48% 67% 35 L-NMMA + salicylzuur 11% 29% 33%
Voorbeeld II 53% 61% 75,% L-NO + acetylsalicylzuur 2% 44% 40%
Voorbeeld III 46% 49% 76% L-NMMA + indomethacine 15% 34% 29% 40 Voorbeeld X 51% 63% 66% L-NO + sulindac 21% 37% 40%
Voorbeeld XIII 56% 63% 71% L-NAME + sulindac 7% 24% 29%
Voorbeeld XVII 49% 57% 73% 45 -:-
De resultaten tonen aan dat de verbindingen volgens de uitvinding meer actief zijn bij gelijkwaardige concentraties dan de associatie van de afzonderlijke verbindingen waaruit ze zijn opgebouwd. De resultaten duiden ook op een potentialiserend effect van de combinatie van een NO-synthase-remmer en een 50 cyclooxygenase-remmer.
6- In vitro effect op de prostaglandineproductie opgewekt door LPS + INFy op J774 A, monocyt/macrofaag cellijn
In dezelfde experimenten zoals hierboven beschreven, werden de effecten van verbindingen volgens de 55 uitvinding vergeleken met de associatie op de productie van cyclooxygenase-producten teneinde na te gaan of de toeneming van activiteit van de verbindingen ook gecorreleerd is met de remming van cyclooxygenase.
194889 10
Concentraties van één van de belangrijkste cyclooxygenase-producten die door de J774 A, cellijn geproduceerd worden (dat is: 6-keto-PGF10t) het stabiele metaboliet van PGI2, werden bepaald in de cultuurmedia met een specifieke radioimmunoassay (NEN, Kit NEK 025).
Eerst werd waargenomen dat de afgifte van 6-keto-PGF1a in de cultuurmedia niet werd beïnvloed door 5 L-NMMA, L-NAME of L-NO, maar op een dosis-afhankelijke wijze werd teniet gedaan door indomethacine en aspirine met een 1C50 van ongeveer 10"6 M en 10's M.
Het percentage remming van de 6-keto-PGF1 -productie opgewekt door LPS + INF in de J774 A, cellijn, is weergegeven in de onderstaande tabel E, die aantoont dat de combinaties een grotere activiteit hebben dan de associatie.
10
TABEL E
Verbindingen % remming 15 Concentratie (M) 10‘7 10-6 10*5 10·4 L-NO + acetylsalicylzuur - 30% 58% 74% 20 Voorbeeld lil - 58,5% 78,5% 91,5% L-NMMA + indomethacine 55% 85% 84%
Voorbeeld X 94% 97% 100% L-NAME + sulindac - 37% 48% 63%
Voorbeeld XVII - 74% 83% 92% 25 - 7- In vitro effect op de nitriet-productie uit geactiveerde muize-macrofagen
Ter bevestiging van de in de J774 cellijn verkregen resultaten die een sterkere werking aantonen van de gesynthetiseerde verbindingen vergeleken met de associatie van een remmer van cyclooxygenase met een 30 remmer van NO-synthase, werden soortgelijke proeven uitgevoerd op geactiveerde muize-macrofagen. Peritoneale macrofagen werden verkregen uit de peritoneale holte van vrouwelijke BBA/2 muizen met een leeftijd 7-8 weken, drie dagen na injectie van thioglycolaat (3% 1,5 ml/muis). De macrofagen (2.105 cellen/putje) werden geactiveerd bij 37°C met LPS (E. coli: 0111 B4) (0,1 pg/ml) en muize recombinant-INFy (100 U/ml) in putjes van een microplaat met 96 putjes gedurende 20 uur op RPM11640,10% FBS, 35 vervolgens gewassen en nogmaals gedurende 24 uur geïncubeerd. De cellen werden al dan niet in aanwezigheid van de verschillende verbindingen geïncubeerd en de nitriet-spiegels werden bepaald in de cultuurmedia zoals reeds is beschreven.
Het percentage van de variatie vergeleken met de controle is 56% voor de combinatie van indomethacine en L-NMMA (voorbeeld X), 32% voor de associatie van indomethacine en L-NMMA en minder dan 30% 40 voor elke afzonderlijke verbinding.
Bovendien is het percentage 48% voor de combinatie van indomethacine en L-NAME (voorbeeld XV), 25% voor indomethacine en minder dan 15% voor L-NAME en de associatie.
8- In vitro effect op letaliteit opgewekt door NMDA (N-methyl-D-aspartaat) 45 Glutamaat en aspartaat zijn belangrijke neuroexcitotix mediatoren die betrokken zijn bij hersenischemie. Hun werkingen worden in het bijzonder gemedieerd door de activering van NMDA-receptor. IV-injectie van een grote dosis NMDA wekte de mortaliteit op bij muizen in minder dan 35 seconden. Verbindingen die de periode tot doodgaan kunnen verlengen bij deze proef worden beschouwd als potentiële anti-ischemische verbindingen. Aangezien de effecten van glutamaat of aspartaat mogelijk gemedieerd worden door een 50 overmatige afgifte van NO, werd deze proef gebruikt om de verbindingen te onderzoeken en om in vivo een onderscheid te maken tussen het effect van een combinatie en van een associatie van de afzonderlijke verbindingen.
Mannelijke OF1-muizen (20-22 g, Charles River) werden geïnjecteerd met 250 mg/kg NMDA (iv) 1 uur na toediening van de stoffen langs orale weg. De overlevingstijd werd gemeten. De resultaten zijn 55 samengevat in onderstaande tabel F. Uit de resultaten blijkt dat de combinatie veel actiever is dan de afzonderlijke verbindingen, alleen of in associatie. De resultaten duiden ook op een groter synergistisch effect voor de combinatie volgens de uitvinding.
11 194889
TABEL F
Verbindingen Dosis (mg/kg IP) % bescherming 5 Salicylzuur 4 - L-NMMA 5,7 6
Salicylzuur + L-NMMA (4,0 + 5,7) 6
Voorbeeld II 10,0 66
Salicylzuur 0,4 - 10 L-NMMA 0,57 3
Salicylzuur + L-NMMA (0,4 + 0,57) 3
Voorbeeld II 1 63
Sulindac 6,4 18,2 L-NMMA 3,4 5,4 15 Sulindac + L-NMMA (6,4 + 3,4) 20
Voorbeeld VII 10 54,5
Indomethacine 6,55 - L-NMMA 3,40 4,5
Indomethacine + L-NMMA (6,55 + 3,40) 4,5 20 Voorbeeld X 10 33,5
Salicylzuur 3,7 L-NAME 6,3 5
Salicylzuur + L-NAME (3,7 + 6,3) 5
Voorbeeld XIV 10 26 25 - 9- In vivo effect op neuronale dood na focale hersenischemie bij muizen
Systemische intraperitoneale (ip) toediening van de verbindingen werd uitgevoerd 5 uur na corticaal infarct opgewekt door de occlusie van de middelste hersen-slagader bij mannelijke Zwitserse muizen (20-22 g), 30 volgens Duverger et al. - Pharmacology of cerebral ischemia in Krieglstein and Oberpichler. Wissenchaftli-che Verslagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, 409-413 (Chem. Abstr. 1M7 (1992), 143132). Vier dagen later werden de muizen onthoofd en werden hun hersenen verwijderd en ingevroren en vervolgens tot kransvor-mige plakjes met een dikte van 10 pm gesneden. Het infarctoppervlak werd gemeten door beeldanalyse. De vermindering van het door infarct getroffen volume werd gemeten en vergeleken met niet-behandelde 35 dieren. Het percentage gaf de gemiddelde vermindering van het infarct van 6 dieren per groep aan. MK801, een NMDA antagonist, werd als een controlestof gebruikt. De verkregen resultaten zijn samengevat in tabel G.
TABEL G
40 --
Vermindering van infarct MK801 (3 mg/kg) -51%
Voorbeeld I (3 mg/kg) -68% 45 Voorbeeld II (3 mg/kg) -55%
Voorbeeld III (3 mg/kg) -70%
Voorbeeld X (3 mg/kg) -64%
Voorbeeld XVII (3 mg/kg) -69% 50 10- In vivo effect op met endotoxine behandelde rat waarvan het ruggenmerg is doorgesneden
Zoals eerder vermeld, heeft de associatie van een remmer van NO-synthase en een remmer van cyclooxygenase een synergistisch effect voor wat betreft het herstellen van de bloeddruk en de vasculaire reactiviteit bij endotoxische of septische dieren.
55 Bij mannelijke Sprague Dawley-ratten (lichaamsgewicht 280-320 g) werd het ruggenmerg doorgesneden.
1 Uur daarna werd aan de dieren endotoxine (EDTX, Escherichia coli, lipopolysaccharide, 0111, B4, B4 = 300 pg/kg/h) gedurende 60 minuten toegediend. Dit leidde tot een belangrijke hypotensie en een verlies aan

Claims (5)

194889 12 vasculaire reactiviteit ten opzichte van vasopressormiddelen, zoals methoxamine. Na 60 minuten perfusie van de dieren met endotoxine werd een dosis-responskromme op methoxamine geconstrueerd op cumulatieve wijze en werd een ED50-waarde (50% van de effectieve dosis voor het herstellen van normale activiteit op methoxamine) bepaald door regressie-analyse voor elk dier. De verkregen resultaten zijn in 5 tabel H samengevat. TABEL H Verbindingen Dosis mg/kg/h Vasculaire reactiviteit op 10 methoxamine ED^, (pg/kg) Controle 79 ± 9 Met EDTX behandeld dier 278 ± 34 L-NMMA 50 189 ±15 15 Aspirine 150 136 ± 29 Voorbeeldt 30 82 ±18 Voorbeeld II 30 98 ± 35 Voorbeeld III 30 76 ± 12 Voorbeeld IV 30 72 ±11 20 - Toxicologie De producten werden per os (p.o.) of via de intraperitoneale route (i.p.) toegediend, in groepen van 10 muizen met toenemende doses. De LD^ (50% letale doses) ligt tussen 100 en 1000 per os en tussen 150 25 en 500 i.p. Posologie De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in een dosis van 1 tot 300 mg per dag. 30
1. Verbinding met de formule AB, waarin - A een cyclooxygenase-remmer voorstelt met een toegankelijke zuurfunctie en met de formule RCOOH 35 waarin COOH de toegankelijke zuurfunctie voorstelt en R de betreffende groep van de cyclooxygenase- remmer voorstelt, en - B de L-vorm van arginine-analoga met de formule 1 voorstelt, waarin R, een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom of een nitrogroep voorstelt en R3 een amino-, methylamino-, ethylamino-, hydrazino-, methyl- of ethylgroep voorstelt, 40 die een zout met de formule 2 of een amide met de formule 3 is, waarin R, R1( R2 en R3 de boven gegeven betekenissen hebben, met dien verstande dat indien AB een zout met de formule 2 of een amide met de formule 3 is, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt, R3 dan niet een aminogroep voorstelt.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de cyclooxygenase-remmer met de formule 45 RCOOH salicylzuur, acetylsalicylzuur, mefenaminezuur, ibuprofen, indomethacine of sulindac is.
3. Werkwijze voor de bereiding van een zout met de formule 2 zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de werkwijze omvat de reactie, in water of een mengsel van water en alcohol bij een temperatuur van kamertemperatuur tot het kookpunt van het reactiemengsel, in nagenoeg equimolaire hoeveelheden van een verbinding met de formule RCOOH zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2 of een 50 voorloper daarvan met een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een voorloper daarvan.
4. Werkwijze voor de bereiding van een amide met de formule 3 zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de werkwijze omvat de reactie in nagenoeg equimolaire hoeveelheden van een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een voorloper daarvan, in acetonitril bij een tempera- 55 tuur van 0°C tot kamertemperatuur in aanwezigheid van een base, met een verbinding met de formule 13 194889 RCOX waarin R de in conclusie 1 of 2 gedefinieerde betekenis heeft en X een halogeenatoom voorstelt.
• 5. Farmaceutisch preparaat dat een doeltreffende hoeveelheid van ten minste één verbinding volgens conclusie 1 of 2, gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager omvat. Hierbij 1 blad tekening
NL9300001A 1992-01-04 1993-01-04 Remmer van zowel NO-synthase als cyclooxygenase, werkwijzen voor de bereiding daarvan en therapeutisch preparaat dat deze omvat. NL194889C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929200114A GB9200114D0 (en) 1992-01-04 1992-01-04 Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase
GB9200114 1992-01-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL9300001A NL9300001A (nl) 1993-08-02
NL194889B NL194889B (nl) 2003-02-03
NL194889C true NL194889C (nl) 2003-06-04

Family

ID=10708115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9300001A NL194889C (nl) 1992-01-04 1993-01-04 Remmer van zowel NO-synthase als cyclooxygenase, werkwijzen voor de bereiding daarvan en therapeutisch preparaat dat deze omvat.

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5480999A (nl)
JP (1) JP2984498B2 (nl)
KR (1) KR100287539B1 (nl)
AT (1) AT401054B (nl)
AU (1) AU664399B2 (nl)
BE (1) BE1006227A3 (nl)
CA (1) CA2085555C (nl)
CH (1) CH685629A5 (nl)
DE (1) DE4244539B4 (nl)
DK (1) DK157592A (nl)
DZ (1) DZ1657A1 (nl)
ES (1) ES2052452B1 (nl)
FI (1) FI925883A (nl)
FR (2) FR2685869B1 (nl)
GB (2) GB9200114D0 (nl)
GR (1) GR1001443B (nl)
HK (1) HK22296A (nl)
HU (1) HU220218B (nl)
IE (1) IE71675B1 (nl)
IT (1) IT1256761B (nl)
LU (1) LU88208A1 (nl)
MA (1) MA22753A1 (nl)
MY (1) MY109846A (nl)
NL (1) NL194889C (nl)
NO (1) NO302943B1 (nl)
NZ (1) NZ245499A (nl)
OA (1) OA10050A (nl)
PL (1) PL169432B1 (nl)
PT (1) PT101165B (nl)
RU (1) RU2104999C1 (nl)
SE (1) SE511568C2 (nl)
TN (1) TNSN93001A1 (nl)
TW (1) TW267152B (nl)
ZA (1) ZA9210080B (nl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807886A (en) * 1994-05-07 1998-09-15 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine dervatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
AU704059B2 (en) * 1994-05-11 1999-04-15 Jes Olesen Use of no scavengers, inhibitors or antagonists in the treatment of migraine
US6066333A (en) * 1994-09-22 2000-05-23 William Harvey Research Limited Pharmaceutical control of inflammation
CA2132690A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments
PT793646E (pt) 1994-11-23 2002-03-28 Biovitrum Ab Carboxilatos de aminoguanidina destinados ao tratamento de diabetes mellitus nao-insulinodependente
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
ES2096524B1 (es) * 1994-12-22 1997-11-16 Sanchez Manuel Guerra Uso de la ng-monometil-l-arginina, para aumentar la capacidad de hacer ejercicio fisico.
FR2730930B1 (fr) 1995-02-27 1997-04-04 Oreal Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique
GB9504350D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Sod Conseils Rech Applic Arginine derivatives
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JP2000506852A (ja) * 1996-03-05 2000-06-06 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター シクロオキシゲナーゼの阻害剤としてのメルカプト誘導体
US5955617A (en) * 1996-05-21 1999-09-21 Pharmacia & Upjohn Company Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5789395A (en) * 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
US6207700B1 (en) * 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US7345051B2 (en) * 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
AU2001234671B2 (en) * 2000-01-31 2006-05-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
AU2003247792B2 (en) * 2002-07-03 2009-09-24 Nicox S.A. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA2493156A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7332183B2 (en) * 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
CN1835942A (zh) * 2003-06-19 2006-09-20 金纳莱公司 粘蛋白合成抑制剂
CA2530408A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Vanderbilt University Cox-2-targeted imaging agents
JP2007534702A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
AU2006204523A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-13 Novartis Ag X-ray structure of human FPPS and use for selecting FPPS binding compounds
CN101528222A (zh) * 2006-06-19 2009-09-09 范德比尔特大学 用于诊断性和治疗性靶向cox-2的方法和组合物
WO2013059245A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
TWM469254U (zh) 2013-08-29 2014-01-01 J D Components Co Ltd 自行車之三件式豎管

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6838M (nl) * 1967-12-08 1969-03-31
ES423794A1 (es) * 1974-03-01 1976-05-01 Medicinales S A Promesa Prod Procediemiento de obtencion de una nueva sal soluble de acido acetilsalicilico.
FR2320759A1 (fr) * 1975-08-11 1977-03-11 Union Pharma Scient Appl Solution d'acide acetylsalicylique extemporanee injectable
IT1127274B (it) * 1979-12-04 1986-05-21 Selvi & C Spa Sali dell'acido 5-fluoro-2-metil-1-(p-(metilsulfinil)-benzilidene)-indene-3-acetico
JPS5781409A (en) * 1980-11-10 1982-05-21 Toko Yakuhin Kogyo Kk External plaster
CA1213888A (en) * 1983-09-28 1986-11-12 Warner-Lambert Company L-arginine isoxicamate
US5081184A (en) * 1985-08-02 1992-01-14 General Electric Company Solvent-resistant, compatible blends of polyphenylene ethers and linear polyesters
JPS6393718A (ja) * 1986-10-07 1988-04-25 Green Cross Corp:The 注射剤
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
DK0424028T3 (da) * 1989-10-17 1996-01-29 Merck & Co Inc S(+)-ibuprofen-L-aminosyre og S(+)-ibuprofen-D-aminosyre som et forbedret smertestillende middel med fremskyndet indtrædelse
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
US5468476A (en) * 1994-03-16 1995-11-21 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI922953A1 (it) 1994-06-23
AU3049892A (en) 1993-07-08
PT101165A (pt) 1994-02-28
IE922954A1 (en) 1993-07-14
US5480999A (en) 1996-01-02
ES2052452B1 (es) 1995-02-01
CH685629A5 (fr) 1995-08-31
ATA256092A (de) 1995-10-15
DK157592A (da) 1993-07-05
HK22296A (en) 1996-02-16
JP2984498B2 (ja) 1999-11-29
BE1006227A3 (fr) 1994-06-14
JPH05286916A (ja) 1993-11-02
HU220218B (hu) 2001-11-28
ES2052452A1 (es) 1994-07-01
GB9200114D0 (en) 1992-02-26
NL9300001A (nl) 1993-08-02
GB9227026D0 (en) 1993-02-17
NO302943B1 (no) 1998-05-11
FR2685869B1 (fr) 1995-06-09
AT401054B (de) 1996-06-25
NZ245499A (en) 1995-07-26
HUT64047A (en) 1993-11-29
ZA9210080B (en) 1993-08-02
PT101165B (pt) 1999-09-30
US5360925A (en) 1994-11-01
DE4244539A1 (nl) 1993-07-08
NO924835L (no) 1993-07-05
GB2263111B (en) 1995-08-16
GB2263111A (en) 1993-07-14
IE71675B1 (en) 1997-02-26
FI925883A0 (fi) 1992-12-28
SE9203825L (sv) 1993-07-05
MA22753A1 (fr) 1993-07-01
FR2685869A1 (fr) 1993-07-09
LU88208A1 (fr) 1993-04-15
TW267152B (nl) 1996-01-01
TNSN93001A1 (fr) 1994-03-17
FR2685916A1 (fr) 1993-07-09
KR930016389A (ko) 1993-08-26
AU664399B2 (en) 1995-11-16
DE4244539B4 (de) 2006-10-26
HU9204173D0 (en) 1993-04-28
DK157592D0 (da) 1992-12-30
FI925883A (fi) 1993-07-05
NL194889B (nl) 2003-02-03
KR100287539B1 (ko) 2001-04-16
OA10050A (fr) 1996-10-14
GR1001443B (el) 1993-12-30
NO924835D0 (no) 1992-12-14
SE511568C2 (sv) 1999-10-18
PL297247A1 (en) 1993-09-06
PL169432B1 (pl) 1996-07-31
SE9203825D0 (sv) 1992-12-18
DZ1657A1 (fr) 2002-02-17
FR2685916B1 (fr) 2001-09-28
CA2085555C (en) 2004-07-20
RU2104999C1 (ru) 1998-02-20
CA2085555A1 (en) 1993-07-05
MY109846A (en) 1997-08-30
IT1256761B (it) 1995-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194889C (nl) Remmer van zowel NO-synthase als cyclooxygenase, werkwijzen voor de bereiding daarvan en therapeutisch preparaat dat deze omvat.
JP4043046B2 (ja) 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
US5621000A (en) Nitric esters having a pharmacological activity and process for their preparation
JP3880067B2 (ja) 新規化合物並びに抗炎症及び抗血栓活性を有する組成物
Galanakis et al. Synthesis and pharmacological evaluation of amide conjugates of NSAIDs with L-cysteine ethyl ester, combining potent antiinflammatory and antioxidant properties with significantly reduced gastrointestinal toxicity
EP2057139B1 (en) Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
RU2240997C2 (ru) Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе
DE69632193T2 (de) Cyclooxygenaseinhibitor und salze von amidinderivaten, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneiwirkstoffe sowie diese salze enthaltende arzneimittel
PT1626716E (pt) Derivados de nitrooxi de fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, atorvastatina e rosuvastatina como agentes de redução do colesterol com actividade anti-inflamatória, antitrombótica e antiplaquetária melhorada.
CA2230970A1 (en) Specific cyclooxygenase 2 inhibitor and anti-inflammatory agent
ITMI20010985A1 (it) Farmaci per il morbo di alzheimer
US5519054A (en) Pharmaceutical compositions containing N-acetyl-cysteine derivatives useful for the treatment of cataract
US6140362A (en) Method for inhibiting the growth of mammalian cells
US3773712A (en) Aminobenzoic acid derivatives
US3772377A (en) Phenylalanine derivatives
Pawar et al. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 1, 3-Isoindolinedione Derivatives as Analgesic and Antiinflammatory Agents.

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20090801