CN1933850A - 含表面活性剂的、含脂肪酶产品尤其是脻酶的口服药物组合物 - Google Patents

含表面活性剂的、含脂肪酶产品尤其是脻酶的口服药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新药物组合物，其为用于口服给药的含脂肪酶的产品、尤其是胰酶和含胰酶的产品、或含至少一种非动物脂肪酶、尤其是微生物来源的脂肪酶的酶产品。这类药物组合物能改善脂解活性并尤其在酸性pH范围内导致脂肪酶的稳定。这类新的口服药物组合物特征在于它们含有一种系统，该系统包含至少一种表面活性剂和一种辅助表面活性剂和任选的亲脂相，而且它们一经与亲水和亲脂相接触就可自乳化。这类新药物组合物非常适合于在哺乳动物和人中治疗和/或预防消化不良，尤其是基于长期的外分泌胰腺不足。

Description

含表面活性剂的、含脂肪酶产品 尤其是胰酶的口服药物组合物
本发明涉及用于口服给药的含脂肪酶的产品的新药物组合物，其中含脂肪酶的产品尤其是胰酶和含胰酶的产品、或含至少一种非动物尤其是微生物来源的脂肪酶的酶产品，其中药物组合物能提供改善的脂解活性，尤其是在酸性pH范围内稳定脂肪酶。这类新药物组合物的特征在于它们含有一种包含至少一种表面活性剂和一种辅助表面活性剂的系统，而且它们一经与亲水和亲脂相接触就可自乳化。这类新药物组合物非常适合于在哺乳动物和人中治疗和/或预防消化不良，尤其是基于长期的外分泌胰腺不足的消化不良。
哺乳动物和人中的消化不良通常是缺乏消化酶引起的，尤其是缺乏内源性脂肪酶，但也可以是缺乏蛋白酶和/或淀粉酶引起的。这样一种消化酶缺乏的原因常常是胰腺(产生最大量和最重要的内源性消化酶的器官)的机能减退(＝胰腺机能不全)。如果胰腺机能不全是病理性的，那么这可能是先天性的或后天获得的。后天获得的胰腺机能不全例如可以是酒精中毒的结果。先天性的的胰腺机能不全例如可以是先天性疾病囊性纤维化病的结果。消化酶缺乏的后果可以是营养不足和营养失调的严重症状，其可能伴随有对第二疾病的敏感性增强。
用相似作用的外源性消化酶或消化酶的混合物代替证实对于内源性消化酶的缺乏的治疗有效。最通常的是，含猪胰酶(＝胰酶)的药物制剂(＝制剂)目前正用于该用途。这类从猪胰腺中获得的消化酶混合物包含脂肪酶淀粉酶和蛋白酶，由于其中所含的酶和异物与人胰液内容物非常相似可被有效地用于在人中进行酶替代疗法。例如，在德国专利申请DE 25 12 746和DE 42 03 315中描述了这样的方法：通过该方法从猪的胰腺中提取获得天然酶混合物的胰酶，随后以已知的方法转化为期望的药物形式。胰酶通常以固体制剂的形式口服给药。因此胰酶以颗粒、丸剂或含肠溶衣小丸(micropellets)的形式例如以商品名Kreon市售。
为了使施用的酶混合物口服时在胃内经胃酸和蛋白水解酶如存在那里的胃蛋白酶不可逆地变性，有必要为酶混合物提供肠溶衣。这样的包衣使完整的酶混合物能够通过胃直到它们的作用点十二指肠，在十二指肠中由于中性至弱碱性条件在那里占优势，因而保护层被破坏并释放出酶。与健康人的内源性胰酶相似，口服提供的酶能在那里发挥其酶催化作用，尤其是分解淀粉、分解脂肪和分解蛋白质的活性。这类可用肠溶膜的包衣固体胰酶制剂例如在EP 0 021 129 A1中有描述。
EP 0 583 726 A1描述了可用肠溶膜包衣的胰酶小丸芯，其胰酶含量为65-85％重量、尤其是75-80％重量，堆密度为0.6g/ml至0.85g/ml，基本上由胰酶、聚乙二醇4000和低粘性石蜡组成，每100重量份胰酶含：15-50、尤其是20-30重量份聚乙二醇4000；和1.5-5、尤其是2-3重量份低粘性石蜡，为球形至椭球形，球体直径或短轴为0.7-1.4mm、尤其是0.8-1.2mm，粒径分布中至少80％的胰酶小丸芯的短轴与长轴之比在1∶1至1∶2的范围内。
此外，EP 0 826 375 A1描述了卵磷脂作为稳定剂加入到消化酶混合物的水溶性药物制剂的用途，其适合于利用探针连续引入胃肠道内的水溶液的制备，其中水溶性药物制剂含蛋白酶/脂肪酶混合物尤其是胰酶。加入卵磷脂使消化酶混合物稳定以对抗在潮气的影响下脂解活性的降低。
在药物制剂不用肠溶膜包衣的情况下，已知在酶的作用点十二指肠中，通常药物制剂中所含的和随其服用的脂肪酶中只有极少部分是是活性的。因此在DE 36 42 853 A1中将这种酶失活归因于在十二指肠内胃酸的中和不充分。在健康人体内饭后十二指肠内的pH值为约6，而胰腺机能不全的患者pH值只有4。在该pH值下，药物制剂中含的脂肪酶只有它在其它情况下pH值为6时的活性的五分之一。
因此本发明的目的是制备可获得的药物组合物，其含有至少具有脂解活性的酶或酶混合物并具有改善的脂解活性，尤其显示出使脂肪酶的活性在酸性pH范围内稳定。
按照本发明，提供用于口服给药的药物组合物，其包含至少具有脂解活性的酶或酶混合物和一种包含至少一种表面活性剂和至少一种辅助表面活性剂的系统，其特征在于它们一经与亲水相加亲脂相接触可自行乳化。优选地用于在药物组合物摄入之后形成最终乳液的亲水相由消化环境中的生理液体提供。在本发明的其它实施方案中，用于药物组合物摄入之后在消化道中形成最终乳液的亲脂相至少部分由存在于所摄取食物中的脂质提供。尤其为了实现该目的本发明提供含这样一种系统的药物组合物：其包含至少一种表面活性剂、一种辅助表面活性剂和亲脂相。
令人惊奇的是，含这样一种系统的含脂肪酶的药物组合物具有改善的脂解活性和在酸性pH范围中稳定的脂解活性。此外这样一种系统在至少具有脂解活性的酶或酶混合物的药物组合物中的应用有下列好处：含这类酶或酶混合物的药物组合物也可在没有肠溶衣的情况下应用，如例如在EP 0 583 726 A1中的描述。在本发明的药物组合物中脂解活性在通过胃的过程中的降低比没有上述系统制备的药物组合物小很多。借助于由表面活性剂、辅助表面活性剂和任选的亲脂相组成的系统，本发明药物组合物与常规的制剂相比较脂解活性能在胃的酸性pH范围内稳定。
使用这类肠溶衣聚合物膜和软化剂在其它情况下对于薄膜包衣的各种剂型(颗粒剂、丸剂、微型片、片剂等)是必需的，但在本发明含脂肪酶的组合物的制备中可省去的事实能产生更多的优点。因此药物组合物的安全特性通过省去肠溶聚合物膜和软化剂而得到提高，因为避免了其不必要的摄取。此外，在拥有肠溶膜的剂型中薄膜包衣材料的量的比例为剂型总重的大约20-30％。省去这类添加剂使得剂型的量较小，其结果是能被患者更好地接受。
此外省去酶或酶混合物的肠溶衣的可能性有下列好处：药物制剂与食糜的充分混合可在胃内尽早地进行。随即，在那里形成表面扩大的乳液或微乳液，药物组合物中含的脂肪酶分布在上面以致于食糜中的甘油三酯的分解开始获得最佳的可能性。乳液和微乳的形成被甘油三酯脂解分解形成甘油二酯和甘油单酯以及游离脂肪酸进一步加强。这样这种改善的脂肪酶开始工作的可能性导致甘油三酯的分解加强。较高浓度的源于食物的游离脂肪酸因而被提供，导致十二指肠内较好的脂肪吸收。测得本发明的药物组合物与常规的含脂肪酶的药物制剂相比较脂解活性在体外增加约10％。因此本发明的药物组合物显示出使脂解活性在胃内以及十二指肠内稳定的性能；另外，由于(微)乳液的形成加强，脂解活性得到增强。(微)乳液已在胃内独立地产生导致药物组合物中含的脂肪酶更好地被激活。
自乳化的药物组合物通常已区别于先有技术。因此，例如，EP 0 670715描述了口服给药的组合物，其适合于与有机体的生物液体就地形成微乳剂，因而被认为能改善活性物质的生物利用度。这类药物组合物已知名称为SMEDDS(自微乳化的给药系统)，基本上由一种或多种活性物质与定义的亲脂相、定义的表面活性剂和定义的辅助表面活性剂的混合物组成，其性质描述为最终产品一经与给定体积的生理液体接触就能形成微乳剂。
此外，EP 1 058 540 B1描述了特定药物形式的所谓的SMEDDS制剂，称为“丸剂”。这类丸剂由微粒化形式的活性物质尤其是消炎痛、适于改善活性物质生物利用度的粘合剂如Gelucire44/14、以及稀释剂如乳糖组成。
然而至今从先有技术中已知的自动形成微乳剂的系统的目标一直是增加大多亲脂活性物质的生物利用度，因为SMEDDS制剂由于形成胶束允许活性物质通过十二指肠壁更好的吸收进入到血液循环中。相反，本发明的目的是提供不含任何亲脂活性物质的能吸收到血液中的药物组合物，但提供作为活性剂的至少具有脂解活性的酶或酶混合物，其在胃肠道内发挥其作用。本发明的可自乳化的药物组合物导致其中所含的脂解活性令人惊奇地增强并且在酸性pH范围内脂肪酶稳定性得到改善。这类含脂肪酶的酶产品药物组合物一经与亲水相接触就可自乳化并且包含一种由表面活性剂、辅助表面活性剂和任选的亲脂相组成的系统，至今在先有技术中还没有记载。
Subramanian和Wasan描述了试验中他们证实物质Gelucire44/14在体外对胰脂肪酶活性具有抑制作用[Subramanian R.& WasanK.M.(2003)″Effect of lipid excipients on in vitro pancreaticlipase activity″Drug Dev.Ind.Pharm.29(8)：885-90]。在该试验中，将含分开的Gelucire44/14溶液的特定的含脂质的试验缓冲液、胰脂肪酶和辅助脂肪酶混合，测定Gelucire对脂肪酶活性的影响。由于脂肪酶活性降低，作者推断Gelucire和类似的脂质添加到药物制剂中可对体外活性产生不利的影响。相反，本发明表明由含脂肪酶的酶混合物和一种系统例如Gelucire44/14组成的可自乳化的药物组合物导致药物制剂中所含的脂解活性增加。
下面对本发明中使用的一些表达进行更详细的解释。
“亲水亲油平衡”(＝HLB)值是表征非离子两亲化合物的相对亲水性和亲油性的常用经验参数，为亲水亲油平衡值(“HLB”值)。表面活性剂或辅助表面活性剂HLB值越低则越亲脂，且在油中的溶解度越大，而表面活性剂或辅助表面活性剂HLB值越高则越亲水，且在水溶液中的溶解度越大。应记住，对于阴离子、阳离子或两性离子化合物HLB等级通常不适用。
通常，表面活性剂或辅助表面活性剂的HLB值是用于使工业的、药物和化妆品乳液能够配制的一种实践指导。然而，对于许多重要的表面活性剂，包括若干聚乙氧基化的表面活性剂，已有报道HLB值可能相差约8HLB单位之多，取决于所选择的测定HLB值的经验方法[Schott，J.Pharm.Sciences，79(1)，87-88(1990)]。同样，对于某些含聚氧丙烯的嵌段共聚物(泊洛沙姆)，HLB值可能不能准确地反映化合物的实际物理化学性质。最后，市售的表面活性剂和/或辅助表面活性剂产品通常不是纯化合物，而往往是多种化合物的复杂混合物，更准确而言对于具体的化合物所报道的HLB值可能是以该化合物为主要组分的商品的特征。具有相同主要表面活性剂和/或辅助表面活性剂成分的不同市售产品可能而且通常具有不同的HLB值。此外，可以预料到即使对于单一的市售表面活性剂和/或辅助表面活性剂产品也存在一定量的批与批之间的差异。
在本发明中的 表面活性剂是含有两个基团的化合物，第一个基团是亲水的和/或极性的或离子的且对水具有高亲合性，第二个基团含长度或大或小的脂肪链且是疏水性的(亲脂的)；即表面活性剂性化合物必须是两亲的。这类化合物用于促使水包油乳化剂的形成和稳定化。表面活性剂的HLB值越低则越亲脂，且在油中的溶解度越大，而表面活性剂的HLB值越高则越亲水，且在水溶液中的溶解度越大。本发明中适宜的表面活性剂的HLB值在6以上和18以下，优选在8以上和16以下。表面活性剂可以是任何适用于药物组合物中的表面活性剂。适宜的表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的表面活性剂。这类表面活性剂可以分入一些一般的化学品类别中，在下面作了解释。应当强调本发明不局限于本文中指出的表面活性剂，本文只是代表性地而不是排他性列举可利用的表面活性剂。
PEG-脂肪酸单酯表面活性剂：尽管聚乙二醇(PEG)本身不起表面活性剂的作用，但各种PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂性质。特别优选的是与脂族C6-C22羧酸形成的PEG-脂肪酸单酯，其中聚乙二醇每个分子包含6-60个氧化乙烯单位。市售的聚乙氧基脂肪酸单酯表面活性剂的实例是：PEG-4月桂酸酯、PEG-4油酸酯、PEG-4硬脂酸酯、PEG-5硬脂酸酯、PEG-5油酸酯、PEG-6油酸酯、PEG-7油酸酯、PEG-6月桂酸酯、PEG-7月桂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-9硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-10硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-12蓖麻醇酸酯、PEG-12硬脂酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG 4-100单月桂酸酯、PEG 4-100单油酸酯和PEG 4-100单硬脂酸酯。
PEG-脂肪酸二酯表面活性剂：聚乙二醇(PEG)脂肪酸二酯也适合用作本发明组合物中的表面活性剂。特别优选与脂族C6-C22羧酸形成的PEG-脂肪酸二酯，其中聚乙二醇每分子包含6至60个氧化乙烯单元。市售的代表性的PEG-脂肪酸二酯是：PEG-4二月桂酸酯、PEG-4二油酸酯、PEG-6二月桂酸酯、PEG-6二油酸酯、PEG-6二硬脂酸酯、PEG-8二月桂酸酯、PEG-8二油酸酯、PEG-8二硬脂酸酯、PEG-10二棕榈酸酯、PEG-12二月桂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-32二油酸酯和PEG-32二硬脂酸酯。
PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物：通常，表面活性剂的混合物也用于本发明中，包括两种或更多的市售的表面活性剂产品的混合物。尤其优选与脂族C6-C22羧酸形成的PEG-脂肪酸单酯和二酯，其中聚乙二醇每分子包含6-60个氧化乙烯单元。若干PEG-脂肪酸酯以单酯和二酯的混合物形式出售。市售的代表性的表面活性剂混合物是：PEG4-150单、二月桂酸酯；PEG 4-150单、二油酸酯；和PEG 4-150单、二硬脂酸酯。
聚乙二醇(PEG)甘油脂肪酸酯：此外，PEG甘油脂肪酸酯本发明中适宜的表面活性剂，如PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-15甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯和PEG-30甘油基油酸酯。尤其优选与脂族C6-C22羧酸形成的PEG甘油脂肪酸酯，其中聚乙二醇每分子包含6-60个氧化乙烯单元。
聚乙二醇(PEG)烷基醚(聚乙二醇的单醚和/或二醚)：聚乙二醇和烷醇的醚为用于本发明中适宜的表面活性剂。尤其优选与脂族C12-C18醇形成的PEG-脂肪酸单醚和/或二醚，其中聚乙二醇每分子包含6-60个氧化乙烯单元。一些市售的这类表面活性剂的实例：PEG-2油烯基醚(oleth-2)、PEG-3油烯基醚(oleth-3)、PEG-5油烯基醚(oleth-5)、PEG-10油烯基醚(oleth-10)、PEG-20油烯基醚(oleth-20)、PEG-4月桂基醚(laureth-4)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚(laureth-23)、PEG-2鲸蜡基醚、PEG-10鲸蜡基醚、PEG-20鲸蜡基醚、PEG-2硬脂酰醚、PEG-10硬脂酰醚和PEG-20硬脂酰醚。
聚乙二醇甾醇醚：甾醇的PEG-衍生物是用于本发明中适宜的表面活性剂。这类表面活性剂的实例是：PEG-24胆固醇醚、PEG-30胆甾烷醇、PEG-25植物甾醇、PEG-5大豆甾醇、PEG-10大豆甾醇、PEG-20大豆甾醇和PEG-30大豆甾醇。
聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯：各种PEG-山梨糖醇酐脂肪酸酯可以得到并适合于用作本发明中的表面活性剂。这类表面活性剂的实例是：PEG-10去水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-20去水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-4去水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-80去水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-6去水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-20去水山梨醇单棕榈酸酯、PEG-20去水山梨糖醇单硬脂酸酯、PEG-4去水山梨糖醇单硬脂酸酯、PEG-8去水山梨糖醇单硬脂酸酯、PEG-6去水山梨糖醇单硬脂酸酯、PEG-20去水山梨糖醇三硬脂酸酯、PEG-60去水山梨醇四硬脂酸酯、PEG-5去水山梨糖醇单油酸酯、PEG-6去水山梨糖醇单油酸酯、PEG-20去水山梨糖醇单油酸酯、PEG-40去水山梨糖醇单油酸酯、PEG-20去水山梨糖醇三油酸酯、PEG-6去水山梨醇四油酸酯、PEG-30去水山梨醇四油酸酯、PEG-40去水山梨醇四油酸酯、PEG-20去水山梨醇单异硬脂酸酯和PEG山梨醇六硬脂酸酯。
糖酯：糖的酯尤其是单酯是用于本发明中适宜的表面活性剂。这类表面活性剂的实例是：蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖(Sucrose)单月桂酸酯和蔗糖(Saccharose)单月桂酸酯。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物：POE-POP嵌段共聚物是一类独特的聚合物表面活性剂。这类独特结构的表面活性剂，在明确定义的位置具有明确定义比率的亲水性的POE和亲脂性的POP，能提供适用于本发明中的各种表面活性剂。这类聚合物的通用术语为“泊洛沙姆”(CAS 9003-11-6)。这类聚合物的通式为：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目。此外，两性化合物如含C2-C22脂肪酸的脂肪酸-酰胺基烷基甜菜碱是适宜的表面活性剂。
表面活性剂也可以是、或者包括作为组分的离子型表面活性剂，包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂包括脂肪酸盐和胆汁盐。优选的阳离子表面活性剂包括肉毒碱。具体而言，优选的离子型表面活性剂包括油酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、二辛磺基琥珀酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠；月桂酰肉毒碱；棕榈酰肉毒碱；豆蔻酰肉毒碱、藻酸盐；藻酸丙二醇酯；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；烷基硫酸酯的盐；多库酯钠；肉毒碱；它们的混合物。
更具体而言，优选的离子型表面活性剂是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸盐、牛磺鹅脱氧胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐、牛熊脱氧胆酸盐、甘氨熊脱氧胆酸盐、胆酸肌氨酸(cholylsarcosine)、N-甲基牛磺胆酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、四鲸蜡基(teracecyl)硫酸盐、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、豆蔻酰肉毒碱以及它们的盐和混合物。
辅助表面活性剂，有时也称为“辅助乳化剂”，在本发明中等同于这样的化合物：其兼有疏水性的(亲脂的)和亲水的部分，但疏水性的(亲脂的)性质占优势。它是用来使微乳剂中的水相和油相互溶。本发明中适宜的辅助表面活性剂的HLB值在10以下，优选在8以下甚至更优选在6以下。辅助表面活性剂可以是任何多羟(多元)醇如甘油丙二醇(1，2-丙二醇；1，2-二羟基丙烷)、乙基-二甘醇乃至聚甘油(如双甘油、三甘油、四甘油等)用脂肪羧酸(脂肪酸)或脂族醇(脂肪醇)的偏酯和/或偏醚。
以下给出其它辅助表面活性剂，可以分组入一些一般的化学品类别。应当强调本发明不局限于本文中指出的辅助表面活性剂，本文只是代表性地而不是排他性列举可利用的辅助表面活性剂。
单甘油酯：一类特别重要的辅助表面活性剂是单甘油酯类，通常是亲脂性的。特别优选与脂族C6-C22羧酸形成的甘油单酯混合物。这类辅助表面活性剂的实例是：甘油单棕榈酸油酸酯(Monopalmitolein)(C16:1)、甘油单反油酸酯(C18:1)、甘油单己酸酯(C6)、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯(C14)、甘油单油酸酯(C18:1)、甘油单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基蓖麻醇酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基monopalmate、单硬脂酸甘油酯、甘油基辛酸盐、和甘油癸酸酯以及它们的混合物。
聚甘油化的脂肪酸：脂肪酸聚甘油酯尤其是聚甘油单酯也是用于本发明适宜的辅助表面活性剂。特别优选与脂族C6-C22羧酸形成的聚甘油酯的混合物。市售的适宜的聚甘油酯的实例是：多甘油基-2硬脂酸酯、多甘油基-2油酸酯、多甘油基-2异硬脂酸酯、多甘油基-3油酸酯、多甘油基-4油酸酯、多甘油基-4硬脂酸酯、多甘油基-6油酸酯、多甘油基-2二油酸酯和多甘油基-6二油酸酯。
丙二醇脂肪酸酯：脂肪酸和脂肪酸的偏酯尤其是单酯也是用于本发明中适宜的辅助表面活性剂。特别优选与脂族C6-C22羧酸形成的丙二醇酯的混合物。这类辅助表面活性剂的实例是：丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯和丙二醇二癸酸酯。
在本发明中亲脂相应理解为指与水不混溶的液体。亲脂相也可称为油脂相。对于其中系统还包含亲脂成分的本发明的组合物，亲脂成分优选甘油三酯或甘油三酯和甘油二酯的混合物。适宜的亲脂相优选含4-22个碳原子特别是含6-22个碳原子的脂肪羧酸(脂肪酸)的二和三酰基甘油酯以及它们的混合物。
在本发明中优选的二甘油酯是与脂族C6-C22羧酸形成的甘油二酯的混合物。实例是：甘油二油酸酯、甘油二棕榈酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二亚油酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二癸酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯/棕榈酸酯、甘油油酸酯/亚油酸酯和甘油二肉桂酸酯。
优选的甘油三酯是那些加或不加适宜的添加剂、在环境室温下固化的甘油三酯、或那些与特定的表面活性剂和/或辅助表面活性剂和/或活性成分组合在室温下固化的甘油三酯。适用于本发明中的甘油三酯的实例是：Aceituno油、杏仁油、Araehis油、巴巴苏油、蜂蜡、黑醋栗子油、琉璃苣籽油、水牛润磨油、烛果油、芸苔油、蓖麻油、乌桕油、可可脂、椰子油、咖啡子油、玉米油、棉子油、海甘蓝油、萼距花属物种油、月见草油、葡萄子油、花生油(Groundnut oil)、大麻子油、马府油、木棉籽油、亚麻子油、鲱油、硬化植物油、芥子油、奥气油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、花生油(Peanut oil)、罂粟子油、菜籽油、米糠油、红花油、Sal fat、芝麻油、鲨鱼肝油、牛油树坚果仁油、豆油、乌柏子油、向日葵油、妥尔油、茶籽油、烟草籽油、桐油(China wood oil)、Ucuhuba、Vernonia油、小麦胚油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉子油、氢化棕榈油、氢化豆油、氢化植物油、氢化棉籽油和蓖麻油、部分氢化的豆油、部分氢化的豆油和棉子油、甘油单、二、三山嵛酸酯、甘油三丁酸酯、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三癸酸酯、甘油三(十一酸酯)、甘油三月桂酸酯、甘油三豆蔻酸酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油triarchidate、甘油三肉豆蔻油酸酯、甘油三棕榈油酸酯、甘油三油酸酯、甘油三亚油酸酯、甘油三亚麻酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、甘油三辛酸酯/月桂酸酯/硬脂酸酯、甘油1，2-辛酸酯-3-亚油酸酯、甘油1，2-癸酸酯-3-硬脂酸酯、甘油1，2-月桂酸酯-3-豆蔻酸酯、甘油基1，2-豆蔻酸酯-3-月桂酸酯、甘油1，3-棕榈酸酯-2-丁酸酯、甘油1，3-硬脂酸酯-2-癸酸酯、甘油1，2-亚油酸酯-3-辛酸酯。
精馏的甘油三酯、改性的甘油三酯、合成的甘油三酯以及甘油三酯的混合物也在本发明范围内。优选的甘油三酯包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化的植物油、中长链甘油三酯和结构化的甘油三酯。
此外，以下化合物可适合作为亲脂相：粘性小和粘性大的脂肪族烃，以及尤其是油酸油烯基酯、硬脂酸异辛酯、月桂酸己酯、己二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯以及硬脂酸异丙酯、油醇、醚油、辛酸异丙酯、癸酸异丙酯(isopropyl caprinate)以及月桂酸异丙酯。
由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的完整体系
几种市售的表面活性剂和/或辅助表面活性剂组合物含少量至中等量的甘油二酯和甘油三酯，通常是由于在例如酯交换反应中甘油三酯起始原料不完全反应的结果。这类市售的表面活性剂和/或辅助表面活性剂组合物，名称上称为“表面活性剂”和/或“辅助表面活性剂”，可适合于为本发明的组合物提供-除系统的表面活性剂和/或辅助表面活性剂部分之外-还可提供亲脂成分的全部或的一部分，即甘油二酯和甘油三酯成分。
还有其它市售的明显含有甘油二酯和甘油三酯的表面活性剂和/或辅助表面活性剂组合物为本领域技术人员已知。应当理解这类含甘油二酯和甘油三酯以及表面活性剂和/或辅助表面活性剂的组合物，可适合于提供本发明组合物的由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的完整体系。这种系统的典型实例是所谓的与不同类别脂肪酸形成的聚乙二醇甘油酯(macrogolglycerides)(或聚氧乙烯化甘油酯)。聚乙二醇甘油酯是与脂肪酸形成的甘油单酯、二酯和三酯以及PEG(＝聚乙二醇，聚乙二醇(Macrogol)，聚氧乙烯，聚环氧乙烷，聚乙二醇)的单酯和二酯的混合物，其中PEG的分子量以及脂肪酸的性质可定义。聚乙二醇甘油酯可通过利用各聚乙二醇使甘油三酯部分水解/酯化反应而获得。另外，聚乙二醇甘油酯可通过甘油和聚乙二醇以及相应的游离脂肪酸的酯化而获得。作为甘油三酯可以使用各种天然油和/或氢化油。最通常，所用的油为蓖麻油或氢化蓖麻油或食用植物油如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油(apricot kernel oil)或杏仁油(almond oil)、或相应的氢化植物油。
典型地，这类油和聚乙二醇(或其它多元醇)的酯交换产品依据离析物(educts)命名：PEG-20蓖麻油、PEG-23蓖麻油、PEG-30蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-50蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-10氢化蓖麻油、PEG-20氢化蓖麻油、PEG-25氢化蓖麻油、PEG-30氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-45氢化蓖麻油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-80氢化蓖麻油、PEG-8玉米油、PEG-20玉米油、PEG-20杏仁油、PEG-25三油酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-60玉米油、PEG-60杏仁油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(＝PEG-32氢化棕榈仁油，例如Gelucire44/14)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire50/13)。
市售的单甘油酯的辅助表面活性剂组合物另外还含甘油二酯和甘油三酯，其实例包括辅助表面活性剂族Maisines(Gattefosse)和Imwitors(Hüls)的一些成员。这些市售的组合物可用于在单一的组合物中提供辅助表面活性剂和亲脂相。这类组合物的具体实例是：Maisine35-I(亚油酸甘油酯)和Imwitor742(辛酸/癸酸甘油酯)。
含6-22个碳原子的脂肪羧酸：在本发明中，含6-22个碳原子的脂肪羧酸应理解为脂族C6-C22羧酸。因此优选地选自己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、硬脂酸(C18)、花生酸(C20)和山俞酸(C22)、以及相应的不饱和羧酸如棕榈油酸(C16)、油酸(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸(C18)、二十烯酸(C20)的羧酸，独立地或者以混合物的形式使用。特别优选地，选择饱和羧酸。
含12-18个碳原子的脂族醇：在本发明中，含12-18个碳原子的脂族醇应理解为脂族C12-C18醇。因此优选地选自月桂醇(C12)、十四烷醇(C14)、鲸蜡醇(C16)、硬脂醇(C18)、油醇(C18)、亚油醇(linoleylalcohol)(C18)和亚麻醇(C18)的醇，独立地或者以混合物的形式使用。特别优选地，选择饱和醇。
含12-22个碳原子的脂族醇：在本发明中，含12-22个碳原子的脂族醇应理解为脂族C12-C22醇。因此优选地选自月桂醇(C12)、肉豆蔻醇(C14)、鲸蜡醇(C16)、硬脂醇(C18)、花生醇(C20)、山俞醇(C22)、油醇(C18)、亚油醇(C18)和亚麻醇(C18)的醇，独立地或者以混合物的形式使用。特别优选地，选择饱和醇。
本发明中的亲水相尤其应理解为指水相，优选由消化媒介的生理液体提供和/或由与食物和/或药物制剂平行摄取的水成液。
至少具有脂解活性的酶或者酶混合物在本发明中应理解为指生理上可接受的含至少一种脂肪酶的酶混合物。此外，该酶或者酶混合物除脂解活性之外还可能有蛋白质分解活性(即含有至少一种蛋白酶)、和/或淀粉分解活性(即含有至少一种淀粉酶)。
可以使用显示出如下性能的酶或者酶混合物：(i)纯粹的脂解活性；或(ii)脂解和蛋白水解活性；或(iii)脂解和淀粉分解活性；或(iv)脂解、蛋白水解和淀粉分解活性。适宜的酶或酶混合物可以源自任何动物或微生物。因此本发明中使用的至少具有脂解活性、任选地还具有蛋白水解和/或淀粉分解活性的酶混合物可以是纯粹微生物来源的或纯粹动物来源的，或者是动物和微生物来源的酶的混合物。
在非动物来源的含脂肪酶的酶产品以及它们的制剂的情况下，这类酶混合物包含至少一种脂肪酶和任选地还包含至少一种蛋白酶和/或淀粉酶。这类酶可以是植物产生的或者是源自真菌或细菌。例如这类脂肪酶、蛋白酶和/或淀粉酶可以通过任选地重组的细菌或者真菌的发酵而获得。含脂肪酶的产品可由纯粹微生物产生的酶制剂(即从真菌或细菌中获得的酶)或从植物中获得的酶制剂组成，但也可由从植物、细菌和/或真菌获得的酶制剂、任选地在微生物系统中重组产生的酶制剂的合成混合物组成。此外，该重组产生的酶可以是与天然酶功能等效的或具有与天然酶相似结构特点的酶变体或突变的酶。
“重组产生的微生物酶”、尤其是“重组产生的脂肪酶、淀粉酶或蛋白酶”，指通过重组DNA-技术产生的酶，该酶源自微生物，即从真菌或细菌中获得。在本发明中适宜的脂肪酶是重组产生的具有脂解活性、优选在相对低pH具有脂解活性的微生物脂肪酶。在本发明中适宜的蛋白酶是重组产生的具有蛋白质分解活性、优选在相对低pH具有蛋白质分解活性的微生物蛋白酶。在本发明中适宜的淀粉酶是重组产生的具有淀粉分解活性、优选在相对低pH具有淀粉分解活性的微生物淀粉酶。
该重组产生的微生物酶，即脂肪酶、淀粉酶或蛋白酶，可以是与天然酶功能等效的或具有与天然酶相似结构特点的酶变体或突变的酶。
优选的重组产生的微生物脂肪酶从真菌中获得，例如从腐质霉属、根毛霉属、酒曲菌属、地丝菌属或念珠菌属物种，尤其是柔毛腐质酶(Humicola lanuginose)(Thermomyces lanuginosa)、Rhizomucor miehei、Rhizopus javanicus、无根根霉菌、稻根霉菌、Rhizopus delamar、Candida cylindracea、皱褶念珠菌或念珠地丝菌获得；或可以从细菌中获得，例如从假单胞菌属、Burkholderia或杆菌属物种、尤其是Burkholderia cepacia中获得。最优选的是脂肪酶从Humicola lanuginosa(Thermomyceslanuginosa)或Rhizomucor miehei的菌株中获得的脂肪酶。
可用于本发明中的微生物来源的脂肪酶及其通过例如重组技术的生产在例如EP公开0600868、0238023、0305216、0828509、0550450、1261368、0973878和0592478中有描述，其公开的内容在此引入作为参考。
优选的重组产生的微生物淀粉酶是从真菌中获得的淀粉酶，例如从曲霉属或酒曲菌属物种、尤其是黑曲霉或米曲霉中获得，或者可从细菌中获得，例如从杆菌属物种、尤其是枯草杆菌中获得。最优选的是从米曲霉的菌株中获得的淀粉酶。
可用于本发明中的微生物来源的淀粉酶及其通过例如重组技术的生产在例如EP公开0828509中有描述，其公开的内容在此引入作为参考。
优选的重组产生的微生物蛋白酶是从真菌中获得的蛋白酶，例如从曲霉属或酒曲菌属物种、尤其是Aspergillus melleus、米曲霉、黑曲霉或稻根霉菌中获得；或者可从细菌中获得，例如从杆菌属物种、尤其是枯草杆菌中获得。最优选的是从Aspergillus melleus的菌株中获得的蛋白酶。
可用于本发明中的微生物来源的蛋白酶在例如公开的EP 1 186658和Pariza & Johnson[Pariza MW & Johnson EA：“Evaluatingthe safety of microbial enzyme preparations used in foodprocessing：update for a new century.”Regul Toxicol Pharmacol.2001Apr；33(2)：173-86.Review]中有描述，其公开的内容在此引入作为参考。
重组产生的微生物酶，即脂肪酶、淀粉酶或蛋白酶，优选重组产生的脂肪酶，可通过真菌细胞、酵母细胞或细菌细胞发酵来获得，真菌细胞例如属于曲霉属真菌的细胞，如A.niger，A.oryzae或A.nidulans；酵母细胞例如属于Saccharomyces，如S.cerevisiae的细胞，或来自Hansenula属的methylotrophic酵母，如H.polymorpha，or Phichia，如P.pastoris；细菌细胞例如属于Bacillus菌株如B.subtilis或B.lentus的细菌细胞；所述细胞用编码微生物脂肪酶的基因转化。最优选的宿主有机体是米曲霉的成员。
酶变体或突变酶可通过改变源基因或其衍生物的DNA序列而获得。当编码各酶的DNA核苷酸序列插入到合适的宿主有机体的合适载体中时可以表达和产生酶变体或突变酶。宿主有机体不必与产生源基因的有机体相同。向基因中引入突变的方法为本领域公知，参见例如专利申请EP 0 407 225。
优选的脂肪酶变体或突变的脂肪酶可从源微生物脂肪酶中获得。在优选的实施方案中源脂肪酶从真菌中获得，例如从腐质霉属或根毛霉属的菌株、优选Humicola lanuginosa的菌株或Rhizomucor miehei的菌株中获得。在另一优选的实施方案中源脂肪酶从酵母菌中获得，例如从念珠菌属的菌株中获得。在其它优选的实施方案中源脂肪酶从细菌中获得，例如从假单胞菌属的菌株中获得。更优选的脂肪酶变体或突变的脂肪酶是包括胰蛋白酶样催化三联体的脂肪酶变体，其中胰蛋白酶样催化三联体包含位于脂肪酶分子的主疏水性、延伸的结合袋中的活性丝氨酸残基，其中脂质接触区包含位于含该活性丝氨酸残基的脂肪酶结构附近中的残基，该残基可在水解时或在水解过程中参与与底物的相互作用，脂质接触区的静电电荷和/或疏水性已经通过一个或多个带负电荷的氨基酸残基的缺失或一个或多个带负电荷的氨基酸残基被中性或带正电荷的氨基酸残基取代、和/或通过一个或多个中性氨基酸残基被带正电荷的氨基酸残基取代、和/或一个或多个疏水生氨基酸残基的缺失或一个或多个疏水性氨基酸残基被疏水性氨基酸残基取代而改变。
在本发明中药学上相容的助剂、载体和/或赋形剂选自平均分子量为约200-约6000的游离聚乙二醇，甘油，低级醇尤其是直链或支链C1-C4-醇如2-丙醇，糖如乳糖、蔗糖或右旋糖；多糖如麦芽糊精或葡萄糖结合剂；淀粉；纤维素如微晶纤维素或微晶纤维素/羧甲基纤维素钠；无机物如磷酸二钙、羟基磷灰石(hydroxyapitite)、磷酸三钙、滑石粉或二氧化钛；和多元醇如甘露醇、木糖醇、山梨醇或环糊精；以及上述物质的混合物。
本发明公开了用于口服给药的药物组合物，其与亲水相和亲脂相接触可自乳化，所述组合物包含：
(i)至少具有脂解活性的酶或酶混合物，和
(ii)一种包含以下成分的系统
·至少一种表面活性剂，
·至少一种辅助表面活性剂，和
·任选的亲脂相。
优选地本发明的药物组合物包含至少具有脂解活性的酶或酶混合物和一种包含以下成分的系统：
·作为表面活性剂的至少一种HLB值在6以上和18以下的试剂，
·作为辅助表面活性剂的至少一种HLB值在10以下的试剂，和
·作为亲脂相的油脂相，
其中包含表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相的系统的HLB值为约4-16，熔点大于等于20℃，优选大于等于25℃。
该系统中的表面活性剂优选选自聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚、聚乙二醇甾醇醚、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂，及它们的混合物。更优选的是，表面活性剂选自与脂族C6-C22羧酸形成的聚乙二醇(PEG)脂肪酸单和/或二酯；与脂族C6-C22羧酸形成的聚乙二醇(PEG)甘油脂肪酸酯；与脂族C12-C18醇形成的聚乙二醇(PEG)烷基单醚和/或二醚，及它们的混合物。尤其，所用的表面活性剂由聚乙二醇(PEG)与脂族C6-C22羧酸形成的单酯和二酯和/或聚乙二醇(PEG)与脂族C12-C18醇形成单醚和二醚的混合物表示，其中聚乙二醇(PEG)每分子含6-60个氧化乙烯单元(PEG-6至PEG-60，也称为PEG 300至PEG 3000)，优选由聚乙二醇与脂族C6-C22羧酸形成的单酯和二酯的混合物表示，其中聚乙二醇每分子含6-40个氧化乙烯单元。
该系统中的辅助表面活性剂优选选自单酰基甘油酯、甘油的单醚、丙二醇的偏酯、聚甘油的偏酯、乙基二甘醇的偏酯，及它们的混合物。更优选的是，辅助表面活性剂选自与脂族C6-C22羧酸形成的单酰基甘油酯、与脂族C12-C18醇形成的甘油醚单醚、丙二醇与脂族C6-C22羧酸形成的偏酯、聚甘油与脂族C6-C22羧酸形成的偏酯，及它们的混合物。特别优选的辅助表面活性剂是脂族C6-C22羧酸的单酰基甘油酯和/或甘油与脂族C12-C22醇形成的单醚，尤其是脂族C6-C22羧酸的单酰基甘油酯。
亲脂相优选以二酰基甘油酯和/或三酰基甘油酯为代表，优选与脂族C6-C22羧酸形成的二酰基甘油酯和/或三酰基甘油酯。
因此，在优选的实施方案中，该属于药物组合物的部分的系统包含：
·作为表面活性剂的聚乙二醇(PEG)与脂族C6-C22羧酸形成的单酯和二酯和/或聚乙二醇(PEG)与脂族C12-C18醇形成的单醚和二醚的混合物，其中聚乙二醇(PEG)每分子含6-60个氧化乙烯单元，优选聚乙二醇与脂族C6-C22羧酸形成的单酯和二酯的混合物，其中聚乙二醇每分子含6-40个氧化乙烯单元；
·作为辅助表面活性剂的脂族C6-C22羧酸的单酰基甘油酯和/或甘油与脂族C12-C22醇形成的单醚，优选脂族C6-C22羧酸的单酰基甘油酯，和
·作为亲脂相的脂族C6-C22羧酸的二酰基甘油酯和三酰基甘油酯。
优选地本发明药物组合物的特征在于该系统包含
·2-90％重量的如上定义的表面活性剂，
·5-60％重量的如上定义的辅助表面活性剂，和
·0-70％重量的如上定义的亲脂相，
其中所述组分表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相一起总计等于(make up to)系统的100％重量，由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统占药物组合物的10％-95％重量。
优选地，该药物组合物的特征在于由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统占药物组合物的10-70％重量，优选20-50％重量，更优选25-40％重量。
在其它实施方案中，本发明药物组合物的特征在于系统包含
·40-90％重量、优选60-85％重量的表面活性剂，
·5-40％重量、优选15-30％重量的辅助表面活性剂，和
·0-40％重量、优选15-30％重量的亲脂相，
其中辅助表面活性剂和亲脂相一起的总和为该系统的至少10％重量、优选为15-40％重量。
在本发明中，药物组合物可进一步含在下文中定义的药学上常规的相容性助剂、载体和/或赋形剂。
尤其，药学上相容的助剂、载体和/或赋形剂选自平均分子量为约200-约6000的游离聚乙二醇，甘油，低级醇尤其是直链或支链C1-C4-醇如2-丙醇，糖如乳糖、蔗糖或右旋糖；纤维素如微晶纤维素或微晶纤维素/羧甲基纤维素钠，以及上述物质的混合物。
在优选的实施方案中，进一步含在其中的药学上相容的助剂和/或赋形剂的比例至多为药物组合物的20％重量。
在其它优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含代表由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统的聚乙二醇甘油酯混合物，其中聚乙二醇甘油酯是单、二和三酰基甘油酯和脂族C6-C22羧酸的聚乙二醇(PEG)单和二酯、以及可能有少部分的甘油和游离聚乙二醇的混合物。
含在聚乙二醇甘油酯混合物中的聚乙二醇(PEG)优选为每分子平均含6至最多40个氧化乙烯单元或分子量在200-2000之间的PEG。
本发明的一个其它方面提供包含一种由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统的药物组合物，该系统的HLB值大于等于10且熔点大于等于30℃。在优选的实施方案中，该系统的HLB值为10-16，优选为12-15，且熔点在30-60℃之间，优选在40-50℃之间。
尤其，由HLB值和熔点表征的该系统是单、二和三酰基甘油酯和聚乙二醇(PEG)与含8-20个碳原子的脂肪羧酸形成的单酯和二酯的混合物，其中聚乙二醇优选每分子含约6至约32个氧化乙烯单元，且该系统任选地含游离甘油和/或游离聚乙二醇。这种系统的HLB值优选由PEG的链长控制。这种系统的熔点由脂肪酸的链长、PEG的链长和脂肪酸链的饱和度控制，因此由制备聚乙二醇甘油酯混合物的起始油控制。
“脂族C8-C18羧酸”如果这类酸是饱和的、和相应的不饱和C8-C18羧酸，则指辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)和硬脂酸(C18)以显著的和可变的比例含在其中的混合物。这些脂肪酸的比例可根据起始油而变化。
这类单、二和三酰基甘油酸酯以及聚乙二醇(PEG)与含8-18个碳原子的脂肪羧酸形成的单酯和二酯的混合物例如可通过分子量在200-1500之间的聚乙二醇和起始油之间的反应获得，起始油由选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚麻酸的脂肪酸独立地或以混合物形成的甘油三酯混合物组成。任选地，这类反应得到的产品可能还含有小部分的甘油和游离的聚乙二醇。
例如这类混合物以商品名Gelucire市售。本发明的一个有利的实施方案提供商品名Gelucire的产品，尤其是“Gelucire50/13”和/或“Gelucire44/14”代表供本发明药物制剂用的适宜的混合物。
Gelucire50/13是与40％-50％和48％-58％的棕榈酸(C16)和硬脂酸(C18)形成的单、二和三酰基甘油酯以及聚乙二醇单酯和二酯的混合物，其中所述的棕榈酸和硬脂酸分别构成结合脂肪酸的主要部分。在每种情况中辛酸(C8)和癸酸(C10)的比例小于3％，在每种情况中月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)的比例小于5％。
本发明优选的实施方案提供一种包含一种系统的药物组合物，其中所述系统含单、二和三酰基甘油酯以及聚乙二醇与脂族C8-C18羧酸形成的单酯和二酯以及可能有少部分的甘油和游离聚乙二醇的混合物，该系统的熔点在46℃-51℃之间且HLB值为约13。
Gelucire44/14为单、二且三酰基甘油酯以及聚乙二醇的单酯和二酯的混合物，各自的比例为棕榈酸(C16)4-25％、硬脂酸(C18)5-35％、辛酸(C8)小于15％、癸酸(C10)小于12％、月桂酸(C12)30-50％以及肉豆蔻酸(C14)5-25％。例如Gelucire44/14可通过利用棕榈仁油和聚乙二醇1500进行醇解/酯化反应来制备。
本发明一个优选的实施方案提供一种包含一种系统的药物组合物，其中所述系统含单、二和三酰基甘油酯以及聚乙二醇与脂族C8-C18羧酸形成的单酯和二酯以及可能有少部分的甘油和游离聚乙二醇的混合物，该系统的熔点在42℃-48℃之间且HLB值为约14。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物的特征在于使用离子型表面活性剂作为表面活性剂。优选地，离子型表面活性剂选自卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰基胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸，及它们的混合物；优选溶血磷脂酰胆碱。
尤其，本发明的药物组合物包含一种含以下成分的系统：
·作为表面活性剂的溶血磷脂酰胆碱，
·作为辅助表面活性剂的与脂肪饱和和/或不饱和C16-C20羧酸、优选与油酸和/或亚油酸形成的单酰基甘油酯混合物，和
·与脂族C16-C20羧酸、优选与油酸和/或亚油酸形成的二和/或三酰基甘油酯的亲脂相。
作为市售的与脂肪饱和和/或不饱和C16-C20羧酸形成的一、二和三酰基甘油酯的混合物Maisine(Gattefosse)可以使用。
优选地，所述药物组合物的特征在于系统包含2-10％重量、优选5％重量的溶血磷脂酰基胆碱、28-51％重量的主要是油酸和亚油酸的单酰基甘油酯、以及36-54％重量的主要是油酸和亚油酸的二酰基甘油酯和4-20％重量的三酰基甘油酯，其中该系统由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相一起组成的系统占药物组合物重量的10％-30％、优选20％。
对于本发明药物制剂，优选地可选择固体口服给药的剂型，例如粉剂、丸剂、颗粒剂、片剂或微球，需要时可装入胶囊或香袋中或可压制成片剂。颗粒剂优选通过熔化制粒产生。片剂通常由粉末或熔体颗粒制成。丸剂可通过在重载混合器中利用助剂的热塑性能(熔融球粒化)或通过传统方法例如挤出(例如熔融挤出或湿润挤出)和球化来产生。如果存在单个酶的类型并可分别获得，如微生物来源的脂肪酶、蛋白酶或淀粉酶，这些酶在这种情况下可一起存在或彼此在空间上分开。如果单独的酶在空间上没有彼此分开，则优选干处理和/或干贮藏。
本发明的药物组合物，其与亲水相和任选的亲脂相接触可自乳化，含作为活性物质的至少具有脂解活性的酶或酶混合物。不过，在本发明优选的变化形式中，酶或者酶混合物除脂解活性之外还可能有蛋白质分解活性(即含有至少一种蛋白酶)和/或淀粉分解活性(即含有至少一种淀粉酶)。
在本发明的一个优选的变化形式中，酶或酶混合物的脂解活性由微生物脂肪酶提供。
在另一实施方案中，药物组合物含酶或酶混合物，其中酶或酶混合物为胰酶和/或胰酶样物质，优选含胰酶的消化酶混合物。优选地，胰酶和/或胰酶样的消化酶混合物占药物组合物的65-85％、尤其是75-80％重量。
另外，所用的酶混合物为至少一种微生物脂肪酶的混合物且选自蛋白酶和淀粉酶中的一种或多种微生物酶作为混合物使用。
在本发明的一个变化形式中，所用的酶混合物为纯粹的微生物来源。这类生理上可接受的细菌和/或真菌酶的实例、以及如何获得这些酶的方法及其用于治疗消化不良的用途已经在先有技术中有描述。例如这类脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的合成混合物(其中每种酶可通过微生物获得)以及含这些混合物的药物制剂在国际专利申请WO02/060474和专利申请EP 0 828 509中有描述。
优选地，该药物组合物含有占药物组合物5-80％、尤其是20-60％重量的微生物酶。
本发明中，最优选的是那些具有脂解、蛋白水解和淀粉分解活性的消化酶混合物，其中所述性能接近胰酶。如上所述在本发明中因此优选含胰酶的消化酶混合物尤其是胰酶本身。然而需要时一种或多种微生物酶即从微生物来源中获得的脂肪酶、蛋白酶和/或淀粉酶加入到胰酶或含胰酶的消化酶混合物中是可能的。
作为酶混合物单独使用或者作为加入到胰酶或含胰酶的消化酶混合物中的添加物的适宜的微生物酶尤其是细菌或真菌的酶，如源自杆菌或假单胞菌的酶，或源自真菌培养物的酶，如源自曲霉、腐质霉或根毛霉培养物的酶。优选地，微生物酶尤其是微生物的脂肪酶由重组产生。在本发明的其它优选的变化形式中微生物脂肪酶为脂肪酶的变体或突变的脂肪酶。
此外本发明还涉及一种的系统的用途，其中所述系统包含：
·至少一种表面活性剂，
·至少一种辅助表面活性剂，和
·任选的亲脂相，
用于在酸性pH范围内稳定含至少具有脂解活性的酶或酶混合物、优选胰酶或胰酶样的消化酶混合物的固体药物制剂的脂解活性和/或用于改善其脂解活性。
由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的要应用的系统的可能的其它组合形式，与已经提到的本发明的可自乳化药物制剂的实施方案相应，其包含这样一种系统。
本发明还涉及制备固体药物制剂的方法，其中所述固体药物制剂含至少具有脂解活性和任选地还具有蛋白水解和/或淀粉分解活性的酶或酶混合物，优选胰酶和/或胰酶样的消化酶混合物。根据本发明，然后将酶或酶混合物转化为含一种系统的适宜剂型，其中所述系统包含：
·一种选自以下的表面活性剂：聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚、聚乙二醇甾醇醚、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂，及它们的混合物；
·一种选自以下的辅助表面活性剂：单酰基甘油酯、甘油的单醚、丙二醇的偏酯、聚甘油的偏酯、乙基二甘醇的偏酯，及它们的混合物，和
·以二和/或三酰基甘油酯为代表的亲脂相。
以及任选地包含常规的、药学上相容的助剂、载体和/或赋形剂。
由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的和用于该制备方法中的系统的其它可能的组合形式，与已经提到的本发明的可自乳化药物制剂的实施方案相应，其包含这样一种系统。
以下实施例是用来进一步说明本发明，但不限制其范围：
实施例1：
本发明含胰酶的组合物的制备以及普通胰酶制剂与本发明胰酶制剂的脂解活性的比较，其中本发明胰酶制剂包含一种由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统。
a)非本发明的普通制剂(丸剂)：
普通制剂按照专利说明书EP 0 583 726中公开的方法制备。将120g胰酶和30g PEG 4000是先干拌混合然后用20g异丙醇润湿。挤出湿混合物然后在适宜的成圆机(rounder)中在石蜡油的帮助下使其成圆形。然后将产生的丸粒干燥。
b)本发明的制剂(丸剂)(实施例1A)
在烧杯中将350g Gelucire50/13在52℃的温度下水浴融化。将熔融物与650g胰酶在双夹套混合器中混合10分钟。将该同质的混合物置于熔体挤压机中用于挤压。然后使挤出物在适宜的成圆机或成球机中使其成圆形。所得到的丸粒直径为1.0-1.6mm。
b)本发明的制剂(颗粒剂)(实施例1B)
在烧杯中将300g Gelucire44/14在48℃的温度下水浴融化。将熔融物与700g胰酶在双夹套混合器中混合大约15分钟然后冷却(熔融制粒)。
脂肪酶的活性作为pH值的函数以及脂肪酶活性随时间变化的测定依照“Fédération Internationale Pharmaceutique/欧洲药典”(此后缩写为FIP/Ph.Eur.)进行。以该标准分析方法，用底物橄榄油测定所要研究的样品中脂肪酶的水解活性。由橄榄油的甘油三酯裂解的游离脂肪酸用氢氧化钠溶液在恒定的pH 9.0下滴定。通过将样品水解橄榄油乳液的速率与标准的胰腺参比粉末在相同的条件下水解相同的底物的速率比较来测定样品的脂肪酶活性。
依照FIP/Ph.Eur.在各种情况下测定的普通制剂和本发明制剂(丸剂)的绝对和相对脂解活性总结在表1中。依照FIP/Ph.Eur.在各种情况下测定的普通制剂和本发明制剂(颗粒剂)的绝对和相对脂解活性总结在表2中：
表1：标准制剂和本发明制剂(含Gelucire50/13的丸剂)的绝对和相对脂解活性
样品   起始胰酶的脂肪酶活性[U/g]   制剂中理论上存在的脂肪酶活性[U/g]   测得的绝对脂肪酶活性[U/g]   相对脂肪酶活性[％]
  实施例1A：丸剂   92620   60203   63173   104
  普通制剂   92620   74096   69650   94
表2：标准制剂和本发明制剂(含Gelucire44/14的颗粒剂)的绝对和相对脂解活性
样品   起始胰酶的脂肪酶活性[U/g]   制剂中理论上存在的脂肪酶活性[U/g]   测得的绝对脂肪酶活性[U/g]   相对脂肪酶活性[％]
  实施例1B：颗粒剂   84787   59351   67653   114
  普通制剂   84132   67306   64950   97
从该数据可清楚地看出：与现有技术中已知的胰酶的普通制剂相比较，将包含至少一种表面活性剂、至少一种辅助表面活性剂和亲脂相的系统添加到至少具有脂解活性的酶和酶混合物的药物制剂、优选胰酶和/或消化酶的胰酶样混合物中，有助于改善脂解活性。
依照FIP/Ph.Eur.测得的各个药物制剂的绝对脂解活性根据理论上存在于样品中的总脂解活性以相对活性的形式表达。比较所测得的相对脂肪酶活性表明本发明制剂的相对脂肪酶活性比普通制剂高大约10％。因此，与胰酶的普通制剂相比较本发明的药物制剂增强了脂解活性。
此外，根据本发明制剂的相对脂肪酶活性值，可以清楚地看出加入到本发明制剂中的由表面活性剂、辅助表面活性剂和任选的亲脂相组成的系统对脂肪酶有激活作用。
实施例2
普通胰酶制剂与本发明胰酶制剂的脂解活性在不同的pH值下的稳定性比较，其中本发明胰酶制剂包含一种由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统。
为了比较普通胰酶制剂与本发明药物制剂的脂解活性的稳定性，将这类普通胰酶制剂的活性与在不同的pH值(pH 6、pH 5和pH 4)下温育了最多2小时的Gelucire和胰酶的混合物的活性进行比较，其中本发明药物制剂包含至少具有脂解活性的酶混合物和一种由至少一种表面活性剂、至少一种辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统，
a)标准制剂(丸剂)：
普通制剂按照专利说明书EP 0 583 726中公开的方法制备。将120g胰酶和30g PEG 4000是先干拌混合然后用20g异丙醇润湿。挤出湿混合物然后在适宜的成圆机(rounder)中在石蜡油的帮助下使其成圆形。然后将产生的丸粒干燥。
b)本发明的制剂(丸剂)-实施例2
将300g Gelucire44/14在烧杯中在48℃的温度下水浴融化。将熔融物与700g胰酶在双套高速混合机中混合(熔融球粒化)。
脂肪酶的活性作为pH值的函数以及脂肪酶活性随时间的变化的测定依照如上所述的FIP/Ph.Eur.中的方法进行。
为了测定普通制剂和本发明制剂中脂肪酶在不同的pH值下的释放特性，在分解仪器中将样品在磷酸盐缓冲液(pH 6，pH 5，pH 4)中于37℃温育2小时。每隔15分钟，取样并依照上述的FIP/Ph.Eur.方法测定样品中的脂解活性。
在分解测度仪中在11的烧杯内将600ml缓冲液(67mM磷酸酯，34mM NaCl，pH 6.0，pH 5.0，pH 4.0)加热至37℃的恒温。一旦已经达到恒温，将2g的样品加入到烧杯中并将分解测度仪设置为运动。磷酸盐缓冲液的pH值在试验期间保持恒定。在所有情况下每隔15分钟，取样并依照上述的FIP/Ph.Eur.方法测定样品中的脂解活性。
依照FIP/Ph.Eur.在15、30、45、60、75、90、105和120分钟之后测得的普通制剂和本发明制剂的相对脂解活性总结在下面的表3中，具体给出了各个样品与依照FIP/Ph.Eur.的标准胰腺参比粉末相比较的活性％。
表3：普通胰酶制剂和本发明胰酶制剂的相对脂解活性的pH-依赖性
  pH            6            5           4
  时间[分钟]   普通制剂   实施例2   普通制剂   实施例2   普通制剂  实施例2
  15   93   98   89   100   30   55
  30   90   101   82   99   19   39
  45   84   97   77   95   13   31
  60   81   89   72   95   11   27
  75   79   82   71   94   8   23
  90   76   76   68   92   7   19
  105   72   71   65   89   6   18
  120   69   66   61   86   5   17
从这些数据可以看出：将包含至少一种表面活性剂、至少一种辅助表面活性剂和亲脂相的系统添加到至少具有脂解活性的酶和酶混合物的药物制剂、优选胰酶和/或消化酶的胰酶样混合物中，有助于在酸性pH范围内稳定脂解活性。在pH值为6时，比较普通胰酶制剂和本发明胰酶制剂在120分钟内的脂解活性表明两种制剂形式的脂解活性随时间的降低仅仅相对轻微，在第一小时之内再观察本发明制剂的脂解活性与普通制剂相比较增加大约10％。然而，pH值6对脂解活性不具有任何大的有影响。另一方面，与本发明制剂相比较在pH值为5时普通制剂的脂解活性降低得非常快。在90分钟之后本发明制剂的脂解活性损失不到10％，而普通制剂与依照FIP/Ph.Eur.的胰腺参比粉末相比较只有不到70％脂解活性保留。尤其在pH值为4时，本发明制剂的脂解活性(残留的)比普通制剂明显高。因此，本发明药物制剂在酸性pH介质中脂解活性基本上增强。
实施例3
在胰腺外分泌不足的小型猪中本发明胰酶制剂在高脂饮食的消化性上的剂量依赖性，其中本发明胰酶制剂包含一种由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统。
将小型猪胰管扎结以诱发完全的胰腺外分泌机能不全，在喂养高(32％)脂饮食的这类猪中测定本发明成丸的药物制剂改善小型猪体内脂肪消化和吸收的效能，其中本发明药物制剂包含至少具有脂解活性的酶混合物和一种由至少一种表面活性剂、至少一种辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统。
a)本发明的制剂(丸剂)
在烧杯中将250g Gelucire44/14(Gattefossé)在48℃的温度下水浴融化。将熔融物与750g胰酶在双套高速混合机中混合(熔融球粒化)。该制剂的球团粒度与市售的胰酶产品相似。
脂肪酶活性的测定
在6只重20-30kg以外科手术诱发胰腺外分泌机能不全的小型猪(Ellegaard，雌性Gttingen小型猪)中进行研究。在氟烷麻醉下按照先前描述的方法[Tabeling R，Gregory P，Kamphues J.1999：Studies on nutrient digestibilities(pre-caecal and total)inpancreatic duct-ligated pigs and the effects of enzymesubstitution.J.Anim.Physiol.a.Anim.Nutr.82，251-263]准备猪，之后沿中线剖腹；扎结胰管，之后长期安装一个可在右肋部取出的回肠-盲肠的内曲管。
在开始消化性研究之前确认胰管结扎成功(粪便糜蛋白酶试验)，消化性研究在猪从外科手术中恢复知觉至少4周之后开始。
给猪喂两顿250g餐/天(08.00和20.00h)的高脂饮食(含：180g两重磨碎的Altromin 9021[改良的]、70g豆油[Roth]；总的内容物是99％干物质、4％粗灰分、32％粗脂肪、16％粗蛋白、28％淀粉、3％粗纤维)加上每餐0.625g Cr2O3，饮食与1升水混合。将每餐饮食就在提供猪之前小心地混合在一起。通常每餐在5分钟之内吃完。
在研究接受本发明制剂形式的每餐0、28000或336000FIP脂肪酶单位14天的期间，完整地收集粪便到最后的5天。将粪便(和饲料)在-20℃下冷冻、冻干，进行Weender分析[Naumann C，Bassler R.1993：Die chemische Untersuchung von Futtermitteln.3.Aufl.VDLUFA-Verlag，Darmstadt]以测定干物质(于103℃干燥8h)和粗脂肪(在用浓HCl沸腾30分钟之后用石油醚进行6h萃取)的含量，而将Cr2O3氧化至铬酸盐并通过在365nm下消光计算铬含量[Petry H，Rapp W.1970：Zur Problematik der Chromoxidbestimmung inVerdauungsversuchen.Z.Tierphysiol.Tierernhrung undFuttermitellkunde 27，181-189]。
测得的每100g干物质饲料和粪便的脂肪和铬的含量(参见上面)可以按照下面的公式计算脂肪的消化率(CFA)：
Figure A20058000931400431
对于增加的不同量的脂肪酶活性(以FIP/Ph.Eur.单位给出)的本发明制剂给出改善小型猪中脂肪的消化和吸收的效能，按脂肪消化率％计量，其中小型猪胰管已被扎结以诱发完全的胰腺外分泌机能不全。
表4：接受本发明胰酶制剂的小型猪中的脂肪消化率％
  更替   0脂肪酶单位   28,000FIP脂肪酶U/餐   336,000FIP脂肪酶U/餐
  没有添加酶   31.66±13,78
  本发明的制剂   61.98±11.60*   79.25±7.00**
*；**结果是均值±S.D。
本发明的制剂在脂肪消化率中产生非常强的和剂量依赖性的改善，在较低的试验剂量下已经显示出高效能的改善。
实施例4
普通胰酶粉末与本发明胰酶制剂的脂解活性在不同的pH值下的稳定性比较，其中本发明胰酶制剂包含一种由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统。
制备本发明的其它制剂并与胰酶粉末相比较在不同的酸性pH值(pH 6，pH 5和pH 4)下测定其脂解活性。
a)非本发明的用于比较的制剂：
胰酶粉末
b)本发明的制剂-实施例4A
700g胰酶粉末
200g GelucireTM 44/14(Gattefosse)
100g LabrasolTM(Gattefosse)
将Gelucire44/14和Labrasol混合并在烧杯中在48℃的温度下水浴融化。将熔融物与700g胰酶在双套高速混合机中混合(熔融制粒)。
b)本发明的制剂-实施例4B
800g胰酶粉末
190g Maisine(Gattefosse)
10g LPC(溶血磷脂酰胆碱)
将Maisine和溶血磷脂胆碱混合并在烧杯中在48℃的温度下水浴融化。将熔融物与800g胰酶在双套高速混合机中混合(熔融制粒)。
脂肪酶的活性作为pH值的函数以及脂肪酶活性随时间的变化的测定按照实施例2中描述的方法进行。
在胰酶粉末和本发明的制剂中脂肪酶在不同的pH值下的释放特性按上述实施例2的方法进行测定。
依照FIP/Ph.Eur.在15、30、45、60、75、90、105和120分钟之后测得的胰酶粉末和本发明的“实施例4A”和“实施例4B”制剂的相对脂解活性总结在下面的表5A和5B中，具体给出了各个样品与依照FIP/Ph.Eur.的标准胰腺参比粉末相比较的活性％。
表5A：标准胰酶粉末和本发明“4A”胰酶制剂的相对脂解活性的pH-依赖性
  pH              6             5             4
  时间[分钟]   胰酶粉末   实施例4A   胰酶粉末   实施例4A   胰酶粉末   实施例4A
  15   55.7   90.4   61.5   93.8   19.3   49.0
  30   54.9   105.1   53.3   99.0   12.5   32.4
  45   48.3   102.9   51.8   95.8   8.4   25.5
  60   43.1   97.6   48.1   92.7   6.5   23.1
  75   39.0   91.7   41.4   93.2   5.6   19.9
  90   35.4   87.2   39.9   91.2   4.3   18.8
  105   33.0   82.3   44.8   88.1   3.9   17.8
  120   30.4   79.2   39.1   85.6   3.6   16.5
表5B：标准胰酶粉末和本发明“4B”胰酶制剂的相对脂解活性的pH-依赖性
  pH             6              5             4
  时间[分钟]   胰酶粉末   实施例4B   胰酶粉末   实施例4B   胰酶粉末   实施例4B
  15   55.7   91.9   61.5   83.2   19.3   27.1
  30   54.9   87.4   53.3   88.0   12.5   16.4
  45   48.3   81.2   51.8   86.3   8.4   13.0
  60   43.1   73.7   48.1   83.5   6.5   9.9
  75   39.0   69.8   41.4   83.8   5.6   8.9
  90   35.4   63.8   39.9   80.0   4.3   7.8
  105   33   57.1   44.8   78.4   3.9   6.5
  120   30.4   53.0   39.1   74.0   3.6   4.9
从这些数据可以得出如下的结论：将包含至少一种表面活性剂、至少一种辅助表面活性剂和亲脂相的系统添加到至少具有脂解活性的酶和酶混合物的药物制剂、优选胰酶和/或消化酶的胰酶样混合物中，有助于在酸性pH范围内稳定其脂解活性。
实施例5
本发明制剂的脂解活性的测定以及在不同的pH值下的稳定性测定，其中本发明制剂包含微生物来源的脂肪酶和一种由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统
为了测定脂解活性和显示本发明药物制剂在酸性pH下改善的稳定性，其中本发明药物制剂包含至少具有脂解活性的酶混合物、以及一种由至少一种表面活性剂、至少一种辅助表面活性剂然后就亲脂相组成的系统，脂解活性由微生物的、任选地由重组体产生的脂肪酶提供，在不同的pH值(pH 6，pH 5，pH 4和3)下测定由GelucireTM和微生物的脂肪酶的混合物组成的药物制剂的活性，并将其与没有稳定的脂肪酶制剂比较。
a)本发明的制剂(颗粒)
将562.5g Gelucire44/14在烧杯中在48℃的温度下水浴融化。取937.5g微生物的脂肪酶制剂(相当于该制剂中约50-60％(w/w)干物质的活性脂肪酶蛋白)置于46℃的双夹套混合器中，然后加入熔融的Gelucire，并将这些化合物在第一步时低速混合3分钟、然后高速混合大约15分钟最后冷却(熔融制粒)。
b)用于比较的制剂(非本发明)：
利用常规的喷雾干燥技术制备微生物的脂肪酶制剂。
脂肪酶的活性的测定依照“Federation InternationalePharmaceutique”(此后缩写为FIP)用于微生物的脂肪酶的方法进行，除了胆汁盐的浓度为10mM之外。
以该标准分析方法，利用橄榄油作为底物测定所要研究的样品中脂肪酶的水解活性。释出的游离脂肪酸用氢氧化钠溶液在恒定的pH7.0下滴定。通过将样品水解橄榄油乳液的速率与微生物的脂肪酶参比粉末在相同的条件下水解相同的底物的速率比较来测定样品的脂肪酶活性。
为了测定在不稳定的制剂中和在本发明的制剂中脂肪酶在不同的pH值下的pH-稳定性，在分解仪器中将样品在缓冲溶液(pH 5，pH 4和pH 3)中于37℃温育2小时。每隔15分钟，取样并依照上述的FIP方法测定样品中的脂解活性。
将100mg脂肪酶在100ml缓冲液(0.1M丙二酸缓冲剂，1mM氯化钙pH 3，4和5)中于37℃温育。在2小时的总持续期间每15分钟取样一次，样品的脂解活性测定如下：通过将175g橄榄油与630ml的700g阿拉伯胶和94.4g氯化钙二水合物在5,900ml水中的溶液在食品搅拌器内以最大的速度混合15分钟来制备橄榄油混悬液。将该乳液冷却至37℃并用氢氧化钠溶液将pH调至pH 6.8。通过用用冰预冷的1％(m/v)的氯化钠溶液萃取适量的FIP微生物的脂肪酶标准品来制备三份参比溶液，如此获得50FIP-U/ml、65FIP-U/ml和80FIP-U/ml的参比溶液。通过用总共100ml用冰预冷的1％(m/v)的氯化钠溶液萃取相当于约6,500单位活性的量的样品15分钟来制备样品溶液。将样品在用冰预冷的1％(m/v)的氯化钠溶液中进一步稀释使得滴定率在参比溶液得到的滴定率的范围之内。
通过在恒温脉容器中将19ml的橄榄油混悬液与10ml的492mg脂肪酶活化混合物(FIP)在500ml水中的溶液混合来测定参比溶液和样品溶液的滴定率。使混合的溶液恒温至37℃并将pH调至pH 7.0。加入1ml参比溶液或样品溶液，释出的脂肪酸在pH稳定的条件下用0.1M氢氧化钠溶液滴定持续5分钟。通过从滴定的第60秒至第300秒之间取至少9个测量点进行线性回归来计算滴定率。
由参比溶液的滴定率通过线性回归计算标定函数(calibrationfunction)。标定函数采用y＝mx+b的形式，其中y：滴定率；m：斜率；x：参比溶液的FIP-单位数；b：轴截距。利用这些值由此测定m和b，使用公式x＝(y-b)/m计算各样品溶液的脂解活性x。
依照FIP测定在0、15、30、45、60、75、90、105和120分钟之后未稳定的微生物的脂肪酶制剂和本发明的制剂的相对脂解活性。比较得到的结果可以显示：相对于未稳定的脂肪酶制剂，包含微生物脂肪酶制剂的本发明制剂脂解活性改善和在酸性pH范围内稳定性增强。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
           [国际局于2005年8月8日(08.08.2005)；
原权利要求1、5和36经修改；其它权利要求保持不变(两页)]
1.一种用于口服给药的药物组合物，其与亲水相和亲脂相接触可自乳化，所述组合物包含：
(i)至少具有脂解活性的酶或酶混合物，和
(ii)一种包含以下成分的系统
·至少一种表面活性剂，其中表面活性剂为亲水亲油平衡值在6以上和18以下的试剂，和
·至少一种辅助表面活性剂，其中辅助表面活性剂为亲水亲油平衡值在10以下的试剂。
2.按照权利要求1的药物组合物，其特征在于用于在摄入之后形成最终乳液的亲水相由消化环境中的生理液体提供。
3.按照权利要求1或2的药物组合物，用于摄入之后在消化道中形成最终乳液的亲脂相至少部分由存在于所摄取食物中的脂质提供。
4.按照权利要求1-3之一的药物组合物，其特征在于所述系统进一步包含亲脂相。
5.按照权利要求4的药物组合物，其特征在于系统包含作为亲脂相的油脂相，其中包含表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相的系统具有亲水亲油平衡值为约4-16，熔点大于等于20℃，优选大于等于25℃。
30.按照权利要求29的药物组合物，其特征在于胰酶和/或胰酶样的消化酶混合物的占药物组合物的65-85％重量，尤其是75-80％重量。
31.按照权利要求28的药物组合物，其特征在于至少一种微生物脂肪酶的混合物和一种或多种选自蛋白酶和淀粉酶中的微生物酶用作酶混合物。
32.按照权利要求31的药物组合物，其特征在于微生物酶占药物组合物的5-80％重量，尤其是20-60％重量。
33.按照权利要求28的药物组合物，其特征在于酶或酶混合物为胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物，另外含一种或多种选自脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的微生物酶。
34.按照权利要求27、31或33之一的药物组合物，其特征在于微生物脂肪酶源自真菌或细菌且由重组产生。
35.按照权利要求34的药物组合物，其特征在于所述脂肪酶为脂肪酶变体或突变的脂肪酶。
36.一种系统的用途，其中所述系统包含：
·至少一种表面活性剂，其中表面活性剂为亲水亲油平衡值在6以上和18以下的试剂，
·至少一种辅助表面活性剂，其中辅助表面活性剂为亲水亲油平衡值在10以下的试剂，和
·任选的亲脂相，
用于在酸性pH范围内稳定含至少具有脂解活性的酶或酶混合物、优选胰酶或胰酶样的消化酶混合物的固体药物制剂的脂解活性和/或改善其脂解活性。

Claims (38)

1.一种用于口服给药的药物组合物，其与亲水相和亲脂相接触可自乳化，所述组合物包含：
(i)至少具有脂解活性的酶或酶混合物，和
(ii)一种包含以下成分的系统
·至少一种表面活性剂，和
·至少一种辅助表面活性剂。
2.按照权利要求1的药物组合物，其特征在于用于在摄入之后形成最终乳液的亲水相由消化环境中的生理液体提供。
3.按照权利要求1或2的药物组合物，用于摄入之后在消化道中形成最终乳液的亲脂相至少部分由存在于所摄取食物中的脂质提供。
4.按照权利要求1-3之一的药物组合物，其特征在于所述系统进一步包含亲脂相。
5.按照权利要求4的药物组合物，其特征在于所述系统包含
·作为表面活性剂的至少一种亲水亲油平衡值在6以上和18以下的试剂，
·作为辅助表面活性剂的至少一种亲水亲油平衡值在10以下的试剂，和
·作为亲脂相的油脂相，
其中该包含表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相的系统亲水亲油平衡值为约4-16，熔点大于等于20℃，优选大于等于25℃。
6.按照权利要求4或5的药物组合物，其特征在于所述系统包含：
·一种选自以下的表面活性剂：聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚、聚乙二醇甾醇醚、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂，及它们的混合物；
·一种选自以下的辅助表面活性剂：单酰基甘油酯、甘油的单醚、丙二醇的偏酯、聚甘油的偏酯、乙基二甘醇的偏酯，及它们的混合物，和
·以二和/或三酰基甘油酯为代表的亲脂相。
7.按照权利要求6的药物组合物，其特征在于所述系统包含
·一种选自以下的表面活性剂：聚乙二醇与脂族C6-C22羧酸形成的脂肪酸单酯和/或二酯；与脂族C6-C22羧酸形成的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇与脂族C12-C18醇形成的烷基单醚和/或二醚，及它们的混合物；
·一种选自以下的辅助表面活性剂：与脂族C6-C22羧酸形成的单酰基甘油酯、与脂族C12-C18醇形成的甘油醚单醚、丙二醇与脂族C6-C22羧酸形成的偏酯、聚甘油与脂族C6-C22羧酸形成的偏酯，及它们的混合物，和
·一种以与脂族C6-C22羧酸形成的二和/或三酰基甘油酯表示的亲脂相。
8.按照权利要求7的药物组合物，其特征在于所述系统包含
·作为表面活性剂的下述成分的混合物：聚乙二醇与脂族C6-C22羧酸形成的单酯和二酯和/或聚乙二醇与脂族C12-C18醇形成的单醚和二醚，其中聚乙二醇每个分子含6-60个氧化乙烯单元，
·作为辅助表面活性剂的脂族C6-C22羧酸的单酰基甘油酯和/或甘油与脂族C12-C22醇形成的单醚，和
·作为亲脂相的脂族C6-C22羧酸的二和三酰基甘油酯。
9.按照权利要求8的药物组合物，其特征在于聚乙二醇与脂族C6-C22羧酸形成的单酯和二酯的混合物用作表面活性剂，其中聚乙二醇每个分子包含6-40个氧化乙烯单元，脂族C6-C22羧酸的单酰基甘油酯用作辅助表面活性剂。
10.按照权利要求4-9之一的药物组合物，其特征在于所述系统包含
·2-90％重量的表面活性剂，
·5-60％重量的辅助表面活性剂，和
·0-70％重量的亲脂相，
其中组分表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相一起总计至系统的100％重量，且该系统占药物组合物的10％-95％重量。
11.按照权利要求10的一种药物组合物，其特征在于由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成占药物组合物的10-70％重量，优选20-50％重量，更优选25-40％重量。
12.按照权利要求10或11之一的药物组合物，其特征在于所述系统包含
·40-90％重量、优选60-85％重量的表面活性剂，
·5-40％重量、优选15-30％重量的辅助表面活性剂，和
·0-40％重量、优选15-30％重量的亲脂相，
辅助表面活性剂和亲脂相一起的总和为该系统的至少10％重量、优选为15-40％重量。
13.按照权利要求4-12之一的药物组合物，其特征在于组合物含其它药学上相容的助剂、载体和/或赋形剂。
14.权利要求13的药物组合物，其特征在于其它药学上相容的助剂、载体和/或赋形剂选自聚乙二醇、甘油、C1-C4-醇、糖、纤维素以及前述物质的混合物。
15.按照权利要求13或14的药物组合物，其特征在于其它药学上相容的助剂、载体和/或赋形剂最多占药物组合物的20％重量。
16.按照权利要求4-15之一的药物组合物，其特征在于聚乙二醇甘油酯代表包含表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相以及可能有小部分甘油和游离聚乙二醇的系统，其中聚乙二醇甘油酯为单、二和三酰基甘油酯以及脂族C6-C22羧酸的聚乙二醇单酯和二酯的混合物，其中所述聚乙二醇每个分子包含约6至约32个氧化乙烯单元。
17.按照权利要求16的药物组合物，其特征在于包含表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相的系统具有亲水亲油平衡值大于等于10，熔点大于等于30℃。
18.按照权利要求17的药物组合物，其特征在于系统的亲水亲脂比为10-16、优选12-15，熔点为30-60℃，优选40-50℃。
19.按照权利要求18的药物组合物，其特征在于所述系统含单、二和三酰基甘油酯与脂族C8-C18羧酸的聚乙二醇单酯和二酯的混合物、任选地含小部分的甘油和/或游离聚乙二醇，熔点为42℃-48℃且HLB值为约14。
20.按照权利要求18的药物组合物，其特征在于系统包含单、二和三酰基甘油酯和脂族C8-C18羧酸的聚乙二醇单和二酯的混合物，任选地含小部分的甘油和游离的聚乙二醇，熔点在46℃-51℃之间且HLB值为约13。
21.按照权利要求16的药物组合物，其特征在于系统含单、二和三酰基甘油酯和主要是脂族C8-C16羧酸的聚乙二醇PEG-32单和二酯的混合物，单、二和三酰基甘油酯和主要是脂族C6-C10羧酸的聚乙二醇PEG-8单和二酯的混合物，任选地含小部分的甘油和游离的聚乙二醇。
22.按照权利要求6的药物组合物，其特征在于离子型表面活性剂用作表面活性剂。
23.权利要求22的药物组合物，其特征在于离子型表面活性剂选自卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸，及它们的混合物；优选溶血磷脂胆碱。
24.按照权利要求23的药物组合物，其特征在于所述系统包含：
·作为表面活性剂的溶血磷脂胆碱，
·作为辅助表面活性剂的单酰基甘油酯的混合物，其中单酰基甘油酯是与脂肪饱和和/或不饱和的C16-C20羧酸、优选与油酸和/或亚油酸形成的单酰基甘油酯，和
·以与脂族C16-C20羧酸、优选与油酸和/或亚油酸形成的二和/或三酰基甘油酯为代表的亲脂相。
25.按照权利要求24的药物组合物，其特征在于所述系统包含
·2-10％重量、优选5％重量的溶血磷脂胆碱，
·28-51％重量的主要是油酸和亚油酸的单酰基甘油酯，和
·36-54％重量的二酰基甘油酯和4-20％重量的主要是油酸和亚油酸的三酰基甘油酯，
其中由表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相组成的系统一起占药物组合物重量的10％-30％，优选20％。
26.按照权利要求1-25之一的药物组合物，其特征在于它是粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂等形式的固体药物制剂。
27.按照权利要求1-26之一的药物组合物，其特征在于酶或酶混合物的脂解活性由微生物尤其是细菌或真菌的脂肪酶提供。
28.按照权利要求1-26之一的药物组合物，其特征在于酶或酶混合物还具有蛋白分解和/或淀粉分解活性。
29.按照权利要求28的药物组合物，其特征在于酶或酶混合物为胰酶和/或胰酶样消化酶混合物，优选含胰酶的消化酶混合物。
30.按照权利要求29的药物组合物，其特征在于胰酶和/或胰酶样的消化酶混合物的占药物组合物的65-85％重量，尤其是75-80％重量。
31.按照权利要求28的药物组合物，其特征在于至少一种微生物脂肪酶的混合物和一种或多种选自蛋白酶和淀粉酶中的微生物酶用作酶混合物。
32.按照权利要求31的药物组合物，其特征在于微生物酶占药物组合物的5-80％重量，尤其是20-60％重量。
33.按照权利要求28的药物组合物，其特征在于酶或酶混合物为胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物，另外含一种或多种选自脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的微生物酶。
34.按照权利要求27、31或33之一的药物组合物，其特征在于微生物脂肪酶源自真菌或细菌且由重组产生。
35.按照权利要求34的药物组合物，其特征在于所述脂肪酶为脂肪酶变体或突变的脂肪酶。
36.一种系统的用途，其中所述系统包含：
·至少一种表面活性剂，
·至少一种辅助表面活性剂，和
·任选的亲脂相，
用于在酸性pH范围内稳定含至少具有脂解活性的酶或酶混合物、优选胰酶或胰酶样的消化酶混合物的固体药物制剂的脂解活性和/或改善其脂解活性。
37.含至少具有脂解活性的酶或酶混合物的固体药物制剂的制备方法，其特征在于将酶或酶混合物转化为适宜的剂型，其中所述适宜的剂型为包含以下成分的系统：
·一种选自以下的表面活性剂：聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚、聚乙二醇甾醇醚、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂，及它们的混合物；
·一种选自以下的辅助表面活性剂：单酰基甘油酯、甘油的单醚、丙二醇的偏酯、聚甘油的偏酯、乙基二甘醇的偏酯，及它们的混合物，和
·以二和/或三酰基甘油酯为代表的亲脂相。
还任选地包含常规的、药学上相容的助剂、载体和/或赋形剂。
38.按照权利要求37的固体药物制剂的制备方法，其特征在于表面活性剂、辅助表面活性剂和亲脂相的系统为权利要求5-12和16-25中之一定义的系统。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102231988A (zh) * 2009-01-29 2011-11-02 诺尔玛克药物有限责任及股份两合公司 细菌脂肪酶药物制剂
CN104730014B (zh) * 2015-03-27 2017-08-04 宁波博泰生物技术有限公司 一种血清脂肪酶测定试剂盒及其制备方法
CN107073084A (zh) * 2014-11-05 2017-08-18 雅培制药股份有限公司 用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途的组合物的方法
CN109549927A (zh) * 2013-01-14 2019-04-02 因佛斯特医疗有限公司 固溶体组合物及其在心血管疾病中的用途
CN110075279A (zh) * 2019-04-25 2019-08-02 淮安麦德森制药有限公司 胰酶微球及其生产方法

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
WO2007014896A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
DE102006001554A1 (de) * 2006-01-05 2007-07-12 Ipc Process-Center Gmbh & Co. Micropellets für die Herstellung von Tiernahrungspellets
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
EP2455462B1 (en) 2006-12-21 2016-03-16 Novozymes A/S Lipase variants for pharmaceutical use
CA2677989C (en) 2007-02-20 2018-04-24 Eurand Pharmaceuticals Limited Stable digestive enzyme compositions
US20090130063A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
PL2318035T3 (pl) 2008-07-01 2019-10-31 Curemark Llc Sposoby i kompozycje do leczenia objawów zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zdrowia psychicznego
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
EP2165717A1 (de) 2008-08-27 2010-03-24 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Verfahren zur Verringerung der viralen und mikrobiellen Belastung feststoffhaltiger biologischer Extrakte
CN105031628B (zh) 2009-01-06 2020-10-02 加尔纳根有限责任公司 治疗或预防大肠杆菌导致的经口感染的组合物和方法
KR20170005192A (ko) 2009-01-06 2017-01-11 큐어론 엘엘씨 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방 및 표면 상의 스타필로코쿠스 아우레우스의 박멸 또는 감소를 위한 조성물 및 방법
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
PL2295039T5 (pl) * 2009-08-28 2023-02-27 Nordmark Pharma Gmbh Sposób wytwarzania granulek zawierających pankreatynę, w szczególności mikrogranulek zawierających pankreatynę, oraz wytworzone tym sposobem granulki zawierające pankreatynę
US8784884B2 (en) 2009-09-17 2014-07-22 Stephen Perrett Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
MX348118B (es) 2010-10-01 2017-05-26 Aptalis Pharma Ltd Formulaciones de pancrelipasa con recubrimiento enterico de baja potencia.
EP2489349B1 (de) 2011-02-17 2014-05-28 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets, und Verfahren zu deren Herstellung
AU2012245287B2 (en) 2011-04-21 2017-04-13 Curemark, Llc Compounds for the treatment of neuropsychiatric disorders
EP2987499B1 (en) 2011-08-08 2019-05-08 Allergan Pharmaceuticals International Limited Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
US8268305B1 (en) 2011-09-23 2012-09-18 Bio-Cat, Inc. Method and compositions to reduce serum levels of triacylglycerides in human beings using a fungal lipase
KR20190109564A (ko) * 2012-01-03 2019-09-25 큐어마크, 엘엘씨 신경계 및 정신 장애의 행동 증상을 치료하는 방법
US9668474B2 (en) 2012-02-10 2017-06-06 Stepan Company Structured surfactant suspending systems
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
US10184121B2 (en) 2013-06-28 2019-01-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
RU2679832C2 (ru) 2013-08-09 2019-02-13 Аллерган Фармасьютикалз Интернэйшнл Лимитед Композиция пищеварительных ферментов, подходящая для энтерального введения
JP2014193909A (ja) * 2014-06-04 2014-10-09 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg 医薬調製物
US10739353B2 (en) * 2014-12-31 2020-08-11 Signpath Pharma, Inc. Suppression of cytokine release and cytokine storm
WO2016126970A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions and methods of use thereof to treat pancreatic enzyme insufficiency
DE102015114862A1 (de) * 2015-09-04 2017-03-09 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine bakterielle Lipase
KR102354954B1 (ko) 2016-04-04 2022-01-24 오메자 엘엘씨 어유 국소 조성물
US10836890B2 (en) * 2017-01-25 2020-11-17 Nano And Advanced Materials Institute Limited Mechanically reinforced, transparent, anti-biofouling thermoplastic resin composition and manufacturing method thereof
DE102017104472A1 (de) 2017-03-03 2018-09-06 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Schmelztablette enthaltend Burlulipase und daraus hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung
RU2706003C1 (ru) * 2019-09-09 2019-11-13 Акционерное общество "АВВА РУС" Микрогранулы, содержащие панкреатин
US20210236629A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-05 Jubilant Pharma Holdings Inc. Self-emulsifying dosage forms of allergen and their preparation thereof
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
EP4082518A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-02 Cnce Innovacion, S.L. Fatty acid compositions for the treatment and prevention of hair loss and alopecia
US20230190888A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 First Wave BioPharma, Inc. Stable lipase formulations and methods thereof

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3324002A (en) 1962-09-17 1967-06-06 Armour Pharma Anti-inflammatory preparations containing proteolytic enzymes and adrenal glucocorticoids
US3803305A (en) 1962-12-28 1974-04-09 Rolland A Lab Process for obtaining extracts from pancreas
US3956483A (en) 1968-10-24 1976-05-11 Wilson Pharmaceutical & Chemical Corporation Preparing pancreatin
DE2035739A1 (en) 1970-07-18 1972-01-27 Röhm FmbH, 6100 Darmstadt Oral enzyme prepsn - consisting of granulate with gastric juices-resistant coating in tablet or capsule form
US3991180A (en) 1972-03-06 1976-11-09 Rohm And Haas Company Stabilization of internally administered pancreatic lipase
FR2183546B1 (zh) 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
DE2410241A1 (de) 1974-03-04 1975-09-18 Christian Brunnengraeber Chem Granulataehnliche darreichungsform fuer arzneimittel
DE2512746C3 (de) 1975-03-22 1980-04-24 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin
US3986927A (en) 1975-04-28 1976-10-19 Armour Pharmaceutical Company Process for the purification and sterilization of acidophilic biologicals by extreme acidification at cold temperatures
GB1509866A (en) 1975-06-10 1978-05-04 Johnson & Johnson Enteric coated digestive enzyme compositions
GB1590432A (en) 1976-07-07 1981-06-03 Novo Industri As Process for the production of an enzyme granulate and the enzyme granuate thus produced
GB1603640A (en) 1977-07-20 1981-11-25 Gist Brocades Nv Enzyme particles
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
US4259440A (en) 1979-05-21 1981-03-31 Miles Laboratories, Inc. Hydrolysis and assay of triglycerides
DE2923279B1 (de) 1979-06-08 1980-11-20 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets
JPS5855125B2 (ja) 1980-03-10 1983-12-08 信越化学工業株式会社 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物
JPS57171428A (en) 1981-04-13 1982-10-22 Sankyo Co Ltd Preparation of coated solid preparation
EP0115023B1 (de) 1982-12-30 1988-07-27 Nordmark Arzneimittel GmbH Verfahren zur Gewinnung von Pankreatin
US4447412A (en) 1983-02-01 1984-05-08 Bilton Gerald L Enzyme-containing digestive aid compostions
IE55711B1 (en) 1983-10-24 1990-12-19 Bausch & Lomb Improved method for enzymatic cleaning and disinfecting contact lenses
US4490361A (en) 1983-12-02 1984-12-25 Alpha Therapeutic Corporation Virus inactivating heat treatment of plasma fractions
DK263584D0 (da) 1984-05-29 1984-05-29 Novo Industri As Enzymholdige granulater anvendt som detergentadditiver
US4689297A (en) 1985-03-05 1987-08-25 Miles Laboratories, Inc. Dust free particulate enzyme formulation
US4707287A (en) 1985-06-28 1987-11-17 The Procter & Gamble Company Dry bleach stable enzyme composition
US4775536A (en) 1986-02-24 1988-10-04 Bristol-Myers Company Enteric coated tablet and process for making
US5536661A (en) 1987-03-10 1996-07-16 Novo Nordisk A/S Process for the production of protein products in aspergillus
US5874558A (en) 1986-03-17 1999-02-23 Novo Nordisk Nucleic acid encoding a recombinant humicola sp. lipase
US5766912A (en) 1986-03-17 1998-06-16 Novo Nordisk A/S Humicola lipase produced in aspergillus
DK122686D0 (da) 1986-03-17 1986-03-17 Novo Industri As Fremstilling af proteiner
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPS63503390A (ja) 1986-05-21 1988-12-08 ノボ　インダストリ　アクテイ−ゼルスカブ 被覆された洗剤用酵素製品
DE3642853A1 (de) 1986-12-16 1988-06-23 Ulrich Von Dr Ing Pidoll Arzneimittel
DK435687D0 (da) 1987-08-21 1987-08-21 Novo Industri As Enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK435587D0 (da) 1987-08-21 1987-08-21 Novo Industri As Fremgangsmaade til fremstilling af et enzymholdigt granulat
EP0305216B1 (en) 1987-08-28 1995-08-02 Novo Nordisk A/S Recombinant Humicola lipase and process for the production of recombinant humicola lipases
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
IL88961A (en) 1988-01-29 1992-07-15 Basf Ag Stable mixtures containing oxidation-sensitive compounds
WO1989008694A1 (en) 1988-03-14 1989-09-21 Novo-Nordisk A/S Granulate detergent enzyme product, method for production thereof, use thereof, and detergent containing such product
DK78189D0 (da) 1989-02-20 1989-02-20 Novo Industri As Enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK78089D0 (da) 1989-02-20 1989-02-20 Novo Industri As Detergentholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5219572A (en) 1989-03-17 1993-06-15 Pitman-Moore, Inc. Controlled release delivery device for macromolecular proteins
ES2087156T3 (es) 1989-06-15 1996-07-16 Rorer Int Overseas Metodos para la inactivacion de virus en composiciones farmaceuticas contaminadas por virus.
US5658871A (en) 1989-07-07 1997-08-19 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Microbial lipase muteins and detergent compositions comprising same
GB8915658D0 (en) 1989-07-07 1989-08-23 Unilever Plc Enzymes,their production and use
WO1991006638A1 (en) 1989-10-31 1991-05-16 Genencor International, Inc. Dust-free coated enzyme formulation
GB9007052D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Skua Investments Ltd Pharmaceutical formulations
US6187572B1 (en) 1990-04-16 2001-02-13 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
DK173590D0 (da) 1990-06-06 1990-07-19 Novo Nordisk As Rekombinante terapeutiske lipaser
SG70966A1 (en) 1990-08-03 2000-03-21 Vertex Pharma Use of crosslinked crystals as a novel form of enzyme immobilization
US5618710A (en) 1990-08-03 1997-04-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Crosslinked enzyme crystals
US5801022A (en) 1990-08-03 1998-09-01 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Method of producing a product with crosslinked crystals of thermolysin
US5869438A (en) 1990-09-13 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Lipase variants
CA2055572A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 David Kronenthal Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists
US5254283A (en) 1991-01-17 1993-10-19 Genencor International, Inc. Isophthalic polymer coated particles
EP1092352A3 (en) 1991-01-24 2003-08-27 Martek Corporation Microbial oil mixtures and uses thereof
DK13491D0 (da) 1991-01-25 1991-01-25 Novo Nordisk As Anvendelse af et enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling af et forderstof i tabletform
DE4203315A1 (de) 1991-02-14 1992-08-20 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur gewinnung von pankreatin
ATE175117T1 (de) 1991-07-01 1999-01-15 Basf Ag Verwendung von lipasen zur herstellung von arzneimitteln
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5324649A (en) 1991-10-07 1994-06-28 Genencor International, Inc. Enzyme-containing granules coated with hydrolyzed polyvinyl alcohol or copolymer thereof
US5879920A (en) 1991-10-07 1999-03-09 Genencor International, Inc. Coated enzyme-containing granule
WO1993007260A1 (en) 1991-10-10 1993-04-15 Genencor International, Inc. Process for dust-free enzyme manufacture
DE4200002A1 (de) 1992-01-02 1993-07-08 Rudolf V Dipl Chem Dr Noronha Reinigungstablette fuer die zahnprothesen
US5302400A (en) 1992-06-22 1994-04-12 Digestive Care Inc. Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
JPH08502492A (ja) 1992-10-16 1996-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 治療用ミクロエマルジョン
EP0671929A4 (en) 1992-10-16 1996-09-25 Smithkline Beecham Corp COMPOSITIONS.
JP3264027B2 (ja) 1993-02-24 2002-03-11 ソニー株式会社 放電セル及びその製造方法
DK39693D0 (da) 1993-04-02 1993-04-02 Novo Nordisk As Enzym
DE4322229A1 (de) 1993-07-05 1995-01-12 Cognis Bio Umwelt Umhüllte Enzymzubereitung für Wasch- und Reinigungsmittel
CA2168870A1 (en) 1993-09-15 1995-03-23 Anthony Vincent Rawlings Skin care method and composition
US6312704B1 (en) 1993-09-30 2001-11-06 Gattefosse, S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
US6054136A (en) 1993-09-30 2000-04-25 Gattefosse S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
FR2710535B1 (fr) * 1993-09-30 1995-11-24 Gattefosse Ets Sa Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion.
DE4344215A1 (de) 1993-12-23 1995-06-29 Cognis Bio Umwelt Silberkorrosionsschutzmittelhaltige Enzymzubereitung
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
DE4422198C2 (de) 1994-06-24 1997-08-28 Audi Ag Verfahren zum Steuern der elektrischen Beheizung eines Katalysators
JP3355593B2 (ja) * 1994-08-19 2002-12-09 信越化学工業株式会社 固形腸溶製剤の製造方法
WO1996016151A1 (en) 1994-11-18 1996-05-30 Genencor International, Inc. Coated enzyme granules
US5851975A (en) 1995-05-29 1998-12-22 Kao Corporation Enzyme-containing granulated substance and preparation process thereof
CA2222682A1 (en) 1995-05-31 1996-12-05 Medzyme N.V. Composition to improve digestibility and utilisation of nutrients
WO1997023605A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 Helix Biotechnology Ltd. Thermostable proteolytic enzyme from thermoactinomyces thalpophilus thm1
ID18663A (id) 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
CN1135265C (zh) 1996-04-12 2004-01-21 诺沃奇梅兹有限公司 含酶颗粒及其生产方法
DE69737828T2 (de) 1996-04-29 2008-03-06 Novozymes A/S Flüssige, nichtwässrige enzyme enthaltende zusammensetzungen
US5750104A (en) 1996-05-29 1998-05-12 Digestive Care Inc. High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
DE19724845A1 (de) 1996-08-28 1998-03-05 Solvay Pharm Gmbh Verwendung von komplexen Lipiden als stabilisierende Zusätze zu pharmazeutischen Zubereitungen von Verdauungsenzymgemischen
GB9624927D0 (en) 1996-11-29 1997-01-15 Oxford Glycosciences Uk Ltd Gels and their use
US6140475A (en) 1997-04-11 2000-10-31 Altus Biologics Inc. Controlled dissolution crosslinked protein crystals
AUPO693397A0 (en) 1997-05-22 1997-06-12 Betatene Limited Carotenoid formulation
NZ330940A (en) 1997-07-24 2000-02-28 F Production of consensus phytases from fungal origin using computer programmes
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
JP3611456B2 (ja) 1997-09-30 2005-01-19 日研化学株式会社 テオフィリン徐放性錠剤
KR19990072826A (ko) 1998-02-26 1999-09-27 우재영 판크레아틴장용코팅과립의제조방법
FR2775597B1 (fr) 1998-03-04 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication
US20030021844A1 (en) 1998-03-04 2003-01-30 Philippe Barthelemy Immediate-release oral pellet comprising polyglycolysed glycerides, and manufacturing process
BR9908692A (pt) 1998-03-09 2001-12-04 Ista Pharmaceuticals Inc Uso de agentes de enrijecimento corneal emortocerotologia enzimática
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
DE29824797U1 (de) 1998-05-22 2002-08-22 Bristol Myers Squibb Co Magensaftresistent überzogene Arzneimittel
ATE255158T1 (de) 1998-06-30 2003-12-15 Novozymes As Neues, verbessertes, enzym enthaltendes granulat
US6268329B1 (en) 1998-06-30 2001-07-31 Nouozymes A/S Enzyme containing granule
DE19848849A1 (de) 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz
DE19856415C2 (de) 1998-12-08 2001-06-07 Thomas Fenner Verfahren zur Reinigung bzw. Isolierung viraler Nukleinsäuren
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
RU2268065C2 (ru) 1999-03-17 2006-01-20 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх Лекарственное средство, предназначенное для лечения диабета
US6767729B1 (en) 1999-05-27 2004-07-27 Amano Enzyme Inc. Enzyme liquor and process for producing the same enzyme preparation protease preparations and protease-producing bacterium
JP4790957B2 (ja) 1999-10-01 2011-10-12 ノボザイムス アクティーゼルスカブ 酵素粒質物
JP4731777B2 (ja) 1999-10-12 2011-07-27 マルホ株式会社 経口医薬組成物
ATE275402T1 (de) 1999-11-01 2004-09-15 John Rhodes Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE60114766T2 (de) 1999-12-30 2006-07-27 Kemin Industries, Inc. Verfahren zur Verbesserung der Aktivität von Enzymen
MX261332B (es) 2000-02-08 2008-10-14 Hoffmann La Roche Uso de proteasas estables en acido para alimento de animales.
US20010046493A1 (en) 2000-02-24 2001-11-29 Alex Margolin Lipase-containing composition and methods of use thereof
KR20010100194A (ko) 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20020146451A1 (en) 2000-07-15 2002-10-10 Sharma Virender K. Method for the administration of acid-labile drugs
CN1452657A (zh) 2000-09-08 2003-10-29 诺和酶股份有限公司 润滑颗粒
JP2004510424A (ja) 2000-10-02 2004-04-08 ノボザイムス　アクティーゼルスカブ 活性物質を含有するコートされた粒子
CA2427537A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Cilian Ag Use of enzymes obtained from ciliates as medicaments for promoting digestion
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
AR032392A1 (es) 2001-01-19 2003-11-05 Solvay Pharm Gmbh Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado.
US6692771B2 (en) * 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
US6676933B2 (en) 2001-05-23 2004-01-13 Osmotica Corp. Pharmaceutical composition containing mosapride and pancreatin
ATE346590T1 (de) 2001-07-26 2006-12-15 Ethypharm Sa Umgehüllte allylamine oder benzylamine enthaltende granulate, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die umgehüllten granulate
FR2827770B1 (fr) * 2001-07-27 2005-08-19 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a usage oral comprenant un principe actif susceptible de subir un important effet de premier passage intestinal
US6749851B2 (en) 2001-08-31 2004-06-15 Clearant, Inc. Methods for sterilizing preparations of digestive enzymes
US20030191093A1 (en) 2001-12-03 2003-10-09 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
WO2003055967A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novozymes A/S Salt coatings
EP1490485B1 (en) 2002-03-27 2015-03-04 Novozymes A/S Granules with filamentous coatings
US20040161423A1 (en) 2002-07-18 2004-08-19 Sanjeev Kumar (Mendiratta) Polymer modified anti-angiogenic serpins
US20060234340A1 (en) 2003-02-06 2006-10-19 Novozymes A/S Human heavy chain antibody expression in flamentous fungi
US20040213847A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
AU2004260961B2 (en) 2003-07-29 2010-05-20 Abbott Laboratories Gmbh Analytical method for pancreatin and comparable compositions
WO2005070962A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Novozymes A/S Production of a monoclonal antibody in a heterokaryon fungus or in a fungal host cell
ITMI20040891A1 (it) 2004-05-04 2004-08-04 Ibsa Inst Biochimique Sa Nuovo metodo per la partizione ed inattivazione di contaminanti virali e prionici
US7718169B2 (en) 2004-10-14 2010-05-18 Cystic Fibrosis Foundations Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating pancreatic insufficiency
RU2007149045A (ru) 2005-06-24 2009-07-10 Новозимс А/С (Dk) Липазы для фармацевтического применения
WO2007014896A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
WO2007020260A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pancreatin micropellet cores suitable for enteric coating
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
EP2455462B1 (en) 2006-12-21 2016-03-16 Novozymes A/S Lipase variants for pharmaceutical use
US20090130063A1 (en) 2007-11-15 2009-05-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102231988A (zh) * 2009-01-29 2011-11-02 诺尔玛克药物有限责任及股份两合公司 细菌脂肪酶药物制剂
CN109549927A (zh) * 2013-01-14 2019-04-02 因佛斯特医疗有限公司 固溶体组合物及其在心血管疾病中的用途
CN107073084A (zh) * 2014-11-05 2017-08-18 雅培制药股份有限公司 用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途的组合物的方法
CN114917328A (zh) * 2014-11-05 2022-08-19 雅培制药股份有限公司 用于生产具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的组合物和适用于药物用途的组合物的方法
CN104730014B (zh) * 2015-03-27 2017-08-04 宁波博泰生物技术有限公司 一种血清脂肪酶测定试剂盒及其制备方法
CN110075279A (zh) * 2019-04-25 2019-08-02 淮安麦德森制药有限公司 胰酶微球及其生产方法

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