JP2003512299A - 医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ンアポトーシスによって媒介される、または悪化する疾病の治療におけるナトリ
ウムチャンネル・アンタゴニストの使用に関する。
例えば癲癇の治療において有効な3,5−ジアミノ−6−(置換フェニル)−1
,2,4−トリアジンの一群を開示している。かかるトリアジンの1つとして3
,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン
があり、これはまたラモトリジンとも呼ばれている。
ン化合物を開示している。この出願の実施例14では5−(2,3−ジクロロフ
ェニル)−6−トリフルオロメチル−2,4−ジアミノピリミジンが、欧州特許
EP−0372934−Aの実施例18では2,4−ジアミノ−5−(2,3−
ジクロロフェニル)−6−フルオロメチルピリミジンが、また実施例45では5
−(2,6−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,4−ジアミノピリミジンが
開示されている。
のR(−)鏡像異性体であるR(−)−2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジク
ロロフェニル)−6−フルオロメチルピリミジン(実質的に対応するS(+)鏡
像異性遺体を含まない)、すなわち式(I):
しても知られている。
誘導体、すなわち式(II):
ハロゲン原子で置換されたナフチルからなる群から選択され;} R2は−NH2および−NHC(=O)Raからなる群から選択され; R3は−NRbRc、−NHC(=O)Raおよび水素からなる群から選択さ
れ; R4は水素、−C1−4アルキル(好ましくはメチル)、1以上のハロゲン原
子で置換された−C1−4アルキル(好ましくはメチル)、−CN、−CH2O
H、−CH2ORdおよび−CH2S(O)xRdからなる群から選択され; ここで、 RaはC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルを表し;かつ RbおよびRcは同一であっても異なっていてもよく、水素およびC1−4ア
ルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子とともに6員の
窒素含有複素環を形成し、この複素環はさらに1以上のC1−4アルキルで置換
されてもよく; RdはC1−4アルキルまたは1以上のハロゲン原子で置換されたC1−4ア
ルキルから選択され; xは整数0、1または2である} で示される化合物、およびその医薬上許容される誘導体 (ただし、R2が−NH2であり、かつ、R3およびR4が水素であるとき、R 1 は
トリクロロフェニル)ピラジンおよびその医薬上許容される誘導体である。
S)疾患および障害の治療に有用なトリアジン化合物、すなわち化合物5−アミ
ノ−6−[2,3,5−トリクロロフェニル]−1,2,4−トリアジンおよび
その医薬上許容される誘導体に関するものである。
ピラジン化合物のカルボキシアミド誘導体、特に5−カルボキシアミド−2,6
−ジアミノ−3−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピラジンに関するもので
ある。
317、WO98/38174、WO99/32462およびWO00/124
88の化合物はナトリウムチャンネル・アンタゴニストであり、従ってグルタメ
ート(glutamate)の放出を阻害する。
シルリチン、ロピバカイン、レボブピバカインなどの局部麻酔薬/抗律動異常薬
;オキシカルボアゼピン、トピラメート、ルフィナミン、Co−102862、
NW−1015などの抗痙攣薬;シパトリジン、BIIR−561、BIII−
890およびRS100642などの抗虚血薬;ならびにRS132943など
の鎮痛薬が挙げられ、これらの詳細は総てPharmaprojectsなどの公開データベー
スから入手できる。
後の運動ニューロンアポトーシス的細胞死を防ぎ得ることが示されている:Casa
riovas A. et al Neuroscience, Vol. 71, No. 2, pp313-325, 1996。
ムチャンネル・アンタゴニストが疾病改善作用を有し、かつ、疾病の症状を治療
するばかりでなく疾病の進行を停止または遅延させる(速度を落とす)働きをす
る医学的に極めて重要な並行的な発見に関する。例えば、慢性的な痛みの場合、
ナトリウムチャンネル・アンタゴニストは、痛みを引き起こしている基底のプロ
セスを停止または遅延させると同時に挙動試験によって証明されるような痛みを
軽減することができる。それによりナトリウムチャンネル・アンタゴニストは疾
病状態、特に知覚ニューロンアポトーシスによって媒介される疼痛状態を変える
ことができる。ある種の疼痛状態、神経変性疾患、および炎症などの疾病状態の
進行を停止または遅延する能力により、これ以外の方法では十分治療されないこ
れらの症状管理に重要な突破口が得られる。
る、または悪化する疾病としては、例えば損傷または感染による神経傷害後の慢
性疼痛状態、すなわち組織傷害に伴う疼痛状態、のような疼痛状態;多発性硬化
症およびパーキンソン病などの神経変性疾患;ならびに炎症が挙げられる。ナト
リウムチャンネル・アンタゴニストはこれらの疾病の治療に用いられ、またこれ
らの疾病の進行を遅延または停止させるのに用いられる。
されることがこれまでに報告されている(例えばWO98/38186参照)。
これによって興奮性アミノ酸受容体、例えばNMDA受容体が過剰に刺激され、
その結果、興奮傷害性として知られるメカニズムを介してニューロンが変性およ
び死滅する。このプロセスは種々の神経変性症状の病態生理学に関係していた。
ナトリウムチャンネル・アンタゴニストはグルタメートの放出を阻害し、従って
興奮傷害性によるニューロンの変性および死滅を防ぐことが知られている。
性による神経の死滅とは無関係であり、これはグルタミン酸濃度に依存するもの
ではない。「アポトーシス」とはプログラムされた細胞死の形態をいう。Cell D
eath Nomenclature Committee (Apoptosis, Necrosis or Oncosis, Levin S. To
xicological Science 41 155-156 1998)の報告では、細胞損傷に続く前致死段階
をアポトーシスまたはオンコシス(ネクローシスではない)を定義している。ア
ポトーシスは細胞質の収縮および核崩壊によって特徴づけられる(The Pathways
of Cell Death: Oncosis, Apoptosis and Necrosis Trump B.f. et al Toxicolo
gical Pathology 25 (1) 82-88 (1997)−クロマチンは分断されて細胞膜片にパ
ッケージングされる)。このことは、光学顕微鏡下で核染色を用いて視覚化した
場合に濃い色を持つアポトーシスボディーとして顕れる。電子顕微鏡を用いると
細胞質ゾルは濃く見え、小胞体は膨張し、ミトコンドリアは凝縮している。細胞
質内の屑は典型的にはオルガネラを含んでいる。DNAの破断は核崩壊をもたら
し、電気泳動またはTUNEL染色を用いて確認できるが、これだけではもはや
TUNELを用いて陽性染色された細胞として十分みなされるものではなく、電
子顕微鏡レベルで調べた場合のアポトーシスの特徴を必ずしも持っているわけで
はない。現在、蛍光核染色Hoechst 33342および光学顕微鏡分析が
最良の方法と考えられている。最も著しく目立った形態的特徴は細胞の収縮であ
る。
病の進行を停止または遅延させる働きをする。
る、または悪化する疾病の治療におけるナトリウムチャンネル・アンタゴニスト
の使用を提供する。
または悪化する疾病における疾病改善薬としてのナトリウムチャンネル・アンタ
ゴニストの使用を提供する。
る、または悪化する疾病の治療用医薬の製造におけるナトリウムチャンネル・ア
ンタゴニストの使用が提供される。
って媒介される、または悪化する疾病の場合に特に好適である。
はそれに罹りやすいヒトをはじめとする哺乳類の治療方法であって、有効量のナ
トリウムチャンネル・アンタゴニストを投与することを含んでなる方法が提供さ
れる。
される、または悪化する疾病を患う、またはそれらの疾病に罹りやすいヒトをは
じめとする哺乳類の治療方法であって、有効量のナトリウムチャンネル・アンタ
ゴニストを投与することを含んでなる方法が提供される。
ーキンソン病などの神経変性疾患、ならびに炎症から選択される疾病の進行を遅
延または停止させる、ナトリウムチャンネル・アンタゴニストの使用を提供する
。
リウムチャンネル・アンタゴニストの使用を提供する。
、欧州特許EP−0021121−A、EP−0372934−A、WO97/
09317、WO98/38174、WO99/32462およびWO00/1
2488に含まれる化合物、特に i) ラモトリジンと呼ばれる、3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフ
ェニル)−1,2,4−トリアジン; ii) それぞれ4030W92および4082W92と呼ばれる、R(−)およ
びS(+)−2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−フル
オロメチルピリミジン; iii) 2,6−ジアミノ−3−(2,3,5−トリクロロフェニル)ピラジン
; iv) 5−アミノ−6−[2,3,5−トリクロロフェニル]−1,2,4−ト
リアジンおよびその医薬上許容される誘導体; v) (+/−)5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−トリフルオロメチル
−2,4−ジアミノピリミジン; vi) (+/−)5−(2,6−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,4−ジ
アミノピリミジンおよびそれらの鏡像異性体; vii) 5−カルボキシアミド−2,6−ジアミノ−3−(2,3,5−トリク
ロロフェニル)ピラジン が挙げられる。
フェニル)−6−フルオロメチルピリミジン(実質的に対応するS(+)鏡像異
性体を含まない)である。
1−A、EP−0372934−A、WO97/09317、WO98/381
74、WO99/32462およびWO00/12488に記載の方法によるな
ど、当技術分野で公知の方法によって製造することができる。
ジンは式(IIa)
℃の間で、エタノールなどの好適な溶媒中、好ましくはラネーニッケルなどの還
元金属尾およびヒドラジン一水和物などの水素供給源を用いて還元することによ
り製造できる。
リクロロベンゾイルシアニドをS−メチルチオセミカルバジド塩、好ましくは塩
酸塩と反応させることにより好適に製造できる。
は、リドカイン、メキシルリチン、ロピバカイン、レボブピバカインなどの化合
物;オキシカルボアゼピン、トピラメート、ルフィナミン、Co−102862
、NW−1015などの化合物;シパトリジン、BIIR−561、BIII−
890およびRS100642などの化合物;ならびにRS132943などの
化合物が挙げられ、これらの詳細は総てPharmaprojectsなどの公開データベース
から入手できる。
2934−A、WO97/09317、WO98/38174、WO99/32
462およびWO00/12488に記載のものなど当技術分野に記載されてい
る通りである。すなわち本発明に従って用いるには、ナトリウムチャンネル・ア
ンタゴニストはそれらが有用であることが知られているその他の症状に適当な用
量で用いればよい。患者の年齢および症状にもよるが、用量変動を一定にする必
要があり、厳密な用量は最終的には主治医または獣医の裁量にあると考えられる
。また用量は投与経路および選択された特定の化合物によって異なる。好適な用
量範囲は例えば、遊離塩基として算出して0.1mg/kg〜30mg/kg体
重/日、例えば3mg/kg〜15mg/kgである。成人の好適な用量は例え
ば200mg〜900mg/日の範囲である。
と組み合わせて投与してもよく、また常法にていずれの便宜な経路による投与向
けに処方してもよい。適当な用量は当業者ならば容易に分かるであろう。
1日目および3日目にニューロンアポトーシスを防ぐことが示された。新生動物
にはR(−)−2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−フ
ルオロメチルピリミジン(実質的に対応するS(+)鏡像異性体を含まない)(
4030W92(10mg/kg、s/c)の1回の先取注射を施した。20分
後これらの動物に低体温法により麻酔をかけ、大腿中央部で神経を露出し、横に
切開した。ニューロンおよびグリアのアポトーシスの程度はHoechst 3
3342(Sigma)および免疫組織化学を併用するTUNEL法を用いて調べた。
同側および側副のL5背根神経節を比較し、4030W92で処置した群をビヒ
クルで処置した対照、および4030W92注射だけを施した、すなわち神経切
断を行っていない動物と比較した。24時間時点で観察されたアポトーシスニュ
ーロンの数は有意に減少していた。
(CCI)であったか、1日目で擬似手術を施した。12日目〜25日目にビヒ
クル、4030W92(10mg/kg)または4082W92(10mg/k
g)を投与した。外科術後7、14、21、27および30日目、以下に記載さ
れるような挙動試験の後、動物(非処置群以外の群当たりn=3)を放血により
犠牲にした。非処置動物は総て外科術後30日目に犠牲にした。L4およびL5
背根神経節を取り出し、切片化のため凍結媒に入れた。フリージング・クリオス
タット(Leica)を用いて切片(14μm)とし、ポリ(L)リジン被覆したスラ
イド上に置いた。これらは4%パラホルムアルデヒド(Sigma)中で20分間、後
固定し、アルコールで脱水し、必要となるまで−80℃で維持した。染色当日、
切片はアルコールで再水和し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に少なくとも
15分間置いた。それらを蛍光核染色Hoechst 33342(1μg/m
l)(Sigma)とともに4分間インキュベートした後、PBSで十分に洗浄した。
乾燥後スライドをVectashieldマウンティングメディア(Vector Labs
)でマウントし、カバーガラスをかけた。このスライドは暗所で6週間まで退色
せずに維持できた。
凝縮、膜の突起およびアポトーシスボディの存在を調べた(Trump 1997 上記)。
細胞はその大きさ、位置、および全般的な形態によってニューロンとグリアと判
断した。各切片から4視野を無作為に選択しアポトーシス細胞の数と全細胞数を
各々計数した後、各群の平均値を算出した。この分析は盲険にて行った。結果は
図1および2に示されている。これらの結果から、CCIは傷害後の好適なアポ
トーシスモデルとなること(図1)、また、ナトリウムイオンチャンネル遮断剤
4030W92および4082W92は30日目に知覚ニューロンアポトーシス
を有意に減少させたこと(図2)が明らかである。グリアアポトーシスは影響を
受けなかった(結果は示さず)。
の左総坐骨神経を大腿中央部で露出した。4本のクローミック腸線(4.0)結
紮糸を各1mmあけて神経に軽く結んだ。その後傷を閉じ、縫合クリップで留め
た。坐骨神経を連結しないこと以外はこの外科術手順は擬似手術動物に対するも
のと同様であった。これらのラットは挙動試験を始める前に、7日間で外科術か
ら開腹させた。
用はアルゲシメーター(algesymeter)を用いて測定した(Randall LO, Selitto JJ
. A method for measurement of analgestic activity on inflamed tissue. Ar
ch. Int. Pharmacodyn. 1957; 61:409-419)。すなわち、外科術後7日目から2
日または3日おきに、ラットが足を払いのけようとするまで各後足の背面に漸増
加重(15g/秒)をかけることにより物理的過敏症に関して動物を試験した。
この時点で加重を止め、負荷を記録し、機械的足払いのけ閾値として表す。この
モデルでかけられた最大負荷は250gであった。過敏感症が最大になったとこ
ろで薬剤を投与したが、これは各場合において12日目であった。
〜84.86gの範囲)を用いて評価した。ラットを軽く拘束し、金属格子フロ
アに置いた。単繊維を格子の下から後足の足底に当てた。足を引っ込めさせた最
も低い単繊維を記録応答値とした。
CCIによって引き起こされた閾値の低下を有意に逆転させた。
権の基礎として使用され得る。かかる後続出願の請求の範囲は本明細書に記載の
いずれの特徴または特徴の組合せにも向けられ得る。本願の請求項は生成物、組
成、方法または用途クレームの形をとってよく、例として請求の範囲に記載の1
以上のクレームが挙げられる。
シスを受けているニューロン数。ニューロンアポトーシスは術後30日まで上昇
している。
リウムチャンネル遮断剤4030W92 10mgKg−1(格子)および40
82W92 10mgKg−1(斜線)で処置した場合、アポトーシスを受けて
いるニューロン数(ビヒクルの時点での群当たりの数)は減少する。ビヒクルで
処置した動物におけるレベル(黒棒)は時間が経っても一定で維持された。CC
I動物では総ての時点で非処置動物(n=4)(白棒)よりアポトーシス細胞が
有意に多かった。
Claims (8)
- 【請求項1】 ニューロンアポトーシスによって媒介される、または悪化する疾病の治療にお
けるナトリウムチャンネル・アンタゴニストの使用。 - 【請求項2】 ニューロンアポトーシスによって媒介される、または悪化する疾病における、
疾病改善薬としてのナトリウムチャンネル・アンタゴニストの使用。 - 【請求項3】 ニューロンアポトーシスによって媒介される、または悪化する疾病の治療用医
薬の製造におけるナトリウムチャンネル・アンタゴニストの使用。 - 【請求項4】 疾病が知覚ニューロンアポトーシスによって媒介される、または悪化する、請
求項1〜3のいずれか一項に記載のナトリウムチャンネル・アンタゴニストの使
用。 - 【請求項5】 ニューロンアポトーシスによって媒介される、または悪化する疾病を患う、ま
たはそれらの疾病に罹りやすいヒトをはじめとする哺乳類の治療方法であって、
有効量のナトリウムチャンネル・アンタゴニストを投与することを含んでなる方
法。 - 【請求項6】 神経傷害後の疼痛状態、神経変性疾患および炎症から選択される疾病の進行の
遅延または停止における、ナトリウムチャンネル・アンタゴニストの使用。 - 【請求項7】 多発性硬化症または炎症の治療における、ナトリウムチャンネル・アンタゴニ
ストの使用。 - 【請求項8】 多発性硬化症または炎症の治療における、式(I)の化合物の使用。
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