DE4244539A1 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit einer dualen biologi
schen Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und phar
mazeutische Präparate, die sie enthalten. Diese Verbindungen
weisen in dem Sinne eine duale biologische Aktivität auf, daß
sie gleichermaßen sowohl den L-Arginin/Stickoxid-(NO) als
auch den Cyclooxygenaseweg hemmen.
In Anbetracht der wichtigen Rolle der NO-Synthase und
Cyclooxygenase in der Physiopathologie können die
Verbindungen wirksame und nützliche Vorteile bei der
Behandlung folgender Symptome bereitstellen:
- - Herzstörungen und cerebrovasculäre Störungen, die beispielsweise Migräne, Schlaganfall, Infarkte, Ischämie, Sepsis, endotoxische und hemorrhagische Schocks, Schmerzen einschließen;
- - verschiedene Entzündungsformen, die beispielsweise akutes, rheumatisches Fieber, rheumatoide Arthritis und andere Arthritistypen, Osteoarthrose, Asthma einschließen;
- - Immunstörungen, die virale oder nichtvirale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Arzneimittelmißbrauch, Krebs und irgendwelche Pathologien, an denen beim Menschen oder bei Tieren eine übermäßige Produktion von Stickoxid und/oder Arachidonsäuremetaboliten beteiligt ist, einschließen.
Inhibitoren der Cyclooxygenase oder aspirinartige
Arzneimittel, d. h. acetylsalicylsäureartige und Salicylsäure,
methylierte Indolderivate, wie Indomethacin (DCI von
1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methyoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure)
und Sulindac (DCI von 5-Fluor-2-methyl-1-((4-(methylsul
finyl)-phenyl)-methylen)-1H-inden-3-essigsäure), Derivate von
N-Phenylanthranilsäuren (Meclofenamate, Fenamate),
Propionsäurederivate wie Ibuprofen (DCI von
p-Isobutylhydratropsäure), Naproxen und Fenoprofen, finden
breite Anwendung und haben sich weitgehend, jedoch mit eini
gen unerwünschten Nebenwirkungen bei hohen Dosen, als wirksa
me Arzneimitteltherapie der Entzündung (R. Flower, S. Moncada
und J. Vane, Mechanism of action of aspirin-like drugs - In
the pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman
1985, 29, 674-715) erwiesen. Des weiteren wurden diese
Verbindungen sowohl bei der akuten als auch prophylaktischen
Behandlung der Migräne verwendet. Der Wert dieser
Arzneimittel ist ohne Frage, obwohl ihre therapeutischen
Reaktionen oft unvollständig sind und sie von einigen
Patienten nicht als angemessene Behandlung betrachtet werden.
In Anbetracht ihrer antiinflammatorischen und Thrombocyten-
Antiaggregat-Eigenschaften sind diese Verbindungen auch bei
der Thrombose und mit einer deutlichen Verringerung von
Oedemen bei Modellen einer Gehirnischämie verwendet wurden
und sind daher zur Behandlung und Vorbeugung von Infarkten,
Schlaganfall und cerebrovasculärer Krankheiten (W. Armstrong
Recent trends in research and treatment of stroke, SCRIP, PJB
publications, 1991) vorgeschlagen worden.
Die biologische Aktivität der Stickoxidsynthaseinhibitoren
wurde erst kürzlich entdeckt und ihre potentielle therapeuti
sche Verwendung wird eben erst in Erwägung gezogen. Diese
Substanzen, deren Strukturen durch L-Argininanaloga darge
stellt werden und die in der deutschen Patentanmeldung
P 40 41 283.0 beschrieben werden, sind Inhibitoren der
Stickoxid-(NO)-Bildung. Das derzeitige Wissen über NO wurde
1991 von Moncada et al (s. Moncada, R.M.J. Palmer, E. A.
Higgs. Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology, and
Pharmacology, Pharmacological reviews 43, 2, 109-142) aus
führlich besprochen. Kurz gesagt scheint es so, daß NO als
Transduktionsmechanismus für die lösliche Guanylatcyclase im
Gefäßsystem, den Thrombocyten, im Nervensystem und als auslö
sendes Molekül bei immunologischen Reaktionen in vielen
Zellen und Geweben einschließlich den Macrophagen oder neu
trophilen Lymphocyten dient. NO wird aus Arginin durch ein
Enzym, das NO-Synthase genannt wird, enzymatisch gebildet.
Dieses Enzym existiert in zwei Formen, einer konsitutiven und
einer induzierbaren, die beide durch L-Argininanaloga, wie
unten definiert, gehemmt werden. Bei einigen Pathologien kann
eine übermäßige Produktion von NO auftreten, wie es bereits
beim Schock bewiesen wurde, wie in der zuvor beschrieben
Patentanmeldung beschrieben. In diesem Zusammenhang sind die
NO-Synthaseinhibitoren wirksame Arzneimittel zur Verhinderung
der vasculären Folge und der Sterblichkeit aufgrund der
Krankheit, insbesondere wenn sie mit Cyclooxygenase-inhibito
ren wie Aspirin, Indomethacin oder Meclofenamat kombiniert
werden. Solche gesundheitsfördende Wirkungen der Kombination
zweier Wirkprinzipien im selben Molekül werden wahrscheinlich
bei menschlichen Patienten angetroffen, die an Migräne,
Schlaganfall, Infarkten, cerebraler Ischemie, Schmerzen,
Entzündungen und verschiedenen immunologischen Krankheiten
leiden. Die Assotiation von Stickoxidsynthaseinhibitor und
Cyclooxygenaseinhibitor wurde in der oben erwähnten
Patentanmeldung für die Behandlung von Schockzuständen be
schrieben. Es wurde jedoch gefunden, daß die Kombination sol
cher Verbindungen eine bessere synergistische Wirkung liefert
als die Assoziation.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
AB, die ein Salz oder ein Amid sein können, worin:
- - A einen Cyclooxygenaseinhibitor darstellt, der eine zugängliche Säurefunktion aufweist, wobei der genannte Cyclooxygenaseinhibitor die allgemeine Formel RCOOH auf weist, worin COOH für die zugängliche Säurefunktion und R für das passende Radikal des Cyclooxygenase-inhibitors stehen und
- - B die L-Form der Argininanaloga mit der Formel darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe steht und R3 eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Hydrazino-, Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn AB ein Salz ist, worin R2 für ein Wasserstoff steht, R3 keine Aminogruppe darstellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der
Cyclooxygenaseinhibitor der allgemeinen Formel RCOOH ausge
wählt aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Mefenaminsäure,
Ibuprofen, Indomethacin und Sulindac.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen bereit, das die Stufe der Umsetzung einer
Verbindung A oder einer Vorstufe derselben, worin A die oben
gegebene Definition besitzt, mit einer Verbindung B oder ei
ner Vorstufe derselben, worin B die oben gegebene Definition
besitzt, in im wesentlichen äquimolaren Anteilen unter geeig
neten Bedingungen umfaßt.
Insbesondere umfaßt das Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen in Form eines Salzes der allgemeinen Formel
worin, R, R1, R2 und R3 die oben gegebene Definition besit
zen, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel A
oder eines Vorläufers derselben, worin A die oben gegebene
Definition besitzt, mit einer Verbindung der Formel B oder ei
ner Vorstufe derselben, worin B die oben gegebene Definition
besitzt, in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und
Alkohol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum
Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Vorstufe der
Verbindung A kann ein Salz der Verbindung A sein, wie bei
spielsweise das Natriumsalz. Des weiteren kann die Vorstufe
der Verbindung B beispielsweise das Acetat oder Hydrochlorid
der Verbindung B sein. Der im Gemisch mit Wasser verwendete
Alkohol kann Methanol oder Ethanol sein.
Insbesondere umfaßt das Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen in Form eines Amids der allgemeinen Formel
worin, R, R1, R2 und R3 die oben gegebene Definition besit
zen, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel B
oder einer Vorstufe derselben in Acetonitril bei einer
Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur in Gegenwart einer
Base mit der Vorstufe der Verbindung A der Formel RCOX, worin
R die oben gegebene Definition besitzt und X für ein
Halogenatom steht. Die Vorstufe der Verbindung B kann bei
spielsweise das Hydrochlorid einer solchen Verbindung B sein.
Die Umsetzung kann in Gegenwart von Triethylamin als Base
durchgeführt werden.
Schließlich stellt die Erfindung ein pharmazeutisches
Präparat bereit, das eine wirksame Menge der Verbindung der
allgemeinen Formel AB in einem Gemisch mit einem pharmazeu
tisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff ent
hält. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Acetysalicylsäure B = N-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA)
99 mg (0,52 mmol) L-NMMA und 95 mg (0,52 mmol)
Acetylsalicylsäure wurden in 10 ml Ethanol (95%) bei
Raumtemperatur aufgelöst. Es wurde drei Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene einge
engt und der erhaltene Rückstand wurde mit 25 ml Wasser behan
delt, dann lyophilisiert, um 190 mg der gesuchten Verbindung
zu ergeben (farbloser Feststoff, Fp. = 170°C)
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,80-6,60 (m, 4H, aromatisch); 3,50 (t, 1H, CHCO2H); 3,10 (m,
2H, CH2-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-NH); 2,15 (s, 3H, CH3-CO);
1,90-1,30 (m, 4H, CH-CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Salicylsäure B = N-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA)
0,52 mmol N-Monomethyl-L-argininacetat und 0,52 mmol
Natriumsalz von Salicylsäure wurden bei Raumtemperatur in
Wasser aufgelöst. Es wurde solange bei Raumtemperatur gerührt
bis die Lösung klar war. Das gebildete Natriumacetat wurde
verworfen und die Lösung lyophilisiert, um 160 mg der ge
wünschten Verbindung zu ergeben (farbloser Feststoff,
Fp. = 172-175°C)
1H-NMR (100 MHZ, D2O):
7,75-6,70 (m, 4H, aromatisch); 3,55 (t, 1H, CH-COOH); 3,00
(m, 2H, CH2-NH); 2,60 (s, 3H, NH-CH3); 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-
CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Acetylsalicylsäure B = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
500 mg (2.28 mmol) N-ω-Nitro-L-arginin und 411 mg (2.28
mmol) Acetylsalicylsäure wurden in einem Gemisch aus Ethanol/
H2O (100 m1/70 ml) in der Hitze aufgelöst. Es wurde eine
Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde zur
Trockene eingeengt und der erhalteneRückstand wurde mit 100
ml Wasser behandelt, dann lyophylisiert, um 900 mg der ge
wünschten Verbindung zu ergeben (farbloser Feststoff, Fp. <
260°C).
1H-NMR ( 100 MHz, D2O):
7,85-6,70 (m, 4H, aromatisch); 3,70 (t, 1H, CH-COOH); 3,10
(m, 2H, CH2-NH); 2,16 (s, 3H, CH3); 1,90-1,35 (m, 4H,
CH2-CH2).
Verbindung Ab in Salzform, worin:
A = Salicylsäure B = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
500 mg (2.28 mmol) N-ω-Nitro-L-arginin und 315 mg (2.28
mmol) Salicylsäure wurden in einem Gemisch aus Ethanol/H2O
(100 m1/70 ml) in der Hitze gelöst. Es wurde eine Stunde un
ter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt
und der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Wasser behan
delt, dann lyophilisiert, um 810 mg der gewünschten
Verbindung zu ergeben (Farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,78-6,71 (m, 4H, aromatisch), 3,53 (t, 1H, CH-COOH), 3,11
(m, 2H, CH2-NH), 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Acetysalicylsäure B = N-ω-Nitro-L-argininmethylester
(L-NAME)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile, Acetylsalicylsäure und N-ω-Nitro-L-argininme thylester nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98,7 %); (farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile, Acetylsalicylsäure und N-ω-Nitro-L-argininme thylester nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98,7 %); (farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,8-6,70 (m, 4H, Ph); 3,80 (t, 1H, CH-CO2H); 3,65 (s, 3H,
CO2CH3); 3,10 (m, 2H, CH2NH); 2,11 (s, 3H, CH3CO); 1,90-1,35
(m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Indomethacin B = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola
rer Anteile Indomethacin und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in
Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute
97,8%); ( farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,62
(s, 3H, CH3O); 3,35 (s, 2H, CH2-COOH); 3,08 (m, 2H, CH2-NH);
2,10 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Sulindac B = N-ω-Methyl-L-arginin (L-NMMA)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola
rer Anteile des Natriumsalzes von Sulindac und
N-ω-Methyl-L-argininacetat nach dem in Beispiel 2 beschrie
benen Verfahren (Ausbeute 98%);
(orangefarbener Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz,D2O):
7,45 (m, 4H, Ph-SO); 6,95-6,60 (m, 3H, Ph-F); 6,29 (m, 1H,
= C-H); 3,15 (m, 5H, CH-COOH, CH2-COOH, CH2NH); 2,72 (s, 3H,
CH3-NH); 2,60 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (2s, 3H, CH3-C=); 1,40
(m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Ibuprofen B = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile Ibuprofen und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 99%); (farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile Ibuprofen und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 99%); (farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7 (m, 4H, aromatisch); 3,6-3,3 (m, 2H, 2CHCO2H); 3,05 (m, 2H,
CH2N); 2,35 (d, 2H, CH2 Ph); 1,8-1,3 (m, 5H, CH2-CH2 und
CH(CH3)2); 1,2 (d, 3H, CH-CH3); 0,9 (d, 6H, 2CH3).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Mefenamsäure B = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile Mefenamsäure und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98%) (farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile Mefenamsäure und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98%) (farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, CD3OD):
8 (m, 1H, H arom. von CO2H); 7,3-6,5 (m, 6H, aromatisch);
3,6 (t, 1H, CHCO2H)); 3,3 (m, 2H, CH2NH); 2,2 und 2,3
(2s, 6H, 2CH3); 1,85-1,6 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Indomethacin B = N-ω-Methyl-L-arginin (L-NMMA)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile des Natriumsalzes von Indomethacin und N-ω-methyl-L-argininacetat nach dem in Beispiel 2 beschrie benen Verfahren (Ausbeute 99%); (gelber Feststoff Fp. < 260°C).
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile des Natriumsalzes von Indomethacin und N-ω-methyl-L-argininacetat nach dem in Beispiel 2 beschrie benen Verfahren (Ausbeute 99%); (gelber Feststoff Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,67 (2s, 3H, CH3O);
3,47 (m, 1H, CH-COOH); 3,35 (s, 2H, CH2-COOH); 2,97 (m, 2H,
CH2-NH); 2,57 (s, 3H, CH3-NH); 2,05 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-
1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Sulindacac B = N-ω-Nitro-L-argininmethylester
(L-NAME)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile des Natriumsalzes von Sulindac und N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98,6%); (orangefarbener Feststoff, Fp. < 260°C).
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile des Natriumsalzes von Sulindac und N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98,6%); (orangefarbener Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H);
3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,62 (s, 3H, O-CH3); 3.18 (bs, 2H,
CH2-COOH); 3,00 (m, 2H, CH2-NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO); 1,83
(bs, 3H, CH3-C=); 1,90-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Mefenansäure B = N-ω-Methyl-L-arginin (L-NMMA)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola
rer Anteile Mefenamsäure und N-ω-Methyl-L-arginin nach dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute
99%); (farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, CD3OD):
8 (m, 1H, H arom. von CO2H); 7,3-6,5 (m, 6H, Ph); 3,56 (t,
1H, CHCO2H); 3,2 (m, 2H, CH2NH); 2,85 (s, 3H, CH3NH); 2,2 und
2,3 (2s, 6H, 2CH3); 1,8-1,6 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Sulindac B = N-ω-Nitro-L-arginin (L-NO)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile Sulindac und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98%); (orangefarbener Feststoff, Fp. < 260°C).
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola rer Anteile Sulindac und N-ω-Nitro-L-arginin nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98%); (orangefarbener Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,30 (m, 4H, Ph-SO); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H);
3,78 (m, 1H, CH-COOH); 3,18 (bs, 2H, CH2-COOH); 3,00 (m, 2H,
CH2-NH); 2.61 (s, 3H, CH3-SO); 1,83 (bs, 3H, CH3-C=); 1,90-
1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Salicylsäure B = N-ω-Nitro-L-argininmethylester
(L-NAME)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola
rer Anteile des Natriumsalzes von Salicylsäure und
N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid nach dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 97,8%);
(farbloser Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,70-6,68 (m, 4H, Ph); 4,00 (t, 1H, CH-COOH); 3,65 (s, 3H,
COOCH3); 3,11 (m, 2H, CH2-NH); 2,00-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Salzform, worin:
A = Indomethacin B = N-ω-Nitro-L-argininmethylester
(L-NAME)
Diese Verbindung wurde hergestellt durch Vermischen äquimola
rer Anteile des Natriumsalzes von Indomethacin und
N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid nach dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 98,5%);
(gelber Feststoff, Fp. < 260°C).
1H-NMR (100 MHz, D2O):
7,70-6,35 (m, 7H, aromatisch); 3,95 (m, 1H, CH-COOH); 3,67
(bs, 6H, CH3O, COOCH3); 3,35 (s, 2H, CH2-COOH); 3,08 (m, 2H,
CH2-NH); 2,10 (2s, 3H, CH3-C=); 1,72-1,30 (m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Amidform, worin:
A = Acetylsalicylsäure B = N-ω-Nitro-L-argininmethylester
(L-NAME)
N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid (1675 mg, 2.5 mmol) wurden in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) suspendiert. Dann wurden 0.7 ml Triethylamin ( 5 mmol) unter Rühren zuge geben. Die resultierende klare Lösung wurde auf 0°C abge kühlt. Dann wurde Acetylsalicylchlorid (0,5 g, 2,5 mmol) in Acetonitril (8 ml) zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Es wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Kieselsäuresäule chromatographiert (CHcl3/MeOH 95/5 als Elutionsmittel), um die gewünschte Verbindung zu erhalten (73%); (farbloser Feststoff, Fp. = 180°C).
N-ω-Nitro-L-argininmethylester Hydrochlorid (1675 mg, 2.5 mmol) wurden in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) suspendiert. Dann wurden 0.7 ml Triethylamin ( 5 mmol) unter Rühren zuge geben. Die resultierende klare Lösung wurde auf 0°C abge kühlt. Dann wurde Acetylsalicylchlorid (0,5 g, 2,5 mmol) in Acetonitril (8 ml) zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Es wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Kieselsäuresäule chromatographiert (CHcl3/MeOH 95/5 als Elutionsmittel), um die gewünschte Verbindung zu erhalten (73%); (farbloser Feststoff, Fp. = 180°C).
1H-NMR (100 MHz,CDCl3/D2O):
8,10-6,90 (m, 4H, Ph); 4,85 (m, 1H, CH-COOH); 3,82 (s, 3H,
OCH3); 3,40 (m, 2H, CH2-NH); 2,40 (s, 3H, CH3-CO); 2,20-1,50
(m, 4H, CH2-CH2)
Verbindung AB in Amidform, worin:
A = Sulindac B = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
Diese Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung des Chlorids von Sulindac und N-ω-Nitro-L-argininmethylester nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 70 %); (gelber Feststoff, Fp. = 154-156°C).
Diese Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung des Chlorids von Sulindac und N-ω-Nitro-L-argininmethylester nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren (Ausbeute 70 %); (gelber Feststoff, Fp. = 154-156°C).
1H-NMR (100 MHz, CDCl3/D2O):
7,30 (m, 4H, Ph-S0); 6,70 (m, 3H, Ph-F); 6,11 (m, 1H, =C-H);
3,60 (s, 3H, OCH3); 3,15-3,05 (m, 5H, CH2CON, CHCO2CH3,
CH2NH); 2,61 (s, 3H, CH3-SO); 2,05 (s, 3H, CH3C=); 1,8-1,3
(m, 4H, CH2-CH2).
Verbindung AB in Amidform, worin:
A = Ibuprofen B = N-ω-Nitro-L-argininmethylester (L-NAME)
Diese Verbindung wurde unter Verwendung des Bromids von Ibuprofen und N-ω-Nitro-L-argininmethylester nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt (Ausbeute 78%); ( farbloser Feststoff Fp. = 213°C).
Diese Verbindung wurde unter Verwendung des Bromids von Ibuprofen und N-ω-Nitro-L-argininmethylester nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt (Ausbeute 78%); ( farbloser Feststoff Fp. = 213°C).
1H-NMR (100 MHz, CDCl3/D2O):
7 (m, 4H, Ph); 3,6 (s, 3H, OCH3=; 3,5-3-3 (m, 2H, CHCON
CHCO2CH3). 3 10 (t 2H CH2N). 2 35 (d 2H CH2, Ph); 1,8-1,3
(m, 5H, CH2-CH2; CH(CH3)2); 1,2 (d, 3H, CH-CH3); 0,8 (d, 6H,
2CH3).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro und in vi
vo einigen biologischen Tests unterzogen, um ihre Aktivität,
die Stickoxidsynthase (konstitutionell und induzierbar) und
Cyclooxygenase zu blockieren, zu beweisen. Des weiteren ist
die Kombination biologisch aktiver als die einfache
Assoziation der zwei aktiven Prinzipien. Ihre Aktivität wurde
auch in pathologischen Modellen an Tieren geprüft. Sie wurden
mit einer Referenzsubstanz wie Aspirin, Indomethacin und L-
NG-mono-Methylarginin (L-NMMA) und der einfachen Assoziation
dieser Verbindungen verglichen.
Präparationen einer isolierten Rattenaorta mit Endothel
wurden wie zuvor beschrieben (M.Auguet, S. Delaflotte,
P.E. Chabrier and P. Braquet - Comparative effects of en
dothelium and phorbol 12-13 dibutyrate in rat aorta, Life
Sciences, 1989, 45, 2051-2059) hergestellt.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (270-360 g, Charles River,
Paris) wurden durch cervikale Dislocation getötet. Die
Thoraxaorta wurde entfernt und vom umgebenden Gewebe ge
reinigt. 2 mm breite Ringe wurden in Organbädern suspen
diert, die 10 ml einer physiologischen Lösung
(Zusammensetzung siehe unten) unter einer Spannung von 2g
bei 37°C enthielten und mit O2/CO2 (95%/5%) begast wur
den. Die kontraktilen Reaktionen wurden gemessen, indem
Kraftverschiebungstransduktoren (Statham UC2) verwendet
wurden, die an einen Gold 8000 S-Polygraphen angeschlossen
waren. Es wurde ein Zeitraum von einer Stunde zur
Einstellung des Gleichgewichts vor dem Experiment gewährt.
Die normale physiologische Lösung war zusammengesetzt aus
(mM): NACl, 118; KCl, 4,7; CaCl2, 2,5; KH2PO4, 1,2; MgSO4,
0,6; NaHCO3, 25; Glucose, 11. Nach der Einstellung des
Gleichgewichts im normalen Medium wurde die Präparation
einer nahezu maximalen Dosis (etwa 95%) Phenylephrin (PE;
1 µmol) unterworfen. Als die Konzentration stabil war,
wurde Carbachol (10 µMol) getestet, um das Vorliegen oder
die Abwesenheit des Endothels zu bewerten.
Nach dem Waschen der Präparation und einem weiteren
Gleichgewichtszeitraum von 45 Minuten wurde die
Präparation mit PE (1 µMol) behandelt. Es wurde Carbachol
(10 µMol) verabreicht, um eine maximale Entspannung zu be
wirken. Die Antagonisten wurden dann nach Art der
Kumulativdosis getestet. Die IC50 (50%ige inhibitorische
Konzentration) wurde zur Umkehrung der Carbachol
entspannung berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgen
den Tabelle in Paragraph 2 in der ersten Spalte der
Ergebnisse zusammengefaßt, die die Überschrift trägt "Test
auf konstitutive NO-Synthase".
Wie bereits veröffentlicht (M.Auguet, J.M: Guillon, S.
Delaflotte, E. Etiemble, P.E. Chabrier and P. Braquet -
Endothelium independent protective effect of
NG-monomethyl-L-arginine on endotoxin-induced alterations
of vascular reactivity, Life Sciences, 1991, 48, 189-193),
wurden die Verbindungen an der isolierten Rattenaorta ei
nes Tieres getestet, das einem Elektroschock unterzogen
worden war.
Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (240-320 g) wurde intra
peretoneal Endotoxin (10 mg/kg) oder ein Lösungsmittel
(Salzlösung 1 mg/kg) injiziert. Drei Stunden später zeigten
die mit Endotoxin behandelten Tiere Zeichen einer
Endotoxinämie einschließlich einer Piloerection, Diarrhöe
und Lethargie. Die Ratten wurden durch cervikale
Dislocation getötet. Die Thoraxaorta wurde entfernt und
vom umgebenden Gewebe gereinigt. 2 mm breite Ringe wurden
unter einer Spannung von 2g in Organbädern suspendiert,
die 10 ml Krebs-Henseleit-Lösung enthielten (mmol): NaCl,
118; KCl, 4,7; CaCl2, 2,5; KH2PO4, 1,2; MgSO4, 1,2;
NaHCO3, 25; Glucose, 11. Diese Lösung wurde kontinuierlich
mit O2/CO2 (95%/51%) begast. Das Endothel wurde mecha
nisch aufgebrochen, indem eine kleine Zange sachte auf der
luminalen Oberfläche der Ringe rollend bewegt wurde. Nach
einem Gleichgewichtszeitraum von 90 Minuten wurde die
Kontraktion durch Anwendung einer maximalen Konzentration
Phenylephrin (PE 1 µM) eingeführt. Als die
Kontraktionsstudien beendet waren, wurde Carbachol (10 µM)
getestet, um die Intaktheit des Endothels (11) zu verifi
zieren. 45 Minuten vor der Anwendung von PE wurden
Antagonisten in das Bad eingebracht und die IC50 berech
net. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in der
zweiten Spalte der Ergebnisse zusammengefaßt, die die
Überschrift trägt "Test auf induzierbare NO-Synthase".
Einige der Verbindungen wurden weiterhin an glatten
Muskelzellen in Kultur getestet, wobei die NO-Synthase
durch LPS (M. Auguet, M.O. Lonchampt, S. Delaflotte, P.E.
Chabrier and P. Braquet - FEBS Letters, 1992, in
Bearbeitung) induziert wurde.
Glatte Muskelzellen wurden durch enzymatischen (Elastase
und Collagenase) Abbau der Rattenthoraxaorta, wie zuvor
beschrieben (P.E: Chabrier, R. Roubert, M.O. Lonchampt, P.
Plas and P. Braquet - J.Biol.Chem., 1988, 263, 13199-
13202), isoliert. Sie wurden vier Tage lang in DMEM mit
10%igem fötalem Kalbserum kultiviert und zwischen
Durchgang 3 und 7 verwendet. Zellenmonoschichten wurden
gewaschen und das Medium durch 2 ml DMEM ersetzt, welches
2 mM Glutamin, Antibiotika, 0,1 mM Isobutylxanthin (IBMX)
mit oder ohne LPS ( Escherichia Coli) enthielt. Nach 24
Stunden wurde cGMP aus den Zellen extrahiert, indem das
Medium schnell abgesaugt wurde und 1 ml 0,1 n HCl zu jeder
Vertiefung gegeben wurde. Die Proben wurden eingefroren,
bis cGMP durch einen Radioimmuntest (NEN-Kit) bestimmt
wurde. Zum Studium der inhibitorischen Wirkung wurden die
Zellen 24 Stunden lang in RPMI 1640 (die Konzentration von
L-Arginin betrug 1,2 mM) mit oder ohne LPS (0,1 µg/ml) in
kubiert. IBMX (0,1 mM) wurde 30 Minuten vor der cGMP-
Extraktion hinzugegeben, während die getesteten Substanzen
(10-4 M) vorhanden waren oder nicht. Die Verringerung der
cGMP-Produktion wurde gemessen (% Verringerung) und die
erhaltenen Ergebnisse werden wie folgt zusammengefaßt.
Verringerung der cGMP-Produktion (%) | |
Kontrolle | |
0 | |
L-NMMA | 35 |
Beispiel 1 | 30 |
Beispiel 2 | 35 |
Beispiel 3 | 25 |
Beispiel 4 | 25 |
Beispiel 5 | 35 |
Beispiel 6 | 35 |
Beispiel 8 | 25 |
Beispiel 13 | 25 |
Beispiel 17 | 30 |
Dieses Protokoll wurde verwendet, um die Wirkung der
Verbindungen auf die Cyclooxygenase zu testen. Die Messung
der Thrombocytenaggregation wurde nach Cazenave et al
(Ann. Biol. Chem. 1983, 41, 167-179) durchgeführt. Aus der
Auriculararterie eines männlichen Neuseeland-Kaninchens
(2,5 kg durchschnittliches Körpergewicht) wurde auf ACD
(Zitronensäure/Natriumcitrat/Dextrose) als Anticoagulans
Blut abgenommen. Die gewaschenen Thrombocyten wurden vor
bereitet und dann in die Küvette des Aggregometers
( Coultronics Chronolog Aggregometer) übergeführt. Die
Zugaben der Antagonisten und der Arachidonsäure (0,5 mM)
wurde durchgeführt. Der Prozentsatz der Transmission, der
der Aggregation (oder ihrer Hemmung) entsprach, wurde ge
messen, um die IC50 zu bestimmen. Die Ergebnisse sind wie
folgt zusammengefaßt, wobei die Abkürzung NA nicht aktiv
bedeutet.
Verbindungen | |
IC₅₀(M) | |
Aspirin|2,10-4 | |
Indomethycin | 2,10-5 |
L-NMMA | NA |
Beispiel 1 | 3·10-4 |
Beispiel 2 | <5·10-4 |
Beispiel 3 | 2·10-4 |
Beispiel 4 | <5·10-4 |
Beispiel 5 | 5·10-4 |
Beispiel 6 | 4·10-5 |
Zellen vom macrophagen Typ wie die J774 A1 Zellinie sind
in der Verwendung interessant, da sie bei einer Entzündung
wichtige Zellen sind und große Mengen NO- (aufgrund der
Induktion der NO-Synthase) und Cyclooxygenaseprodukte pro
duzieren. Sie werden mit Lipopolysaccharid (LPS) in
Gegenwart von γ-Interferon (INFγ) aktiviert. Dieser Test
wurde verwendet, um die Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit der Assoziation ihrer getrennten
Stammverbindungen zu vergleichen.
Monocyten-/Macrophagenzellen aus der Maus wurden in einem
mit Dubecco′s Medium modifizierten Eagle′s Medium bei
37°C gezüchtet. Die Zellen wurden auf Kulturplatten
(NUNC) mit 24 Vertiefungen ausplattiert und für die
Experimente in einer Konzentration von etwa 2·105
Zellen/Platte verwendet. Die Zellen wurden mit LPS
(1 µg/ml) aus E. Coli (SO55:B5) und mit recombinantem IFNγ
(50 U/ml) aus der Maus aktiviert und dann in Gegenwart
oder Abwesenheit der Verbindungen inkubiert. Nach 48
Stunden wurden die Nitrit-(NO2-)Gehalte, die mit der
Aktivierung der NO-Synthase einhergingen, in den
Kulturmedien mit dem colorimetrischen Verfahren nach Green
et al (L. Green, D. Wagner, J. Glogowski, P. Skipper, J.
Wishwok and S. Tannenbaum, Analysis of nitrate, nitrite
and (15N) nitrate in biological fluids. Analytical
Biochemistry 126, 131-138, 1982) geprüft.
Die NO2-Produktion war in Abwesenheit oder Anwesenheit der
Verbindungen nicht detektierbar, wenn die Zellen nicht ak
tiviert wurden. In aktivierten Zellen betrug die IC50 für
L-NMMA, L-NO und L-NAME 8·10-6 M, 1,5-10-5 M bzw. 10-3
M, wohingegen die cyclooxygenasehemmenden Gegenspieler
Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Indomethacin,
Meclofenamat praktisch inaktiv waren und eine nicht signi
fikante Hemmung zwischen 0,5 bis 15% ergaben.
Zur Erläuterung der potenteren Wirkung der Verbindungen im
Vergleich mit einer Assoziation sind in der folgenden
Tabelle einige Beispiele angegeben. Es wird der
Prozentsatz der Hemmung der Nitritproduktion dargestellt,
die durch LPS + INF auf der J774-Zelllinie induziert wor
den ist:
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen bei gleichen Konzentrationen aktiver sind als
die Assoziation der getrennten Stammverbindungen, von de
nen sie stammen. Es zeigt sich auch ein potenzierender
Effekt der Kombination eines NO-Synthasehemmers und eines
Cyclooxygenasehemmers.
In denselben Experimenten wie oben beschrieben wurden die
Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der
Assoziation auf die Produktion von Cyclooxygenaseprodukten
verglichen, um zu verifizieren, ob die Steigerung der
Aktivität der Verbindungen auch mit der Cyclooxygenase
hemmung einhergeht. Mengen eines der durch die Zelllinie
J774 A1 produzierten Hauptprodukte der Cyclooxygenase
(d. h. 6-keto-PGF1 α), der stabile Metabolit von PGI2, wur
den durch einen speziellen Radioimmuntest (NEN, NEK 025-
Kit) geprüft.
Zunächst wurde beobachtet, daß die Freisetzung von 6-keto-
PGF in die Kulturmedien nicht durch L-NMMA, L-NAME oder
L-NO beeinflußt wurde, sondern in einer dosisabhängigen
Weise mit Indomethacin und Aspirin mit einer IC50 von
10-6M und 10-5M aufgehoben wurde.
Der Prozentsatz der Hemmung der 6-keto-PG Fl-Produktion,
die durch LPS + INF in der J774A1-Zelllinie hervorgerufen
wurde, ist in der folgenden Tabelle dargestellt, die
zeigt, daß die Kombinationen eine größere Aktivität bietet
als die Assoziation.
Zur Bestätigung der mit der J774-Zelllinie erhaltenen
Ergebnisse, die bei einem Vergleich mit der Assoziation
eines Cyclooxygenaseinhibitors mit einem NO-
Synthaseinhibitor eine wirkungsvollere Aktivität der
synthetisierten Verbindungen zeigten, wurden auf aktivier
ten Mausmacrophagen ähnliche Experimente durchgeführt.
Peritoneale Macrophagen wurden aus der Peritonealhöhle
weiblicher BBA/2 Mäuse im Alter von 7-8 Wochen 3 Tage nach
der Injektion von Thioglycollat (3%, 1,5 ml/Maus) erhal
ten. Die Macrophagen (2.105 Zellen/Vertiefung) wurden bei
37°C mit LPS (E.Coli: 0111B4) (0,1 µg/ml) und rekombinan
tem Maus-INFγ (100 U/ml) in den Vertiefungen einer
Microplatte mit 96 Vertiefungen 20 Stunden lang auf RPMI
1640, 10% FBS, aktiviert, dann gewaschen und weitere 24
Stunden inkubiert. Die Zellen wurden in Abwesenheit oder
Anwesenheit der verschiedenen Verbindungen inkubiert, und
die Nitritgehalte wurden in den Kulturmedien, wie bereits
beschrieben, gemessen.
Der Prozentsatz der Variation im Vergleich zur Kontrolle
beträgt 56% für die Kombination von Indomethacin und
L-NMMA (d. h. Beispiel 10) 32% für die Assoziation von
Indomethacin und L-NMMA und weniger als 30% für jede ge
trennte Verbindung.
Darüber hinaus beträgt der Prozentsatz für die Kombination
von Indomethacin und L-NAME (d. h. Beispiel 15) 48%, 25%
für Indomethacin und weniger als 15% für L-NAME und die
Assoziation.
Glutamat und Aspartat sind wichtige neuroexcitorische
Mediatoren, die an der cerebralen Ischämie beteiligt sind.
Ihre Wirkungen werden nämlich durch die Aktivierung des
NMDA Rezeptors vermittelt. Die i.v.-Injektionen einer ho
hen Dosis NMDA führten in weniger als 35 Sekunden bei den
Mäusen zur Letalität. Jegliche Verbindungen, die die Zeit
der Letalität bei diesem Test verzögern können, werden als
potentielle antüschämische Verbindungen betrachtet. Da die
Wirkungen von Glutamat und Aspartat möglicherweise nicht
durch eine verstärkte Freisetzung von NO übertragen wer
den, wurde dieser Test dazu verwendet, die Verbindungen
einem Screening zu unterziehen und die Wirkung einer
Kombination und einer Assoziation der getrennten
Verbindungen in vivo zu differenzieren.
Männlichen OF1-Mäusen (20-22 g, Charles River) wurde
250 mg/kg NMDA (iv) eine Stunde nach der oralen
Verabreichung der Substanzen injiziert. Die Überlebenszeit
wurde gemessen.
Somit ist die Kombination viel aktiver als die getrennten
Verbindungen allein oder in Assoziation. Dies zeigt auch
einen Synergismus bei der Kombination an.
Die systemische, intraperetoneale (ip) Verabreichung der
Verbindungen wurde 5 Stunden nach der corticalen
Infarktion, die durch Occlusion der mittleren, cerebralen
Arterie bei männlichen Schweizer Mäusen (20-22 g) nach
Duverger et al. Pharmacology of cerebral ischemia in
Krieglstein and Oberpichler, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, 409-413, verursacht
wurde. 4 Tage später wurden die Mäuse getötet und ihr
Gehirn entfernt und eingefroren, um dann in coronale
Scheiben von 10 µm Dicke geschnitten zu werden. Die
Flächeninfarktion wurde durch eine Bildanalyse gemessen.
Die Verringerung des Infarktvolumens wurde gemessen und
mit einem nicht behandelten Tier verglichen. Der angegebe
ne Prozentsatz zeigte die mittlere Verringerung des
Infarkts von 6 Tieren pro Gruppe - MK 801. Als
Kontrollsubstanz wurde ein NMDA-Antagonist verwendet. Die
erhaltene Ergebnisse lauten wie folgt.
Infarktverringerung | |
MK 801 (3 mg/kg)|-51% | |
Beispiel 1 (3 mg/kg) | -68% |
Beispiel 2 (3 mg/kg) | -55% |
Beispiel 3 (3 mg/kg) | -70% |
Beispiel 10 (3 mg/kg) | -64% |
Beispiel 17 (3 mg/kg) | -69% |
Wie zuvor berichtet, besitzen die Assoziation eines NO-
Synthaseinhibitors und eines Cyclooxygenaseinhibitors ei
nen synergistischen Effekt bei der Wiederherstellung des
Blutdruckes und der vasculären Reaktivität bei endotoxini
schen oder septischen Tieren.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht 280-320 g)
wurden punktiert. Eine Stunde nach der Punktierung wurde
den Tieren 60 Minuten lang Endotoxin (EDTX, Escherichia
Coli, Lipopolysaccharid, O III, B = 300 µg/kg/Stunde)
verabreicht. Dies führte zu einer wichtigen Hypotension
und einem Verlust der vasculären Reaktivität gegenüber
vasopressiven Mitteln wie Methoxamin. Nach 60minütiger
Perfusion der Verbindungen mit Endotoxin wurde eine Dosis-
Antwortkurve auf Methoxamin auf kumulative Weise aufge
zeichnet, und ein ED50-Wert (50% der wirksamen Dosis zur
Wiederherstellung der normalen Reaktion auf Methoxamin)
wurde für jedes Tier durch eine Regressionsanalyse be
stimmt. Die erhaltenen Ergebnisse lauten folgendermaßen:
Die Produkte wurden per os (p.o.) oder intraperetoneal (i.p.)
an Gruppen zu 10 Mäusen in zunehmenden Dosen verabreicht. Die
LD50 (50%ige letale Dosis) der Tiere umfaßt 100 bis 1 000 per
os und 150 bis 500 i.p.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Dosis von
1 bis 300 mg pro Tag verabreicht werden.
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel AB, die ein Salz oder
ein Amid sein können, dadurch gekennzeichnet, daß
- - A ein Cyclooxygenaseinhibitor darstellt, der eine zu gängliche Säurefunktion aufweist, wobei der genannte Cyclooxygenaseinhibitor die allgemeine Formel RCOOH auf weist, worin COOH für die zugängliche Säurefunktion steht und R für das geeignete Radikal des Cyclooxygenaseinhibitors steht und
- - B die L-Form von Argininanaloga der Formel darstellt, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe steht und R3 eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Hydrazino-, Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn AB ein Salz ist, worin R2 für ein Wasserstoffatom steht, R3 keine Aminogruppe darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Cyclooxygenasehemmer der allgemeinen Formel RCOOH
ausgewählt ist aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure,
Mefenamsäure, Ibuprofen, Indomethacin und Sulindac.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form eines Salzes
der allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, daß R, R1, R2 und R3 die oben ge
gebene Definition besitzen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form eines Amids
der allgemeinen Formel
dadurch gekennzeichnet, daß R, R1, R2 und R3 die oben ge
gebene Definition besitzen.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Schritt der
Umsetzung von im wesentlichen äqumolaren Anteilen einer
Verbindung A oder einer Vorstufe einer solchen Verbindung
A, worin A die oben gegebene Definition besitzt mit einer
Verbindung B oder einer Vorstufe einer solchen Verbindung
B, worin B die oben gegebene Definition besitzt, unter ge
eigneten Bedingungen umfaßt.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen
in Form eines Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß das ge
nannte Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der allge
meinen Formel A oder einer Vorstufe derselben, worin A die
oben gegebene Definition besitzt, mit einer Verbindung der
Formel B oder einer Vorstufe derselben, worin B die oben
gegebene Definition besitzt, in Wasser oder in einem
Gemisch aus Wasser und Alkohol bei einer Temperatur von
Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches
umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen
in Form eines Amids, dadurch gekennzeichnet, daß das ge
nannte Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der allge
meinen Formel B oder einer Vorstufe derselben mit der
Vorstufe der Verbindung A der Formel RCOX, worin R die
oben gegebene Definition besitzt und X für ein Halogenatom
steht, in Acetonitril bei einer Temperatur von 0°C bis
Raumtemperatur in Gegenwart einer Base umfaßt.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es
eine wirksame Menge der Verbindungen nach den Ansprüchen 1
bis 4 in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen
Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält.
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