JPH01230542A - ３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒドロキシスチレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、抗炎症、鎮痛、解熱作用を有する３゜５−ジ
・ターシャリ−のブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導
体または、その生理的に許容される塩に関する。さらに
詳しくは、下記の一般式（１）で表わされる３、５−ジ
・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導
体またはその生理的に許容される塩に関するものである
。

（ここで、几１はヒドロキシ基または低級アルキル基を
示し、几２は低級アルキル基を示す。）〈従来の技術〉 炎症は最も一般的な病態の一つでサリチル酸が、その治
療に用いられて以来、数多くの化合物が合成され、ある
いは天然から抽出され、治療に用いられて来た。しかし
、それぞれ一長一短があり、一般に抗炎症の強い薬物は
毒性も強く、毒性の弱い薬物は抗炎症作用も比較的弱い
傾向があり、その両者を十分に満足し得るものは未だ見
出されていない。

〈発明の解決すべき課題〉 本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い抗炎症、
鎮痛、解熱剤の開発を目差し、鋭意研究を重ねた結果、
上記の一般式（１）で表わされる３、５−ジ・ターシヤ
リー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導体が低毒性
で良好な抗炎症、鎮痛、解熱作用を有することを見出し
、本発明を完成した。

〈課題を解決するための手段〉 本発明による新規化合物、前記の式（１）で表わされる
３、５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシス
チレン誘導体または、その生理的に許容される塩は、抗
炎症作用、解熱・鎮痛作用を何し、毒性が低い。

一般式（１）中、Ｒ１はヒドロキシ基または低級アルキ
ル基で表わされる基　Ｒ２は低級アルキル基を示す。Ｒ
１の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ヘキシル基等が、Ｒ２の低級アル
キル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
等を挙げることができる。

式（１）に属する化合物の具体例としては、β−カルボ
キシ−β−エチル−３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル
−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物１と略称する）
、β−アセチル−β−メチル−３，５−ジ・ターシヤリ
ー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下、化合物置
と略称する）などがある。

−紋穴（１）で表わされる化合物は、塩基と塩を形成す
ることが可能であり、塩基としては一般式（１）で表わ
される化合物と造塩可能な任意のものを選ぶことができ
る。具体的塩の例としては、例えば（１）金属塩、特に
アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩
、　（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチ
ルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサ
メチレンイミン、アニリン、ピリジン等との塩があるが
、抗炎症、鎮痛、解熱剤としては、これらの塩のうちか
ら生理的に許容されるものを選べばよい。

上記の化合物およびその塩は、いずれも優れた抗炎症、
鎮痛、解熱作用を有し、しかも毒性の低い化合物であり
、本発明の目的に合致するものであると言える。上記の
化合物は、次のような方法により合成できる。

（１）　　３．５−ジ−ターシャリ−・ブチル−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドと一般式 〔ここで、Ａｒはアリール基を、几Ｓは低級アルキル基
、低級アルコキシ基またはＮＨＲ４（Ｒ４は水素または
低級アルキル基を示す）で表わされるアミノ基を示し、
Ｒ２は低級アルキル基を表わす〕で表わされるイリドと
をＯ，ｌ５ｔｅｒ　　らの方法〔ヘルベテイカ・キミカ
・アクタ４０．１２４２（１９５７））に従って反応さ
せることにより合成される。この合成方法は、いわゆる
ウィツテイヒ反応を用いるものであり、上記ベンズアル
デヒドと反応させるイリドとしては、上記の化゛合物以
外に、トリアルキルホスフィン、トリアルキルホスファ
イト、トリアリールアルシンか紋穴（３） （Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物は
、３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドと、 （几２０Ｈ２００ｈＯ（几２は低級アルキル基を示す）
で表わされる酸無水物とＲ’ＣＨｚＣＯＯＭ　（Ｒ２は
低級アルキル基、Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされ
る有機酸アルカリ金属塩とをパーキン反応に附すことに
よって合成することができる。

ここで用いることができるアルカリ金属にはナトリウム
、カリウム等がある。

（３）−紋穴（１）で表わされる化合物のうち、下記−
紋穴（４） （Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物は
３．５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドとＲ’−ＣＨ（ＣＯＯＨｈ（Ｒ２は低級
アルキル基を示す）で表わされるマロン酸誘導体とをピ
リジン等を溶媒として、ピペリジン、ピロリジン等の塩
基を触媒として反応させて合成することができる。

本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は前記−紋穴（１）
で表わされる化合物またはその塩を有効成分とするもの
である。これらの化合物の薬理作用および毒性は下記の
実験例に示される通りである。

なお、抗炎症作用のカラゲニン足鴎浮腫抑制作用はＣ，
Ａ、　Ｗｉｎｔｅｒ　　らの方法〔プロシーディング・
オブ・ソサイアテイー・フォアφエキスペリメンタル・
バイオロジー・アンド・メデイシン、１１１．５４４（
１９６２））、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの方法〔日
本薬理学雑誌、７３．５５１（１９７７））、アジュバ
ント関節炎抑制作用はり、　Ｔ、　Ｗａｌｚらの方法〔
ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド伊エ
キスペリメンタル・セラピュテイクス、１７８．２２３
（１９７１））に学じて試験した。解熱作用は柳義和ら
の方法〔日本薬理学雑誌、７４．７３５（１９７８））
、鎮痛作用はＲ，ＫＯ８ｔｅｒ　　らの方法〔フエデレ
ーション・プロシーディング、１８．４１２（１９５９
））にそれぞれ準じて試験した。

表１から表４に示された結果から、本発明による抗炎症
、鎮痛、解熱剤は優れた薬理効果と高い安全性を有する
ことが明らかである。なお表１から表４に示した化合物
番号は前記化合物番号に対応するものである。

抗炎症作用 （１）カラゲニン足踏浮腫抑制作用 ウィスター系雄性ラット（体重１５０−１８０ｙ）を用
い、１！６匹とした。被検化合物を２．５％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁したものを、１．　Ｏｗｔｌ／１００ｙ
体重の割合で経口投与した。１時間後、１％カラゲニン
を一側後肢足踏皮下に０．１　ｗｅ注射し、起炎した。

起炎後、３および５時間目に後肢足踏腫脹容積を測定し
、下記の式により抑制率を求めた。

結果を表１に示す。本発明による化合物は強いカラゲニ
ン浮腫抑制作用を有することが分る。

表１　カラゲニン足踏浮腫抑制作用 鎮痛作用 ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５ｙ）を用い、１群
１０匹とした。被検化合物を２．５％アラビアゴム水溶
液に懸濁したものを０．１　ｙｔｌ／　１０ダ体重の割
合で経口投与した。１時間後に、０．６％酢酸を０．１
ｇ／！／１０ｆ体重の割合で腹腔内注射し、直後より２
０分間に生じるストレッチングの回数を測定した。対照
群のストレッチング回数と比較して、次式より抑制率を
求めた。

結果を表２に示す。本発明による化合物は強い鎮痛作用
を有することが分る°。

解熱作用 ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜１８０ｇ）を用
い、１群５匹とした。乾燥酵母を生理食塩水で懸濁し、
２０％懸濁液としたものを１ｗｌ／１００ｆ体重の割合
で背部皮下に注射した。その１８時間後に、サーミスタ
ー温度計を用いて直腸温度を測定し、３８．６°Ｃ以上
に体温上昇したラットのみを選んで実験に用いた。体温
測定直後、被検化合物を２．５％アラビアゴム水溶液で
懸濁したものを１ｗｌ／１００ｆ体重の割合で経口投与
した。

投与後、１．５および５時間目に直腸温度を測定し、下
記の式により抑制率を求めた。

結果を表３に示す。本発明による化合物は強い解熱作用
を有することが分る。

表５　解熱作用 急性毒性 ＩＣＲ系雌性マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、１群
６匹とした。被検化合物を２．５％アラビアゴム水溶液
に懸濁したものを０．　Ｉ　ＩＩ／／　１０１体重の割
合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症状を
観察して、死亡例数／供試例数を求め、５０％致死量Ｌ
ＤＩｌｏ　（’ｌ／ｋＱ　）を測定した。結果を表４に
示す。本発明の化合物はいずれも低毒性であることが分
る。

表４　急性毒性 本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤としては経口
、経腸または非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶ
ことができる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、
細粉剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができ
る。本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤の担体と
しては、経口、経腸、その能弁経口的に投与するために
適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば
結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性術肪およ
び油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。製剤中
の担体に対する本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の割
合は０．２〜１００％の間で変化させることができる。

また、本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は、これと両
立性の他の抗炎症、鎮痛、解熱剤その他の医薬を含むこ
とができる。この場合、本発明による抗炎症、鎮痛、解
熱剤がその製剤中の主成分でなくてもよいことはいうま
でもない。

本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は、一般に所望の作
用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与され
る。その具体的な値は医師の判断で決定されるべきであ
るが、一般に成人１日当り１０ＩＩｙ〜ｔｏｙ、好まし
くは２０ダ〜５ダ程度で投与されるのが普通であろう。

なお、本発明の抗炎症、鎮痛、解熱剤は有効成分として
１〜〜５ｇ、好ましくは３Ｍ９〜１ｇの単位の薬学的製
剤として投与することができる。

以下に本発明の実施例について説明する。

実施例１　化合物Ｉの合成

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式（１）で表わされる３，５−ジ・タ
   ーシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導体ま
   たはその生理的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （ここで、Ｒ＾１はヒドロキシ基または低級アルキル基
   を示し、Ｒ＾２は低級アルキル基を示す。）（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，５−ジ・
   ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導体
   またはその生理的に許容される塩。