JP2000511177A - インスリン非依存性糖尿病治療のためのアミノグアニジンカルボキシレート ラクタム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療のための式Ｉ〜VIIIの新規化合物およびこの目的のための式IXないしXの既知化合物の新しい使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 インスリン非依存性糖尿病治療のためのアミノグアニジン カルボキシレート ラクタム類 発明の背景 本発明は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；グルコース耐性の障害 ；および肥満症を治療するための新規化合物および新規方法を提供する。 インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭおよびII型糖尿病は、同義語であ る。絶食後ＮＩＤＤＭ患者は異常に高い血中グルコース濃度を有して、食後また はグルコース負荷試験として知られる診断試験の後に、遅延したグルコースの細 胞内取り込みを示す。ＮＩＤＤＭは、承認された判定基準(American Diabetes A ssociation,Physician's Guide to Insulin-Dependent(Type I)Diabetes,19 88;American Diabetes Association，Physician'sGuide to Non-Insulin-Depend ent(Type II)Diabetes,1988)に基づき診断される。 グルコースの標準用量を経口的または非経口的に投与した後、血中からのグル コースの代謝クリアランス速度が通常の集団で一般に起こるよりも小さい場合、 グルコース耐性障害は生じる（American Diabetes Association，Physician's G uide to Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes,1988）。また、グルコース 耐性障害は、ＮＩＤＤＭ、インスリン依存性糖尿病、若者の中年糖尿病、妊娠性 糖尿病および肥満症で生じ得る。また、グルコース耐性障害は、これらの疾患状 態の診断基準を満たさない人にも生じる。糖尿病でない人のグルコース耐性障害 は、ＮＩＤＤＭ進行の素因因子である。 肥満症は、年齢、性別、身長および体格で容認される標準以上の過剰な体重に 起因する体脂肪含量増加の状態である（Bray,Obesity,An Endocrine Perspectiv e,p.2303,Multihormonal System and Disorders(1989)）。容認される標準は、 生命保険の死亡率知識（life insurance mortality experience）および身体構 成に関係する疾病率により決定されている。肥満の個体で生じる過度な疾病 率は、この状態を素因とする疾患に起因する。それらには、癌、心臓脈管系疾患 、消化器疾患、呼吸器疾患および糖尿病を包含する。 インスリン非依存性糖尿病で生じるごとき慢性高血糖症患者において、グルコ ース依存性蛋白質架橋は、標準を上回る速度で起こる（Bunn,American Journal of Medicine ,Vo1.70,p.325,1981）結果、蛋白質３次構造を変化させる(Brownlee ,Chapter 18,Diabetes Mellitus,p.279,1990)。蛋白質の過剰な非酵素的グリコ シル化は、精神障害、腎臓病、網膜症、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症 ごとき糖尿病合併症および糖尿病でないヒトにおける老化の合併症の一因となる （Brownlee,1990,前記）。 高血糖症は、一般集団において容認される標準を上回る血中グルコース濃度と して定義される（American Diabetes Association，Physician's Guide to Non ー-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes,1988）。 糖尿病患者の異常に高い血中グルコース濃度を減少させることは、糖尿の苦痛 、および糖尿病に関係する過度に高い死亡率および罹患率を減少させることによ って患者に有益である(Kahan,Diabetes Mellitus Theory and Practice,4th ed. Chapter 26,p450.1990)。肥満である糖尿病患者に対する体重減少は、その結果 過度に高い血中グルコースレベルを長期間の減少させる。糖尿病の体重減少のこ の有益な効果の結果、体重減少は糖尿病の肥満患者のために選ばれる治療法であ る(Karam,Chapter 33,Diabetes Mellitus,p.298,1982)。糖尿病と肥満の関係が 知られているので、それらの両者を治療あるいは予防できる薬物を有することと なるは有益であろう。 情報の開示 ３-(1-(アミノメチル)ヒドラジノ))プロパン酸は、殺菌剤および殺虫剤になる ことがＪＰ５４１２８５２３(Chem.Abstr ．92:75899h)に報告されている。N−( ヒドラジノイミノメチル)−グリシンの合成は、Gante,J.Chem.Ber.,101,1195(19 68)に報告されている。ある種のアルキリデン−アミノグアニジン誘導体類は「例 えば、糖尿病の副作用の治療または特に歯の染色を防ぐために使用された、2‐ アルキリデン−アミノ：グアニジン誘導体を用いる身体蛋白質(body proteins) の進行し たグリコシル化の阻害−」と題する米国特許第５,２７２,１６５号に記述されて いる。アルギニンのアミノグアニジンアナログ類は、ＤＥ４２４４５３９−Ａ１ およびＷＯ９１０４−０２３−Ａに開示されている。米国特許第５，１３２,４ ５３号は、Ｎ6‐(ヒドラジノ：イミノ：メチル)‐リジンが、酸化窒素形成の阻 害剤としておよび高血圧症を治療するのに有用であることを開示する。ＥＰ−２ ３０−０３７−Ａは、抗虚血および心臓保護活性を有するある種の新規な2‐置 換グアニジン誘導体類を開示する。米国特許第３,４１２,１０５号は、ＭＡＯ阻 害剤および長時間作用性降圧剤としてのβ‐アリール‐N‐グアニジノ‐(β‐ア ラニン類またはα‐カルボキシ‐β‐アラニン類)を開示する。「ＮＩＤＤＭの治 療のためのアミノグアニジンカルボン酸塩類」が、ＵＳ ９５／１４１２６出願 に開示されている。サイクリックアミノグアニジンカルボン酸塩類が、「生理学 的メイラード反応阻害剤としてのヒドラゾノチアゾール類およびイミダゾール類 の調製および処方」（ＷＯ９４１９３３５ Ａ１、Chem.Abstr.122:314548）に開 示されている。 メイラード反応阻害剤としての、ある種のα‐ヒドラゾノイミダゾリジン‐4 ‐オン類、‐チアゾリジン‐4‐オン類および関連化合物の調製がＥＰ５３１， ８１２に記述されている。ある種のウラシル誘導体類の調製がＷＯ８９／１０, ７０１に記述されている。公開特許公報第７9,１２８,５９０号は、ある種の3‐ アミノ‐5‐ヒドロキシ‐6,7‐ジヒドロ‐1[H]‐1,2,4‐トリアゼピン類を記述 する。 発明の概要 本発明は、 (1)式Ｉ〜VIII： ［式中、Ｇは(ＣＨ₂)_nであり； ここに、Ｇ’は(ＣＨ₂)_mであり； ここに、Ｇ”は(ＣＨ₂)_pであり； ここに、ＲはＨまたはＮＨ₂であり； ここに、ｎは１〜５の整数であり； ここに、ｍは０〜４の整数であり； ここに、ｐは０〜３の整数であり； ただし、式II中で少なくとも１つのＲ基はＮＨ₂でなければならず、およびＧ が(ＣＨ₂)₁である場合、式IIは式XI により表わされる構造を除外し、 ただし、式Ｉ中Ｇが(ＣＨ₂)₁である場合、少なくとも１つのＲ基はＮＨ₂でな け ればならず； ただし、式VIIII中Ｇが(ＣＨ₂)₂である場合、少なくとも１つのＲ基はＮＨ₂で なければならない。］ の化合物またはその薬理学上許容される塩、 (2)ＮＩＤＤＭまたは肥満症を治療または予防するために有効な量の式IX〜XIの 化合物： を全身投与することよりなる該ＮＩＤＤＭまたは肥満症に感受性のあるまたはそ れを経験している患者において、インスリン非依存性糖尿病または肥満症を治療 または予防するための方法を提供する。 医薬上許容される酸付加塩の例には：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、 アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、 クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩 、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン 酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2‐ヒドロキシエタンスルホン 酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2‐ナフタレンスルホン酸 塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3‐フェ ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩 、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を 包含する。 用いられる式Ｉ〜VIIIの化合物の用量は、毎日0.1ないし100mg/kg体重である 。好ましい用量は1〜50mg/kg/日である。投与は、経口、非経口、鼻腔内、バッ カル、 舌下、直腸内または経皮の経路によってすることもできる。経口経路が好ましい 。 本発明の新規化合物は一般式Ｉ〜VIIIによって与えられる。ＮＩＤＤＭの治療 における使用ために請求された既知化合物を式IX〜XIにより表す。 一般式Ｉ〜VIIIによって表わされる本発明の化合物のうち、表１にリストした 化合物が特に好ましく、それらの好ましい有用性は、ＮＩＤＤＭおよびその合併 症の治療においてである。それらの調製手順を第４章に与える。表２は、本発明 によって具体的に請求される化合物のリストを含む。 かくして、本発明は驚くべきかつ予期せぬ抗糖尿作用を持つ新規および既知化 合物を提供する。 ＫＫＡｙマウスへのおおよそ100〜500mg/kg/日の用量での本発明の化合物投与 の結果、インスリン非依存性糖尿病げっ歯類モデルにおいて高血糖症が部分的ま たは完全に改善される（具体的な化合物を表１および２にリストする；Chang、W yse、Copeland、Peterson、およびLedbetter、Diabetes 1985,p.466,1986参照） 。ＫＫＡｙマウスはインスリン抵抗性であって（Changら,前記）、非絶食血中グ ルコースレベルがこれらの動物において低下するという発見は、請求化合物での 治療後にインスリン抵抗性が大抵小さくなることを示す。ＫＫＡｙマウスは、正 常な異系交配マウスに比較して肥っており(Changら、前記)、本発明の化合物の 投与の結果、体重が減少する。 この一連の中で最も好ましい化合物である4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミ ノ‐2‐イミノ一塩酸塩を糖尿病ＫＫＡｙマウスに対して3日間投与をすると、動 物の非絶食血中グルコースレベルを低下させる(表３参照)。125mg/kg/日の用量 は、700mg/kg/日での3‐グアニジノプロピオン酸の効果とおおよそ同等である血 中グルコースレベルの低下を生じさせた。4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ ‐2‐イミノ一塩酸塩のより高用量では、血中グルコース濃度により大きな低下 を生じさせた。 肥満ＫＫＡｙマウスへの３日間の4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐ イミノ一塩酸塩の投与は、動物の体重を減少させた(表３参照)。125mg/kg/日の 用量では、対照マウスに比較して体重の‐1.90％の減少を生じさせた。4‐イミ ダゾリ ジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩のより高用量では、肥満マウスの体 重にさらに大きな減少を生じさせた。 糖尿病の肥満ＫＫＡｙマウスへ4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イ ミノ一塩酸塩の種々の関連構造アナログを３日間投与した結果、これらのマウス の異常に上昇した血中グルコースを減少させ、または動物の過剰な体重を減少さ せた(表４)。4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩、なら びに1,2,4‐トリアジン‐3,6‐ジオン、テトラヒドロ‐、3‐ヒドラゾン一塩酸 塩および2,4‐イミダゾリジンジオン、3‐アミノ‐2‐ヒドラゾン一塩酸塩の混 合物は、血中グルコースおよび体重を共に減少させた。1,2,4‐トリアジン‐5(2 H)‐オン、3-アミノ‐1,6‐ジヒドロ一塩酸塩および1,2,4‐トリアジン‐3,5(2H ,4H)‐ジオン、ジヒドロ‐、3‐ヒドラゾン一塩酸塩は、体重の減少を生じさせ た。血中グルコースレベルは、３日間の実験中にこれらの化合物では減少しなか った。肥満で糖尿病のヒトにおける平均血中グルコースレベルは、体重が12、36 、64週間で減少する場合、低下するので、1,2,4‐トリアジン‐5(2H)‐オン、3 ‐アミノ‐1,6‐ジヒドロ一塩酸塩および1,2,4‐トリアジン‐3,5(2H,4H)‐ジオ ン、ジヒドロ‐、3‐ヒドラゾン一塩酸塩での体重減少は、長期間投与で高血糖 状態に改善を引き起こすはずである。 糖尿病患者において、以下のように、治すための治療的有益性のあろういくら かの代謝疾患がある:食後および絶食状態でのグルコースの異常上昇した血中レ ベル、血流からのグルコースの遅延した消失（American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes,1988）および 糖尿病合併症の進行にかかわる蛋白質の過剰なグリコシル化（Brownlee,前記） 。さらに、肥満は頻繁にインスリン非依存性糖尿病と関連し、これらの患者にお いて障害されたグルコース代謝を悪化させる（HortonおよびJeanrenaud,Chapter 27,Obesity and Diabetes Mellitus,1990）。インスリン非依存性糖尿病の最 善の治療は、これらの疾患を全て治療するであろうが、特に肥満を治すであろう （Karam,Chapter 33,Diabetes Mellitus and Obesity,p.298,1982;Kahn,Diabete s Mellitus Theory and Practice,4th ed.，Chapter26,p.450,1990）。インスリ ン非依存性糖尿病において生じ得るごとき蛋白質の過剰なグリコシル化は、糖尿 状態での血中グ ルコース濃度の異常な上昇を減少させることによって予防できる(Holman and Tu rner,Diabetic Medicine,5:582-588,1988;Benjamin and Sacks，Clin Chem.4-15 :683-687,1994)。 糖尿病よりなる多重代謝欠損に積極的に影響すること、および糖尿病の治療薬 として前に請求された他のグアニジン化合物とそれらの薬理作用を明確に区別で きる１を超えるメカニズムにより代謝欠陥を予防することは、請求化合物の能力 である。請求化合物は、ＮＩＤＤＭの治療において、アミノグアニジン、ジアミ ノグアニジン、3-グアニジノプロピオン酸、およびメトホルミンより予期せぬこ とに優れている。というのは、それらが所望の活性のより完全なスペクトルを提 供し、または低用量において有効であるからである。 請求化合物は、代謝的に作用して過剰な血中グルコース濃度を低下させるので 、請求化合物はジアミノグアニジンおよびアミノグアニジンに比較して、糖尿病 治療において予期されない利点を提供する。障害されたグルコース耐性または肥 満症の治療において、請求化合物はアミノグアニジンおよびジアミノグアニジン より予期せず優れている。というのは、アミノグアニジンおよびジアミノグアニ ジンがこの点で効力が欠けるからである。アミノグアニジンおよびジアミノグア ニジンは、in vitroにて蛋白質の非酵素的グリコシル化およびin vivoにて進行 したグリコシル化最終生成物の形成を阻害する(Kumari，Umar，Bansal，and Sah ib,Diabetes,40:1079-1084,1991)。非酵素的蛋白質グリコシル化のその阻害に基 づき、アミノグアニジンは糖尿病の治療における有用性を持つことが示唆されて きている(Brownlee,前記)。アミノグアニジンは、正常なげっ歯類またはアロキ サンまたはストレプトゾトシンの注射により糖尿病としたラットの血中グルコー スレベルに対して効果を持たない(Kumari，Umar，Bansal，Sahib,前記；Yagihas hi，Kamijo，Baba，Yagihashi，and Nagai,Diabetes,41:47-52,1992;Edelstein and Brownlee，Diabetologia，35:96-97,1992;Oxlund and Andreassen,Dia betologia ,35:19-25,1992)。ジアミノグアニジンは、正常ラットまたはアロキサ ン糖尿病ラットの血中グルコースレベルに対して効果はない(Kumari，Umar，Ban sal，Sahib,前記)。アミノグアニジンは、正常ラットまたは糖尿病ラッ トの体重に対して効果はなく(Kumari，Umar，Bansal，Sahib,前記；Yagihashi， Kamijo，Baba，Yagihashi，andNagai,前記；Oxlund and Andreassen,Diabetolog ia ,35:19-25,1992)、またはその結果、ヒトおよびラットの体重が増加する(Bayl in，Horakova，and Beaven,Experientia,31:562,1975)。ジアミノグアニジンは 、正常ラットまたはアロキサン糖尿病ラットの体重に影響しない(Kumari，Umar ，Bansal，Sahib,前記)。グルコース耐性に対するアミノグアニジンまたはジア ミノグアニジンの効果はまだ証明されていない。 請求化合物は、予期せぬことに、糖尿病の治療において3‐グアニジノプロピ オン酸より優れている。というのは、後者は高血糖症のコントロールにおいてほ とんど効力がないためである。3‐グアニジノプロピオン酸は糖尿病げっ歯類に おいて高血糖症および過剰な体重を減少させて、グルコース耐性を改善すること が以前に示されている(Meglasson,Wilson,Yu,Robinson,Wyse,and de Souza,J.Ph arm.and Exp ．Therapeutics ,266:1454-1462,1993)。本請求において最も好まし い化合物、4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩は、ＫＫ Ａｙマウスの異常に上昇した血中グルコースレベルを低下させることにおいて、 3‐グアニジノプロピオン酸より強力である。ＫＫＡｙマウスの血中グルコース レベルを35％低下させるのに、後者の化合物の700mg/kg/日が必要である。血中 グルコースレベルの同様な低下は、4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐２‐ イミノ一塩酸塩の125mg/kg/日の用量で達成できる。 請求化合物は、糖尿病、グルコース不耐性、肥満の治療において予期せぬこと にメトホルミンより優れている。というのは、請求化合物と同一の動物モデルに おいて試験した場合に後者が効力が低かったからである。また、体重を減少する ことにおけるその効力に関して、メトホルミンの開示データは相反し、一貫した 結果を示していない。メトホルミンは、1000〜3000mg/日で投与するとインスリ ン非依存性糖尿病患者の高血糖を減少させ、1500‐2500mg/日で投与すると、そ のような患者のグルコースクリアランス速度を増大させることが以前に示されて きた(Bailey,Diabetes Care，15:755-772,1992)。げっ歯類は、ヒトよりメトホ ルミンに対して感受性がなく、従って、(体重に基づく)高用量が血糖効果を証明 するため に必要である（Bailey,Flatt,Wilcock,and Day,Frontiers in Diabetes Rese arch,pp.277-282,1990;Penicaud,Hitier,Ferre,and Girard,Biochem.J.262:881- 885,1989）。メトホルミンの慢性経口投与は、100mg/kg/日で新生児ストレプト ゾトシン糖尿病ラットに(Rossetti,DeFronzo,Gherzi,Steinら,Metabolism,39:42 5-435,1990)、400mg/kg/日でＤＢＭマウスに(Bailey,F1att,Wi1cock,and Day,前 記)、350mg/kg/日でZucker fa/faラットに(Penicaud,Hitier,Ferre,and Girard, 前記)、300mg/kg/日またはそれ以上でＫＫＡｙマウスに（Meglasson,Wilson,Yu, Robinson,de Souza,前記）投与する場合、高血糖を減少させる。メトホルミンの 慢性経口投与は、250mg/kg/日を受けた正常マウス、250mg/kg/日を受けたストレ プトゾトシン糖尿病マウスにおいて(Bailey,Flatt，Wilcock,and Day,前記)、ま たは250mg/kg/日を受けた糖尿病ob/obマウスにおいて(Bailey,Flatt,and Ewan,A rch.Int.Pharmacogyn. ,282:233-239,1986)、血中グルコース濃度に影響しなかっ た。264mg/kgのメトホルミンまたは132mg/kgのそのアナログ、ブホルミンの急性 投与では、ラットの血中グルコースレベルに影響しなかった(Tutwiler and Brid i，Diabetes,27:868-876,1978)。この請求における最も好ましい化合物、4‐イ ミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩は、ＫＫＡｙマウスにおい て試験すると、このモデルにおける異常に上昇した血中グルコースレベルを低下 させることについてメトホルミンより強力であった。ＫＫＡｙマウスの血中グル コースレベルを25％減少させるには、メトホルミン 300mg/kg/日が必要であっ た(Meglasson,Wilson,Yu,Robinson，Wyse，and de Souza，前記)。血中グルコー スレベルにおける同様の低下は、4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イ ミノ一塩酸塩 70〜125mg/kg/日の用量で達成できた。グルコース耐性を増大さ せることに関して、メトホルミンは、750mg/kgの用量を与えた場合の正常ラット (Tutwiler and Bridi,前記)、または50mg/kgで与えた場合の正常マウス（Bailey ，Flatt，Wilcock，and Day，前記）でグルコース耐性に影響しないと報告され てきている。250mg/kgで正常マウスまたはストレプトゾトシン糖尿病ラットに与 えられた場合、経口グルコース耐性は増大した(Bailey，Flatt，Wilcock，and D ay,前記)。体重の減少に関して、メトホルミンは１年間治療されたインスリン非 依存性糖尿病患者において体重の減少を引き起 こすこと(Bailey,前記)、または同様の期間に治療された肥満のインスリン非依 存性糖尿病患者の体重において有意な効果は無かったこと(Multi-centre Study,Diabetologia ,24:404-411，1983)が報告されている。メトホルミンは、240mg/kg /日で投与された場合の糖尿病ob/obマウスまたは60mg/kg/日で投与された場合の ストレプトゾトシン糖尿病マウスにおいて体重減少を生じなかった(Lord,Atkins ,and Bailey,Diabetologia 25:108‐113,1983)。メトホルミンは、化合物 1700 mg/kg/日で処置されたＫＫＡｙマウスにおいて統計学的に有意な体重減少を生じ たが、より低用量の場合生じなかった(Meglasson，Wi1son，Yu，Robinson，Wyse ，and de Souza,前記)。比較により、N‐(ジヒドラジノメチレン)‐グリシンは1 00mg/kg/日でＫＫＡｙマウスに投与された場合、この肥満性マウス種に体重減少 を起こすことについて、メトホルミン1700mg/kg/日とおおよそ同様の効果であっ た(Meglasson，Wilson，Yu，Robinson，Wyse，and de Souza,前記)。 本発明の化合物調製の一般的方法は、反応図式１〜４の具体的反応により示さ れる。これらの技術の具体的な例は、好ましい具体例の記載中に示す実験的手順 において見出される。他の出発物質を用いることによって、本発明の種々の化合 物を調製することもできる。次の参考資料は本発明の化合物の一般的合成または その合成に必要な中間体に関連する手順を論ずる。 反応図式 １：Gut，J.；Hesoun，D;Novacek，A.Coll ．Czech．Chem．Comm．3 1，2014(1966)。 反応図式 ２：Bierowska-Charytonowics，D.；Konieczny，M．Rocz.Chem.，4 7,2199(1973)。 反応図式 ３および４：US 95/14126。 式IX〜XIの既知化合物に対する具体的な参考資料は、以下に供給される:Svetk in,YV;Minlibaeva，A.N．Chem.Abstr. 89:43345(1978)；Shirai，K.；Kumamoto ，T.；Kobayashi，Y.；Ri，T．JP 78-35581(Chem ．Abstr. 92:146819);”Cephal osporinderivatives with bactericidal activity”,NL 7507539,Chem.Abstr. 8 7:201565;”Cephalosporins”，DE 75-2525840，Chem ．Abstr. 86:155677。 好ましい具体例の記載 次の実験手順は、本発明の多数の化合物の調製を記述する具体的な実施例であ る。 実施例１:1,2,4‐トリアジン‐5(2H)‐オン、3‐アミノ‐1,6‐ジヒドロ一塩酸 塩 （化合物 ４） 炭酸水素アミノグアニジン(13.5g、91.5mmol)、濃ＨＣｌ(30ml)および水(70ml )の溶液を抱水クロラール(16.5g、11.2mmol)と混合した。得られた溶液を1時間 還流した。反応物を半量まで濃縮し、その時点で白色の沈殿物が生成した。反応 物を冷却し濾過した。粗固体を3N ＨＣｌから再結晶して、白色の結晶固体とし て２の9.66g(52％)を得た。MP:185-188℃。¹H NMR(D₂O):δ7.50(s,1H)。 元素分析C₃H₈N₄O₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして計算値:C，19.51;H，4.88;N，30.35. 測定値:C，19.47;H，4.89;N，30.54。 水(100ml)中の２(3.00g、23.1mmol)の懸濁液を還流しつつ48時間撹拌した(物 質は24時間後に溶液となった)。48時間後に反応物を室温まで冷却した。黄色の 沈殿物を集めて水から再結晶した。この物質をＭｅＯＨ/Ｈ₂Ｏから再結晶して、 黄色結晶固体として３（1.30g、50％）を得た。MP:>290℃。¹H NMR(DMSO-d₆):δ 12.31(bs、1H),7.34(s、1H),6.98(bs、2H)。元素分析C₃H₄N₄Oとして 計算値:C ，32.14;H，3.57;N，50.00。測定値：C，31.98;H，3.56;N，50.14。 水（40ml）および濃ＨＣｌ(8ml)中の３(1.65g、14.7mmol)の溶液を40psiで1.5 時間10％Pd/C(165mg)上で水素化した。反応混合物を濾過し、真空中で濾液を濃 縮した。残渣をＭｅＯＨから再結晶して、白色固体として４(1.48g、68％)を得 た。MP:204-205℃(dec).1H NMR(CD₃OD):δ3.60(s，2H).元素分析C₃H₆N₄O・ＨＣ ｌとして計算値:C,24.16;H,4.70;N,37.58;Cl,23.49。測定値:C,23.88;H，4.39;N ，37.23;Cl，23.44。 実施例２：1,2,4‐トリアジン‐3,5(2H,4H)‐ジオン、ジヒドロ‐、 3‐ヒドラゾン一塩酸塩(化合物 ７) 水(29ml)およびＨＣｌ(12ml)中の1,3‐ジアミノグアニジン塩酸塩(5.00g、39. 8 mmol)の溶液に対して、グリオキシル酸一水和物(4.15g、45.１mmol)を添加した 。反応物を還流しつつ１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を半 量まで濃縮した。沈殿物を集め、ＭｅＯＨから2回再結晶して、白色結晶固体と して６(2.37g、37％)を得た。MP:242-244℃。¹HNMR(DMSO-d₆):δ9.00(bs,1H),7. 79(s,1H),5.60(bs,1H)。元素分析C₃H₅N₅O・ＨＣｌとして計算値:C,22.09;H,3.68 ;N，42.94；Cl，21.47。測定値:C，21.84;H，3.83;N，42.61;Cl，21.43。 ＭｅＯＨ(150ml)および水(30ml)中の６(3.00g、16.5mmol)の溶液を40psiで2.5 時間10% Pd/C(300mg)上で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃 縮した。残渣をＭｅＯＨ(2x)から再結晶して、灰色がかった白色結晶固体として ７(1.08g、40%)を得た。MP:199-200℃(dec).1H NMR(D₂O):δ3.94(s,2H).元素分 析C₃H₇N₅O・ＨＣｌとして計算値:C,21.82;H,4.85;N，42.42;Cl,21.21。 測定値:C，21.83;H，4.91;N，42.73;Cl，21.36。 実施例３：1,2,4‐トリアジン‐3,6‐ジオン、テトラヒドロ‐、３‐ヒドラゾン 一塩酸塩(化合物 ９) 1.0Ｍ ＨＣｌ水溶液(45ml)中の８(3.00g、20.4mmol)の溶液を室温で24時間静 置した（アリコートのNMR分析では残った出発物質はなく、新しい生成物の１： １の混合物を示した）。次いで、溶液をＴＨＦで総量500mlまで希釈した。油を 分離した。混合液を氷バケツ中で1時間冷やすと分離した油中にいくらかの結晶 が現れた。混合液の濾過は白色結晶固体(0.86g)を与えた。NMR分析は固体が生成 物９：１０の6:1の混合物(主要物は高磁場NMRシグナルを有する)であることを示 した。濾液中の油は継続的結晶を析出した。さらに1時間後、第２収量(0.55g)を 濾過によって集めて、それは同一生成物の８：１の混合物であった。第２収量を 水(10ml)に溶解し、次いでＴＨＦ(125ml)で希釈した。溶液を0℃で24時間放置し 、音波処理して、さらに0℃で24時間放置した。濾過は混合液の主組成物９のみ よりなる白色結晶87mgを与えた(高磁場NMRシグナル)。¹H NMR(D₂O)δ3.99(s,2H) ;元素分析C₃H₇N₅0.1ＨＣｌとして計算値:C,21.76;H，4.87;N，42.30;Cl，21.41. 測定値:C，21.71;H，4.77;N，41.89;Cl，21.60。 実施例４：2,4‐イミダゾリジンジン、3‐アミノ‐2‐ヒドラゾン一塩酸塩 （化合物 １０） 1.0Ｍ ＨＣｌ水溶液(33ml)中の８(2.20g、15.0mmol)の溶液を室温で放置した 。3日後、アリコートのNMR分析はそれぞれ、2：1の比でδ4.3およびδ4.0の2つ のピークを示した。45日後、比は3:1であって、10日後、比は5：1であった。そ の時点で、溶液をＴＨＦ(400ml)で希釈しその際に、油が分離した。混合液を0℃ で2日間放置し、その時点でいくらかの結晶が分離した油中に現れた。結晶を吸 引濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄した。真空中での乾燥により白色結晶(400mg )が得られ、これは１０：９の10：1の混合物であった。¹H NMR(D₂O)δ4.29(ｓ， 2H);元素分析C₃H₇N₅O・ＨＣｌとして計算値:C，21.76;H，4.87;N，42.30;Cl，21 .41。 測定値:C，21.59;H，5.01;N，42.51;Cl，21.25。 実施例５:4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐２‐イミノ一塩酸塩 （化合物 １２） 化合物１１(20.0g、135.9mmol)を10% ＨＣｌ(150ml)中に溶解し、得られた溶 液を雰囲気温度で一晩撹拌した。アリコートの¹H NMRは反応が一晩で完了してい ないことを示した。濃ＨＣｌ水溶液を加え、反応を¹H NMRによりモニターした。 ２時間後、混合液をＴＨＦ(800ml)で希釈し、混合液を２時間撹拌し、その時間 内に固体が沈殿した。固体を濾過し、真空中で乾燥して２つの環生成物の混合物 として9：1の比で粗4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩 を得た。この物質の一部(0.50g、3.0mmol)をＨ₂Ｏ/ＴＨＦから再結晶して、白色 結晶固体として0.23gの純粋な4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ 一塩酸塩を得た。m.p.209℃(d)。¹H NMR(D₂O)δ4.29(s,2H);¹³C NMR(D₂O)δ53.7 ，159.6，169.8．IR（mull）3528，3368，3280(b)，3251(b)，3160(b)，3111(b) ,3078(b)，1775，1757，1713(s)，1636，1614，1393，1189，638cm^-1;MS（EI）m /z（相対強度）129(M+，99)，130(8)，129(99)，101(17)，100(42)，85(8)，58( 48)，57(25)，56(9)，55(13)，45(43)。元素分析C₃H₈ClN₅O.Ｈ₂Ｏとして計 算値:C，19.96;H，5.47;N，38.27;測定値:C，19.91;H，5.47;N，38.03。 生物学的試験 本発明の化合物を下記の通り血中グルコースおよび体重を減少させるそれらの 能力についてテストした。 ＫＫＡｙマウスはＮＩＤＤＭおよび肥満症のげっ歯類モデルである(Chang,Wys e,Copeland，Peterson，and Ledbetter，1986)。予め処理された血液試料を後眼 窩洞から得、平均の予め処理した血中グルコースレベルが全ての群でおおむね同 じになるようにマウスを５〜６匹の群に配した。試験化合物を0.05〜0.5％の濃 度で食餌中に混入し、マウスは自由に食餌を取ることを許した。対照マウスは非 補足食餌を受けた。0日目に、マウスの重量を測り対照食餌または試験化合物を 補足した食餌を与えた。対照の食餌または試験化合物を補足した食餌を食べて3 日後、血液試料をグルコース濃度決定のために得て、動物の体重を測って体重減 少を決定した。食餌消費を試験開始に与えた食餌および試験終了での食餌の残り を測ることにより測定した。食餌消費は供給された食餌の重量から残りの重量を 引くことにより計算した。薬物摂取は食餌消費に食餌中の薬物濃度を乗じること によって計算した。この方法を用いて、薬物摂取はおおよそkg/日当たり遊離塩 基型62〜444mgであると決定された。血中グルコースデータは、試験群の平均血 中グルコース濃度を対照群の平均血中グルコース濃度で割って(処置/対照または Ｔ/Ｃで)表す。0.9以下のＴ/Ｃ値を生じる化合物は、活性のある抗高血糖薬であ ると考えられた。体重減少データは体重の百分率変化で表す。３日問にわたり体 重が対照より0.22％以上低下する化合物は、活性のある抗肥満薬であると考えら れる。典型的な肥満のヒト被験者(例えば、男性、身長68インチおよび30のBody mass index)において、0.22％/3日間の減少は1週間当たり１ポンドと等しいであ ろう(Bray,Endocrinology,3rd edition,Chap．143，p．2627，1995)。肥満のヒ トによる満足する体重減少についての広範に用いられる臨床的標準は1週問当た り１〜２ポンドである(Horton，DiabetesMellitus Theory and Practice，4th e dition，Chapter 27，p．461,1990)。かくして、0.22％/3日間の割合で体重を減 少させる薬物は有益であろう。 表 １ 本発明の好ましい化合物 表 ２ 本発明の具体的に請求される化合物 表 ３ 4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐２‐イミノ一塩酸塩の経口投与による ＫＫＡｙマウスにおける高血糖症および肥満の減少 おおよそ70、125および400mg/kgの用量を毎日送達するように当該化合物を0.0 5、0.10および0.30％で食餌中に混入すること以外は、前記した4‐イミダゾリジ ノン、1,3‐ジアミノ‐２‐イミノ一塩酸塩でＫＫＡｙマウスを処置した。対照 マウスは、非補足食餌を受けた。4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イ ミノ一塩酸塩との比較のために、3‐グアニジノプロピオン酸(3‐ＧＰＡ)を食餌 中の0.50％混入物（おおよその用量、700mg/kg/日）として投与し、1‐(ヒドラ ジノ‐イミノメチル)ヒドラジノ酢酸を食餌中の0.05、0.10および0.30％混入物( おおよその用量、70、100および320mg/kg/日)として投与した。データを対照マ ウスと比較した処置マウスの平均血中グルコース濃度比で示した。試験３日目の 体重の百分率変化を試験０日目と比較する。添加 血中グルコースＴ/Ｃ 体重％変化 4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩 0.05％ 0.87 -0.72 0.10％ 0.63 -1.90 0.30％ 0.40 -4.17 1‐(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ酢酸 0.05％ 0.63 -1.75 0.10％ 0.39 -3.74 0.30％ 0.30 -6.68 3‐ＧＰＡ 0.50％ 0.64 -7.81％ 表 ４ 試験化合物の経口投与によるＫＫＡｙマウスにおける 高血糖および肥満の減少 おおよそ89および440mg/kgの遊離塩基の用量を毎日送達するように、化合物を それぞれ、0.10（4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩） または0.50％(1,2,4‐トリアジン‐5(2H)‐オン、3-アミノ‐1,6‐ジヒドロ一塩 酸塩;1,2,4‐トリアジン‐3,5(2H,4H)‐ジオン、ジヒドロ‐、３‐ヒドラゾン一 塩酸塩または1,2,4‐トリアジン‐3,6‐ジオン、テトラヒドロ‐、３‐ヒドラゾ ン一塩酸塩および2,4‐イミダゾリジンジオン、3‐アミノ‐2‐ヒドラゾン一塩 酸塩)にて食餌に混入する以外は前記したごとく4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジ アミノ‐2‐イミノ一塩酸塩;1,2,4‐トリアジン‐5(2H)‐オン、3-アミノ‐1,6 ‐ジヒドロ一塩酸塩;1,2,4‐トリアジン‐3,5(2H,4H)‐ジオン、ジヒドロ‐、3 ‐ヒドラゾン一塩酸塩;1,2,4‐トリアジン‐3,6‐ジオン、テトラヒドロ‐、3‐ ヒドラゾン一塩酸塩および2,4‐イミダゾリジンジオン、3‐アミノ‐2‐ヒドラ ゾン一塩酸塩の混合物でＫＫＡｙマウスを処置した。対照マウスは、非補足食餌 を受けた。データを対照マウスと比較した処置マウスの平均血中グルコース濃度 比で示した。試験３日目の体重の百分率変化を試験０日目と比較する。添加 血中グルコースＴ/Ｃ 体重％変化 4‐イミダゾリジノン、 1,3‐ジアミノ‐ 2‐イミノ一塩酸塩 0.40 -8.10 1,2,４‐トリアジン‐ 5(2H)‐オン、3‐アミノ‐ 1,6‐ジヒドロ一塩酸塩 1.08 -2.30 1,2,４‐トリアジン‐ 3,5(2H,4H)‐ジオン、ジヒドロ‐、 3‐ヒドラゾン一塩酸塩 1.00 -0.24 1,2,４‐トリアジン‐3,6‐ジオン、 テトラヒドロ‐、3‐ヒドラゾン一塩酸塩＋ 2,4‐イミダゾリジンジオン、 3‐アミノ、2‐ヒドラゾン一塩酸塩 0.62 -0.74

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 253/06 Ｃ０７Ｄ 253/06 255/02 255/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ベイランコート，バレリー・エイ アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、ブロンソン・ブールバード4342番 (72)発明者 メイ，ポール・ディ アメリカ合衆国49083ミシガン州リッチラ ンド、ノース・サーティセカンド・ストリ ート7890番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ〜VIII： ［式中、Ｇは(ＣＨ₂)_nであり； ここに、Ｇ'は(ＣＨ₂)_m； ここに、Ｇ”は(ＣＨ₂)_p； ここに、ＲはＨまたはＮＨ₂； ここに、ｎは１〜５の整数； ここに、ｍは０〜４の整数； ここに、ｐは０〜３の整数； ただし、式II中で少なくとも１つのＲ基はＮＨ₂でなければならず、およびＧ が(ＣＨ₂)₁である場合、式IIは式XIにより表わされる構造を除外し、 ただし、式Ｉ中Ｇが(ＣＨ₂)₁である場合、少なくとも１つのＲ基はＮＨ₂でな ければならず； ただし、式VIII中Ｇが(ＣＨ₂)₂である場合、少なくとも１つのＲ基はＮＨ₂で なければならない。］ で示される化合物またはその薬理学上許容される塩。 ２．式IX〜XI： の化合物のＮＩＤＤＭまたは肥満症を治療または予防するのに有効な量を全身投 与することを特徴とする該ＮＩＤＤＭまたは肥満症に感受性のあるまたはそれを 経験している患者において、インスリン非依存性糖尿病または肥満症を治療また は予防する方法。 ３． 4‐イミダゾリジノン、1,3‐ジアミノ‐2‐イミノ一塩酸塩； 2,4‐イミダゾリジンジオン、3‐アミノ‐2‐ヒドラゾン一塩酸塩； 1,2,4‐トリアジン‐3,6‐ジオン、テトラヒドロ‐、3‐ヒドラゾン一塩酸塩； 1,2,4‐トリアジン‐3,5(2H,4H)‐ジオン、ジヒドロ‐、3‐ヒドラゾン一塩酸塩 ； および 1,2,4‐トリアジン‐5(2H)‐オン、3‐アミノ‐1,6‐ジヒドロ一塩酸塩よりなる 群から選択される請求項１記載の化合物。