TWI516266B - 用於治療青光眼及高眼壓症之腺苷a1促效劑 - Google Patents
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Description
本發明係關於選擇性腺苷A1促效劑,特言之式(I)之二氰基吡啶,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途,以及其用於製造醫藥品供治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及其組合之用途。
青光眼為一種包含一群弱化眼睛疾病之退化性疾病,其因不可逆的視神經損傷而為視功能永久喪失之主因。青光眼進一步係指眼睛疾病,其特徵及原因為視神經頭損傷、眼部組織退化及/或眼壓升高。青光眼有數種功能上和形態上不同的類型,其一般係伴隨眼壓升高(IOP)。
IOP增加被視為與疾病之病理學進程因果上相關。患有高眼壓之病患眼內壓升高,但並無視功能喪失發生。這些病患被視為處於可能發生與青光眼有關的視力喪失之高風險中。某些顯現青光眼性視力喪失之病患具有正常至低的眼壓。這些所謂的正常眼壓或低眼壓的青光眼病患亦可受益於降眼壓之藥劑。當早期偵查到青光眼及高眼壓症時,一般可用降眼壓的藥物來改善與青光眼和高眼壓之視功能喪失及逐步惡化。
青光眼-就其病原學-亦指原發性和續發性青光眼。成人之原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型或急性或慢性閉角型。
原發性青光眼其特徵為房水外流阻塞所引起之眼壓增高。就慢性的開角型青光眼(POAG),前房及其解剖結構顯示正常,但房水排出受阻。就急性或慢性閉角型,濾角變窄,前房淺且虹膜可能在鞏膜靜脈竇(canal of Schlemm)的入口處阻塞小梁網。瞳孔放大可能將虹膜底部推向此角,且可能產生瞳孔阻塞並因此造成急性發作。已知在具有前房角狹窄之病患眼中有不同嚴重度的急性閉角型青光眼發作之傾向。
續發性青光眼其特徵及原因為影響房水流從後房進入前房,及隨後進入鞏膜靜脈竇之任何干擾。又前段之發炎性疾病可能因造成完全的虹膜膨隆後黏接而抑制房水外流,且滲出液可能阻塞排水通道。其他常見的原因有眼腫瘤、白內障擴大、視網膜中央靜脈阻塞、眼睛創傷、受術過程及眼內出血。
治療青光眼及高眼壓症之數種療法藉由降低房水產生或增加外流順暢度,經由降低IOP已證明可有效的用於臨床施行。許多所用的藥物係局部直接投予眼睛或經口給藥。然而,有越來越的的病患對現有的青光眼治療選擇無反應。此外,相當多的病患面對副作用如局部不耐受性及過敏反應、結膜下出血、瞳孔縮小、葡萄膜炎,而導致停止青光眼治療。因此需要控制IOP之新的及創新的治療劑。因為青光眼係由視神經頭漸進式的損傷所造成,所以,特別是額外的眼睛之神經保護效用應為有利的。
因此,目前正針對具有改良功效及降低副作用之新的青光眼治療進行積極的研究(Lee A.J.,Goldberg I.,Exp. Opin. Emer. Drugs 2011,16(1),137-161;Traverso C.E. et al.,Exp. Opin. Emer. Drugs 2011,16(2),293-307;Fogagnolo P.,Rossetti L.,Exp. Opin. Investig. Drugs 2011,20(7),947-959)。
腺苷,一種嘌呤核苷,為許多藉由專一的細胞表面受體所媒介的生理活動之普遍存在的調節劑。腺苷係在腺苷-5’-單磷酸(AMP)及S-腺苷高半胱胺酸降解期間在胞內所形成之中間物,但其可由細胞釋放,就此情況其係作為類荷爾蒙受質或與專一受體結合之神經傳遞物。
首先辨識出的腺苷之生物作用為對心跳速率、房室傳導及血壓之效應(Drugy A.等人,J. Physiol. 1929,68,213-237)。其後有報告提出腺苷係涉及許多的生理過程且這些效應主要係由四種已知的腺苷受體亞型所媒介-稱為A1、A2a、A2b及A3亞型-其各自具有獨特的藥理學性質、組織、分布和作用體偶合(Jacobsen K.A.等人,Exp. Opin. Emer. Drugs 2007,12,479-492)。根據本發明,「腺苷受體-選擇性配體」為選擇性與一或多個腺苷受體亞型結合之物質,因此可模擬腺苷之作用(腺苷促進劑)或阻斷其作用(腺苷抑制劑)。
這些腺苷受體之作用係在胞內藉由訊號傳遞子cAMP所介導。在腺苷與A2a或A2b受體結合之情況下,胞內cAMP經由活化膜結合的腺苷環化酶而增加,反之,腺苷與A1或A3受體結合,經由抑制腺苷環化酶而導致胞內cAMP濃度降低。
在心血管系統中,腺苷受體活化之主要結果為:經由A1受體之心動過緩、心肌收縮抑制及心肌缺血之保護(預適應),經由A2a及A2b受體之血管擴張及經由A2b受體之抑制纖維母細胞和平滑肌細胞增生。在A1促效劑的情形下(較佳地經由Gi蛋白偶合),觀察到胞內cAMP濃度降低(較佳地在以佛司可林(forskolin)直接預刺激腺苷環化酶之後)。同樣地,A2a及A2b促效劑(較佳地經由G5蛋白偶合)造成增加,而A2a及A2b拮抗劑則造成細胞中cAMP濃度劑降低。在A2受體的情況下,以佛司可林(forskolin)直接預刺激腺苷環化酶並無益處。
許多亞型專一性腺苷受體促效劑之開發已有描述並已對許多不同的疾病進行臨床試驗,例如心律不整、神經性疼痛、心肌灌注顯影、發炎性疾病和大腸癌(Jacobsen K.A.等人,Nature Rev. Drug Disc. 2006,5,247-264;Mller C.E.等人,Exp. Opin. Emer. Drugs 2003,8,537-57)。
在人類中,經由專一性A1促效劑活化A1受體導致心跳速率之頻率依賴性降低,而對血壓無任何作用。選擇性A1促效劑因此可適合,尤其是用於治療心絞痛及心房纖維顫動。
可利用心臟中A1受體之心保護作用,尤其是以專一的A1促效劑活化這些A1受體,在急性心肌梗塞、急性冠心症候群、心衰竭、繞道手術、心導管檢查及器官移植之案例中供治療及器官保護。
對於腺苷A1受體數種亞型專一促效劑已有報告提出,如NNC-21-0126、GR79236、塞羅地松(selodenoson)及卡帕諾生(capadenoson)其已提出用於臨床開發(Jacobsen K.A.,Handbook Exp. Pharmacol.,2009,193,1-24)。又已對腺苷A1受體促效劑於眼壓之效用積極進行研究及定性。其已顯示有二種具相當選擇性之腺苷A1促效劑N6-環己基-腺苷(CHA)及R(-)-N6-(2-苯基異丙基)腺苷(R-PIA)可降低兔子(Crosson C.E.,Curr. Eye Res. 1995,11,453-458;Crosson C.E. et al. J. Ocul. Pharmacol. 1994,10,379-383;Crosson C.E.,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995,273,320-326)及食蟹獼猴(Kaufman P.L.等人,Exp. Eye Res. 1997,64,979-989)之眼壓。然而腺苷A1促效劑作為青光眼或高眼壓治療劑的用途明顯地受限於血流動力參數之效應,如所知的,腺苷A1促效劑係關鍵性地涉入心跳速率及血壓調節(Zablocki J.等人,Handbook Exp. Pharmacol.,2009,193,25-58)。
前藥為活性成份之衍生物,其係在活體內歷經一或多個階段的酵素及/或化學生物轉化,之後釋放真正的活性成份。前藥殘餘物一般係用於改善基本的活性成份之性質[P. Ettmayer等人,J. Med. Chem. 47,2393(2004)]。為了達到最適效用,其必須就此對前藥殘基之設計以及所欲的釋放機制非常精確地與個別的活性成份、適應症、作用位置及給藥路徑相協調。以前藥投予大量的藥物,其中該前藥相較於基礎的活性成份其具有改良的生物可利用性,例如改善理化性質,特別是溶解度,主動或被動吸收性質或組織特異性分布。範圍廣泛的前藥之文獻中可提及的實例有:H. Bundgaard(Ed.),Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities,Elsevier Science Publishers B.V.,1985。以羧酸酯為主的前藥衍生物及此等化合物可能的性質之文獻概觀可參見,例如K. Beaumont等人,Curr. Drug Metab. 4,461-485(2003)。又已知供治療眼疱疹之艾賽可威(acyclovir)的雙肽前藥(B. S. Anand等人,Curr. Eye Res. 26,No. 3-4,151-163(2003))係與角膜上的寡肽轉運子相互作用,因而增加眼中艾賽可威之生物可利用性。
WO 2008/130520係申請經炔基取代的嘌呤衍生物作為青光眼或高眼壓之治療劑。WO 2010/127210係描述用於降低人類的眼壓之腺苷衍生物,如INO-8875。
經取代的3,5-二氰基-4-苯基吡啶及其前藥為強效及具選擇性的腺苷A1促效劑,係描述於WO 03/53441、WO 2009/015776、WO 2009/015811、WO 2009/015812、WO 2010/072314、WO 2010/072315及WO 2010/086101中
本發明之目的係提供有效的治療劑供用於治療及/或預防青光眼及/或高眼壓而無顯現上述之副作用。
令人驚訝地,目前已發現式(I)之二氰基吡啶在局部施予眼睛後在無影響血流動力學下降低眼壓,且因此適合用於製造供用於治療及/或預防青光眼和高眼壓之醫藥品。
本發明係關於式(I)化合物,
其中A為氧或硫,R1為氫或下式之基團
其中#為氧-原子之連接處,L1為直鏈(C2-C4)-烷二基,L2為直鏈(C1-C3)-烷二基,R5和R8為相同或不同且係獨立地由下列組成之群中選出:氫或天然的α-胺基酸或其同系物或異構物之側基,R6和R9係獨立地選自氫或甲基,R7為氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R5係與其相連接之原子共同形成一個吡咯啶-或哌啶-環,R10和R11為相同或不同且係獨立地選自氫或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基可經一個選自下列之基團取代:羥基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基或二-(C1-C4)-烷基胺基,或R10和R8係與其相連接之原子共同形成一個吡咯啶-或哌啶-環,及R12為氫或羥基羰基,R2為氫或式-CH2OR1之基團,其中R1係如上所定義,R3為氫、甲基或乙基,R4為氫、甲基或乙基,或R3和R4係與其相鍵結之氮原子共同形成一個四氫氮唉-、吡咯啶-或哌啶-環,其中四氫氮唉-、吡咯啶-或哌啶-環可經一或二個獨立地選自下列之取代基取代:氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明係關於式(I)之化合物,其中A為硫,R1為下式之基團
其中#為為氧原子之連接處L1為乙-1,2-二基,R5為氫、甲基、丙-2-基、1-甲基丙-1-基、2-甲基丙-1-基、羥基甲基或1-羥基甲基,R6為氫,R7為氫,R8為氫、甲基、丙-2-基、1-甲基丙-1-基、2-甲基丙-1-基、咪唑-4-基甲基、羥甲基、羥乙基、2-羧乙基、4-胺基丁-1-基或2-胺基乙基,R9為氫,R10為氫,R11為氫,或R10和R8係與其相連接之原子共同形成一個吡咯啶-環,R2為氫,R3為氫,R4為氫,或R3和R4係與其相鍵結之氮原子共同形成一個四氫氮唉-、吡咯啶-或哌啶-環,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明亦關於式(I)之化合物,其中A為硫,R1為氫,R2為氫,R3為氫,R4為氫,或R3和R4係與其相鍵結之氮原子共同形成一個四氫氮唉-、吡咯啶-或哌啶-環,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明亦關於式(I)之化合物,其中A為氧,R1為氫,R2為氫或-CH2OH,R3為氫,R4為氫,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明亦關於式(I)之化合物,其中A為硫,R1為下式之基團
其中#為氧原子之連結處R5為氫、甲基、丙-2-基、2-甲基丙-1-基、苯甲基、羥甲基或1-羥乙基,R6為氫,R7為氫,R8為氫、甲基、丙-2-基、1-甲基丙-1-基、2-甲基丙-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁-1-基、2-胺基乙基、3-胺基丙-1-基、胺基甲基或3-胍基丙-1-基,R9為氫,R10為氫,R11為氫,R2為氫,R3為氫,R4為氫,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明係關於選自下列之式(I)化合物:2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基(sulfanyl))-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-丙胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-精胺醯基-D-丙胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-纈胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-精胺醯基-D-纈胺酸-三鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-苯基丙胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-(四氫氮唉-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-β-丙胺酸-三氟乙酸鹽,2-{4-[2-(四氫氮唉-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-鳥胺酸-雙(三氟乙酸鹽),2-{4-[2-(四氫氮唉-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-L-丙胺酸-雙(三氟乙酸鹽),2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸-鹽酸鹽,2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-異白胺醯基-L-丙胺酸-鹽酸鹽,2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-甘胺醯基-L-白胺酸-鹽酸鹽,(2S)-3-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}丙-1,2-二基-(2S,2'S)-bis(2-{[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基}丙酸)-二鹽酸鹽及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明係關於選自下列之式(I)化合物:2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈,2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈,2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(四氫氮唉-1-基)吡啶-3,5-二甲腈,2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-唑-4-基]甲基}硫基)-4-(4-{[(2R)-2,3-二羥丙基]氧}苯基)吡啶-3,5-二甲腈及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明係關於自下列選出之式(I)化合物,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-丙胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-纈胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-精胺醯基-D-纈胺酸-三鹽酸鹽,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
在一較佳的實施例中,本發明亦關於式(I)之化合物,其中R3為氫,R4為氫,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,供用於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中。
在一較佳的實施例中,本發明係關於式(I)之化合物,其中R3和R4係與其相鍵結之氮原子共同形成一個四氫氮唉-、吡咯啶-或哌啶-環,及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中的用途。
式(I)化合物、其製造及其作為有效的和選擇性腺苷A1促效劑之作用係分別揭示於WO 03/53441、WO 2009/015776、WO 2009/015811、WO 2009/015812、WO 2010/072314、WO 2010/072315和WO 2010/086101中。一般在WO 03/53441、WO 2009/015776、WO 2009/015811、WO 2009/015812、WO 2010/072314、WO 2010/072315及WO 2010/086101中所提及之化合物,及特別地,此等化合物特別為本發明說明書之詳述部分及係以引用的方式並入本文中。
依照取代的模式,式(I)化合物可以立體異構物形式存在,其係為映像或鏡像(鏡像異構物物)或不為映像或鏡像(非對映異構物)。本發明係關於鏡像異構物和非對映異構物及其各自的混合物。如同非對映異構物,外消旋形式可用已知的方法分離成立體異構上一致的組成。同樣地,本發明亦關於其他式(I)化合物之互變異構物及其鹽類。
式(I)化合物之鹽類可為帶有無機酸、羧酸及磺酸之本發明物質的生理上可接受鹽類。特佳的鹽類為,例如該等帶有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。
本發明化合物較佳地為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
可提及的鹽類亦為帶有習用鹼之鹽類,例如鹼金屬鹽類(例如鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣和鎂鹽)或銨鹽、衍生自氨或有機胺,例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎福啉、二氫松香胺、1-二苯羥甲胺(1-ephenamine)或甲基哌啶。
根據本發明,水合物或溶劑化物係指該等藉由與水水合或與溶劑分子配位形成一固態或液態的分子化合物或複合物之式(I)化合物的形式。水合物之實例有倍半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。同樣地,本發明化合物鹽類之水合物或溶劑化物亦適合。
在本發明內文中,除非另有說明,否則取代基係具有下列意義:在本發明內文中,烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。可提及作為實例及較佳地為下列各基:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
在本發明範圍中,烷二基為有1至4個碳原子之直鏈或支鏈二價烷基。較佳地可提及之實例為:乙-1,2-二基(1,2-伸乙基)、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基(1,3-伸丙基)、丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基(1,4-伸丁基)、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-2,3-二基。
在本發明內文中,烷氧基為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。可提及作為實例及較佳地為下列各基:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。
在本發明內文中,單-或二-(C1-C4)-烷基胺基為在各情況下具有1至4個碳原子之具有一或二個相同或不同直鏈或支鏈烷基取代基的胺基基團。例如,可提及的如下:甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、第三丁胺基、N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-異丙基-N-正丙基胺基及N-第三丁基-N-甲基胺基。在R3的定義中,α-胺基酸之側基係涵蓋天然生成的α-胺基酸之側基及這些α-胺基酸之同系物和異構物的側基。在本發明內文中,α-胺基酸可具有L和D組態或另可為L型和D型之混合物。可提及之側基的實例有:甲基(丙胺酸)、丙-2-基(纈胺酸)、丙-1-基(正纈胺酸)、2-甲基丙-1-基(白胺酸)、1-甲基丙-1-基(異白胺酸)、丁-1-基(正白胺酸)、第三丁基(2-第三丁基甘胺酸)、苯基(2-苯基甘胺酸)、苯甲基(苯基丙胺酸)、對羥基苯甲基(酪胺酸)、吲哚-3-基甲基(色胺酸)、咪唑-4-基甲基(組胺酸)、羥基甲基(絲胺酸)、2-羥基乙基(高絲胺酸)、1-羥基乙基(蘇胺酸)、巰基甲基(半胱胺酸)、甲基硫基甲基(S-甲基半胱胺酸)、2-巰基乙基(高半胱胺酸)、2-甲基硫基乙基(甲硫胺酸)、胺甲醯基甲基(天門冬醯胺酸)、2-胺甲醯基乙基(麩醯胺酸)、羧甲基(天門冬胺酸)、2-羧乙基(麩胺酸)、4-胺基丁-1-基(離胺酸)、4-胺基-3-羥基丁-1-基(羥基離胺酸)、3-胺基丙-1-基(鳥胺酸)、2-胺基乙基(2,4-二胺基丁酸)、胺基甲基(2,3-二胺基丙酸)、3-胍基丙-1-基(精胺酸)、3-脲基丙-1-基(瓜胺酸)。在R3的定義中,較佳的α-胺基酸側基為甲基(丙胺酸)、丙-2-基(纈胺酸)、2-甲基丙-1-基(白胺酸)、苯甲基(苯基丙胺酸)、咪唑-4-基甲基(組胺酸)、羥基甲基(絲胺酸)、1-羥基乙基(蘇胺酸)、4-胺基丁-1-基(離胺酸)、3-胺基丙-1-基(鳥胺酸)、2-胺基乙基(2,4-二胺基丁酸)、胺基甲基(2,3-二胺基丙酸)、3-胍基丙-1-基(精胺酸)。各案例中L組態為較佳。
本發明係關於選擇性腺苷A1促效劑,特言之,式(I)之二氰基吡啶於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及其組合之方法中的用途。
式(I)化合物係作為選擇性腺苷A1促效劑且當局部投予眼睛時顯現有利的性質,而因此可用作治療及/或預防青光眼及/或高眼壓症之有效的治療劑。
如B部分實驗方法中所證明,本發明之化合物在局部施予眼睛後於無影響血流動力學參數下降低眼壓。
本發明係關於式(I)化合物於治療及/或預防青光眼及/或高眼壓症之方法中的用途。
再者,本發明係關於式(I)化合物於治療及/或預防由創傷性前房出血、眼窩水腫、術後黏彈性滯留、眼睛發炎、使用皮質類固醇、瞳孔阻滯或先天因素所造成之高IOP的方法中的用途。
此外,式(I)化合物可用於治療及/或預防各種高眼壓症狀,例如術後及雷射後小梁切除高眼壓症及術前輔助物。
本發明進一步係關於治療青光眼或其他與眼壓升高有關的眼睛疾病或病症之方法。
本發明進一步係關於式(I)化合物於製造醫藥品供治療及/或預防青光眼及/或高眼壓症之用途。
本發明另一主題為包括式(I)化合物之醫藥組成物。
本發明另一主題為包括如申請專利範圍第1至4項之式(I)化合物與一或多種由下列組成之群中選出的另外活性成份組合之醫藥品:α腎上腺素促效劑、β阻斷劑及碳酸酐酶抑制劑。
本發明另一主題為一或多種式(I)化合物與一或多種活性化合物之組合物於治療及/或預防由創傷性前房出血、眼窩水腫、術後黏彈性滯留、眼睛發炎、使用皮質類固醇、瞳孔阻滯或先天因素所造成之高IOP的方法中之用途。適合組合的活性成份之實例可提及的例如及較佳的有:‧α腎上腺素促效劑,例如阿法根(alphagan)、阿可樂定iopidin、可樂寧(isoglaucon)、降保適(catapres)、阿路可寧(aruclonin)‧β阻斷劑,例如滴目露(timolol)、青眼露(timoptol)、阿替莫(optimal)、卡替洛爾(carteolol)、阿卡倍斯(ocupress)、貝特寧(betoptic)、貝他根(betagan)‧碳酸酐酶抑制劑,例如杜塞醯胺(dorzolamide)、舒露瞳(trusopt)、丹木斯(diamox)、乙醯胺基硫唑嘧錠(Acetazolamid)、布林佐胺(brinzolamid、杜塞醯胺(dorzolamid)、雙氯非那胺(dichlorphenamid)、醋甲唑胺(methazolamid)。
本文進一步係揭示治療及/或預防高IOP,包括青光眼、高眼壓症、正常眼壓性青光眼或其組合之方法,其包括將一有效量之至少一種式(I)化合物或包含至少一種式(I)化合物與惰性、無毒、醫藥上適合的賦形劑組合之醫藥投予眼睛。
本文進一步係揭示治療及/或預防高IOP,包括青光眼、高眼壓症、正常眼壓性青光眼或其組合之方法,其包括將一有效量之至少一種式(I)化合物或包含至少一種式(I)化合物與惰性、無毒、醫藥上適合的賦形劑及至少一種由α腎上腺素促效劑、β阻斷劑及碳酸酐酶抑制劑組成之群中選出的另外活性成份組合之醫藥品投予眼睛。
較佳的投予路徑為局部投予眼睛。
本發明之局部製劑包括含式(I)活性成份(若適當亦可含多數種活性成份)之溶液、噴霧、洗劑、凝膠、乳霜、散劑、散劑噴霧、糊膏、乳液、泡沫及條棒。
適合局部使用之醫藥上可接受載劑包括該等適合用於洗劑、乳霜、凝膠、溶液、軟膏、黏性溶液、眼滴劑、乳液、膠體溶液及其類似物之載劑。
本發明之局部施用的製劑包括0.1至99%,較佳地0.5至20%重量比之式(I)活性成份。
軟膏係包括烴凝膠、脂凝膠、吸收性基劑、W/O軟膏基劑、混合乳液或聚乙二醇作為基劑。
凝膠包括溶劑例如水、乙醇、異丙醇或丙二醇並係使用凝膠形成劑例纖維素醚類、藻酸酯、聚丙烯酸酯、膨潤土、明膠、黃蓍膠、聚乙烯吡咯酮、或聚乙烯醇所製造。亦可使用親脂性凝膠基劑或微乳液。
有利地,組成物為無菌的且可為,例如適合局部眼部用途之單位劑型。組成物可包裝成適合計量施用之形式,例如裝配有滴管之容器。
在一較佳的實施例中,組成物為使用生理食鹽水溶液作為載劑所製備之溶液。溶液之pH較佳地係使用適合的緩衝系統維持在4.5至8.0之間。中性pH為更佳。本發明之組成物亦可包括醫藥上可接受的防腐劑、安定劑及/或介面活性劑。
就此目的,活性化合物可以任何本身已知的方法轉變為習用的製劑。此可使用惰性、無毒、醫藥上適合的載劑、賦形劑、溶劑、媒劑、乳化劑及/或分散劑來進行。
可提及之適合的賦形劑有,例如:水、無毒有機溶劑例如石蠟、蔬菜油(例如芝麻油)、醇類(例如乙醇、甘油)、二醇類(例如聚乙二醇),固體載劑例如天然或合成的礦物粉末(例如滑石或矽酸鹽)、糖類(例如乳糖)、乳化劑、分散劑(例如聚乙烯吡咯酮)及助流劑(例如硫酸鎂)。
本文進一步係揭示包括式(I)化合物及醫藥上可接受媒劑或賦形劑之眼用組成物。
表1:
實例1至5及對應的起始物之合成係詳細描述於WO 2009/015811中。
表2:
實例6至11及對應的起始物之合成係詳細描述於WO 2010/086101中。
實例12之合成係詳細描述於WO 03/53441(實例6)中。
實例13之合成係詳細描述於WO 2010/086101(實例1)中。
實例14之合成係詳細描述於WO 2010/086101(實例49)中。
實例15之合成係詳細描述於WO 2009/015776(實例8A)中。
實例16之合成係詳細描述於WO 2010/072314(實例33)中。
本發明化合物之有利的藥理學性質可藉由下列方法來測定。
下列為實驗所使用的縮寫:
IOP 眼壓
SEM (平均值之標準差)
PBS (磷酸緩衝食鹽水)
在各實驗中對照組的動物係接收對應的媒劑。
將體重約300克的偉斯特大鼠以異氟烷(isoflurane)(2-3%,O2:N2O=1:2)麻醉。將化合物溶解/懸浮於氯化鈉的水溶液中(0.9%)並以濃度10毫克/毫升、10 μl體積局部投予眼睛。在施予化合物後,於不同的時間點以回彈式眼壓計(TonoLab)測量IOP。以此模型監測眼壓及血流動力參數效應。N6-環戊基-腺苷(CPA)為一已知的腺苷A1促效劑,其具有下列結構:
圖1A係顯示投予10毫克/毫升劑量的對照組、N6-環戊基-腺苷(CPA)及實例1後,隨時間變化的IOP(以mm Hg表示)。
圖1B係顯示投予10毫克/毫升劑量的對照組、N6-環戊基-腺苷(CPA)及實例9後,隨時間變化的IOP(以零值之百分比表示)。
表3為局部投予10毫克/毫升劑量的N6-環戊基-腺苷(CPA)及實例1後,於0分鐘至120分鐘之IOP(零值之百分比表示)。
表3:
圖2係顯示投予10毫克/毫升劑量的對照組及實例9後,隨時間變化的IOP(以零值之百分比表示)。
表4為局部投予10毫克/毫升劑量的實例9及對照組後,於0分鐘至120分鐘之IOP(零值之百分比表示)。
表4:
此實驗研究係使用體重300至350克之血壓正常的偉斯特大鼠。以無線電遙測來監測自由移動、有意識動物之血壓。簡言之,遙測系統(DSI Data Science International,MN,USA)係由3個基本元件所組成:可植入傳送器(TA11PA-C40)、接收器(RA1010)及電腦數據採集軟體(Windows之Dataquest A.R.T 2.1)。至少在試驗前14天將大鼠裝設供長期用之壓力植入物。以異氟烷(2-3%,O2:N2O=1:2)將大鼠麻醉。在麻醉下之導管植入期間,將大鼠放置在加熱墊上。將充滿液體的感應導管插入介於髂分支及腎動脈間之暴露的下行主動脈上游。根據DSI指南,遙測導管的頂端係正好位於腎動脈尾部並以組織黏著劑緊閉。在關閉腹腔前將傳送器固定在腹膜壁內。在裝設硬體設備之24隻動物中,各大鼠之籠子係放置在各接收器平台的上方。在植入的傳送器啟動後,A.R.T線上數據取得系統取樣數據並將遙測的壓力訊號轉變為mm Hg。將化合物溶解/懸浮於氯化鈉的水溶液中(0.9%)並以濃度10毫克/毫升、10μl體積局部投予眼睛。由物質投予前2小時的對照組導入期得到偏差%。
圖3係顯示在局部投予10毫克/毫升劑量的對照組、N6-環戊基-腺苷及實例1後,隨時間變化的平均動脈血壓效應。
表5為局部投予對照組、N6-環戊基-腺苷及實例1後,於-0.25小時至6.25小時不同時間點上之以零值的百分比變化表示之平均動脈壓(MAP)。
表5
圖4係顯示在局部投予10毫克/毫升劑量的對照組及實例9後,隨時間變化的平均動脈血壓效應。
表6為局部投予對照組及實例9後,於-0.25小時至6.25小時不同時間點上之以零值的百分比變化表示之平均動脈壓(MAP)。
表6:
將小鼠(皆為至少7星期大)深度麻醉並由眼框內擠壓視神經。以化合物,亦即腺苷A1促效劑治療小鼠2星期後,將其宰殺並取出眼睛。製備視網膜舖片。分析及計算不同治療組之退化的視網膜神經節細胞。
將重量200至250克的雄性路易斯大鼠及重量25至30克之雄性C57BL/6J小鼠麻醉。以連接灌注生理食鹽水的針將導管插入一隻眼睛的前房。以手持式眼壓計(TonoLab)測量下120分鐘之大鼠眼睛的IOP。同一隻動物的另一隻眼睛則設定為對照組。缺血後將針拔出,將IOP正常化並目測記錄視網膜循環的回流。動物係於I/R損傷後不同的時間宰殺。
使用體量約4-5公斤的雌性紐西蘭兔測量內眼壓(IOP)。將化合物溶解/懸浮於10% transcutol、10% solutol及80% PBS之溶液中,並以30μl體積局部投予眼睛。於施予藥物後不同的時間點,以回彈式眼壓計(TonoVet)測量IOP。INO-8875為一已知的腺苷A1促效劑,其具有下列結構:
圖5係顯示局部投予兔子1.0、3.0及10.0毫克/毫升劑量之INO-8875後,以零值百分比表示之IOP。
表7為局部投予兔子1.0、3.0及10.0毫克/毫升劑量之INO-8875後,以零值百分比表示之IOP。
表7
表6係顯示局部投予兔子3.0及10.0毫克/毫升劑量之實例1後,以零值百分比表示之IOP。
表8:
使用雌性紐西蘭兔植入遙測發射器。分別以肌肉內注射(i.m.)劑量5毫克/公斤(0.25毫升/公斤+40毫克/公斤(0.40毫升/公斤)的Rompun和Ketavet將兔子預麻醉。以靜脈(i.v.)輸注含Rompun 2毫升(20毫克/毫升)+Ketavet 4毫升(100毫克/毫升)及60毫升0.9%氯化鈉水溶液之Rompun和Ketavet(5-15毫升/小時)維持麻醉。手術前將後腿內側的毛完全剃除並將皮膚以局部麻醉性Xylocain噴劑處理及以Braunol消毒。將兔子轉置於無菌手術台並覆蓋無菌棉球和壓布。將皮膚打開並小心地切開股動脈並將遙測植體C50 PXT之壓力導管(DSI/Data Science International,St. Paul,MN,U.S.A.)插入靜脈並在壓力訊號之控制下往腹部內推進。以RMC1-DSI接收器盤偵測訊號並以PONEMAH生理平台軟體(DSI/Data Science International,St. Paul,MN,U.S.A.)觀察。在偵測到穩定的血壓訊號後,將導管以組織膠“Gewebepad”(DSI)固定並將二個ECG電極接在傳送器上。將傳送器固定在兔子的皮膚下。將傷口關閉,最後以Nebacetin散劑噴霧處理。術後鎮痛係在手術後以0.1毫升/公斤i.m. 50毫克/公斤安乃近(Metamizol)進行5天。此外以0.1毫升/公斤i.m. 20毫克/公斤Terramycin/LA施予5天的抗生素治療。所有的兔子在手術一星期內復原及在2星期後調整用於血壓偵測之測量程序。
將帶有遙測植體之兔子置於放在RMC1-DSI接收器盤上的運輸箱中圈養5小時。以PONEMAH生理平台軟體觀察、收集及分析訊號。以毫米汞柱(mmHg)記錄收縮壓(SAP)、舒張壓(DAP)及平均動脈血壓(MAP)並由收縮間的間隔以跳動數/分鐘計算心跳速率(HR)。於2小時的平衡期間記錄對HR之SAP、DAP和MAP基線值。將化合物溶解/懸浮於10% transcutol、10% solutol及80% PBS之溶液中,並以30μl體積局部投予眼睛。對照組係接受對應的溶劑。於施予後3小時期間記錄對HR之SAP、DAP和MAP基線值。
圖7係顯示局部投予1.0、3.0及10.0毫克/毫升劑量之INO-8875後,對平均動脈血壓(MAP)之效應。
表9為局部投予1.0、3.0及10.0毫克/毫升劑量之INO-8875後,以mm Hg表示之平均動脈壓。
表9:
圖8係顯示局部投予3.0及10.0毫克/毫升劑量之實例1後,對平均動脈血壓(MAP)之效應。
表10為局部投予3.0及10.0毫克/毫升劑量之實例1後,以mm Hg表示之平均動脈壓(MAP)。
表10:
圖1A係顯示投予10毫克/毫升劑量的對照N6-環戊基-腺苷(CPA)及實例1後,隨時間變化的IOP(以mm Hg表示)。
圖1B係顯示投予10毫克/毫升劑量的對照N6-環戊基-腺苷(CPA)及實例9後,隨時間變化的IOP(以零值之百分比表示)。
圖2係顯示投予10毫克/毫升劑量的對照組及實例9後,隨時間變化的IOP(以零值之百分比表示)。
圖3係顯示在局部投予10毫克/毫升劑量的對照組N6-環戊基-腺苷(CPA)及實例1後,隨時間變化的平均動脈血壓效應。
圖4係顯示在局部投予10毫克/毫升劑量的對照組及實例9後,隨時間變化的平均動脈血壓效應。
圖5係顯示局部投予兔子1.0、3.0及10.0毫克/毫升劑量之INO-8875後,以零值百分比表示之IOP。
表6係顯示局部投予兔子3.0及10.0毫克/毫升劑量之實例1後,以零值百分比表示之IOP。
圖7係顯示局部投予1.0、3.0及10.0毫克/毫升劑量之INO-8875後,對平均動脈血壓(MAP)之效應。
圖8係顯示局部投予3.0及10.0毫克/毫升劑量之實例1後,對平均動脈血壓(MAP)之效應。
Claims (11)
- 一種組成物,其包含式(I)化合物
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中A為硫,R1為下式之基團
- 如申請專利範圍為第1項之組成物,其中 A為硫,R1為下式之基團
- 如申請專利範圍為第1至3項中任一項之組成物,其中式(I)化合物係選自:2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-丙胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-精胺醯基-D-丙胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-纈胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-精胺醯基-D-纈胺酸-三鹽酸鹽,2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-苯基丙胺酸-二鹽酸鹽,2-{4-[2-(四氫氮唉-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-β-丙胺酸-三氟乙酸鹽,2-{4-[2-(四氫氮唉-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-鳥胺酸-雙(三氟乙酸鹽),2-{4-[2-(四氫氮唉-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基] 甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-L-丙胺酸-雙(三氟乙酸鹽),2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸-鹽酸鹽,2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-異白胺醯基-L-丙胺酸-鹽酸鹽,2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基-甘胺醯基-L-異白胺酸-鹽酸鹽,(2S)-3-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}丙-1,2-二基-(2S,2'S)-雙(2-{[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基}丙酸)-二鹽酸鹽或其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,係用於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中。
- 如申請專利範圍第4項之組成物,其中式(I)化合物為:2-{4-[2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰吡啶-4-基]苯氧基}乙基-L-離胺醯基-D-丙胺酸-二鹽酸鹽,係用於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物,其中式(I)化合物為,其中R1為,R2為氫,R4為氫,HA為2HCl,係用於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物,其用於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中而無影響關於血壓及心跳速率之血液動力學。
- 如申請專利範圍為第1至3項中任一項之組成物,其中式(I)化合物係局部投予眼睛,係用於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中。
- 如申請專利範圍為第1至3項中任一項之組成物,其中式(I)化合物係局部投予眼睛,係用於治療及/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓症及/或其組合之方法中而無影響關於血壓及心跳速率之血液動力學。
- 如申請專利範圍為第8項之組成物,其中式(I)化合物係與至少一種由下列組成之群中選出之另外的活性化合物組合局部給藥:α腎上腺素促效劑、β阻斷劑及碳酸酐酶抑制劑。
- 如申請專利範圍為第9項之組成物,其中式(I)化合物係與至少一種由下列組成之群中選出之另外的活性化合物組合局部給藥:α腎上腺素促效劑、β阻斷劑及碳酸酐酶抑制劑。
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