CZ10596A3

CZ10596A3 - IMIDAZOLE£4,5-c|PYRIDIN-4-AMINES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED THEREON

Info

Publication number: CZ10596A3
Application number: CZ96105A
Authority: CZ
Inventors: Kyle J Lindstrom; Nick Nikolaides
Original assignee: Minnesota Mining & Mfg
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 1996-06-12
Also published as: AU7247594A; ES2149276T3; KR100341341B1; CA2167042A1; US5446153A; AU4098797A; IL110091A; AU693747B2; AU681687B2; MX9405383A; EP0708772A1; JPH09500128A; US5494916A; ATE195735T1; WO1995002597A1; DE69425661D1; DK0708772T3; IL110091A0; DE69425661T2; CZ288182B6

Description

Imidazo[4,5-c]pyridin~4-aminy a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

I •R,

Vynález se týká imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminů a meziproduktů pro jejich výrobu. Tyto sloučeniny vykazují imunomodulační a protivirový účinek.

Dosavadní stav techniky

Některé lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-áminy a způsoby jejich výroby jsou známé a jsou popsány například v US patentu č. 4 689 338, 5 037 985 a 5 175 296, EP-A

90.301766.3, PCT/US91/06682, PCT/US92/01305 a PCT/US92/07226 (Gerster) a US patentu č. 4 988 815 (André et al.). Uvádí se, že tyto sloučeniny vykazují antivirální účinnost a některé z nich indukují biosyntézu cytokinů, jako interferonu. Určité 6'-C-alkyl-3-diazaneplanocinové deriváty, z nichž některé jsou imidazo(4,5-c]pyridin-4-aminy, jsou známé a jsou popsány v EP-A 0510260 A2 (Obara et al.). Tyto sloučeniny údajně vykazují antivirální účinnost.

v

Další sloučeniny s antivirální nebo imunomodulační účinností mohou být zdrojem pokroku na poli antivirální a imunomodulační terapie.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou imidazo[4,5-c]chinolin-4 aminy obecného vzorce I

kde R^, R₂, Rg^a^Ry mají dále uvědený význam.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.

Dále je předmětem vynálezu také způsob indukce biosyntézy interferonu u živočichů, který zahrnuje stupeň, při němž se tomuto živočichu podá sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro indukci biosyntézy interferonu. Dalším předmětem vynálezu je způsob léčby virových infekcí u živočichů, který zahrnuje stupeň, při němž se živočichu,: který takovou léčbu vyžaduje, podá sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro inhibici virové infekce.

Následuje podrobný popis vynálezu.

ImidazoC4,5-c]pyridin-4-aminy podle vynálezu s imunomodulačním účinkem jsou sloučeniny obecného vzorce I

R^ představuje atom vodíku; skupinu CHR_xRy, kde R_xpředstavuje atom vodíku a Ry představuje alkylskupinu s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým obsahující 1 až asi 10 atomů uhlíku, alkenylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 2 až asi 10 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až asi 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo fenylethylskupinu; nebo skupinu

---CH=CRzR_z-kd^e^R^-při~Jcerřďésr^-svénrvýsk-ytu-nezávisle__před-_ .

stavuje alkylskupinu s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým obsahující 1 až asi 6 atomů uhlíku.

Přednostním substituentem R_x je 2-methylpropylsku* pina, n-butylskupina, 2-methyl-l-propenylskupina, ethoxy, ethylskupina , 2-hydroxy-2-methylpropylskupina a 2-fenylethylskupina.

R₂ představuje atom vodíku, alkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylskupinu s l až asi 4 atomy uhlíku v alkoxylovém a 1 až asi 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzylskupinu, (fenyl)ethylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž benzenový kruh benzylskupiny, (fenyl)ethylskupiny nebo fenylskupiny je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methylskupinu, methoxyskupinu a halogen; nebo morfolinoalkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.

Pokud R₂ představuje alkylskupinu, je jí přednostně methylskupina, ethylskupina, propylskupina nebo ¹ butylskupina. Pokud R₂ představuje hydroxyalkylskupinu, je i jí přednostně hydroxymethylskupina. Pokud R₂ představuje alkoxyalkylskupinu, je jí přednostně ethoxymethylskupina.

Rg a R₇ nezávisle přestavuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až asi 5 atomy uhlíku, přičemž:

Rg a R_? dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku; přičemž dále kd7ž^_lt₇‘^ř^dst^vu5ě^atom-vodí-kUT“-pofeom-Rg—nepřeďstavuje atom vodíku a R₂ nepředstavuje atom vodíku nebo., morfolinoalkylskupinu; a přičemž dále když R₆ představuje atom vodíku, potom žádný ze symbolů R₂ a R_? nepředstavuje atom vodíku. Substituenty R_g a R_? přednostně představují vždy alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy .uhlíku, přednostně methylskupinu. Přednostně jak R_g, tak R₇ znamená methylskupinu.

Přednost se dává sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru zahrnujícího

2.7- dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin4-amin;

2.6.7- trímethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin4-amin; .....

4-amino-a,α,2,6,7-pentamethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin1-ethanol;

4-amino-2-butyl-o,α,6,7-tetramethyl-lH-imidazo[4,5-c 3pyridin

1-ethanol·; ' ......-........ . - .........----*

4-amino-2-ethoxymethyl-a,a,6,7-tetramethyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-l-ethanol;

1- (2-ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin- . 4-amin;

2- butyl-7-ethyl-6-methyl-l-(2-methylpropyl) -lH-imidazo[ 4.., 5-c pyridin-4-amin, hydrochlorid;

2,6-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-s

2-e-thy-I-6-_r7=d.iae.th.y:l=l=.(-2-ffletóYlpropy-l·)-:ΙΉ-ΐπτίάϊζσΕ-Φγδ-^ργρΐάΐη 4-amin;

2.6.7- trimethyl-l-(2-fenylethyl)-lH-imidazo[ 4,5-c]pyridin-4amin;

ΐ

2-butyl-6,7-dimethyl-l- (2-fenylethyl) -lH-imidazo[4,5-c Jpyridin4-amin, hydrochlorid;

6.7- dimethyl-l-(2-fenylethyl)-2-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c ] pyridin-4-amin;

2,6-dimethyl-l- (2-fenylethyl) -lH~imidazo[ 4,5-c ] pyridin-4-amin;

2-ethoxymethyl-6-methyl-l-{2-methyl.propyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c ] r pyridin-4-amin;

4-amino-6-methy1-1-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c ]pyridin2-methanol;

1- butyl-2,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin a

2- butyl-6,7-dimethyl-l-(2-methyl-l-propenyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c ] pyridin-4-amin, hydrochlorid.

j Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat podle reakčního schématu, kde symboly R_1# R₂, Rg a R₇ mají shora uvedený význam. Postup podle reakčního schématu je zejména vhodný pro přípravu sloučenin, kde R^, R₂, Rg a R₇jsou zvoleny ze souboru přednostních substituentů jmenovaných výše a R' představuje alkylskupinu (například nižší alkylskupinu, tj. alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku), perfluoralkylskupinu (například perfluor(nižší alkyl)skupinu, jako trifluormethylskupinu), arylskupinu (například fenylskupinu), alkylarylskupinu {například (nižší aikylýTehyÍ*skupi'n'u7~yá)čo^^^thí4fěňyIšíaipinu)'~něb'o··^ halogenarylskupinu (například halogenfenylskupinu, jako 4-bromfenylskupinu).

Reak-čn í schéma________

_____Výchozí látkou použitou v souvislostis.reakčnim_ schématem je 4-hydroxy-2(lH)-pyridon obecného vzorce II. Některé z těchto sloučenin jsou známé a další lze snadno připravit postupy známými odborníkům v tomto oboru, například obecnými postupy popsanými v J. Org. Chem. 1941, 6, 54, Tracy et al., J. Chem. Soc. 1962, 3638, Davis et al., Rel. Trav. Chim. 1944, 63, 231, Wibout et al., a Recueil, 1961, 80, 545, Salemink. Výše a dále uvedené citace představují náhradu za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.

Ve stupni (1) reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce II nitruje za konvenčních podmínek nitrace, jako je zahřívání (například na 100’C) za přítomnosti kyseliny dusičné, přednostně v rozpouštědle,, jako. je kyselina octová nebo způsobem popsaným například.v J. Heterocyclic Chem. 1970, 7, 389, Wang. Některé sloučeniny obecného vzorce III je možno vyrobit přímo (není tedy nutná nitrace sloučeniny obecného vzorce II) katalytickou kondenzací β-aminoesteru, jako ethyl-3-aminokrotonátu,.s esterem nitromaIonové kyseliny, jako je diethylnitromalonát, za přítomnosti báze, jako. katalyzátoru (obecným postupem uvedeným například v J. Org. Chem. 1981, 46, 3040, Seeman et

... al..), ........... .. ......................... ..................... ..........

Ve stupni (2) se získá 3-nitropyridin-2,4-disulfonát obecného vzorce.IV reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sulfonylhalogenidem nebo přednostně anhydridem .kyseliny sulfonové. Vhodnými sulfonylhalogenidy jsou alkylsulfonylhalogenidy, jako je methansulfonylchlorid a trifluormethansulfonylchlorid, a arylsulfonylhalogenidy, jako je benzensulfonylchlorid, p-brombenzensulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid. Vhodnými anhydridy sulfonových kyselin jsou sloučeniny odpovídající výše uvedeným. sulfonylhalogenidům. Zvláště přednostním anhydridem kyše9

---l-iny-sulf onové“ je^_’afíhydríd^_triíluormethansu-l.fonov.é_kyseliny\

Anhydridům sulfonových kyselin se dává přednost vzhledem k tomu, že sulfonátový anion vznikající jako vedlejší produkt reakce je poměrně slabě nukleofilní a jako takový nevyvolává tvorbu nežádoucích vedlejších produktů, v nichž je vytěsněna nitroskupina.

Reakce se přednostně provádí tak, že se nejprve smísí sloučenina obecného vzorce III s bází, přednostně za přebytku terciární aminové báze (např. trialkylaminové báze, jako triethylaminu), přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, načež se ke směsi přidá sulfonylhalogenid nebo anhydrid sulfonové kyseliny. Přídavek se přednostně provádí řízené (například po kapkách) a za snížené teploty (např._í;při asi 0’C). Produkt je možno izolovat¹· konvenčními metodami nebo ho použít bez další izolace, jak je to popsáno dále v souvislosti se stupněm (3).

Ve stupni (3) reakčního schématu se jako produkty získávají 3-nitro-4-(substiutovaný amino)pyridin-2-sulfo-* náty. V důsledku přítomnosti dvou sulfonátových skupin, které mohou být principiálně nahrazeny, se při reakci ' získává smés produktů, kterou lze snadno rozdělit, například pomocí obvyklých chromatografických technik. Sloučenina obecného vzorce IV se podrobí reakci s aminem, přednostně Za «I přítomnosti nadbytku terciární aminové báze, v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Jako vhodné aminy je možno uvést primární aminy, které poskytují 4-substituované aminosloučeniny obecného vzorce v, v nichž je aminový substituent přestavován symbolem R·^. Jako přednostní aminy je možno uvést aminy obsahující skupiny charakterizované výše v souvislosti s uvedením přednostních substituentů R^.

Reakce se může provádět tak, že se terciární aminová báze přidá k reakčni směsi získané ve stupni (2), vzniklá směs se -och-ladi- fnapříklad^na 0*C) a potom se k r.í . regulovaným způsobem (například po kapkách) přidá amin.. Reakce se také může provádět tak, že se amin přidává k roztoku sloučeniny obecného vzorce IV a terciární aminové báze v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Jelikož sulfonátová skupina představuje poměrně snadno odštěpitelnou skupinu, může se reakce provádět při poměrné nízkých teplotách, například asi 0’C a v poměrně nepolárních rozpouštědlech (například toluenu), aby se snížilo množství nežádoucího 2-aminoyaného a 2,4-diaminovaného vedlejšího produktu. Někdy je nutné nebo vhodné reakční směs po přídavku zahřívat, aby reakce doběhal do konce. Produkt se může ž reakční směsi izolovat obvyklými postupy.

Ve stupni 4 se sloučenina obecného vzorce V nechá td reagovat se hydrogenolyzovatelným aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Pod označením hydrogenolyzovatelný amin, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí jakýkoliv amin, který je dostatečně nukleofilní, aby vy. těsnil ve stupni 4 sulfonátovou skupinu,, přičemž vzniklý- ... substituent nebo substituenty lze odstranit hydrogenolýzou. Odborníci v tomto oboru vědí, že takové aminy zahrnují arylmethylaminy a di(arylmethyl)aminy, tj. aminy, v nichž je ,------aromatický-kruh v—subs t i tuen tu nebo- subst i-tuentech - (kt eré------jsou stejné nebo rozdílné) vzdálen od aminového dusíku o . jeden atom uhlíku. Pod označením hydrogenolyzovaťelný aminový substituent se zde rozumí substituent, který se získá za použití hydrogenolyzovatelného aminu ve stupni (4)

a. který odpovídá hydrogenolyzova.telnému aminu zbavenému jednoho atomu vodíku. Primárním hydrogenolyzovatelným aminům se dává menší přednost, poněvadž za jejich použití vzniká alternativní místo pro cyklizací ve stupni (6), (6a) nebo (6b) uvedeném dále. Přednost se dává sekundárním hydrogenólyzovatelným aminům. Jako vhodné, sekundární hydrogenolyzovatelné. aminy je možno uvést dibenzylamin (tj. di(fenyl11

-methyl·)amin.), ajehosubstituované-deriváty, —Jako-;je-di-[-4---methyl(fenylmethyl)lamin, di(2-furylmethyl)amin apod. V reakčním schématu je specificky ilustrován postup za použití dibenzylaminu. Reakce se však může provádět za použití jakéhokoliv vhodného hydrogenolyzovatelného aminu.

Reakční stupeň (4) se může provádět tak, že se výchozí látka a hydrogenolyzovatelný amin předloží do inertního rozpouštědla, jako je benzen, toluen nebo xylen a vzniklá směs se zahřívá na takovou teplotu a po takovou dobu, aby došlo k nahrazení sulfonátové skupiny hydrogenolyzovatelným aminem. Volba teploty a reakční doby je pro odborníky v tomto oboru snadná. Izolace produktu z reakční směsi se muže provádět konvenčními postupy.

Ή?'

Ve stupni (5) se nitroskupina ve sloučenině obecněho vzorce VI redukuje na aminoskupinu. Způsoby této redukce jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Při přednostním způsobu se vytvoří in sítu borid niklu Ni₂B z tetrahydroboritanu sodného a chloridu nikelnatého za pří- « tomnosti methanolu a ke vzniklému roztoku redukčního činidla se přidá sloučenina obecného vzorce VI, aby došlo k redukci nitroskupiny. Získaný produkt je možno izolovat obvyklými metodami.

Ve stupni (6) se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniklu cyklizované sloučeniny obecného vzorce VIII. Jako vhodné ekvivalenty karboxylových kyseliny je možno uvést halogenidy kyselin a orthoestery, jako jsou orthoformiáty, orthoestery á halogenidy kyseliny jiných karboxylových kyselin, než je kyselina mravenčí, za vzniku 2-substituovaných produktů, kde 2-substituent je reprezentován symbolem R₂- Reakce lze provádět za nepřítomnosti rozpouštědla, nebo přednostně v inertním ro?- - 12 ____pouštědle_,_jako.jexylennebo-toluen,-zapřítomnosti-k£ir-__ boxylové kyseliny nebo jejího ekvivalentu {je-li to zapotřebí, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová) za dostatečného zahřívání (například asi na teplotu 80 až 150’C v závislosti na rozpouštědle, pokud je přítomno), aby se odehnal všechen alkohol nebo voda, vznikající jako vedlejší produkty při této reakci.

Sloučeninu obecného vzorce VIII je také možno ze sloučeniny obecného vzorce VII vyrobit ve dvou stupních.' V prvním stupni, který je v reakčním schématu označen jako Stupeň (6a) se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s acylhalogenidem obecného vzorce R₂C(O)X, kde X představuje atom chloru nebo bromu a R₂ má výše uvedený význam. Reakční produkt obecného vzorce IX je možno izolovat a potom cyklizovat ve stupni (6b) reakcí, s methanolickým amoniakem.

Ve stupni (.7) se cyklická sloučenina obecného. vzorce VIII hydrogenolyzuje, aby se získala 4-aminosloučenina. Účelně se používá obvyklých dobře známých postupů katalytické hydrogenace. Přednostně se hydrogenolýza provádí za zahřívání v kyselině mravenčí a za přítomnosti hydroxidu

- pa1ladnatého na uhlíku. - -- · .....-·-? — *

Některé sloučeniny podle vynálezu není možno snadno získat způsoby popsanými v reakčním schématu díky nesnášenlivosti reakčních činidel s určitými funkčními skupinami uvedenými >v souvislosti s definicemi symbolů Rj, R₂, Rg. a R_?. Tyto sloučeniny je však možno připravit za použití dobře známých postupů ochrany nebo manipulace funkčních skupin, vhodných obměn syntetických postupů popsaných v US patentu č. 4 988 815 (André) nebo obměnami syntetických postupů popsaných v US patentech č. 4 689 338, 5 037 985 a 5 175 296,

EP-A90X30I-766-.-3^PCT/US9lZQ6682, PCT/U592/01305_________ a PCT/US92/07226 (Gerster).

Sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat konvenčními postupy, které jsou například popsány v US patentu č. 4 689 338 (Gerster), jako je například odstranění rozpouštědla a překrystalování z vhodného rozpouštědla (například Ν,Ν-dimethylformamidu) nebo rozpouštědlové směsi, nebo rozpuštění ve vhodném rozpouštědle (například methanolu) a přesrážení přídavkem druhého rozpouštědla, v němž je tato sloučenina nerozpustná, nebo sloupcovou chromatograf ií.

Sloučenin obecného vzorce I je možno používat jako imunomodulačních činidel jako takových, nebo se jich může , používat ve formě farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, dihydrogensulfát, trihydrogenfosfát, hydrogennitrát, methansulfonát nebo sůl s jinou farmaceuticky vhodnou kyselinou. Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I je možno . připravovat obecně reakcí příslušné sloučeniny s ekvimo- . lárním množstvím poměrně silné kyseliny, přednostně anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina methansulfonová v polárním rozpouštědle. Izolace soli se usnadňuje přídavkem * rozpouštědla, v němž se sůl nerozpoušti, jako je například diethylether.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na různé prostředky, které se hodí pro podávání, za použití farmaceuticky vhodných nosičů, jako je voda nebo polyethylenglykol a spolupoužiti vhodných adjuvantů, excipientů apod. Vhodné prostředky může odborník v tomto oboru snadno zvolit.

: —Jako^prostředky^které^se-hodí pro-topickou—-—~— aplikaci, je možno uvést krémy, masti a podobné prostředky, které jsou známé pro odborníka v tomto oboru. Jedná se například o prostředky, které jsou analogické prostředkům popsaným ve společně převedené, dosud nevyřízené, přihlášce 07/845, 323. Vhodné jsou také parenterální prostředky, jako například prostředky, které jsou analogické prostředkům popsaným v EP-A-90,304812.0.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství imidazopyridin-4-aminu. Terapeuticky účinné množství bude záviset na konkrétně použité sloučenině, konkrétní podobě prostředku, cestě podávání a zamýšleném terapeutickém účinku. Určení terapeuticky účinného množství s ohledem na tyto faktory může odborník v tomto oboru snadno provést.

Byla zkoušena řada sloučenin obecného vzorce I a zjistilo se, že tyto sloučeniny indukují biosyntézu interferonu v humánních buňkách. Zkušební postupy a dosažené výsledky jsou uvedeny dále. Na základě imunomodulační účinnosti vykazují tyto sloučeniny protivirovou a protinádorovou účinnost. Může se jich proto používat pro

-potlačování -virových Infekcí a nádorům Tak například, -sloučenin obecného vzorce I se může používat jako činidel *

pro potlačování infekcí u savců, které jsou způsobeny virem Herpes simplex typu II.' Sloučeniny obecného vzorce I je možno při léčbě infekcí způsobených virem Herpes podávat orálně., t.opicky nebo intraperitoneálně. Tyto výsledky, naznačují, že přinejmenším některé sloučeniny podle tohoto vynálezu by mohly být užitečné také při léčbě jiných chorob, jako je odstraňování bradavic, při léčbě Hepatitis ^;B a jiných virových infekcí, rakoviny, jako je bazaliom a jiných neoplastických chorob.

_____-Vynález- je-btřže-ob jasněn-v~nás leduj ící ch_p_ří kl.a-___ dech provedení. Všechny reakce se provádějí za míchání pod atmosférou suchého dusíku, pokud není uvedeno jinak.

Struktura sloučenin se potvrdí nukleární magnetickou resonanční. spektroskopií. Uvedené příklady, zejména použité látky a jejich množství, jakož i ostatní podmínky a podrobnosti, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-Methyl-3-nitropyridin-2,4-bis( trif luormethansulf onát )'*f ť

Triethylamin (24,5 ml, 0,176 mol) se přidá ke směsi 4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-2(lH)-pyridinonu (15 g, 0,088 mol) v methylenchloridu (700 ml). Reakční směs se ochladí na τ

5’C a pomalu se k ní přidá anhydrid trif luormethansulf ono- .5 vé kyseliny (50 g, 0,176 mol), přičemž se teplota udržuje,\ >

pod 15’C. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá 15 ¹ minut při 5’C. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá další 2 hodiny a zředí vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje přes vrstvu

A silikagelu. Filtrát se zkoncentruje pod proudem dusíku.

Získá se 32,4 g pevné látky, část (1,4 g) této látky se překrystaluje z petroletheru. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 50 až 52’C.

Analýza pro C_gH₄F₆N₂O₈S₂:

vypočteno: C 22,13, H 0,93, N 6,45 % nalezeno: C 22,08, H 0,84, N 6,49 %.

Ji-k-^L-a-d. 2____—-----6-Methyl-3-nitro-4-[(fenylethyl)amino]-2-pyridyltrifluormethansulfonát

Triethylamin (10 ml) sě přidá ke směsi 6-methyl-3nitropyridin-2,4-bis(trifluormethansulfonátů) (31 g, 0,071 mol) v methylenchloridu (300 ml). Reakční směs se ochladí v ledové lázni. Fenylethylamin (9 ml) se zředí methylenchloridem (50 ml) a pomalu přidá k reakční směsi. Po dokončení přídavku se reakční směs asi 1 hodinu míchá za chlazení a poté přes noc při teplotě místnosti. Reakční smés se zředí dalším methylenchloridem, zředěná směs se promyje dvakrát vodou, dvakrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu -sodného, vysuší síranem hořečnatým”a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná oranžová kapalina se eluuje z vrstvy silikagelu za použití methylenchloridu a poté suspenduje v petroletheru. Získá se 16 g žluté pevné látky. Malá dávka (1 g) této látky se překrystaluje dvakrát z cyklohexanu, čímž se. získá požadovaný produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 78 až 79’C.

Analýza pro Ci₅Hi₄F₃N₃O₅S: vypočteno; C 44,45, H 3,48, N 10,37 %

------- nalezeno: C 44,81,· H 3,42, N 10,28 %. - -...... .

Příklad 3

6-Methyl-4-[(2-methylpropyl)amino]-3-nitro-2-pyridyl. trifluormethansulfonát . .

Triethylamin (8,34 ml, 0,06 mol) se přidá k chlazenému (0’C) roztoku 4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-2(lH)-pyridinonu (5,0 g, 0,03 mol) v methylenchloridu (300 ml). Ke směsi se přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (10,1 ml, 0,06 mol), získaná směs se míchá asi 30 minut při

-QILC. načež se k ni přidá^isobutvlami-n—(-8^94^1^—0,09-mol)-._.

Reakční směs se míchá asi 30 minut a rozloží vodou (500 ml). Získaná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný oranžový olej se přečistí chro- matografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 70 : 30, jako elučního činidla. Získá se 3,4 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.

Příklad 4

4-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl)amino]-5,6-dimethyl-3-nitro2-pyridyltrifluormethansulfonát

V «

Triethylamin (1,2 ml, 8,69 mmol) se přidá k suspenzi 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-2(lH)-pyridinonu (0,8 g.,

4,3 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Získaný roztok se ochladí v ledové lázni, načež se k němu přikape anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,46 ml, 8,69 mmol). Po dokončení přídavku se ledová lázeň odstaví a reakční směs se nechá během 30 minut ohřát na teplotu okolí, přefiltruje přes vrstvu silikagelu a silikagel se promyje dalším methylenchloridem. Filtrát še zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž sě získá 1,6 g (3>57 mmol) 5,6-dimethyl-3-nitropyridin2,4-bis{trifluormethansulfonátu). Tato látka se vyjme do methylenchloridu (30 ml). Získaná směs se ochladí v ledové lázni, načež se k ní přidá 2-hydroxyisobutylamin (0,32 g,

3,57 mmol) a triethylamin (0,5 ml, 3,57 mmol). Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu okolí a zředí methylenchloridem. Zředěná směs se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný žlutý. olej se přečisti chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 25 : 75, jako elučního .v_činidla._Získáse-0,-7Tg-požadqyanéhO'produktuve-forměpevné látky o teplotě tání 79 až 80’C.

Analýza pro ^cx2^H16^F3^N3°6^S; vypočteno: C 37,21, H 4,16, N 10,85 nalezeno: C 37,47, H 4,13, N 10,89.

Příklady 5 až 9

Obecným postupem popsaným v příkladu 3 se provede nejprve reakce 4-hydroxy-3-nitro-2(lH)-pyridinonu obecného vzorce II s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a poté reakce s aminem obecného vzorce RjNI^/ čímž se vyrobí meziprodukty obecného vzorce IV uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklad Meziprodukt obecného vzorce II Meziprodukt obecného vzorce IV

číslo	^Rfi ...	^R7 '	^R6 . .	^R7 .	^R1
5	methyl	H	methyl	. a	n-butyl
6	methyl	methyl	methyl	methyl	2-fenylethyl
7	methyl	methyl	methyl	methyl	2-methylpropyl
8	chlor	methyl	. chlor	methyl	2-methylpropyl
• 9.....-	-chlor — -	— -methyl-	- ---.......chlor—	-methyl.....	. 1,1-dimethylethyl
			Příklad	1 0	*

N⁴-Butyl-6-methyl-3-nitro-N²,N²-bis(fenylmethyl)pyridin-2,4diamin

Dibenzylamin (1,04 g, 5,28 mmol), triethylamin (0,53 g, 5,28 mmol), 4-butylamino-6-methyl-3-nitro-2-pyridyltrifluormethansulfonát (1,72 g, 5,28 mmol) a toluen (45 ml) ěe smísí a směs se zahřívá 18 hodin ke zpětnému —toku.-Reakční-směs-se-ochladi na teplotu_okolí-a-patě-přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Silikagel se promyje methylenchloridem. Spojené organické filtráty se odpaří, čímž se získá 2,08 g olejovité polopevné látky.

Příklady 11 až 17

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu se reakcí uvedených meziproduktů obecného vzorce IV s dibenzylaminem vyrobí meziprodukty obecného vzorce V, jak je to uvedeno v tabulce 2,

Tabulka 2

Příklad Meziprodukt obecného Meziprodukt obecného vzorce V

číslo	vzorce IV z příkladu	*6	^R7	^R1
11	2	methyl	a	2-fenylethyl
12	3	methyl	a	2-methylpropyl
13	4	methyl	methyl	2-hydróxy-2-methylpropy1
14	6	methyl	methyl	2-fenylethyl.
15	7	methyl	methyl	2-methylpropyl
16	3	chlor	methyl	2-methylpropyl
17	9	chlor	methyl	1,1-dimethylethyl
	P	ř í k 1	a d	1 8

6-Methyl-N⁴- (2-methylpropyl) -N² ,N²-bis (f enylmethyl) pyridin2,3,4-triamin

Tetrahydroboritan. sodný (585 mg, 16 mmol) se přidá k roztoku hydrátu chloridu nikelnatého (1,02 g, 4,3 mmol) v methanolu (100 ml). Přídavek vyvolá vznik černé pevné látky za současného vývoje plynu. Vzniklá heterogenní směs se —míchá--aOrninut-přl-tepl^é-okol-í-r^aČei-sexk-TTÍTpřidá”roztok obsahuj ící 6-methyl-N⁴-(2-methylpropyl)-3-nitro-N²,N²-bis(fenylméthyl)pyridin-2,4-diamin (3,47 g, 8,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) a poté tetrahydroboritan sodný (1,37 g, 36 mmol). Reakční směs se míchá asi 30 minut při teplotě okolí a za použití směsi methanolu a methylenchloridu eluuje z vrstvy silikagelu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,74 g požadovaného produktu ve formě zelené pěny.

Příklady 19 až 2 5

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 18 se redukcí uvedených meziproduktů obecného vzorce V vyrobí meziprodukty obecného vzorce VI jmenované v tabulce 3.

	T, a b u	1 k a	3.
Příklad	Meziprodukt obecného	Meziprodukt obecného vzorce VI
číslo	vzorce V i příkladu	*6	*7	^R1
19	10	methyl	a	n-butyl
20	11	methyl	• H	2-fenylethyl
21	13	methyl	methyl	2-hydroxy-2-methylpropyl
22	14	methyl	methyl	2-fenylethyl
23 . .	. .15	methyl	methyl	2-methylpropyl
24	16	chlor	methyl	2-methylpropyl
25	17	chlor	methyl	1,1-dimethylethyl

—--------P f i k l a_ d 2 6-------N³-Acetyl-6-methyl-N⁴-(2-fenylethyl)-Ν²,N²-bis(fenylmethyl) pyridin-2,3,4-triamin

Triethylamin (2 ml) se přidá k roztoku 6-methyl-N⁴(2-fenylethyl)-Ν²,N²-bis(fenyImethy1)pyridin-2,3,4-triaminu (6 g, 14,2 mmol) v methylenchloridu (50 ml). K reakční směsi se pomalu přidá acetylchlorid (1,1 ml, 15,5 mmol) a vzniklá směs se asi 1 hodinu zahřívá v parní lázni. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté zředí vodou a methylenchloridem. Organická fáze se oddělí, promyj· vodou, vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná světle zelená pevná látka se suspenduje ve směsi ethylacetátu a hexanu a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 4,1 g bílé pevné látky. Malá dávka (0,8 g) této látky se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 153’C.

Analýza pro ^c3o^H32^N4^0: vypočteno: C 77,56, H 6,94, N 12,06 nalezeno: C 77,61, H 6,89, N 12,05 %.

Příklady 27 až 28 «

Obecným postupem popsaným v příkladu 26, při němž se však nepoužije triethylaminu, se reakcí jmenovaných meziproduktů obecného vzorce VI s chloridem kyseliny vzorce r₂C(O)C1 vyrobí meziprodukty obecného vzorce VII uvedené v tabulce 4.

Příklad číslo	. - -.....- .~~Ik -a-4_.	*2
Meziprodukt obecného vzorce VI z příkladu	Heziprodukt obecného vzorce VII R₆ R₇ Rj
27	18	methyl fl 2-methylpropyl	methyl
28	21	methyl methyl 2-hydroxy-2methylpropyl	ethoxy- aethyl

Příklad 29

2,6-Diraethyl-l-(2-fenylethyl)-N⁴,N⁴-bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin

N³-Acetyl-6~methyl-N⁴-(2~fenylethyl)-N²,N²-bis(fenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (3,9 g, 8,39 mmol) se smísí s 12% (hmotnostně) amoniakem v methanolu (40 ml).

Směs se umístí do Parrovy tlakové nádoby, kde se 5 hodin zahřívá, na 150*C. Získaná pevná látka se-shromáždí-a přečistí sloupcovou chromatografíí. na silikagelu za. použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 20 : 80, jako elučního činidla. Získá se 2,56 g požadovaného produktu ve formě

- pevné látky o teplotě tání 124 až 126’C. - - -....... -· · .

Analýza pro C_3OH_3ON₄:

vypočteno: C 80,68, H 6,77, N 12,55 nalezeno: C 80,24, H 6,68, N 12,42 . .. P. ř i. k 1 a d y 3 0 a ž . -3 1

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 29 se cyklizací jmenovaných meziproduktů obecného vzoirce VII vyrobí meziprodukty obecného vzorce VIII uvedené v tabulce

5.

--------T’'a 'b^_u“r k a'“ 5'

Příklad Meziprodukt obecného Meziprodukt obecného vzorce VIII Číslo vzorce VII z příkladu Rg Rj Rj Rj

27 methyl H 2-methylpropyl methyl

28 methyl methyl 2-hydroxy-2- ethoxymethylpropyl methyl

P ř í k 1 a d 3 2

6-Chlor-2,7-dimethyl-l-(1,1-dimethylethýl)-N⁴,N⁴-bis(f enylmethyl)-lH-imidazo[ 4,5-c ]pyridin-4-amirt

6-Chlor-5-methyl-N⁴-(l,l-dimethylethyl)-N²,N²-bis- .·>, {fenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin se smísí s přebytkem >, ,<

triethylorthoacetátu. Získaná směs se zahřívá nejprve 16 hodin v parní lázni a poté 2 hodiny na 130’C v olejové lázni. Přebytek triethylorthoacetátu se oddestiluje za .3 sníženého tlaku. Získaný zbytek se zředí methylénchloridem, promyje vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, >

vysuší síranem hořečnatým a poté přefiltruje přeš vrstvu silikagelu za použití dalšího methylenchloridu, jako elučního činidla. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá směs, které se použije v následujícím stupni.

Příklad 3 3

6-Chlor-2,7-dimethyl-N⁴ ,N⁴-bis(f enylmethyl )-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin

Látka-získaná podle příkladu 32 se zředí toluenem a smísí s fosforoxychloridem. Reakční směs se přes noc

-^«•ah^^-ke-^pétffďfiiQn^wTaZ^^ZJXiancEntruj-e-rza-sn-í-žBfleh©--¹—----tlaku. Zbytek se zředí vodou a vodná smés se zalkalizuje hydroxidem amonným. Získaná smés se poté extrahuje několikrát methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 10 až 40% ethylacetátu v hexanu, jako elučníhó činidla. Získá se požadovaný produkt.

Příklad 3 4

6-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-2,7-diraethyl-N⁴,N⁴-bis(fenylmethyl ) -lH-imidazo [ 4 , 5-c ]pyridin-4-amin

Jodid sodný (1,5 g) a uhličitan draselný (1 g) se přidají k roztoku 6-chlor-2,7-dimethyl-N⁴,N⁴-bis(fenylmethyl )-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amínu (1,0 g, 2,7 mmol) v acetonu (250 ml). Ke směsi s.e přidá 2-bromethylethylether ......

(0,5 ml, 4,4 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za — sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Methylenchloridové fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se — přečistí-sloupcovou chromatograf ii na silikagelu za použití až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučníhó činidla. « *

Získá se 0,7 g požadovaného produktu.

Příklad 35 l-n-Butyl-2,6-dimethyl-N⁴,N⁴-bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin .

N⁴-n-Butyl-6-methyl-N²,N²-bis(fenylmethyl)pyridin2,3,4-triamin (0,65 g, 1,7 mmol) se smísí s toluenem (10 ml) a acetylchloridem (0,12 .ml, 1,7 mmol). Získaná směs se míchá

I’5~Ťniňut~při teplotě- okoli-T—naěež-se—k-ní-přtďá^fosfofoxyčHIo^ rid (0,31 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 70 : 30, jako elučního činidla. Získá se 0,18 g požadovaného produktu.

Příklad36

6,7-Dimethyl-l- (2-fenylethyl)-2,N⁴,N⁴-tris(fenylmethyl)lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin

Fenylacetylchlorid (0,6 ml, 4,5 mmol) se přidá k roztoku 5,6-dimethyl-N⁴-(2-fenylethyl)-N²,N²-bis(fenylmethyl)pyridn-2,3,4-triaminu (1,96 g, 4,5 mmol) v methy- . lenchloridu (100 ml). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se k ní katalytické množství ptoluensulfonové kyseliny a v míchání při teplotě okolí se pokračuje přes víkend. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej, se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za * použití 5 až 10% ethylacetátu v hexanu. Získá se 1,8 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 139 až 141’C.

*

Analýza pro C₃₇H₃₆N₄:

vypočteno: C 82,80, H 6,76, N 10,44 nalezeno: C 82,86, H 6,78, N 10,36.

Příklady 37 až 43

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 36 se reakcí jmenovaných meziproduktů obecného vzorce VI s chloridem kyseliny, obecného vzorce R₂.C(O)C1 vyrobí meziprodukty obecného vzorce Vlil uvedené v táb'ui'ce-6^^ ——..............—-----T-a b“U“l? k a- - 6'—-- -Příklad Heziprodukt obecného Meziprodukt obecného vzorce VIII

Číslo	vzorce VI z příkladu	...^R6	«7 ^R1 _	Λ . ..
37	18	methyl	H 2-methylpropyl	fenylmethoxy- methyl
33.. .. .	- .21	methyl	, methyl 2-hydroxy-2methylpropyl .	methyl
39	21	methyl	.methyl 2-hydroxy-2methylpropyl	n-butyl
40	22	methyl	methyl 2-fenylethyl	methyl
•41	22	methyl	methyl 2-fenylethyl	n-butyl
42	23	methyl	methyl 2-methylpropyl	methyl
43	24	- chlor	methyl 2-methylpropyl	methyl
	'_P_	ř í.. k	1 a .d . 4 .4 ....

2-Ethyl-6,7-dimethyl-l- (2-methylpropyl) -N⁴ ,N⁴-bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin

Butyllithium (0,5 ml 2,5M roztoku v hexanech) se přidá -k chlazěhému·”(-78 *CV roztoku” 2, 6,7-třimethýr-l-(2ř methylpropyl) -N⁴,N⁴-bis(fenylmethyl )-lH-imidazo( 4,5-c .Ipyridin-4-aminu (0,5 g, 1,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se nechá ohřát na -10*C, poté ochladí na -78’C a smísí s methyljodidem (0,23 ml, 3,6 mmol). Reakční směs se nechá ohřát -na teplotu okolí a poté zředí vodou a diethyletherem. Etherová vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu amonného, vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentruje. Získá se 0,5 g požadovaného produktů.

-----------^P-ř-í-k-l-a-d__4„5_________

2,6-Dimethyl-l-(2-fenylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4 amin

Hydroxid palladnatý na uhlíku (0,5 g, Pearlmanův katalyzátor) se přidá ke směsi 2,6-dimethyl-l-(2-fenylethyl)-N⁴,N⁴-bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin4-aminu (2,3 g, 5,15 mmol) v kyselině mravenčí (10 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k n-í dalších 0,5 g katalyzátoru a v refluxování se pokračuje přes noc. Reakční směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zředí methanolem . Zxskana směs se přefiltruje přes vrstrvu čelitu, aby se odstranil katalyzátor. Celitová vrstva se promyje methylenchloridem.a methanolem. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se směs vody a pevné látky. Tato směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g žlutohnědé pevné látky. Tato látka se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 0,24 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 185 až 187°C.

Analýza pro ¢16^18¹¼⁵ vypočteno: C 72,15, H 6,81, N 21,04 % nalezeno: C 71,51, H 6,88, N 20,61.

Příklady 46 až 56

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 45 se hydrogenolýzou jmenovaných meziproduktů obecného vzorce VIII vyrobí sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce

7. Teploty tání a elementární analýza jsou uvedeny v tabulce

8.

---^=.-=^^-—---------^jr„a-b-u-l-k-a—--7--—77

Příklad Meziprodukt obecného Produkt obecného vzorce I

číslo	vzorce VIII z příkladu	^R6	^R7 ^R1	^r2
46	30	methyl	9 2-aethylpropyl	methyl
47	31	methyl	methyl 2-hydroxy-2methylpropyl	ethoxymethyl
43	35	methyl	H n-butyl	methyl
43	36	methyl	methyl 2-fenylethyl	fenylmethyl
50	37	methyl	B 2-methylpropyl	hydroxymethyl
51	. 38	methyl	methyl 2-hydroxy-2methylpropyl	methyl
52	39	methyl	methyl 2-hydroxy-2methylpropyl	n-butyl
53	40	methyl	methyl 2-fenylethyl	methyl
54	41	methyl	methyl 2-fenylethyl	n-butyl
55 ....	42	methyl	methyl 2-methylpropyl	methyl
56	44	methyl	methyl 2-methylpropyl	ethyl ’

CD

Λ (β &4

Z, <#>

Γη in

CS r4

H *

Ci

H

O *

s?

(S

Ό

Cl lfl

H

Cl

Cl cs

Cl 1—( r

cs cs

Cl

Cl r

CO

H

Cl s· #s

Cl

H ts

O r*

IH trs ts rs o

c

Φ fí

Φ i—( .(3 a

t¥

H •r ♦»

CD

Cl

r.

tr* írs o

in rCO co

Cl i-C cs ·* co

CD ΓC

CO n

rin o

m in o

io i-l O . »·.. in to o

lfl *s.

tn

Ιro r»

Cl in

ΓΙΟ .s (S

145 o

s·

Cl

V5 o

Cl o

Γrs

Cl r· n

ίο rs

O

N '>1 (3 c

tú

M

C

S-i '/Ú c

Φ g

Q) r-!

w o

c ω

+J >U <x >1 >

u

1)

M

N >

+4 O . O

Jj s-r

Π . (3

H O H.

» W

JÍ4 Ή Pm >0

Λ» u

CM>

in n

m

CS in n

H

CS r* in o

in

H

O

4.

V %

ď

LQ in

H

I n

LT r4

V3

ΓΟ . rs

O

H in cs r* lfl <S

Ο o

r* tn r-C ts

Cl

Cl cs io lfl rs

CS (S

Cl

Cl r* o

t-í

ΙΟ

Cl r*

Cl t-l co ** >

H t- — CS rs

CS n

o o

145

O

IO

O *r

Z rs u

r-C

O

H

I

O

ΓΗ íID o

co lfl

Cl

Τ' 'C

CS ·>

o +

cs π i—l I o

Cl i—C

O s·

Cl

O

CI

LQ tn tin o

•ř *r

IM bw4 <n rs u

η

ΓΗ l

O tCl

V7

Cl

O

Cl

Cl r·

Cl lfl o

n *» o

+

O v

rs ď

H

O r-ť

I

O o

H

O lfl cs i-l rs co co co cs

143 ^Zo a

in cs

Cl <· cs

1—1 in o

H r*

Cl

ΓΟ

Cl lfl io .1.

O

M o

IM s

o ď

o t1—Ϊ

I

ΓΙΟ

1—í ts lfl

H

Cl ςο

H r*

CO tn cs rs

CO

O in r* o

to

Τ'·

Cl íCl in n

Cl

Ifl ^So rs r*

-M

O cs

Τ» o

+ rs rs u

i—C υ

rs *-*· u

rs o

+ lfl s*

H

I

ES t-t in

Cl

1-1 l

s*

Cl t-l

Cl m

H

I tm

H

Cl in lfl in in

________Pjř_í_XJ-a_d_5.7_______________________ l-(2-Ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4amin

6-Chlor-l-(2-ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-N⁴,N⁴-bisfenylmethyl)-lH-imidazo[4, 5-c]pyridin-4-amin (0,7 g, 1,56 mmol) se vyjme do nasyceného roztoku bezvodého chlorovodíku v methanolu (100 ml). Ke směsi se přidá hydroxid palladnatý na uhlíku a získaná směs se hydrogenuje 4 hodiny v Parrově zařízení. Reakční smés se přefiltruje, aby se odstranil katalyzátor a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a hydrogenuhličitan sodný. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší síranam hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná špinavě bílá látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,18 g požadovaného produktu ve formě

pevné látky o teplotě	tání	129 až 1:	30“C.
Analýza pro	. 0,2	5 H₂0:
vypočteno: C 60,35, H	7,81,	N 23,46	%
nalezeno: C 60,64, H	7,50,	N 23,39	%.
P	fík	lad	5 8

2,7-Dimethyl-l- (2-methylpropyl) -1H-imidazo[ 4,5-c] pyridin-4amin

Za použiti obecného postupu popsaného v příkladu 57 se z 6-chlor-2,7-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-N⁴,N⁴-bisfenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu (1 g, 2,3 ί

mmol) hydrogenolýzou vyrobí 0,07 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 178 až 180’C.

Analýza pro Ci2^Hl8^K4^: vypočteno: C 66,02, H 8,31, N 25,66 % nalezeno: C 65,58, H 8,34, N 25,30 %.

-P T-í-k-1-a-d--^5.-9 ..._____

6-Methyl-l-(2-methylpropyl)-2-morfolinomethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin

Část A

6-Methyl-N⁴-{2-methylpropyl)-N²,N²-bis(fenylmethyl) pyridin-2, 3, 4-triamin (2,27 g, 6,1 mmol), ethoxyacetylchlorid (0,74 g, 6,1 mmol) a acetonitril (100 ml) se smísí a získaná směs se míchá asi 15 minut při teplotě, okolí. K heterogenní reakční směsi se přidá p-toluensulfonová kyselina (0,1 g). Reakční směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 10% hydroxid amonný. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentruje, čímž se získá 2,8 g oleje. Tento olej se rozpustí v toluenu (100 ml) a roztok se smísí s fosforoxychloridem (1 ml). Získaná směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 10% hydroxid amonný. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentruje na žlutý olej. Analýza pomocí spektra nukleární magnetické resonance ukáže, že tato látka obsahuje

2-chlormethyl-6-methyl-l-(2-methylpropyl)-N⁴,N⁴bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin a 2ethoxymethyl-6-methyl-l-(2-methylpropyl)-N⁴,N⁴-bis(fenyl methyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin.

V

Část B

Směs získaná podle části A se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a vzniklý roztok se smísí s morfol.inem (2 ml). Získaná směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

—Zředěná-smés-se rozdělí mezi_methylenchlorid a-vodu.-----Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,2 g oleje. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití smési hexanu a ethylacetátu v poměru 80 ; 20, jako elučního činidla. Získá se 0,6 g 6-methyl-l{2-methylpropyl) -2-morfolinomethyl-N⁴,N⁴-bis (f enylmethyl) lH-imidazo(4,5-c]pyridin-4-aminu a 0,4 g 2-ethoxymethyl-6- , methyl-1- (2-methylpropyl) -N⁴,N⁴-bis (feny lme thyl) -lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu.

Část C

Za_#použití obecného postupu popsaného v příkladu 45 se hydrogenolýzou 6-methyl-l-(2-methylpropyl)-2-morfolinomethyl-N⁴ ,N⁴-bis(fenylmethyl )-lH-imidazo[4,5-c3pyridin-4aminu (0,6 g, z části B) získá 0,31 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 188 až 190’C.

Analýza pro ^C16^H25^N5° · ^{1//3 H}2^0: vypočteno: C 62,11, H 8,36, N 22,63 % nalezeno: C 62,19, H 8,18, N 22,62 %.

.ák.. '

Příklad 60

2-Ethoxymethyl-6-methyl-l-( 2-methylpropyl )-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin *

i

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 45 se hydrogenolýzou 2-ethoxymethyl-6-methyl-l-(2-methylpropyl)N⁴,N⁴-bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu (0,4 g, z příkladu 73 části B) získá 0,08 g požadovaného produktu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě táni 72 až 74’C.

Analýza pro · 0,5 CH₃0H:

vypočteno: C 62,56, H 8,69, N 20,13 % nalezeno: C 62,93, H 8,37, N 19,8 %.

,---. —^p-s_ř—χ—k-ůL^a “d ^^6 “ť^-—' ------—Hydrochlorid 2-butyl-6,7-dimethyl-l-(2-methyl-l-propenyl)-lH imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu

4-Amino-2-butyl-a,α,6,7-tetramethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-ethanol (asi 200 mg) se smísí s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou (50 ml), Získaná směs se.přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do methanolu a zředí etherem. Vzniklá sraženina se shromáždí a rozdělí mezí methylenchlorid a 10% hydroxid sodný. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentruje^.. Získaný olej se vyjme do methanolu a smísí s 0,05 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se zředí etherem. Vzniklá sraženina.se shromáždí, promyje etherem a vysuší. Získá se 60 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 205’C (za rozkladu).

Analýza.pro ^C16^H24^N4 + 1/6 HCl:

vypočteno:	C	58,10,	H	7,80,	N	16,94	%
nalezeno:	C	57,95,	H	7,87,	N	16,89	%.
			P	ř í k	1	a d	6 2

Hydrochlorid 2-butyl-7-ethyl-6-methyl-l-(2-methylpropyl) *

IH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu

Část A í . . . . Γ . . ·

Obecným postupem popsaným v příkladu 3 se nejprve

5-ethyÍ-4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-2(lH)pyridinon (1,0 g, mmol).nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny (1,7 ml, 10 mmol). Získaný produkt se poté nechá reagovat s isobutylaminem (0,55 ml, 5,5 mmol), čímž se získá —l-.0-q--5-ethv-l-6-methyl-4-L(2^methylpropyl) amino j-3-nitrq-_2-_____ pyridyltrifluormethansulfonátu.

Část B

Obecným postupem popsaným v příkladu 10 se látka z části A nechá reagovat dibenzylaminem (0,52 ml), čímž se . získá 1,0. g 5-ethyl-6-methyl-N⁴-(2-methylpropyl )-3-nitroN², N²-bis(fenylmethyl)pyridin-2,4-diamin.

Část C

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 18 se látka získaná podle části B redukuje za vzniku 0,85 g ' ' Ť*

5-ethyl-6-methyl-N⁴- (2-methylpropyl) -N², N²-bis (f enylmethyl)pyridin-2,3,4-triaminu ve formě světle hnědého oleje.

\ ' 4Λ v;·' $·«

Část D

Látka získaná podle části C se rozpustí v aceto«Λ * nitrilu (20 ml) a poté smísí s valerylchloridera (0,28 ml).

, ‘ T’

Získaná směs se nejprve míchá přes noc při teplotě okolí, poté 3 hodiny při teplotě zpětného toku a poté přes víkend při teplotě okolí. Reakční smés se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do methylenchloridu, směs se · promyje 10% hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje přes vrstvu silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 0,65 g 2-butyl7-ethyl-6-methyl-l- (2-methylpropyl) -N⁴, N⁴-bis (fenylmethyl)lH-imidazo[ 4,5-c ]pyridm-4-aminu ve formě zlatého oleje.

Část E

Látka získaná podle části D se rozpustí v kyselině mravenčí (20 ml). Roztok se smísí s hydroxidem

-palladnatým~nauhliku (0,5-g. Pearlmanovúv-kata 1 yz-átor)—a-získaná směs se poté zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu za použití methanolu, jako elučního činidla, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá produkt, který podle nukleární resonantní spektroskopie obsahuje určité množství soli kyseliny mravenčí. Tato látka se vyjme do methanolu a ke směsi sé přidá 10% hydroxid sodný. Získaná směs se 1 hodinu zahřívá v parní lázni a zkoncentruje, aby se odstranil methanol. Zbytek se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý· zbytek se vyjme do ethyletheru a ke směsi se přidá jeden ekvivalent 1M kyseliny chlorovodíkové v etheru. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a vysuší. Získá se 0,15 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 217 až. 219’C. Analýza pro ^C17^H28^N4 ^{+ HC1:} vypočteno: C 62,85, H 9,00, N 17,24 nalezeno: C 62,39, H 8,70, N 16,76.

Indukce biosyntézy interferonu-α v humánních buňkách *

Pro ^stanovení indukce tvorby interferonu-a sloučeninami podle tohoto vynálezu se používá in vitro systému humánních krvinek;.Účinnost sloučenin se měří na základě měření množství interferonu vyloučeného do kultivačního média. Množství interferonu se určuje biologickým stanovením (bioesej).

Krvinkový přípravek-pro-kul-t-ivaci_____________________

Úplná krev se odebere venipunkturou do zkumavek vacutainer (EDTA). Periferní krevní raononukleární .buňky (PBM) se oddělí z úplné krve za použití separačních trubic pro buňky LeucoPREP^ Brand Cell Separation Tubes (od firmy Becton Dickinson) nebo za použití roztoku Ficoll-Paque(^R) (výrobek.firmy Pharmacia LKB, Biotechnology Co. Inc., . Piscataway, NJ, USA). PBM se suspendují v koncentraci 1 x 10⁶/ml v v médiu RPMI 1640 (od firmy GIBCO, Grand Island,

NY, USA) s obsahem 25mM HEPES [N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina] a přidá se L-glutamin (za přídavku 1% penicilin-streptomycinového rozteku) s 10¾ tepelné inaktivovaným (30 minut při 56*C) autologním sérem.,

Do 96 jamek s plochým dnem kultivačních desek pro kultivaci .í, tkání MicroTest^^R'lII se přidá vždy 200μ1 dávka suspenze ..,

PBM.

'·« . 'ti

Výroba přípravků na bázi sloučenin podle vynálezu .

'Ϊ» * ·.£·)

Sloučeniny se rozpustí v ethanolu, dimethylsulf- , oxidu nebo vodě pro tkáňové kultury a potom se zředí vodou pro tkáňové kultury, 0,01N hydroxidem sodným nebo o,01N kyselinou chlorovodíkovou. (Volba rozpouštědla bude záviset na chemických vlastnostech zkoušené sloučeniny.) Koncentrace ethanolu nebo dimethylsulfoxidu by neměla překročit konečnou koncentraci při dávkování do jamek 1 %. Zpočátku se sloučeniny zkoušejí při koncentraci v rozmezí od asi 0,1 gg/ml do asi 5 μ9/πι1. Ty sloučeniny, které vykazují indukci při koncentraci 0,5 pg/ml se potom zkoušejí v širším koncentračním rozmezí.

Inkubace

Roztok zkoušené sloučeniny se přidá (v objemu nižším nebo rovném 50 μΐ) do jamek obsahujících 200 μΐ PBM v

- —médiu—Do- konbroinxčh^j amek- (t-j-ϊ- do-g amek ,\_dQLkter.ý.ch.L.se-. — nepřidává zkoušená sloučenina) se přidá rozpouštědlo a/nebo médium podle potřeby, aby se výsledný objem v každé jamce upravil na 250 μΐ. Desky se zakryjí plastovými víčky, promíchají se jemně vířením a potom se inkubují po dobu 48 hodin při 37°C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého.

Separace

Po inkubaci se desky zakryjí fólií PARAFILM^ a. odstředují se 10 až 15 minut při frekvenci otáčení 1000 min^-1 a 4°C v odstředivce Damon IEC Model CRU-5000. Ze 4 až 8 jamek Se odstraní médium (asi 200 μΐ), spojí se a umístí ve 2ml sterilních lahvičkách pro zmrazování. Vzorky se uchovávají až do provádění analýzy.při -70°C.,

Analýza na interferon/výpočet

Interferon se stanovuje bioesejem za použití buněk z humánního plicního karcinomu A549, které byly vyprovokovány pomocí encephalomyocarditis. Podrobnosti tohoto bioeseje jsou uvedeny v G. L. Brennan a L. H. Krohenberg, Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates,

........Biotechniques.,. červen/červenec; 78-, 198-3Tento-postup lze-----v krátkosti popsat takto. Zředěné interferonové vzorky \ a buňky A549 ge inkubují 12 až 24 hodin při 37°c. Inkubované buňky Se infikují inokulem viru encephalomyocarditis. Infikované buňky se inkubují další období při 37°C a potom se kvantitativně vyhodnotí virový cytopatický účinek. Virový cytopatický účinek se kvantifikuje obarvením vzorku a následným spektrofotometrickým měřením absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny v hodnotách referenční jednotky interferonuα na mililitr a jsou vztaženy na hodnotu získanou pro ' standard NIH HU IF-L. interferon se identifikuje v podstatě

-----------—..... neutralizačních stanovení proti králičímuanti-humánnímu interferonu (β) a kozímu anti-humánnímu interferonu (a) za použití monovrstev buněk A549, provokovaných virem encephalomyocarditis. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, v níž chybějící údaj znamená, že sloučenina nebyla zkoušena v této konkrétní dávkové koncentraci.

Indukce tvorby interferonu-Alfa v humánních buňkách

107 ffl 3 3 Ό rl fd

C rd 0) >υ M O 3 >Jd H O ů ti

V5

LO r* in o

tn

C\ o tn \3 rd M

O O rd Ή (Λ N !U

Nepřímé stanovení protivirové účinnosti in vitro

Dále popsaná zkušební metoda potvrzuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny inhibovat průběh virové infekce.

Úplná krev se odebere venipunkturou do zkumavek vacutainer (EDTA). Periferní krevní mononukleární buňky (PBM) se. oddělí z úplné krve za použití roztoku Ficoll-Paque^ (výrobek firmy Pharmacia LKB, Biotechnology Xnc.,

Piscataway,' NJ, USA). PBM se promyjí v roztoku chloridu .

i Ί .

sodného pufrovaném fosforěčnanovým pufrem a potom zředí médiem RPMI 1640 (od firmy GIBCO, Grand Island,

NY, USA) a 10% fetálním telecím sérem až do konečné koncentrace 2,5 χ 10⁶ buněk/ml. Do 15ml polypropylenových zkumavek se umístí vždy lml vzor.ek PBM v médiu. Zkoušená sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a vzniklý roztok se zředí médiem RPMI 1640. Roztok zkoušené sloučeniny se přidá do zkumavek obsahujících PBM až do konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 'μς/πιΐ do 1,0 μ9/πι1. Do kontrolních zkumavek se nepřidá žádná zkoušená sloučenina. Potom se zkumavky inkubují po dobu 24 hodin při 37*c v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Po inkubaci se zkumavky 5 minut odstředují při 400xg. Supernatant se odstraní a PBM se převedou ”dó'100 μϊ média RPMI 1640.a potom infikují 100 μ1 tkáňové¹ kultury (10⁵) s 50% infekční dávkou viru ve siku-lárni stomatitis (VSV). Zkumavky se inkubují po dobu 30 minut při 37’C, aby se umožnila adsorpce viru. Do každé zkumavky se potom přidá 1 ml média RPMI 1640 a zkumavky se inkubují 48 hodin při 37’C. Potom se provede lyže buněk cyklem zmrazování-tání. Zkumavky se 5 minut odstředují při 400xg, aby se odstranily buněčné zbytky a supernatant se zkouší (při sériovém desetinásobném zředění) proti buňkám Věro v 96 jamkových mikrotitrových plotnách. Infikované buňky se inkubují 24 hodin při 37°C a potom se kvantita43 .tivně stanovi virový cytopatický účinek.__Virový cytopatická účinek se kvantifikuje obarvením pomocí 0,05% roztoku krystalové violeti. Výsledky jsou vyjádřeny jako. inhibice VSV, která je definována výrazem log^QÍkontrolní výtěžek VSV/experimentální výtěžek VSV). Kontrolní zkumavky vykazují hodnotu 0. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

•jol

Λ ÚP (Λ

Pióťivirová^-účinnost in vitro ------— - -
Sloučenina z příkladu číslo	Inhibice výtěžku VSV
Dávková koncentrace /ug/ml)
0,1	0,5	1,0
45	0,0	0,0	0,0
47	5,0	5,0	6,0
41	0,0	3,0	4,0. .
50	0.0	o o	0,0
53	5,0	7,0	6,0
54	4.0	5,0	5,0
. 56	5,0	5,0	6,0
57	ο,ο ·	0,0	2,0
	' 0,0	i 1 O I o 1 i -	^0,0 s
60	0,0	2,0	6,0 !
61	5,0	5,0	6,0 í

PAT Ε Ν Τ O

Claims

1. Imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy obecného vzorce I

NH (I) kde ^R1 kde ^R1 představuje atom vodíku; skupinu CH_zRy, kde Ry představuje alkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 10 atomů uhlíku nebo cykloalkylskupinu obsahující 3 až asi 10 atomů uhlíku, alkenylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 2 až asi 10 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku v aikoxylovem zbytku a 1 až asi 6 atomy Uhlíku v alkylovém 2bytku nebo fenylethylskupinu; nebo skupinu -CH=CR_ZR_Z, kde R_z při každém svém výskytu: nezávisle představuje alkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až asi 6 atomy · uhlíku;

představuje atom vodíku, alkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylskupinu s řetězcem přímým nebo rozvětveným obsahující 1 až asi 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až asi 4- atomý^ůhííku v alkoxylovém a 1 až asi 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzylskupinu, (fenyl)ethylskupinu nebo fenylskupinu, přičemž benzylový, (fenyl)ethylový

------—nebo~-fenylov.ý. substituent je. popřípadě substituován v benzenovém kruhu zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methylskupinu, methoxyskupinu a halogen; nebo morfolinoalkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

R₆ a R₇ nezávisle přestavuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s l až asi 5 atomy uhlíku, přičemž:

Rg a R₇ dohromady.neobsahují více než 6 atomů uhlíku; přičemž dále když R₇ představuje atom vodíku, potom R_g nepředstavuje atom vodíku a R₂ nepředstavuje atom vodíku nebo morfolinoalkylskupinu; a přičemž dále když Rg představuje atom vodíku, potom žádný ze symbolů R₂ a R₇ nepředstavuje atom vodíku.

2. ímidazo[4,5-c.]pyridin-4-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde substituenty R^ jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 2-methylpropylskupinu, n-butylskupinu_p2*»methy 1-1 -propenyIskupinu, ethoxyethylskupinu,. 2-hydroxy2-methylpr°pyIskupinu a „ 2-f.enylethylskupinú. - -.. *

3. lmidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R₂ představuje methylskupinu, ethylskupinu, propyIskupinu nebo butylskupinu.

to

4. Imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy podle nároku l obecného vzorce I, kde R₂ představuje butylskupinu.

5. Imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R₂ představuje ethoxymethyIskupinu.

-------------------6. Imidazo(4,5-c ]pyridin-4^aminy-podle nároku.. 1____ obecného vzorce I, kde Rg a R_? nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku.

7. Imidazo[4,5-c]pyridín-4-aminy podle nároku 1 y obecného vzorce I, kde Rg a R? představuje vždy methylh *

K *

8. Imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R₂ představuje methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, butylskupinu, hydroxymethylskupinu, nebo ethoxymethylskupinu.

9. Imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího v

2.7- dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin4-amin;

2.6.7- trimethyl-l- (2-methylpropyl)-ΙΗ-imídazo [ 4,5-c ] pyridin4-amin;

4-amino-a,a,2,6,7-pentaméthyl-lH-imidazo[4,-5-c]pyridin- . _t

1-ethanol;

* 4 -amino-2-buty 1-α, a, 6,7-tetramethyl-lH-imida zo [ 4,5-c ] pyridinl *

1-ethanol;

4-amino-2-ethoxymethyl-a, α, 6,7-tetramethyl-lH-imidazo[4,5-c ] pyridin-l-ethanol;

1- (2-ethoxyethyl)—2,7-dimethyl-lH-imidazo [ 4,5-c ]pyridin4-amin;

2-butyl-7-ethyl-6-methyl-l-(2-methylpropyl) -lH-imidazo[ 4,5-c ] pyridin-4-amin, hydrochlorid;

48 2,6-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-iH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;

2-ethyl-6,7-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c]pyridin 4-amin*

2,6,7-trimethyl-1-(2-fenylethyl)-IH-imidazo[4,5-c]pyridin-4aroin;

2-butyl-6,7-dimethyl-l-(2-f enylethyl) -lH-imidazo[ 4', 5-c] pyridin 4-amin;

6,7-dimethyl-l-(2-fenylethyl)-2-fenylmethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin?

2,6-dimethyl-l-(2-fenylethyl)-IH-imidazo[4,5-c)pyridin-4-amin;

2-ethoxymethyl-6-methyl-l-(2-methylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;

4-amino-6-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin2-methanol;

1- butyl-2,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin.a

2- butyl-6,7-^Jdiměthyí-Í-( 2-methyl-l-propenyl j-lH-imidazč>[ 4,5-c]pyridin-4-amin, hydrochlorid.

10. Imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy pro léčbu virových infekcí živočichů.

11. Farmaceutický prostředek, vyznaču-r jící se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu podle nároku 1.

a farmaceuticky vhodný nosič.

12. Imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy pro indukci bio

13. Sloučeniny obecného vzorce

....... *1 ........... ..............

Rg a R_? nezávisle přestavuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až asi 5 atomy uhlíku, přičemž:

* Γ

Rg a R_? dohromady neobsahují více než 6 atomů f uhlíku; přičemž dále když R₇ představuje atom I vodíku, potom Rg nepředstavuje atom vodíku; a

R' představuje alkylskupinu, perfluoralkylskupinu, alkylarylskupinu nebo halogenarylskupinu.

14. Sloučeniny obecného vzorce kde Rj má význam uvedený v nároku 1 a R’, R_g a R_? mají význam uvedený v nároku 13.

15. Sloučeniny obecného vzorce

1½

-kde—X- představui e - nitroskupinu nebo aminoskupinu ,-Jtj .má~rvýznam uvedený v nároku 1 a R’, R_g a R_? mají význam uvedený v nároku 13 a Bn představuje hydrogenolyzovatelný substi“ tuent aminoskupiny.

Sloučeniny obecného vzorce kde R_1; R₂, představuje

R₆ a Ř₇ mají význam uvedený v nároku 1 a Bn hydrogenolyzovatelný substituent aminoskupiny.