BRPI0509148B1 - composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina contendo tensoativos, seus usos e respectivos processos de fabricação - Google Patents

Abstract

composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina contendo tensoativos, seus usos e respectivos processos de fabricação. a presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas de produtos contendo lipase para administração por via oral, em particular, pancreatina e produtos contendo pancreatina, ou de produtos enzimáticos que contêm pelo menos uma lipase de origem não-animal, especialmente de origem microbiana. estas composições farmacêuticas melhoram a atividade lipolítica e, em particular, resultam na estabilização da lipase na faixa de ph ácido. estas novas composições farmacêuticas orais são caracterizadas por conterem um sistema que compreende, pelo menos, um tensoativo e um co-tensoativo e, optionalmente, uma fase lipofilica, e por serem autoemulsionáveis em contato com uma fase hidrofílica e uma fase lipofílica. estas novas composições farmacêuticas são bem apropriadas para o tratamento e/ou profilaxia de má digestão, em particular, má digestão baseada em insuficiência pancreática exócrina crônica, em mamíferos e seres humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS DE PRODUTOS CONTENDO LIPASE, EM PARTICULAR DE PANCREATINA CONTENDO TENSOATIVOS, SEUS USOS E RESPECTIVOS PROCESSOS DE FABRICAÇÃO". A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas de produtos contendo lipase para administração por via oral, em particular, pancreatina e produtos contendo pancreatina, ou de produtos enzimáti-cos contendo, pelo menos, uma lipase de origem não-animal, especialmente de origem microbiana, em que as composições farmacêuticas proporcionam uma atividade lipolítica melhorada, em particular, uma estabilização da lipase na faixa de pH ácido. Estas novas composições farmacêuticas são caracterizadas por conterem um sistema que compreende, pelo menos, um ten-soativo e um co-tensoativo, e por serem auto-emulsionáveis em contato com uma fase hidrofílica e uma fase lipofíiica. Estas novas composições farmacêuticas são bem apropriadas para o tratamento e/ou profilaxia de má digestão, em particular a má digestão baseada na insuficiência pancreática exó-crina crônica, em mamíferos e seres humanos. A má digestão em mamíferos e seres humanos é habitualmente baseada em uma deficiência de enzimas digestivas, em particular, em uma deficiência de lipase endôgena, mas também de protease e/ou amilase. A causa de tal deficiência de enzimas digestivas é freqüentemente uma hipofun-ção do pâncreas (= insuficiência pancreática), o órgão que produz a maioria e as mais importantes enzimas digestivas endôgenas. Se a insuficiência pancreática é patológica, esta pode ser congênita ou adquirida. A insuficiência pancreática crônica adquirida pode, por exemplo, ser atribuída ao alcoolismo. A insuficiência pancreática congênita pode, por exemplo, ser atribuída à doença congênita fibrose Cística. As conseqüências da deficiência de enzimas digestivas podem ser sintomas severos de subnutrição e má nutrição, que podem ser acompanhadas por uma susceptibilidade acrescida a doenças secundárias. A substituição por enzimas ou misturas de enzimas digestivas exôgenas que atuam de modo semelhante, tem provado ser um tratamento eficaz para uma deficiência em enzimas digestivas endôgenas. Mais fre- qüentemente, as preparações farmacêuticas (= preparações) que contêm pancreatina de porcino (= pancreatina) são atualmente utilizadas para esse fim. Essas misturas de enzimas digestivas obtidas a partir do pâncreas de suíno compreendem lipases, amilases e proteases, e podem ser utilizadas de modo eficaz para a terapia de substituição enzimática em seres humanos, graças à sua grande similaridade das enzimas e substâncias que as acompanham aí contidas, em relação ao conteúdo dos sucos pancreáticos humanos. Por exemplo, são descritos processos nos pedidos de patente alemães DE 2512746 e DE 4203315, através dos quais se obtêm a pancreatina como uma mistura enzimática natural, pela extração a partir de pâncreas de porcino e é, subseqüentemente, convertida de uma maneira conhecida na forma farmacêutica desejada. As enzimas pancreáticas são habitualmente administradas por via oral, sob a forma de preparações sólidas. Assim, a pancreatina está disponível comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial de Kreon®, sob a forma de grânulos, péletes ou cápsulas com micropéletes revestidos entericamente.

De modo a que, quando tomadas por via oral, as misturas de enzimas administradas não sejam irreversivelmente desnaturadas no estômago pelo ácido gástrico e enzimas proteolíticas, tal como a pepsina aí presente, é necessário proporcionar as misturas de enzimas com um revestimento entérico. Esse revestimento permite às misturas de enzimas intactas passar através do estômago tão longe quanto o ponto de ação, o duodeno, onde, graças às condições neutras a ligeiramente alcalinas aí prevalecen-tes, a camada protetora é quebrada e as enzimas são liberadas. Como as enzimas pancreáticas endôgenas de seres humanos saudáveis, as enzimas fornecidas por via oral podem aí exercer a sua ação enzimática, em particular, uma atividade amilolítica, lipoiítica e proteolítica. Essas formulações sólidas de pancreatina que podem ser revestidas com uma película entérica, são descritas, por exemplo, no documento EP 0 021 129 A1. O documento EP 0583726 A1 descreve núcleos de micropéletes de pancreatina revestíveis com uma película entérica com um teor de pancreatina de 65-85, em particular, 75-80% em peso, que possui uma densi- dade aparente de 0,6 g/mL a 0,85 g/mL, que consiste substancialmente em pancreatina, polietilenoglicol 4000 e parafina de baixa viscosidade, contendo por 100 partes em peso de pancreatina: 15-50, em particular, 20-30 partes em peso de polietilenoglicol 4000; e 1,5-5, em particular 2-3 partes em peso de parafina de baixa viscosidade, e com uma forma esférica a elipsóide, situando-se o diâmetro da esfera ou o eixo menor no intervalo de 0,7-1,4 mm, em particular 0,8-1,2 mm e com uma distribuição granulométrica em que, pelo menos, 80% dos núcleos de micropéletes de pancreatina possuem uma razão entre o eixo menor e o eixo maior no intervalo de 1:1 a 1:2.

Além disso, o documento EP 0826375 A1 descreve a utilização de lecitina como um agente estabilizante, adicionado a preparações farmacêuticas solúveis em água, de misturas de enzimas digestivas que contêm misturas de protease/lipase, em particular, pancreatina, e que são apropriadas para a preparação de soluções aquosas para a introdução contínua no trato gastrointestinal por intermédio de sondas, A lecitina é adicionada para estabilizar as misturas de enzimas digestivas contra uma diminuição da atividade lipolítica sob a influência de umidade.

No caso de formulações de medicamentos não-revestidos com películas entéricas, é conhecido que no ponto de ação das enzimas, no du-odeno, freqüentemente apenas uma proporção muito pequena da lipase contida na preparação farmacêutica e tomada com essa é ativa. Assim, no documento DE 3642853 A1 taf desativação das enzimas é atribuída à neu- . tralização insuficiente do ácido gástrico no duodeno. Enquanto que em um humano saudável o valor do pH intraduodenal pós-prandial é cerca de 6, os doentes com insuficiência pancreática apenas possuem um valor de pH de 4. A este valor de pH, a lipase contida na preparação farmacêutica apenas possui um quinto da atividade que possuiría caso possuísse um valor de pH de 6. É por conseqüência, um objetivo da invenção preparar composições farmacêuticas disponíveis que contêm enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica e possuem uma atividade lipolítica melhorada, em particular, evidenciam uma estabilização da ativida- de da lipase na faixa de pH ácido.

De acordo com a invenção, são proporcionadas composições farmacêuticas destinadas à administração por via oral, que compreendem enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipoiítica e um sistema compreendendo, pelo menos, um tensoativo e, pelo menos, um co-tensoativo, e são caracterizadas por poderem elas próprias serem emul-sionadas em contato com uma fase hidrofílica e uma fase lipofílica. De uma forma preferida, a fase hidrofílica utilizada para formar a emulsão final após ingestão da composição farmacêutica é fornecida pelo fluido fisiológico do meio digestivo. Em uma outra modalidade da presente invenção, a fase lipofílica utilizada para formar a emulsão final no trato digestivo após ingestão da composição farmacêutica é, pelo menos, parcialmente fornecida pelos iipídeos presentes nos alimentos ingeridos. Em particular, para conseguir este objetivo, a invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm sistemas que compreendem pelo menos um tensoativo, um co-tensoativo e uma fase lipofílica.

De modo surpreendente, uma composição farmacêutica contendo lipase que contém um tal sistema possui uma atividade lipoiítica melhorada e uma atividade lipoiítica que é estabilizada na faixa de pH ácido. A utilização de um tal sistema em composições farmacêuticas de enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipoiítica possui, além disso, a vantagem de que as composições farmacêuticas que contêm tais enzimas ou misturas de enzimas podem também ser utilizadas sem revestimentos entéricos, tais como são descritas, por exemplo, no documento EP 0583726 A1. Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, a redução da atividade lipoiítica durante a passagem através do estômago é muito menor do que com composições farmacêuticas preparadas sem o sistema supramencionado. Por intermédio do sistema que consiste no tensoativo, co-tensoativo e, opcíonalmente, uma fase lipofílica, a atividade lipoiítica das composições farmacêuticas de acordo com a invenção é estabilizada na faixa de pH ácido do estômago, quando comparada com formulações convencionais. 0 fato da utilização de tais películas de polímero e amaciadores revestidos entericamente que são, caso contrário, necessários para o revestimento com película de várias formas de medicamentos (grânulos, péletes, minicomprimidos, comprimidos, etc.) poder ser distribuída na preparação das composições contendo lipase de acordo com a invenção, produz mais vantagens. Assim, o perfil de segurança da composição farmacêutica é melhorado pela omissão das películas de polímero e amaciadores entéricos, dado que a sua tomada desnecessária é evitada. Além disso, as proporções da quantidade de material de revestimento com película nas formas de medicamentos proporcionados com uma película entérica são aproximadamente 20-30% do peso total da forma de medicamento. A distribuição com estes aditivos torna a quantidade da forma de medicamento a ser tomada menor, o que resulta em melhor aceitação pelos pacientes. A possibilidade de distribuição com revestimento entérico das enzimas ou misturas de enzimas possui, além disso, a vantagem de que a mistura íntima da preparação farmacêutica com o quimo pode ter lugar tão cedo quanto no estômago. Em conseqüência disso, forma uma emulsão ou microemulsão com superfície acrescida, na qual a lipase contida na composição farmacêutica é distribuída, tal que são dadas possibilidades ótimas para o ataque para a rotura dos trigíicerídeos encontrados no quimo. A formação da emulsão e microemulsão é mais intensificada pela rotura lipolítica dos trigíicerídeos, para formar di- e monoglicerídeos e ácidos graxos livres. Assim, as possibilidades melhoradas de ataque para a lipase resultam na rotura intensificada dos trigíicerídeos. Quanto mais elevada a concentração de ácidos graxos livres resultantes do alimento que é assim fornecido, melhor absorção de matéria graxa no duodeno é alcançado. Foi determinado in vitro, um aumento da atividade lipolítica de cerca de 10% quando comparado com as preparações farmacêuticas contendo lipase convencional, para a composição farmacêutica de acordo com a invenção. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção evidenciam assim uma estabilização da atividade lipolítica no estômago, assim como no duodeno; por outro lado, graças à formação intensificada de uma (micro)emulsão, a atividade lipolíti- ca é aumentada. A (micro)emulsão já produzida independentemente no estômago resulta em uma melhor ativação da itpase contida na composição farmacêutica.

As composições farmacêuticas auto-emulsionáveis são, em geral, já conhecidas da técnica anterior. Assim, por exemplo, o documento EP 0670715 descreve uma composição administrada peroralmente que é apropriada para formar uma microemulsão in situ com o líquido biológico do organismo e, assim, é dita como melhorando a disponibilidade biológica de uma substância ativa. Tais composições farmacêuticas são conhecidas sob o termo SMEDDS® Self Microemulsifying Drug Delivery System) e consistem, em princípio, em uma mistura de uma ou mais substâncias ativas com uma fase lipofílica definida, um tensoativo definido e um co-tensoativo definido, cujas propriedades são especificadas para que o produto final seja capaz de formar uma microemulsão em contato com um dado volume de líquido fisiológico.

Além disso, o documento EP 1058540 B1 descreve aquilo que é chamado uma formuíação SMEDDS® sob uma forma farmacêutica particular, que é referida como "pélete". Estes péletes são compostos por uma substância ativa, em particular, indometacina, um agente ligante que é a-propriado para melhorar a disponibilidade biotógica da substância ativa, por exemplo, Gelucire® 44/14, e um diluente, por exemplo, lactose, sob a forma micronizada. O objetivo dos sistemas conhecidos até agora da técnica antecedente que formam automaticamente uma microemulsão foi, no entanto, sempre de aumentar a biodisponibilidade da maioria das substâncias lipofíli-cas ativas em que a formulação SMEDDS®, graças à formação de micelas, permite uma melhor absorção da substância ativa através da parede do du-odeno para o interior da circulação sanguínea. Em contraste, o objetivo da presente invenção é proporcinar uma composição farmacêutica que não contenha quaisquer substâncias lipofílicas ativas a serem absorvidas para o interior da corrente sanguínea, mas proporciona como agente ativo enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipotítica, que de- senvolvem a sua ação no trato gastrointestinal. As composições farmacêuticas auto-emulsionáveis de acordo com a invenção resultam em um aumento surpreendente da atividade lipolilica aí contida e em uma estabilidade melhorada da iipase na faixa de pH ácido. Tais composições farmacêuticas de produtos enzimáticos contendo Iipase que são auto-emulsionáveis em contato com uma fase hidrofílica e que compreendem um sistema que consiste em um tensoativo., em um co-tensoativo e, opcional mente, em uma fase lipo-fílica, não têm sido descritos até agora na técnica anterior.

Subramanian e Wasan descrevem um ensaio em que demonstra que a substância Gelucire® 44/14 in vitro possui um efeito inibidor sobre a atividade da Iipase pancreática [Subramanian R. & Wasan K.M. (2003) "Ef-fect of lipid excipients on in vitro pancreatic Iipase activity" Drug Dev. Ind. Pharm. 29(8): 885-90]. Nesta experiência, um tampão de ensaio particular contendo iipídeos com soluções separadas de Gelucire® 44/14, Iipase e co-lipase pancreática é misturado, e é medida a influência de Gelucire® sobre a atividade da Iipase. Dado que a atividade da Iipase diminui, os autores concluem que o Gelucire® e adições lipídicas semelhantes a formulações farmacêuticas, pode possuir um efeito adverso sobre a atividade in vitro da li-pase pancreática. Em contraste, a presente invenção mostra que as composições farmacêuticas auto-emulsionáveis que consistem em misturas de enzimas contendo Iipase e um sistema tal como, por exemplo, Gelucire® 44/14, resultam em um aumento da atividade lipolítica contida na formulação farmacêutica.

Algumas expressões, como utilizadas no contexto da presente invenção, são explicadas com mais detalhe a seguir. O valor do "balanço hidrofílico-lipofílico’’ (= HLB) é um parâmetro empírico habitualmente utilizado para caracterizar hidrofilicidade e lipofilici-dade relativas de compostos anfifílicos não-iônicos é o balanço hidrofílico-lipofílico (o valor "HLB"). Os tensoativos ou co-tensoativos com valores HLB mais baixos são mais Jipofílicos e possuem maior solubilidade em óleos, enquanto os tensoativos ou co-tensoativos com valores HLB mais elevados são mais hidrofílicos, e possuem maior solubilidade em soluções aquosas.

Deve-se ter atenção aos compostos aniônicos, catiônicos, ou zwitteriônicos, a escala HLB não é geralmente aplicável.

Geralmente, o valor HLB de um tensoativo ou co-tensoativos é um guia prático utilizado para permitir a formulação de emulsões industriais, farmacêuticas e cosméticas. No entanto, para muitos tensoativos importantes, incluindo vários tensoativos polietoxilados, têm sido relatado que os valores HLB podem diferir tanto de cerca de 8 unidades HLB, dependendo do método empírico escolhido para determinar o valor HLB [Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87-88 (1990)]. Do mesmo modo, para certos copolímeros de bloco contendo óxido de polipropileno (poloxâmeros), os valores HLB podem não refletir com precisão a verdadeira natureza físico-química dos compostos. Finalmente, os produtos tensoativos e/ou co-tensoativos comerciais são geralmente compostos não puros, sendo frequentemente misturas complexas de compostos, e o valor HLB referido para um composto particular pode ser mais precisamente característico do produto comerciai, do qual o composto é um componente principal. Diferentes produtos comerciais com a mesma componente principal tensoativo e/ou co-tensoativo podem, e de modo típico possuem, valores HLB diferentes. Além disso, espera-se uma determinada quantidade de variabilidade de lote para lote, mesmo para um único produto comercial tensoativo e/ou co-tensoativo.

Um tensoativo no contexto da presente invenção é um composto químico que compreende dois grupos, sendo o primeiro hidrofílico e/ou polar ou iônico e com uma alta afinidade para a água, e o segundo contendo uma cadeia alifática de maior ou menor comprimento e sendo hidrófobo (lipofíli-co); isto é, um composto tensoativo deve ser anfifílico. Estes compostos químicos destinam-se a provocar a formação e estabilização de emulsões de óieo em água. Os tensoativos com valores HLB mais baixos são mais lipofílicos, e possuem maior solubilidade em óleos, enquanto os tensoativos com valores HLB mais elevados são mais hidrofílicos e possuem maior solubilidade em soluções aquosas. Os tensoativos apropriados no contexto da presente invenção possuem um valor HLB superior a 6 e inferior a 18, de uma forma preferida, superior a 8 e inferior a 16. Os tensoativos podem ser qualquer tensoativo apropriado para utilização em composições farmacêuticas. Os tensoativos apropriados podem ser aniônicos, catiônicos, zwitteriô-nicos ou não-iônicos. Tais tensoativos podem ser agrupados em algumas classes químicas gerais, como se explica a seguir. Deve-se salientar que a invenção não está limitada aos tensoativos aqui indicados, que mostra listas de tensoativos disponíveis representativos, mas não exclusivos.

Tensoativos Monoésteres de Ácidos Graxos de PEG: Apesar do polietilenoglicol (PEG) não funcionar, por si mesmo, como tensoativo, uma variedade de ésteres de ácidos graxos de PEG possuem propriedades ten-soativas úteis. Particularmente preferidos são os monoésteres de ácidos graxos de PEG, com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, em que o polietilenoglicol compreende 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula. Os exemplos de tensoativos de monoésteres de ácidos graxos polietoxilados disponíveis comercialmente são: laurato PEG-4, oleato PEG-4, estearato PEG-4, estearato PEG-5, oleato PEG-5, oleato PEG-6, oleato PEG-7, laurato PEG-6, laurato PEG-7, estearato PEG-6, laurato PEG-8, oleato PEG-8, estearato PEG-8, oieato PEG-9, estearato PEG-9, laurato PEG-10, oleato PEG-10, estearato PEG-10, laurato PEG-12, oleato PEG-12, ricinoleato PEG-12, estearato PEG-12, estearato PEG-15, oleato PEG-15, laurato PEG-20, oleato PEG-20, estearato PEG-20, estearato PEG-25, laurato PEG-32, oleato PEG-32, estearato PEG-32, estearato PEG-30, monolaurato PEG 4-100, monooleato PEG 4-100 e monoestearato PEG 4-100. Tensoativos de Diésteres de Ácidos Graxos de PEG: Os diésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol (PEG) são também apropriados para utilização como tensoativos nas composições da presente invenção. Particularmente preferidos são os diésteres de ácidos graxos de PEG com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, em que o polietilenoglicol compreende 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula. Os diésteres de ácidos graxos de PEG representativos disponíveis comercialmente são: PEG-4 dilaurato, Dioleato PEG-4, Dilaurato PEG-6, Dioleato PEG-6, Diestearato PEG-6, dilaurato PEG-8, dioleato PEG-8, diestearato PEG-8, dipalmitato PEG-10, dilaurato PEG-12, diestearato PEG-12, dioleato PEG-12, dilaurato PEG-20, dioleato PEG-20, diestearato PEG-20, dilaurato PEG-32, dioleato PEG-32 e diestea-rato PEG-32.

Misturas de Mono- e Diésteres de Ácidos Graxos de PEG: Em geral, as misturas de tensoativos são também úteis na presente invenção, incluindo misturas de dois ou mais produtos tensoativos comerciais. Particularmente preferidas são as misturas de mono- e diésteres de ácidos graxos de PEG com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, em que o polietilenoglicol compreende 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula. Vários ésteres de ácidos graxos de PEG são apresentados comercialmente como misturas ou mono-e diésteres. As misturas de tensoativos representativas disponíveis comercialmente são: PEG 4-150 mono, dilaurato; PEG 4-150 mono, dioleato; e PEG 4-150 mono, diestearato. Ésteres de Ácidos Graxos de Polietilenoglicol (PEG) Glicerol: Além disso, os ésteres de ácidos graxos de PEG-glicerol são tensoativos apropriados no contexto da presente invenção, tais como o laurato de glicerila PEG-20, lau-rato de glicerila PEG-30, laurato de glicerila PEG-15, laurato de glicerila PEG-40, estearato de glicerila PEG-20, oleato de glicerila PEG-20 e oleato de glicerila PEG-30. Particularmente preferidos são os ésteres de ácidos graxos de PEG-glicerol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, em que o polietilenoglicol compreende 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula. Éteres Alauílicos de Polietilenoglicol ÍPEG) (mono- e/ou diéteres de polieti-lenoalicolV. Os éteres de polietilenoglicol e álcoois alquílicos são tensoativos apropriados para utilização na presente invenção. Particularmente preferidos são os mono- e/ou diéteres de ácidos graxos de PEG com álcoois C12-C16 alifáticos, em que o polietilenoglicol compreende 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula. Alguns exemplos disponíveis comercialmente PEG-3 (oleth-3), éter oleílico PEG-5 (oleth-5), éter oleílico PEG-10 (oleth-10), éter oleílico PEG-20 (oleth-20), éter laurílico PEG-4 (laureth-4), éter lau-rílico PEG-9 (laureth-9), éter laurílico PEG-23 (laureth-23), étercetílico PEG-2, éter cetílico PEG-10, éter cetílico PEG-20, éter estearílico PEG-2, éter estearílico PEG-10 e éter estearílico PEG-20. Éteres de Polietílenoqlicol-Esteróis: Os derivados de PEG-esteróis são ten-soativos apropriados para utilização na presente invenção. Os exemplos de tensoativos desta classe são: éter de coíesterol PEG-24, colestanol PEG-30, fitosterol PEG-25, esterol de soja PEG-5, esterol de soja PEG-10, esterol de soja PEG-20 e esterol de soja PEG-30.

Esteres de Ácidos Graxos de Polietilenoglicol-Sorbitano: Está disponível uma variedade de ésteres de ácidos graxos de PEG-sorbitano e são apropriados para utilização com tensoativos na presente invenção. Os exemplos destes tensoativos são: laurato de sorbitano PEG-10, monolaurato de sorbi-tano PEG-20, monolaurato de sorbitano PEG-4, monolaurato de sorbitano PEG-80, monolaurato de sorbitano PEG-6, monopalmitato de sorbitano PEG-20, monoestearato de sorbitano PEG-20, monoestearato de sorbitano PEG-4, monoestearato de sorbitano PEG-8, monoestearato de sorbitano PEG-6, triestearato de sorbitano PEG-20, tetraestearato de sorbitano PEG-60, monooleato de sorbitano PEG-5, monooleato de sorbitano PEG-6, mo-nooleato de sorbitano PEG-20, oleato de sorbitano PEG-40, trioleato de sorbitano PEG-20, tetraoleato de sorbitano PEG-6, tetraoleato de sorbitano PEG-30, tetraoleato de sorbitano PEG-40, monoisoestearato de sorbitano PEG-20 e hexaoleato de sorbitol PEG. Ésteres do Açúcar: Os ésteres do açúcar, em particular, os monoésteres, são tensoativos apropriados para utilização na presente invenção. Os e-xemplos de tais tensoativos são: Diestearato/monoestearato de sacarose, dipalmitato de sacarose, monoestearato de sacarose, monopalmitato de sacarose e monolaurato de sacarose.

Copolímeros de Bloco de Polioxietileno-Polioxipropileno: Os copolímeros de bloco POE-POP são uma classe única de tensoativos poliméricos. A estrutura única dos tensoativos, com unidades POE hidrofílicas e POP lipofílicas em razões e posições bem definidas, proporciona uma vasta variedade de tensoativos apropriados para utilização na presente invenção. O termo genérico para estes polímeros é "poloxâmero" (CAS 9003-11-6). Estes polímeros têm a fórmula: H0(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, onde "a" e "b" denotam o número de unidades de polioxietileno e polioxipropileno, respectivamente, Além disso, os compostos anfotéricos. tais como as betaínas amidoalquil-ácidos graxos com ácidos graxos C2-C22 são tensoativos apropriados. O tensoativo pode também ser, ou incluir como um componente, um tensoativo iônico. incluindo tensoativos catiônicos, aniônicos e zwitteriô-nicos. Os tensoativos aniônicos preferidos incluem os sais de ácidos graxos e os sais da bílis. Os tensoativos catiônicos preferidos incluem as carnitinas. Especificamente, os tensoativos iônicos preferidos incluem o oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sarcosinato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio, colato de sódio, taurocolato de sódio; lauroil-carnitina; palmitoil-carnitina; miristoil-carnitina, sais de alginatos; propilenoglicol-alginato; leciti-nas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitina e lisolecitinas hidrogenadas; lisofos-foslipídeos e derivados dos mesmos; fosfoslipídeos e derivados dos mesmos; sais de sulfatos de alquila; docusato de sódio; carnitinas; e misturas dos mesmos.

Mais especificamente, os tensoativos iônicos preferidos são a lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidiiglicerol, lisofosfatidilinositol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilse-rina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, estearoil-2-factilato, lactilato de estearoíla, colato, taurocolato, glicocolato, desoxicolato, taurodesoxicolato, quenodesoxicolato, glicodesoxicolato, glicoquenodesoxi-colato, tauroquenodesoxicolato, ursodesoxicolato, tauroursodesoxicolato, glicoursodesoxicolato, colilsarcosina, taurocolato de N-metila, caproato, ca-prilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, sulfato láurico, sulfato de teracecílico, docusato, lauro-il-carnitinas, palmitoil-carnitinas, miristoil-carnitinas e sais e misturas dos mesmos.

Um co-tensoativo. por vezes também referido por um "co-emulsionante", no contexto da presente invenção é igualmente um composto químico que possui tanto porções hidrofóbicas (lipofílicas) como hidro- fílicas, mas com a natureza hidrofóbica (lipofifica) predominante. Destina-se a fazer as fases aquosa e oleosa em uma microemulsão mutuamente solúvel. Os co-tensoativos apropriados no contexto da presente invenção têm um valor HLB inferior a 10, de uma'forma preferida inferior a 8 e, ainda de uma forma mais preferida, inferior a 6. Os co-tensoativos podem ser quaisquer ésteres parciais e/ou éteres parciais de álcoois polihídricos (polivalen-tes), tais como glicerol, propiienoglicol (1,2-propanodiol; 1,2-dihidroxipropano), etil-diglicol ou mesmo poligliceróis (tais como, diglicerol, triglicerol, tetraglicerol, etc.) com ácidos carboxílicos aiifáticos (ácidos gra-xos) ou álcoois aiifáticos (álcoois graxos).

Outros co-tensoativos, que podem ser agrupados em algumas classes químicas gerais, são descritos a seguir. Deve-se salientar que a invenção não está limitada aos co-tensoativos aqui indicados, que mostra listas de co-tensoativos disponíveis representativos, mas não exclusivos. Monoglicerídeos: Uma classe particularmente importante de co-tensoativos é a classe de monoglicerídeos, que são geralmente lipofílicos. Particularmente preferidas são as misturas de monoglicerídeos com ácidos carboxílicos C6-C22 aiifáticos. Os exemplos desta classe de co-tensoativos são: Mo-nopalmitoleína (C16:1), Monoelaidina (C18:1), Monocaproína (C6), Monoca-prilina, Monocaprina, Monolaurina, Monomiristato de glicerila (C14), Monoo-leato de glicerila (C18:1), Monooleato de glicerila, Monolinoleato de glicerila, Ricinoleato de glicerila, Monolaurato de glicerila, Monopalmitato de glicerila, Monoestearato de glicerila, Monopalmato de glicerila, Monoestearato de glicerol, Caprilato de glicerila e Caprato de glicerila, assim como misturas dos mesmos. Ácidos Graxos Poliqlicerizados: Os ésteres de ácidos graxos de poliglicerol, em particular, os monoésteres de poliglicerol, são também co-tensoativos apropriados para a presente invenção. Particularmente preferidas são as misturas de ésteres de poliglicerol com ácidos carboxílicos C6-C22 aiifáticos. Os exemplos de ésteres de poliglicerol apropriados disponíveis comercialmente são: estearato de Poliglicerii-2, oleato de Poligliceril-2, isoestearato de Poligliceril-2, oleato de Poligliceril-3, oleato de Poligliceril-4, estearato de Poliglicerii-4, oleato de Poligliceril-6, dioleato de Poligliceril-2e dioleato de Poligliceril-6.

Esteres de Propilenoglicol e Ácidos Graxos: Os ésteres parciais de propile-noglicol e ácidos graxos, em particular, os monoésteres, são co-tensoativos apropriados para utilização na presente invenção. Particularmente preferidos são as misturas de ésteres de propilenoglicol com ácidos carboxílicos CB-C22 alifáticos. Os exemplos de co-tensoativos desta classe são: Monoca-prilato de propilenoglicol, Monolaurato de propilenoglicol, Oleato de propilenoglicol, Miristato de propilenoglicol, Monoestearato de propilenoglicol, Hi-droxiestearato de propilenoglicol, Ricinoleato de propilenoglicol, Isoestearato de propilenoglicol, Monooleato de propilenoglicol, Dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, Dioctanoato de propilenoglicol, Caprilato/caprato de propilenoglicol, Dilaurato de propilenoglicol, Diestearato de propilenoglicol, Dicapri-lato.de propilenoglicol e Dicaprato de propilenoglicol. A fase lipofílica. no contexto da presente invenção, é entendida como significando um líquido ímiscível em água. A fase lipofílica pode também ser referida como sendo uma fase lipídica. Para composições da presente invenção em que o sistema também inclui uma componente lipofílica, a componente lipofílica é, de uma forma preferida, um triglicerídeo ou uma mistura de um triglicerídeo e um diglicerídeo. As fases lipofilicas apropriadas são, de uma forma preferida, di- e triacilglicerídeo de ácidos carboxílicos alifáticos (ácidos graxos) com 4 a 22 átomos de carbono, em particular, com 6 a 22 átomos de carbono, e também misturas dos mesmos.

Os diqlicerídeos preferidos no contexto da presente invenção são misturas de diglicerídeos com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos. Os exemplos são: Dioleato de glicerila, Dipalmitato de glicerila, Dilaurato de gli-cerila, Dilinoleato de glicerila, Dicaprilato de glicerila, Dicaprato de glicerila, Caprilato/caprato de glicerila, Diestearato de glicerila, Estearato/palmitato de glicerila, Oleato/linoleato de glicerila e Dimiristato de glicerila.

Os triglicerídeos preferidos são os que solidificam à temperatura ambiente, com ou sem adição de aditivos apropriados, ou os que em combinação com tensoativos e/ou co-tensoativos particulares e/ou ingredientes ativos, solidificam à temperatura ambiente. Os exemplos de triglicerídeos apropriados para utilização na presente invenção são: Óleo de marupá, Ó-leo de amêndoa, Óleo de Arachis (amendoim), Óleo de babaçu, Cera de abelha, Óleo de sementes de groselha negra, Óleo de borragem, Óleo de carne picada de búfalo, Óleo de noz candeia, Óleo de canola, Óleo de rícino, Óleo de sebo vegetal chinês, Manteiga de cacau, Óleo de coco, Óleo de sementes de café, Óleo de milho, Óleo de sementes de algodão, Óleo de Crambe, Óleo de espécies de Cuphea, Óleo de onagra, Óleo de sementes de uva, Óleo de amendoim, Óleo de sementes de cânhamo, Manteiga de IHipe, Óleo de sementes de Paina, Óleo de línhaça, Óleo de Menhaden, Manteiga de Mowrah, Óleo de sementes de mostarda, Óleo de oiticica, Azeite, Óleo de palma, Óleo de palmiste, Óleo de amendoim, Óleo de sementes de papoila, Óleo de Colza, Óleo de germe de arroz, Óleo de cártamo, Gordura de sal, Óleo de gergelim, Óleo de fígado de tubarão, óleo de noz de karité, Óleo de soja, Óleo de Stillingia, Óleo de girassol, "Tall-oil”, Óleo de sementes de chá, Óleo de sementes de tabaco, Óleo de tungue (óleo de madeira da China), Óleo de noz moscada, Óleo de Vernonia, Óleo de germe de trigo, Óleo de rícino hidrogenado, Óleo de coco hidrogenado, Óleo de sementes de algodão hidrogenado, Óleo de palma hidrogenado, Óleo de soja hidrogenado, Óleo vegetal hidrogenado, Óleo de sementes de algodão e de rícino hidrogenado, Óleo de soja parcialmente hidrogenado, Óleo de soja e de semente de algodão parcialmente hidrogenado, Mono-, di-, tribe-henato de glicerila, Tributirato de glicerol, Tricaproato de glicerila, Tricaprila-to de glicerila, Tricaprato de glicerila, Triundecanoato de glicerila, Trilaurato de glicerila, Trimiristato de glicerila, Tripalmitato de glicerila, Triestearato de glicerila, Triarquidato de glicerila, Trimiristoleato de glicerila, Tripalmitoleato de glicerila, Trioieato de glicerila, Trilinoleato de glicerila, Trilinolenato de glicerila, Tricaprilato/caprato de glicerila, Tricaprilato/caprato/laurato de glíce-rifa, Tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila, Tricaprilato/caprato/estearato de glicerila, Tricaprílato/laurato/estearato de glicerila, 1,2-Caprilato-3-linoleato de glicerila, 1,2-Caprato-3-estearato de glicerila, 1,2-Laurato-3-miristato de glicerila, 1,2-Mirístato-3-laurato de glicerila, 1,3-Palmitato-2- butirato de glicerila, 1,3-Estearato-2-caprato de glicerila, 1,2-Linoleato-3-caprilato de glicerila.

Os triglicerídeos fraccionados, os triglicerídeos modificados, os triglicerídeos sintéticos e as misturas de triglicerídeos, estão também dentro do escopo da invenção. Os triglicerídeos preferidos incluem óleos vegetais, óleos de peixe, gorduras animais, óleos vegetais hidrogenados, óleos vegetais parcialmente hidrogenados, triglicerídeos de cadeia média e longa, e triglicerídeos estruturados.

Além disso, os seguintes compostos podem ser apropriados como fase lipofílica: hidrocarbonetos alifáticos de baixa viscosidade e de alta viscosidade, e também, em particular, o éster oleílico do ácido oléico, estea-rato de isooctila, éster hexílico do ácido láurico, adípato de di-n-butila, miris-tato de isopropila, palmitato de isopropila e estearato de isopropila, álcool oleílico, óleos etéreos, caprilato de isopropila, caprinato de isopropila e lau-rato de isopropila.

Sistemas completos compostos de tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica As várias composições de tensoativos e/ou co-tensoativos comerciais contêm quantidades pequenas a moderadas de di- e triglicerídeos, de modo típico, como resultado da reação incompleta de um material de partida triglicerídeo, por exemplo, em uma reação de transesterificação. Tais composições de tensoativos e/ou co-tensoativos comerciais, embora nominalmente referidas como "tensoativos" e/ou "co-tensoativos", podem ser a-propriadas para proporcionar - além da parte do tensoativo e/ou co-tensoativo do sistema - a totalidade ou parte da componente lipofílica, isto é, a componente de di- e triglicerídeo, para as composições da presente invenção.

Ainda outras composições de tensoativos e/ou co-tensoativos comerciais possuindo um teor significativo em di- e triglicerídeos são conhecidas dos versados na técnica. Deve-se reconhecer que tais composições, que contêm di- e triglicerídeos assim como tensoativos e/ou co-tensoativos, podem ser apropriadas para proporcionar o sistema completo composto pelo tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica, das composições da presente in- venção. Os exemplos típicos para esse tipo de sistemas, são assim chamados de macrogolglicerídeos (ou glicerídeos polioxietilados), com diferentes tipos de ácidos graxos. Os macrogolglicerídeos são misturas de monoéste-res, diésteres e triésteres de glicerol e monoéster e diéster de PEG (= Polie-tilenoglicol, Macrogol, Polioxietileno, Poli(óxido de etileno), Poliglicol) com ácidos graxos, pelo que a massa molecular do PEG pode ser definida, assim como a natureza dos ácidos graxos. Os macrogolglicerídeos podem ser obtidos por uma reação de hidróllse/esterificação parcial de triglicerídeos, utilizando o macrogol respectivo. Em alternativa, os macrogolglicerídeos podem ser obtidos por esterificação de glicerol e de macrogol e dos ácidos graxos livres correspondentes. Como triglicerídeos, pode ser utilizada uma variedade de óleos naturais e/ou hidrogenados. Mais habitualmente, os ó-leos utilizados são o óleo de rícino ou o óleo de rícino hidrogenado ou um óleo vegetal comestível, como o óleo de milho, o azeite, o óleo de amendoim, óleo de palmiste, óleo de caroço de alperce ou óleo de amêndoa, ou o óleo vegetal hidrogenado correspondente.

De modo típico, tais produtos da transesterificação de óleos e polietilenoglicol (ou outros poliálcoois) são denominados pelos seus educ-tos: óleo de rícino PEG-20, óleo de rícino PEG-23, óleo de rícino PEG-30, óleo de rícino PEG-35, óleo de rícino PEG-38, óleo de rícino PEG-40, óleo de rícino PEG-50, óleo de rícino PEG-56, óleo de rícino hidrogenado PEG-7, óleo de rícino hidrogenado PEG-10, óleo de rícino hidrogenado PEG-20, óleo de rícino hidrogenado PEG-25, óleo de rícino hidrogenado PEG-30, óleo de rícino hidrogenado PEG-40, óleo de rícino hidrogenado PEG-45, óleo de rícino hidrogenado PEG-50, óleo de rícino hidrogenado PEG-60, óleo de rícino hidrogenado PEG-80, óleo de milho PEG-8, óleo de milho PEG-20, óleo de amêndoa PEG-20, trioleato PEG-25, óleo de palmiste PEG-40, óleo de milho PEG-60, óleo de amêndoa PEG-60, glicerídeos ca-prílicos/cápricos PEG-8, macrogol-32 glicerídeo de lauroíla (=óleo de palmiste hidrogenado PEG-32, por exemplo, Gelucire® 44/14), macrogol glicerídeo de estearoíia (por exemplo, Gelucire® 50/13) Os exemplos de composições de co-tensoativo comerciais de monoglicerídeos, contendo além disso di- e triglicerídeos, incluem alguns membros das famílias de co-tensoativos Maisines® (Gattefosse) e Imwitors® (Hüls). Estas composições comerciais podem ser utilizadas para proporcionar o co-tensoativo e a fase lipofílica em uma composição. Os exemplos específicos destas composições são: Maisine® 35-1 (glicerídeos linoleicos) e Imwitor® 742 (glicerídeos caprílicos/cápricos). Ácidos carboxílicos alifáticos com 6 a 22 átomos de carbono: No contexto da presente invenção, os ácidos carboxílicos alifáticos com 6 a 22 átomos de carbono são entendidos como ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos. Assim, são utilizados de uma forma preferida, os ácidos carboxílicos selecionados a partir do grupo contendo ácido capróico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cá-prico (C10), ácido láurico (C12), ácido mirístico <C14), ácido palmítico (C16), ácido esteárico (C18), ácido araquídico (C20) e ácido behênico (C22), assim como os ácidos carboxílicos insaturados correspondentes, tais como o ácido palmitoléico (C16), ácido oléico (C18), ácido linoléico (C18), ácido linolênico (C18), ácido eicosenóico (C20), individualmente ou como uma mistura. Particularmente, são selecionados de uma forma preferida, os ácidos carboxílicos saturados. Álcoois alifáticos com 12 a 18 átomos de carbono: No contexto da presente invenção, os álcoois alifáticos com 12 a 18 átomos de carbono são entendidos como álcoois C12-C18 alifáticos. Assim, são utilizados de uma forma preferida, os álcoois selecionados a partir do grupo que contém álcool laurílico (C12), álcool miristílico (C14), álcool cetílico (C16), álcool estearílico (C18), álcool oleílico (C18), álcool linoleílico (C18) e álcool linolenílico (C18), individualmente ou como uma mistura. Particularmente, são selecionados de uma forma preferida, os álcoois saturados. Álcoois alifáticos com 12 a 22 átomos de carbono: No contexto da presente invenção, os álcoois alifáticos com 12 a 22 átomos de carbono são entendidos como álcoois C12-C22 alifáticos. Assim, são utilizados de uma forma preferida, os álcoois selecionados a partir do grupo que contém álcool laurílico (C12), álcool miristílico (C14), álcool cetílico (C16), álcool estearílico (C18), álcool araquidílico (C20), álcool behenílico (C22), álcool oleílico (C18), álcool linoleílico (C18) e álcool linolenílico (C18), individualmente ou como uma mistura. Particularmente, são selecionados de uma forma preferida, os áíco-)is saturados. A fase hidrofílica no contexto da presente invenção é entendida, em particular, como significando uma fase aquosa que é, de uma forma preferida, fornecida pelo líquido fisiológico do meio de digestão e/ou por um líquido aquoso ingerido em paralelo como os alimentos e/ou com a preparação farmacêutica.

Enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica no contexto da presente invenção, são entendidas como significando misturas de enzimas fisiologicamente aceitáveis que contêm, pelo menos, uma lipase. Além disso, as enzimas ou misturas de enzimas podem, no entanto, também possuir uma atividade proteolítica além da tividade lipolítica, isto é, conter pelo menos uma protease, e/ou uma atividade amilolítica, isto é, conter, pelo menos, uma amilase.

Podem ser utilizadas enzimas ou misturas de enzimas que evidenciam uma atividade (i) puramente lipolítica; ou (ii) lipolítica e proteolítica; ou (iii) lipolítica e amilolítica; ou (iv) lipolítica, proteolítica e amilolítica. As enzimas ou misturas de enzimas apropriadas podem ser de qualquer origem animal ou microbiológica. As misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica e, opcionalmente, também proteolítica e/ou amilolítica utilizadas no contexto da invenção podem, em consequência, ser de origem purarriente microbiana ou de origem puramente animal ou, em alternativa, representar uma mistura de enzimas de origem animal e microbiana.

No caso de produtos enzimáticos contendo lipase de origem não-animal, assim como preparações destes, estes são misturas de enzimas que compreendem, pelo menos, uma lipase e, opcionalmente, também, pelo menos, uma protease e/ou uma amilase. Estas enzimas podem ser derivadas de plantas ou de origem fúngica ou bacteriana. Estas lipases, prote-ases e/ou amilases podem ser, por exemplo, obtidas por fermentação de bactérias e fungos opcionalmente recombinantes. Os produtos enzimáticos contendo lipase podem ser compostos por preparações de enzimas de ori- gem puramente microbiana (isto é, enzimas obtidas a partir de fungos ou bactérias) ou preparações de enzimas obtidas a partir de plantas, mas também de misturas sintéticas de preparações de enzimas de plantas, bactérias e/ou fungos, opcionalmente produzidas de modo recombinante em um sistema microbiano. Além disso, a enzima produzida de modo recombinante pode ser uma variante de enzima ou uma enzima mutada, sendo funcionalmente equivalente ou possuindo características estruturais semelhantes a uma enzima de ocorrência natural.

Por "enzima microbiana produzida de modo recombinante", em particular, "tipase, amilase ou protease produzida de modo recombinante”, pretende-se significar uma enzima produzida por meio de tecnologia de DNA recombinante, sendo a enzima de origem microbiana, isto é, obtida a partir de fungos ou bactérias. No contexto desta invenção, as lípases apropriadas são lipases microbianas produzidas de modo recombinante que possuem uma atividade lipolítica, de uma forma preferida, a um pH relativamente baixo. No contexto desta invenção, as proteases apropriadas são proteases microbianas produzidas de modo recombinante que possuem uma atividade proteolítica, de uma forma preferida, a um pH relativamente baixo. No contexto desta invenção, as amilases apropriadas são amilases microbianas produzidas de modo recombinante que possuem uma atividade amilolítica, de uma forma preferida, a um pH relativamente baixo. A enzima microbiana produzida de modo recombinante, isto é, a lipase, amilase ou protease, pode ser uma variante de enzima ou uma enzima mutada, sendo funcionalmente equivalente ou possuindo características estruturais semelhantes a uma enzima de ocorrência natural.

As lipases microbianas produzidas de modo recombinante preferidas são lipases derivadas de fungos, por exemplo, a partir das espécies Humicola, Rhizomucor, Rhizopus, Geotrichum ou Candida, em particular, Humicola lanuginosa (Thermomyces lanuginosa), Rhizomucor miehei, Rhizopus javanicus, Rhizopus arrhizus, Rhizopus oryzae, Rhizopus delamar, Candida cylindracea, Candida rugosa ou Geotrichum candidum; ou podem ser derivadas de bactérias, por exemplo, a partir das espécies Pseudomo- nas, Burkholderia ou Bacillus, em particular, Burkholderia cepacia. As mais preferidas são as lipases derivadas de uma cepa de Humicola lanuginosa (Thermomyces lanuginosa) ou de Rhizomucor miehei.

As lipases de origem microbiana que podem ser utilizadas no contexto da presente invenção e a sua produção, por exemplo, por tecnologia recombinante, são descritas, por exemplo, nas Publicações EP N— 0600868, 0238023, 0305216, 0828509, 0550450, 1261368, 0973878 e 0592478, cujas publicações são aqui incluídas por referência.

As amilases microbianas produzidas de modo recombinante preferidas são amilases derivadas de fungos, por exemplo, a partir das espécies Aspergíllus ou Rhizopus, em particular, Aspergillus niger ou Aspergillus oryzae; ou podem ser derivadas de bactérias, por exemplo, a partir das espécies Bacillus, em particular Bacillus subtilis. As mais preferidas são as a-mílases derivadas de uma cepa de Aspergillus oryzae.

As amilases de origem microbiana que podem ser utilizadas no contexto da presente invenção e a sua produção por tecnologia recombinante são descritas, por exemplo, na Publicação de Patente Européia EP N° 0828509, cuja publicação é aqui incluída por referência.

As proteases microbianas produzidas de modo recombinante preferidas são proteases derivadas de fungos, por exemplo, a partir das espécies Aspergillus ou Rhizopus, em particular, Aspergillus melleus, Aspergillus oryzae, Aspergillus niger ou Rhizopus oryzae; ou podem ser derivadas de bactérias, por exemplo, a partir de espécies de Bacillus, em particular, Bacillus subtilis. As mais preferidas são as proteases derivadas de uma cepa de Aspergillus melleus.

As proteases de origem microbiana que podem ser utilizadas no contexto da presente invenção são descritas, por exemplo, na Publicação de Patente Européia EP N° 1186658 e em Pariza & Johnson [Pariza MW & Johnson EA: "Evaluating the safety of microbial enzyme preparations used in food processing: update for a new century." Regul Toxicol Pharmacol. Abril 2001; 33{2): 173-86. Review], cujas publicações são aqui incluídas por referência. A enzima microbiana produzida de modo recombinante, isto é, a lipase, amilase ou protease, de uma forma preferida, a lipase produzida de modo recombinante, pode ser obtida por fermentação de uma célula fúngi-ca, por exemplo, pertencente ao gênero Aspergiilus, tai como A. niger, A. oryzae ou A. niduians; uma célula de levedura, por exemplo, pertencente a uma cepa de Saccharomyces, tal como S. cerevisiae, ou uma levedura meti-lotrófica dos gêneros Hansenula, tal como H. polymorpha, ou Phichia, tal como P. pastoris; ou uma célula bacteriana, por exemplo, pertencente a uma cepa de Bacillus, tal como B. subtilis ou B. lentus; sendo a célula transformada com o gene que codifica para uma lipase microbiana. Os organismos hospedeiros mais preferidos são membros de Aspergiilus oryzae.

Uma variante de enzima ou enzima mutada é obtenível pela alteração da sequência de DNA do gene precursor ou dos seus derivados. A variante de enzima ou enzima mutada pode ser expressa e produzida quando a sequência nucleotídica de DNA que codifica para a enzima respectiva é introduzida em um vetor apropriado em um organismo hospedeiro apropriado. O organismo hospedeiro não tem que ser necessariamente idêntico ao organismo de que é originário o gene precursor. Os métodos para introduzir mutações nos genes são bem conhecidos na técnica, consultar, por exemplo, o Pedido de Patente EP 0407225.

As variantes de lipase ou lipases mutadas preferidas são obteníveis a partir de lipases microbianas precursoras. Em uma modalidade preferida, a lipase precursora é derivada de um fungo, por exemplo, uma cepa de Humicola ou Rhizomucor, de uma forma preferida, uma cepa de Humico-la lanuginosa ou uma cepa de Rhizomucor miehei. Em uma outra modalidade preferida, a lipase precursora é derivada de uma levedura, por exemplo, derivada de uma cepa de Candida. Ainda em uma outra modalidade preferida, a lipase precursora é derivada de uma bactéria, por exemplo, derivada de uma cepa de Pseudomonas. As variantes de lipase ou lipases mutadas mais preferidas são variantes de lipase de lipases precursoras que compreendem uma tríade catalítica do tipo tripsina, que inclui um resíduo de serina ativo localizado em uma bolsa de ligação alongada, predominantemente hi- drofóbica da molécula de lipase, em que a carga eletrostática e/ou a hidro-fobicidade de uma zona de contato de lipídeos compreendendo resíduos localizados na vizinhança da estrutura da lipase contendo o resíduo de seri-na ativo, cujos resíduos podem participar na interação com o substrato na ou durante a hídrólise, foi alterado pela deleção ou substituição de um ou mais resíduos de amínoácidos carregados negativamente por resíduo(s) de aminoácidos neutro(s) ou carregado(s) positivamente, e/ou pela substituição de um ou mais resíduos de amínoácidos neutros por resíduo(s) de aminoácidos carregado(s) positivamente, e/ou pela deleção ou substituição de um ou mais resíduos de amínoácidos hídrofóbicos por resíduo(s) de aminoácidos hidrofóbico(s).

Os auxiliares, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente compatíveis no contexto da presente invenção são, de uma forma preferida, selecionados a partir do grupo que consiste em polietilenoglicóis livres com um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, glicerol, álcoois inferiores, em particular, álcoois 0,-04 de cadeia linear ou ramificada, tais como 2-propanol, açúcares, tais como lactcse, sacarose ou dextrose; polis-sacarídeos, tais como maltodextrina ou dextratos; amidos; celulósicos, tais como celulose microcristalina ou celulose microcristali-na/carboximetilcelulose de sódio; inorgânicos, tais como fosfato dicálcico, hidroxiapatite, fosfato tricálcico, talco ou titânia; e polióis, tais como manitol, xilitol, sorbitol ou ciclodextrina; e misturas das substâncias supramenciona-das. A presente invenção descreve composições farmacêuticas para administração por via oral, que são auto-emulsionáveís em contato com uma fase hidrofílica e uma fase lipofílica, compreendendo a referida composição: (i) enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, e (ii) um sistema que compreende: • pelo menos um tensoativo, • pelo menos um co-tensoativo, e • opcionalmente, uma fase lipofílica.

De uma forma preferida, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica e um sistema que compreende: • como tensoativo, pelo menos, um agente com um valor HLB superior a 6 e inferior a 18, • como co-tensoativo, pelo menos, um agente com um valor HLB inferior a 10, e • como fase lipofílica, uma fase lipídica, por meio do qual o sistema compreendendo o tensoativo, o co-tensoativo e a fase lipofílica possui um valor HLB de cerca de 4 a 16, e um ponto de fusão superior ou igual a 20°C, de uma forma preferida, superior ou iguai a 25°C. O tensoativo do sistema é, de uma forma preferida, escolhido a partir do grupo que consiste em ésteres de ácidos graxos de polietilenogli-col; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol-glicerol; éteres alquílicos de polietilenoglicol, éteres de polietilenoglicol-esterol, ésteres de ácidos graxos de polietllenoglicol-sorbitano, ésteres de açúcares, copolímeros de bloco polioxietileno-polioxipropileno, tensoativos iônicos e misturas dos mesmos. Ainda mais preferido, o tensoativo é escolhido a partir do grupo que consiste em mono- e/ou diésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol (PEG) com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos; ésteres de ácidos graxos de polietileno-giicol (PEG)-glicerol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos; mono- e/ou diéteres alquílicos de polietilenoglicol (PEG) com álcoois C12-C18 alifáticos e misturas dos mesmos. Em particular, o tensoativo utilizado é representado por uma mistura de mono- e diésteres de polietilenoglicol (PEG) com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos e/ou mono- e diéteres de polietilenoglicol (PEG) com álcoois C12-C18 alifáticos, por meio do qual o polietilenoglicol (PEG) compreende 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula (PEG-6 a PEG-60, também denominado como PEG 300 a PEG 3000), de uma forma preferida, por uma mistura de mono- e diésteres de polietilenoglicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, por meio do qual o polietilenoglicol compreende 6 a 40 unidades de óxido de etileno por molécula. 0 cotensoativo do sistema é, de uma forma preferida, escolhido a partir do grupo que consiste em monoacilglicerídeos, monoéteres de glice-rol, ésteres parciais de propilenoglicol, ésteres parciais de poliglicerol, éste-res parciais de etildiglicol e misturas dos mesmos. Ainda mais preferido, o co-tensoativo é escolhido a partir do grupo que consiste em monoacilglicerí-deos com ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos, monoéteres de éteres de gíi-cerol com álcoois C12-C18 alifáticos, ésteres parciais de propilenoglicol com ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos, ésteres parciais de poliglicerol com ácidos carboxilicos C5-C22 alifáticos e misturas dos mesmos. Os co-tensoativos particularmente preferidos são os monoacilglicerídeos de ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos e/ou monoéteres de glicerol com álcoois C12-C22 alifáticos, especialmente monoacilglicerídeos de ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos. A fase lípofílica é, de uma forma preferida, representada por di-e/ou triacilglicerídeo, de uma forma preferida, di- e/ou triacilglicerídeo com ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos.

Em conseqüência, em uma modalidade preferida, sendo o sistema parte da composição farmacêutica, compreende: • como tensoativo, uma mistura de mono- e diésteres de polietile-noglicol (PEG) com ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos e/ou mono- e diéte-res de polietilenoglicoi (PEG) com álcoois C12-C18 alifáticos, por meio do qual o polietilenoglicoi (PEG) compreende 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula, de uma forma preferida, uma mistura de mono- e diésteres de polietilenoglicoi com ácidos carboxilicos C5-C22 alifáticos, por meio do qual o polietilenoglicoi compreende 6 a 40 unidades de óxido de etileno por molécula; • como co-tensoativo, monoacilglicerídeos de ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos e/ou monoéteres de glicerol com álcoois C12-C22 alifáticos, de uma forma preferida, monoacilglicerídeos de ácidos carboxilicos C5-C22 alifáticos, e • como fase lípofílica, di- e triacilglicerídeo de ácidos carboxilicos C6-C22 alifáticos. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é, de uma forma preferida, caracterizada poro sistema compreender: • 2 a 90% em peso de tensoativos como definido anteriormente, • 5 a 60% em peso de co-tensoativos como definido anteriormente, e • 0 a 70% em peso da fase lipofílica como definido anteriormente, por meio do qual os componentes tensoativo, co-tensoativo e a fase lipofíli-ca em conjunto perfazem 100% em o peso do sistema e o sistema que consiste no tensoativo, co-tensoativo e na fase lipofílica perfaz de 10% a 95% em peso da composição farmacêutica.

De uma forma preferida, a composição farmacêutica é caracterizada por o sistema que consiste no tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica perfazer de 10 a 70% em peso, de uma forma preferida, de 20 a 50% em peso, de uma forma mais preferida, de 25 a 40% em peso da composição farmacêutica.

Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizada por o sistema compreender: • 40 a 90% em peso, de uma forma preferida 60 a 85% em peso de tensoativos, • 5 a 40% em peso, de uma forma preferida, 15-30% em peso de co-tensoativos, e • 0 a 40% em peso, de uma forma preferida, 15-30% em peso da fase lipofflica, por meio do qual o total de co-tensoativos e da fase lipofílica em conjunto é de, pelo menos, 10% em peso, de uma forma preferida, entre 15 e 40% em peso do sistema.

No contexto da presente invenção, as composições farmacêuticas podem, além disso, conter auxiliares, veículos e/ou excipientes convencionais farmaceuticamente compatíveis, como definidos daqui em diante.

Em particular, os auxiliares, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente compatíveis são selecionados a partir do grupo que consiste em polietilenoglicóis livres com um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, glicerol, álcoois inferiores, em particular, álcoois CrC4 de cadeia linear ou ramificada, tal como 2-propanol, açúcares, tais como lacto- se, sacarose ou dextrose; celulósicos, tais como celulose microcristalina ou celulose microcristalina/carboximetilcelulose de sódio e misturas das substâncias supramencionadas.

Em uma modalidade preferida, a proporção de auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente compatíveis além disso aí contidos é, quando muito, 20% em peso da composição farmacêutica.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma mistura de macrogolglicerídeos representando o sistema que consiste em tensoativo, co-tensoativo e fase lipofíüca, por meio do qual os macrogolglicerídeos são uma mistura de mono-, di- e triacilglicerídeos e mono- e diésteres de polietilenoglicol (PEG) de ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, e também, possivelmente, pequenas proporções de glicerol e polietilenoglicol livre. O polietilenoglicol (PEG) contido nas misturas de macrogolglicerídeos é, de uma forma preferida, PEG que possui, em média, de 6 a quanto muito 40 unidades de oxido de etileno por molécula ou um peso molecular de entre 200 e 2000.

Um outro aspecto da invenção proporciona uma composição farmacêutica para compreender um sistema que consiste em tensoativo, co-tensoativo e fase lipofilica, tendo o sistema um valor HLB superior ou igual a 10 e um ponto de fusão superior ou igual a 30°C. Em uma modalidade preferida, o sistema possuem um valor HLB de 10 a 16, de uma forma preferida de 12 a 15, e tem um ponto de fusão entre 30 e 60°C, de uma forma preferida, entre 40 e50°C.

Em particular, o sistema caracterizado pelo valor HLB e pelo ponto de fusão é uma mistura de mono-, di- e triacilglicerídeo e mono- e diésteres de polietilenoglicol (PEG) com ácidos carboxílicos alifáticos com 8 a 20 átomos de carbono, por meio do qual o polietilenoglicol possui, de uma forma preferida, cerca de 6 a cerca de 32 unidades de óxido de etileno por molécula, e o sistema contém opcionalmente glicerina livre e/ou polietileno-glico! livre. O valor HLB de tal sistema é, de uma forma preferida, regulado pelo comprimento da cadeia do PEG. O ponto de fusão de tal sistema é re- guiado pelo comprimento da cadeia dos ácidos graxos, pelo comprimento da cadeia do PEG e pelo grau de saturação das cadeias dos ácidos graxos e, então, pelo óleo de partida para a preparação da mistura de macrogolglice-rídeos. "Ácidos carboxílicos C8-C18 alifáticos" designa misturas em que o ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido Sáuríco (C12), ácido mirístico (C14), ácido palmítico (C16) e ácido esteárico (C18) estão contidos em uma proporção significativa e variável, se estes ácidos são saturados, e os ácidos carboxílicos Cs-C18 insaturados correspondentes. As proporções destes ácidos graxos pode variar de acordo com os óleos de partida.

Tal mistura de mono-, di- e triacilglicerídeo e mono- e diésteres de polietilenoglicol (PEG) com ácidos carboxílicos alifáticos com 8 a 18 átomos de carbono pode, por exemplo, ser obtida por uma reação entre um polietilenoglicol com um peso molecular entre 200 e 1500 e um óleo de partida, consistindo o óleo de partida em uma mistura de triglicerídeos com ácidos graxos que são selecionados a partir do grupo contendo ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oléico e ácido linolênico, individualmente ou como uma mistura. Opcionalmente, o produto de tal reação pode também conter pequenas proporções de glicerina e polietilenoglicol livre.

Tal mistura está disponível comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial de Gelucire®. Uma modalidade vantajosa da invenção provê que dos produtos conhecidos sob o nome comercial de Gelucire®, em particular, "Gelucire® 50/13" e/ou "Gelucire® 44/14", representam misturas apropriadas para utilização nas preparações farmacêuticas de acordo com a invenção. O Gelucire® 50/13 é uma mistura com mono-, di- e triacilgiicerí-deos e mono- e diésteres de polietilenoglicol, com ácido palmítico (C16) e ácido esteárico (C18) de 40% a 50% e 48% a 58%, respectivamente, perfazendo a proporção principal de ácidos graxos ligados. A proporção de ácido caprílico (C8) e ácido cáprico (C10) é menor do que 3% em cada caso, e a proporção de ácido láurico (C12) e de ácido mirístico (C14) em cada caso, é menor do que 5%.

Uma modalidade preferida da presente invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um sistema contendo uma mistura de mono-, di- e triaciiglicerídeo e mono- e diésteres de polietiienogiicol de ácidos carboxílicos C8-C18 alifáticos e também possivelmente pequenas proporções de glicerina e polietiienogiicol livre, possuindo o sistema um ponto de fusão entre 46°C e 51 °C e um valor HLB em redor de 13. O Gelucire® 44/14 é uma mistura com mono-, di- e triacilgliceri-deo e mono- e diésteres de polietiienogiicol, sendos as respectivas proporções de ácido palmítico (C16) de 4 a 25%, de ácido esteárico (C18) de 5 a 35%, de ácido caprílico (C8) menor do que 15%, de ácido cáprico (C10) menor do que 12%, de ácido láurico (C12) de 30 a 50% e de ácido mirístico (C14) de 5 a 25%. O Gelucire® 44/14 pode, por exemplo, ser preparado por uma reação de alcoólise/esterificação, utilizando óleo de palmiste e polieti-lenoglicol 1500.

Uma modalidade preferida da presente invenção prporciona uma composição farmacêutica que compreende um sistema contendo uma mistura de mono-, di- e triaciiglicerídeo e mono- e diésteres de polietilenogli-col de ácidos carboxílicos C8-C18 alifáticos e também, possivelmente, pequenas proporções de glicerina e polietiienogiicol livre, o sistema possuindo um ponto de fusão entre 42°C e 48°C e um valor HLB em redor de 14.

Em uma modalidade alternativa, a composição farmacêutica da invenção é caracterizada por ser utilizado, como tensoativo um tensoativo iônico. De uma forma preferida, o tensoativo iõnico é selecionado a partir do grupo consistindo em lecitina, lisolecitina, fosfatid ílco I i na, fosfatidileta no Ia mina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanola-mina, lisofosfatidilglicerol, lisofosfatidiíinositol, ácido lisofosfatídico, tisofosfa-tidilserina e misturas destes; e é, de uma forma preferida, lisofosfatidilcolina.

Em particular, uma composição farmacêutica da invenção compreende um sistema contendo: • como tensoativo, lisofosfatidilcolina, • como co-tensoativo, uma mistura de monoacilglicerideos com ácidos carboxílicos C16-C20 alifáticos saturados e/ou insaturados, de uma forma preferida, com ácido oléico e/ou íinoléico, e • uma fase üpofílíca de di- e/ou triacilglicerídeo com ácidos carbo- xílicos C16-C20 alifáticos, de uma forma preferida, com ácido oléico e/ou lino-létco.

Pode ser utilizada como uma mistura disponível comercialmente de mono-, di- e triacilglicerídeo com ácidos carboxílicos C16-C20 alifáticos saturados e/ou insaturados Maisine® (Gattefosse).

De uma forma preferida, a referida composição farmacêutica é caracterizada por o sistema compreender de 2 a 10%, de uma forma preferida, 5% em peso de lisofosfatidílcolina, de 28 a 51% em peso de monoacil-glicerídeos, principalmente de ácido oléico e de ácido íinoléico, e de 36 a 54% em peso de diacilglicéridos e de 4 a 20% em peso de triacilglicerídeos, principalmente de ácido oléico e de ácido Íinoléico, por meio do qual o sistema consistindo em tensoativo, co-tensoativo e na fase lipofílica perfaz em conjunto de 10% a 30%, de uma forma preferida, 20% em peso da composição farmacêutica.

Para as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção, de uma forma preferida, podem ser selecionadas formas de dosagem sólidas administradas por via oral, por exemplo pós, péletes, grânulos, comprimidos ou microesferas que, se desejado, podem ser cheias em cápsulas ou saquetas ou podem ser prensadas para formar comprimidos, Os grânulos são, de uma forma preferida, produzidos por granulação por fusão. Os comprimidos são habitualmente preparados a partir de pós ou de grânulos fundidos. Os péletes podem ser produzidos ou por exploração das propriedades termoplásticas dos auxiliares em uma misturadora de serviço severo (peietização sob fusão) ou por métodos tradicionais, por exemplo, extrusão (por exemplo, extrusão sob fusão ou extrusão por via úmida) e esferoniza-ção. Se estão presentes tipos de enzimas individuais e são obtidos separadamente, tal como uma lipase, uma protease ou uma amilase de origem mi-crobiana, estas podem neste caso estar presentes em conjunto ou separadas espaciaimente umas das outras. Se as enzimas individuais não estive- rem separadas espacialmente umas das outras, é preferido o processamento e/ou armazenagem a seco.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção que são auto-emulsionáveis em contato com uma fase hidrofílica e, opcionalmente, uma fase lipofílica, contêm enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, como substância ativa. Em uma variante preferida da presente invenção, as enzimas ou misturas de enzimas podem, no entanto, além da atividade lipolítica, possuir também uma atividade proteoiítica, isto é, conter pelo menos uma protease, e/ou atividade amilolíti-ca, isto é, conter pelo menos uma amilase.

Em uma variante preferida da presente invenção, a atividade lipolítica das enzimas ou misturas de enzimas é proporcionada por uma lipa-se microbiana.

Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica contém enzimas ou misturas de enzimas que são pancreatina e/ou de tipo pancrea-tína, de uma forma preferida, misturas contendo pancreatina de enzimas digestivas. De uma forma preferida, as misturas de pancreatina e/ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas perfazem 65 - 85%, em particular, 75 -80% em peso, da composição farmacêutica.

Em alternativa, a mistura de enzimas utilizada é uma mistura de pelo menos uma lipase microbiana e uma ou mais enzimas microbianas do grupo de proteases e amilases utilizadas como mistura de enzimas.

Em uma variante da invenção, a mistura de enzimas utilizada é puramente de origem microbiana. Os exemplos de tais enzimas bacterianas e/ou fúngicas fisiologicamente aceitáveis já foram descritos na técnica anterior, em conjunto com processos de como obter estas enzimas e com a sua utilização para o tratamento de má digestão. Por exemplo, tais misturas sintéticas de lipase, protease e amilase, cada uma das quais obtida por via mi-crobiana, e também preparações farmacêuticas contendo estas misturas, são descritas no pedido de patente internacional WO 02/060474 e no pedido de patente EP 0828509.

De uma forma preferida, a composição farmacêutica contém enzimas microbianas que perfazem de 5 - 80%, em particular, 20-60% em peso, da composição farmacêutica.

No contexto da invenção, as mais preferidas são as misturas de enzimas digestivas com atividade lipolítica, proteolítica e amilolítica, cujas propriedades são próximas das da pancreatina. As misturas contendo pan-creatina de enzimas digestivas e também, em particular, a própria pancreatina são, em conseqüência, preferidas no contexto da presente invenção, como descrito anteriormente. No entanto, é possível adicionar à pancreatina ou às misturas contendo pancreatina de enzimas digestivas, se desejado, uma ou mais enzimas microbianas, isto é, lipases, proteases e/ou amilases obtidas a partir de fontes microbianas.

As enzimas microbianas apropriadas para a utilização exclusiva como mistura de enzimas ou mesmo como adição à pancreatina ou às misturas contendo pancreatina de enzimas digestivas são, em particular, enzimas bacterianas ou fungicas, tais como das espécies Baciílus ou Pseudo-monas, ou de culturas fúngicas, tais como das espécies Aspergiilus, Humi-cola ou Rhizomucor. De uma forma preferida, as enzimas microbianas, em particular, a lipase microbiana, são produzidas de modo recombinante. Em uma outra variante preferida da presente invenção, a lipase microbiana é uma variante da lipase ou uma lipase mutada. A presente invenção refere-se, além disso, à utilização de um sistema compreendendo: • pelo menos um tensoativo, • pelo menos um co-tensoativo, e • opcionalmente, uma fase lipofílica para estabilização da atividade lipolítica na faixa de pH ácido e/ou para melhoria da atividade lipolítica de preparações farmacêuticas sólidas contendo enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, de uma forma preferida, misturas de pancreatina e/ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas.

As outras possíveis configurações do sistema a ser utilizado, consistindo em tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica, correspondem às modalidades já mencionadas para a preparação farmacêutica auto-emulsionável de acordo com a invenção, que compreende tal sistema, A invenção refere-se também a um processo para a preparação de preparações farmacêuticas sólidas contendo enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica e, opcionalmente, também uma atividade proteolítica e/ou amilolítica, de uma forma preferida, misturas de pancreatina e/ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas. De acordo com a invenção, as enzimas ou misturas de enzimas são em seguida convertidas na forma de medicamento apropriada, com um sistema compreendendo: • um tensoativo escolhido a partir do grupo que consistindo em ésteres de ácidos graxos de polietilenogiicot; ésteres de ácidos graxos de polietile-noglicol-gticerol; éteres alquílicos de polietilenoglicol, éteres de polietilenogli-col-esterol, ésteres de ácidos graxos polietilenoglicol-sorbitano, ésteres do açúcar, copolímeros de bloco poiioxietileno-polioxipropileno, tensoativos tônicos e misturas destes; • um co-tensoativo escolhido a partir do grupo que consiste em monoa-cilglicerídeos, monoéteres de glicerol, ésteres parciais de propilenoglicol, ésteres parciais de poliglicerol, ésteres parciais de etildiglicol e misturas destes, e • uma fase lipofílica, que é representada por di- e/ou triacilglicerídeo. e também, opcionalmente, auxiliares, veículos e/ou excipientes convencionais farmaceuticamente compatíveis.

As outras possíveis configurações do sistema que consiste em tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica e para ser utilizado no processo de preparação, correspondem às modalidades já mencionadas para a preparação farmacêutica auío-emulsionável de acordo com a invenção, que compreende tal sistema.

Os exemplos seguintes destinam-se a explicar melhor a invenção, mas sem limitar o seu escopo: Exemplo 1: Preparação de composições contendo pancreatina de acordo com a invenção e comparação da atividade iipolítica de uma formulação de pancreatina habitual e de uma formulação de pancreatina de acordo com a invenção, compreendendo um sistema que consiste em um tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica a) Preparação habitual (péletes) não de acordo com a invenção: A formulação habitual foi preparada de acordo com o processo descrito na especificação o documento EP 0583726. Misturaram-se inicialmente a seco 120 g de pancreatina e 30 g de PEG 4000 e, em seguida, u-midificou-se com 20 g de isopropanol. A mistura úmida foi extrudida e em seguida arredondada em um aparelho de arredondar apropriado, com o auxílio de óleo de parafina. Os péletes produzidos foram em seguida secos. b) Preparação de acordo com a invenção (péletes) (Exemplo 1A) Derreteram-se 350 g de Gelucire® 50/13 em um copo, em um banho de água a uma temperatura de 52°C. A massa derretida foi misturada com 650 g de pancreatina em uma misturadora de camisa dupla, durante 10 min. Colocou-se a mistura homogênea em uma extrusora de fusão, para extrusão. Em seguida, o extrudido foi arredondado em um aparelho de arredondar ou esferonizador apropriado. Os péletes obtidos possuíam um diâmetro de 1,0-1,6 mm. c) Preparação de acordo com a invenção (grânulos) (Exemplo 1B) Derreteram-se 300 g de Gelucire® 44/14 em um copo, em um banho de água a uma temperatura de 48°C. A massa derretida foi misturada com 700 g de pancreatina em uma misturadora de camisa dupla, durante aprox. 15 min. e, em seguida, arrefecida (granulação sob fusão). A determinação da atividade da lipase em função do valor de pH e também da alteração dependente do tempo da atividade da lipase foi efetuada de acordo com o método da "Fédération Internationale Pharmaceuti-que/European Pharmacopeia" (abreviado daqui em diante para FIP/Ph.Eur.). Com este método de análise padrão, a atividade hidrolítica da lipase na a-mostra sob investigação, é determinada com o substrato de azeite. Os ácidos graxos livres clivados a partir de triglicerídeos do azeite são titulados com uma solução de hidróxido de sódio a um pH constante de 9,0. A ativi- dade da lipase da amostra é determinada através da comparação da velocidade à qual a amostra hidrolisa uma emulsão de azeite com a velocidade à qual uma suspensão de um pó de referência de pâncreas padrão hidrolisa o mesmo substrato sob as mesmas condições.

As atividades lipolíticas absoluta e relativa da preparação habitual e da preparação de acordo com a invenção (péletes), determinadas, em cada caso, de acordo com a FlP/Ph.Eur., estão resumidas na Tabela 1. As atividades lipoiíticas absoluta e relativa da preparação habitual e da preparação de acordo com a invenção (grânulos), determinada em cada caso de acordo com a FlP/Ph.Eur., estão resumidas na Tabela 2: Tabela 1: Atividades lipolíticas absoluta e relativa da preparação padrão e da preparação de acordo com a invenção (péletes com Gelucire® 50/13) Tabela 2: Atividades lipoiíticas absoluta e relativa da preparação padrão e da preparação de acordo com a invenção (grânulos com Gelucire® 44/14) Torna-se evidente, a partir dos dados, que a adição de sistemas que compreendem, pelo menos, um tensoativo, pelo menos um co-tensoativo e uma fase lipofílica, a preparações farmacêuticas de enzimas e misturas de enzimas com pelo menos uma atividade lipolítica, de uma forma preferida, misturas de pancreatina e/ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas, contribui para a melhoria da atividade lipolítica quando comparada com as formulações habituais de pancreatina conhecidas no estado da técnica. A atividade lipolítica absoluta da preparação farmacêutica respectiva determinada de acordo com a FIP/Ph.Eur., é expressa com referência à atividade lipolítica total teoricamente presente na amostra sob a forma de uma atividade relativa, de modo a ter em conta as diferentes concentrações de pancreatina nas formulações. A comparação das atividades relativas da lipase determinadas, mostra que a atividade relativa da lípase das preparações de acordo com a invenção é aproximadamente 10% mais elevada do que as das formulações habituais . Em consequência, as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção possuem uma atividade lipolítica melhorada quando comparadas com formulações habituais de pancreatina.

Além disso, com referência ao valor da atividade relativa da lipase da preparação de acordo com a invenção de mais de 100%, torna-se claro que existe um efeito de ativação da lipase pelo sistema que consiste em tensoativo, co-tensoativo e, opcionalmente, em uma fase lipofílica adicionada às preparações de acordo com a invenção.

Exemplo 2: Comparação da estabilidade da atividade lipolítica de uma formulação habitual de pancreatina e uma formulação de pancreatina de acordo com a invenção compreendendo um sistema consistindo em um tensoativo, co-tensoativo e em uma fase lipofílica para diferentes valores de pH.

De modo a'comparar a estabilidade da atividade lipolítica de uma formulação habitual de pancreatina e uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, compreendendo uma mistura de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica e um sistema consistindo em, pelo menos, um tensoativo, pelo menos um co-tensoativo e uma fase lipofílica, a atividade de tai formulação habitual de pancreatina foi comparada com a atividade de uma mistura de Gelucire® e pancreatina incubada até 2 horas para diferentes vaiores de pH (pH 6, pH 5 e pH 4), a) Preparação padrão (péietes): A formulação habitual foi preparada de acordo com o processo descrito na especificação do documento EP 0583726. Misturaram-se inicialmente a seco 120 g de pancreatina e 30 g de PEG 4000 e, em seguida, umidificou-se com 20 g de isopropanol. A mistura úmida foi extrudida e em seguida arredondada em um aparelho de arredondar apropriado, com o auxílio de óleo de parafina. Os péietes produzidos foram em seguida secos. b) Preparação de acordo com a invenção (péietes) - Exemplo 2 Derreteram-se 300 g de Gelucire® 44/14 em um copo, em um banho de água a uma temperatura de 48°C. A massa derretida foi misturada com 700 g de pancreatina em uma misturadora de invólucro duplo e de alta velocidade (peletização sob fusão). A determinação da atividade da lipase em função do valor de pH e também da alteração dependente do tempo da atividade da lipase foi efetuada de acordo com o método da FIP/Ph.Eur., como descrito anteriormente.

Para determinar o comportamento de libertação da lipase para diferentes valores de pH na preparação habitual e na preparação de acordo com a invenção, as amostras foram incubadas em um aparelho de decomposição durante 2 horas a 37°C, em uma solução tampão de fosfato (pH 6, pH 5, pH 4). Tomaram-se amostras em intervalos de 15 minutos e a atividade lipolítica das amostras foi determinada de acordo com o método FIP/Ph.Eur. descrito anteriormente.

Aqueceram-se 600 mL de tampão (67 mM de fosfato; 34 mM de NaCI; pH 6,0; pH 5,0; pH 4,0) a uma temperatura constante de 37° C em um copo de 1 L no aparelho de ensaio de decomposição. Uma vez atingida a temperatura constante, adicionaram-se 2 g de amostra ao copo e o aparelho de ensaio de decomposição foi colocado em movimento. O valor de pH o tampão de fosfato foi mantido constante durante o tempo de ensaio. Em cada caso, tomaram-se amostras em intervalos de 15 minutos e determinou-se a atividade lipolítica das amostras de acordo com FIP/Ph.Eur.

As atividades lipolíticas relativas determinadas após 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 e 120 minutos da preparação habitual e da preparação de acordo com a invenção, de acordo com FIP/Ph.Eur., estão resumidas na Tabela 3 a seguir os pormenores são apresentados em % da atividade da respectiva amostra, comparada com um pó de referência de pâncreas padrão de acordo com FIP/Ph.Eur.

Tabela 3: Dependência do pH da atividade lipolítica relativa de uma formulação habitual de pancreatina e de uma preparação de pancreatina de acordo com a invenção Pode-se observar a partir destes dados que a adição de sistemas que compreendem, pelo menos, um tensoativo, pelo menos um co-tensoativo e uma fase lipofílica a preparações farmacêuticas de enzimas e misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, de uma forma preferida, misturas de pancreatina e/ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas, contribui para a estabilização da atividade lipolítica na faixa de pH ácido. Para um vaior de pH de 6, a comparação da atividade lipolítica de uma preparação habitual de pancreatina e de uma preparação de pancreati-na de acordo com a invenção, durante um tempo de 120 minutos, mostra que a atividade lipolítica em ambas as formas de preparação diminui durante o tempo apenas relativamente de modo ligeiro, com a atividade lipolítica da preparação de acordo com a invenção aumentada de aproximadamente 10% quando comparada com a formulação habitual, de novo sendo observada durante a primeira hora. No entanto, um valor de pH de 6 é conhecido como não tendo grande influência na atividade lipolítica. Por outro lado, para um valor de pH de 5, a atividade lipolítica da preparação habitual é reduzida muito mais rapidamente quando comparada com a preparação de acordo com a invenção. Enquanto a preparação de acordo com a invenção perdeu menos do que 10% da atividade lipolítica após 90 minutos, a preparação habitual possui apenas uma atividade lipolítica de menos do que 70% restante, quando comparada com um pó de pâncreas de referência de acordo com FIP/Ph.Eur. Em particular, para um valor de pH de 4, a preparação de acordo com a invenção possui uma atividade lipocítica (residual) marcada-mente superior do que a preparação habitual. Em conseqüência, as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção possuem uma atividade lipolítica substancialmente aumentada no meio de pH ácido.

Exemplo 3 Dependência da dosagem de uma formulação de pancreatina de acordo com a invenção, compreendendo um sistema que consiste em um tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica na digestibilidade de uma dieta de alto teor em gorduras em minissuínos com insuficiência exócrina pancreáti-ca. A eficácia de uma formulação farmacêutica peletizada de acordo com a invenção, compreendendo uma mistura de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica e um sistema consistindo em, pelo menos, um tensoativo, pelo menos, um co-tensoativo e uma fase lipofílica para melhorar a digestão e absorção de gordura em minissuínos, em que o canal pancreáti-co foi ligado para induzir uma insuficiência exócrina pancreática completa, foi analisada nestes suínos alimentados com uma dieta de alto teor (32%) em gorduras. a) Preparação de acordo com a invenção fpéletes) Derreteram-se 250 g Gelucire® 44/14 (Gattefossé) em um copo, em um banho de água a uma temperatura de 48°C. A massa derretida foi misturada com 750 g de pancreatina em uma misturadora de invólucro duplo e de alta velocidade (peletização sob fusão). O tamanho dos péletes desta formulação foi similar ao do produto de pancreatina vendido no mercado. Determinação da atividade da fipase Os estudos foram efetuados em 6 minissuínos (Ellegaard, mi-nissuínos Gõttingen fêmeas) com insuficiência exócrina pancreática induzida, pesando 20-30 kg no momento da cirurgia. Os suínos foram preparados como descrito previamente [Tabeling R, Gregory P, Kamphues J. 1999: Stu-dies on nutrient digestibilities (pre-caecal and total) in pancreatic duct-iigated pigs and the effects of enzyme substitution. J. Anim. Physiol. a. Anim. Nutr. 82, 251-263], sob anestesia com halotano; seguindo uma laparotomia de meia linha; o canal pancreático foi ligado após os suínos estarem providos cronicamente com uma fístula reentrante íleo-cecal, que foi exteriorizada no flanco direito. O sucesso da ligação do canal pancreático foi confirmada {teste da quimotripsina fecal) antes de iniciar os estudos de digestibilidade, que começaram, pelo menos, 4 semanas depois dos suínos terem recuperada da cirurgia.

Os suínos foram alimentados com duas refeições de 250 g/dia (08:00 e 20:00h) de uma dieta de alto teor em gorduras (contendo: 180 g de Altromin 9021 [modificada] duplamente moída, 70 g de óleo de soja [Roth]; os teores globais são 99% de matéria seca, 4% de cinza bruta, 32% de gordura bruta, 16% de proteína bruta, 28% de amido, 3% de fibra bruta) mais 0,625 g de Cr203 por refeição, misturada com 1 litro de água. As refeições mais as enzimas foram cuidadosamente misturadas imediatamente antes de apresentadas aos suínos. As refeições foram geralmente consumidas em 5 minutos.

Durante o estudo os suínos receberam 0, 28,000 ou 336,000 unidades de lipase FIP por refeição como uma formulação de acordo com a invenção durante 14 dias, com uma recolha completa de fezes durante os últimos 5 dias. As fezes (e os alimentos) foram congelados a -20°C, secos por congelação, e efetuou-se uma análise Weender [Naumann C, Bassler R. 1993: Die chemische Untersuchung von Futtermitteln. 3. Aufl. VDLUFA-Verlag, Darmstadt], para determinar o teor de matéria seca (secagem a 103°C durante 8 h), e gordura bruta (determinada gravimetricamente após ebulição durante 30 min. com HCl conc., seguida por uma extração de 6 h com éter de petróleo), enquanto o Cr203 foi oxidada para cromato e o teor em crômio foi calculado através da extinção a 365 nm [Petry H, Rapp W. 1970: Zur Problematik der Chromoxidbestimmung in Verdauungsversuchen. Z. Tierphysiol. Tierernáhrung und Futtermitellkunde 27, 181-189]. O teor de gordura e crômio determinado por 100 g de alimentos de matéria seca e fezes (consultar acima) permitiu o cálculo da digestibilida-de de gordura (CFA), de acordo com a fórmula: A eficácia para melhorar a digestão e absorção de gordura em minissuínos, em que o canal pancreático foi ligado para induzir uma insuficiência exócrina pancreática completa, medida na % digestibilidade de gordura, é dada para a preparação de acordo com a invenção, para diferentes quantidades de atividade da lipase adicionada (dada em unidades FlP/Ph.Eur.).

Tabela 4: % digestibilidade de gordura em minissuínos que receberam uma preparação de pancreatina de acordo com a invenção *; ** Os resultados são média ± D.P. A formulação de acordo com a invenção causou uma melhoria muito forte de dependente da dose na digestibilidade de gordura, mostrando já uma melhoria altamente eficaz para a menor dose testada.

Exemplo 4 Comparação da estabilidade da atividade lipolítica de um pó de pancreatina habitual e uma formulação de pancreatina de acordo com a invenção, compreendendo um sistema que consiste em um tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica para diferentes valores de pH.

Foram preparadas mais preparações de acordo com a invenção e analisadas no que se refere à sua atividade lipolítica em comparação com o pó de pancreatina para diferentes valores de pH ácido (pH 6, pH 5 e pH 4). a1) Preparação para comparação não de acordo com a invenção: Pó de pancreatina b) Preparação de acordo com a invenção - Exemplo 4A 700 g de Pó de pancreatina 200 g de Gelucire® 44/14 (Gattefosse) 100 g de Labrasol® (Gattefosse) O Gelucire® 44/14 e o Labrasol® foram misturados e derretidos em um copo, em um banho de água a uma temperatura de 48°C. A mássa derretida foi misturada com 700 g de pancreatina em uma misturadora de invólucro duplo e de alta velocidade (granulação sob fusão).

c) Preparação de acordo com a invenção - Exemplo 4B 800 g de pó de pancreatina 190 g de Maisine® (Gattefosse) 10 g dc LPC (Lisofosfatidilcolina) Misturaram-se o Maisine® e a Lisofosfatidilcolina e derreteram-se em um copo, em um banho de água a uma temperatura de 48°C. A massa derretida foi misturada com 800 g de pancreatina em uma misturadora de invólucro duplo e de alta velocidade (granulação sob fusão). A determinação da atividade da lipase como uma função do valor de pH e também da alteração dependente do tempo da atividade da lipa- se, foi efetuada como descrito no Exemplo 2. O comportamento de libertação da lipase para diferentes valores de pH do pó de pancreatina e da preparação de acordo com a invenção, foi efetuada como descrita anteriormente para o Exemplo 2, A atividade lipolítica relativa determinada após 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 e 120 minutos do pó de pancreatina e das preparações "Exemplo 4A" e "Exemplo 4B" de acordo com a invenção, de acordo com FIP/Ph.Eur., estão resumidas nas Tabelas 5A e 5B a seguir; os pormenores são dados em % da atividade da amostra respectiva, comparada com um pó de referência de pâncreas padrão de acordo com FIP/Ph.Eur.

Tabela 5A: Dependência do pH da atividade lipolítica relativa de um pó de pancreatina padrão e de uma preparação de pancreatina "4A" de acordo com a invenção Tabela 5B: Dependência do pH da atividade lipolítica relativa de um pó de pancreatina padrão e a preparação de pancreatina "4B” de acordo com a invenção A partir destes dados pode-se concluir que a adição de sistemas compreendendo, pelo menos, um tensoativo, pelo menos um co-tensoativo e uma fase lipofílica a preparações farmacêuticas de enzimas e misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, de uma forma preferida, misturas de pancreatina e/ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas, contribui para a estabilização da atividade lipolítica na faixa de pH ácido. Exemplo 5 Determinação da atividade lipolítica de uma formulação de acordo com a invenção, compreendendo uma lipase de origem microbiana e um sistema que consiste em um tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica e determinação da estabilidade para diferentes valores de pH

De modo a determinar a atividade lipolítica e a mostrar a estabilidade melhorada para pH ácido de uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, compreendendo uma mistura de enzimas com pelo menos uma atividade lipolítica, por meio do qual a atividade lipolítica é fornecida por uma lipase microbiana, opcionalmente produzida de modo recombinante, e um sistema que consiste em pelo menos um tensoativo, pelo menos um co-tensoativo e uma fase lipofílica, a atividade de uma formulação farmacêutica consistindo em uma mistura de Gelucire® e em uma lipase microbiana é determinada para diferentes valores de pH (pH 6, pH 5, pH 4 e 3) e comparada como uma preparação de lipase não estabilizada. a) Preparação de acordo com a invenção (granulado) Derreteram-se 562,5 g Gelucire® 44/14 em um copo, em um banho de água a uma temperatura de 48°C. Proporcionaram-se 937,5 g de uma preparação de lipase microbiana (representando a proteína de lipase ativa cerca de 50 a 60% (p/p) da matéria seca da preparação) em uma misturadora de camisa dupla a 46°C, em seguida adicionou-se o Gelucire® derretido e misturaram-se os compostos em um primeiro passo a baixa velocidade durante 3 min., em seguida durante aprox. 15 min. a alta velocidade e, finalmente arrefeceu-se (granulação sob fusão). bl Preparação para comparação fnão de acordo com a invenção) Uma preparação de lipase microbiana foi preparada através da utilização da técnica de secagem por atomização comum. A determinação da atividade da lipase foi efetuada de acordo com o método da "Federation Internationale Pharmaceutique" (abreviado daqui em diante para FIP) para lipases microbianas, com exçepção de que a concentração dos sais da bílis é de 10 mM.

Com este método de análise padrão, a atividade hidrolítica da lipase na amostra a ser investigada é determinada utilizando azeite como substrato. Os ácidos graxos livres libertados são titulados com uma solução de hidróxido de sódio para um pH constante de 7,0. A atividade da lipase da amostra é determinada através da comparação da velocidade à qual a a-mostra hidrolisa uma emulsão de azeite com a velocidade à qual uma suspensão de um pó de referência de lipase microbiana hidrolisa o mesmo substrato sob as mesmas condições.

Para determinar a estabilidade ao pH da lipase para diferentes valores de pH em uma preparação instabilizada e em uma preparação de acordo com a invenção, as amostras foram incubadas em um aparelho de decomposição durante 2 horas a 37°C, em solução tampão (pH 5, pH 4 e pH 3). Tomaram-se amostras em intervalos de 15 minutos e a atividade lipo-lítica das amostras foi determinada de acordo com o método FIP.

Incubaram-se 100 mg de lipase em 100 mL de tampão (0,1 M de tampão de ácido malônico, 1 mM de cloreto de cálcio, pH 3, 4 e 5) a 37°C.

As amostras foram retiradas a cada 15 min. durante um período total de 2 horas e a atividade lipolítica da amostras foi determinada do seguinte modo: preparou-se uma suspensão de azeite através da mistura de 175 g de azeite com 630 mL de uma solução de 700 g de goma arábica e 94,4 g de dihidra-to de cloreto de sódio em 5.900 mL água durante 15 minutos, em uma misturadora de alimentos à velocidade máxima. A emulsão foi arrefecida para 37°C e o pH ajustado para pH 6,8 com uma solução de hidróxido de sódio. Preparam-se três soluções de referência por extração de uma quantidade apropriada de lipase microbiana FIP padrão com uma solução glacia! a 1% (m/v) de cloreto de sódio, tal que se obtiveram soluções de referência com 50 U. FIP/mL, 65 U. FIP/mL e 80 U. FIP/mL. Preparam-se soluções de a-mostra por extração de uma quantidade de amostra correspondente a a-prox. 6.500 unidades de atividade durante 15 minutos, com um total de 100 mL de solução glacial a 1% (m/v) de cloreto de sódio. As amostras foram posteriormente diluídas em solução glacial a 1% (m/v) de cloreto de sódio, tal que a velocidade de titulação estava dentro da faixa das velocidades de titulação obtidas com as soluções de referência.

As velocidades de titulação das soluções de referência e da a-mostra foram determinadas por combinação, em um recipiente com termostato, de 19 mL de suspensão de azeite com 10 mL de uma solução de 492 mg de mistura de ativação da lipase (FIP), em 500 mL de água. Regulou-se por termostato a temperatura das soluções combinadas para 37°C e o pH foi ajustado para pH 7,0. Adicionou-se um mL da solução de referência ou da solução da amostra e os ácidos graxos libertados foram titulados sob condições estáveis de pH com 0,1 M de uma solução de hidróxido de sódio, durante um período de 5 minutos. A velocidade de titulação foi calculada por regressão linear de, pelo menos, 9 pontos de medição entre o 60° e 300° segundo de titulação. A partir das velocidades de titulação das soluções de referência, calculou-se por regressão linear uma função de calibração. A função de ca-libração assume a forma y = mx + b, onde y: velocidade de titulação: m: declive; x: unidades FIP da solução de referência; e b: ordenada na origem.

Utilizando os valores assim determinados para meb, calculou-se a atividade lipolítica x para cada solução da amostra, utilizando a fórmula x = (y-b)/m.

Determinam-se as atividades lipoliticas relativas determinadas após 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 e 120 minutos de uma preparação de lipase microbiana instabilizada e de uma preparação de acordo com a invenção de acordo com FIP. A comparação dos resultados obtidos pode mostrar a atividade lipolítica melhorada e estabilidade aumentada dentro da faixa de pH ácido da formulação de acordo com a invenção compreendendo uma preparação de lipase microbiana em relação à preparação de lipase instabilizada.

REIVINDICAÇÕES

Claims (29)

1. Composição farmacêutica para administração por via oral, que é auto-emulsionável em contato com uma fase hidrofílica e uma fase lipofí-lica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, e (ii) um sistema compreendendo: • pelo menos um tensoativo, selecionado a partir do grupo que consiste em mono- e/ou diésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos; éteres de ácidos graxos de polietileno-glicol-glicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos; mono- e/ou diésteres alquílicos de polietilenoglicol com álcoois C12-C18 alifáticos, e misturas destes ou um tensoativo iônico selecionado a partir do grupo que consiste em lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglice-rol, lisofosfatidilinositol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina e misturas destes, , e • pelo menos um co-tensoativo, selecionado a partir do grupo que consiste em monoacilglicerídeos com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, monoéteres de éteres de glicerol com álcoois C12-C18 alifáticos, ésteres parciais de propilenoglicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, ésteres parciais de poliglicerol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos e misturas destes.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sistema compreende, além disso, uma fase lipofílica.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o sistema compreende: • um tensoativo selecionado a partir do grupo que consiste em mono- e/ou diésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos; éteres de ácidos graxos de polietilenoglicol-glicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos; mono- e/ou diésteres alquílicos de polietilenoglicol com álcoois C12-C18 alifáticos, e misturas destes; • um co-tensoativo selecionado a partir do grupo que consiste em monoacilglicerídeos com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, monoéte-res de glicerol com álcoois C12-C22 alifáticos, ésteres parciais de propileno-glicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, ésteres parciais de poliglice-rol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos e misturas destes, e • uma fase lipofílica, representada por di- e/ou triacilglicerídeo com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o sistema compreende: • como tensoativo, uma mistura de mono- e diésteres de polietilenoglicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos e/ou mono- e diéteres de polietileno com álcoois C12-C18 alifáticos em que por meio do qual o polietilenoglicol compreende de 6 a 60 unidades de óxido de etileno por molécula; • como co-tensoativo, monoacilglicerídeos de ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos e/ou monoéteres de glicerol com álcoois C12-C22 alifáticos, e • como fase lipofílica, di- e triacilglicerídeos de ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que uma mistura de mono- e diésteres de polietilenoglicol com ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos, em que o polietilenoglicol compreende de 6 a 40 unidades de óxido de etileno por molécula, são utilizados como tensoativo, e monoacilglicerídeos de ácidos carboxílicos C6-C22 alifáticos são utilizados como co-tensoativo.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato de que o sistema compreende: • 2 a 90% em peso de tensoativos, • 5 a 60% em peso de co-tensoativos, e • 0 a 70% em peso da fase lipofílica, por meio do qual os componentes tensoativo, co-tensoativo e a fase lipofílica, em conjunto, perfazem 100% em peso do sistema, e o sistema perfaz de 10% a 95% em peso da composição farmacêutica.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o sistema que consiste em tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica perfaz de 10 a 70% em peso, de uma forma preferida, de 20 a 50% em peso, de uma forma mais preferida, de 25 a 40% em peso da composição farmacêutica.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o sistema compreende: • 40 a 90% em peso, de uma forma preferida, 60 a 85% em peso de tensoativos, • 5 a 40% em peso, de uma forma preferida, 15-30% em peso de co-tensoativos, e • 0 a 40% em peso, de uma forma preferida, 15-30% em peso da fase lipofílica, o total de co-tensoativos e da fase lipofílica, em conjunto, é de pelo menos 10% em peso, de uma forma preferida, entre 15 e 40% em peso do sistema.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição contém, ainda, auxiliares, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente compatíveis.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que os auxiliares, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente compatíveis adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em polietilenoglicol, glicerol, álcoois C1-C4, açúcares, celulósi-cos e misturas das substâncias acima mencionadas.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que os auxiliares, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente compatíveis adicionais perfaz um máximo de 20% em peso da composição farmacêutica.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 11, caracterizada pelo fato de que os macrogolglicerídeos representam o sistema compreendendo tensoativo, co-tensoativo e fase lipofílica, por meio do qual os macrogolglicerídeos são uma mistura de mono-, di- e triacilglicerídeos e mono- e diésteres de polietilenoglicol de ácidos car-boxílicos C6-C22 alifáticos, com polietilenoglicol compreendendo cerca de 6 a cerca de 32 unidades de oxido de etileno por molécula.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o sistema contém uma mistura de mono-, di-e triacilglicerídeos e mono- e diésteres de polietilenoglicol PEG-32 principalmente de ácidos carboxílicos Cs-Ci6 alifáticos, uma mistura de mono-, di- e triacilglicerídeo e mono- e diésteres de polietilenoglicol PEG-8 principalmente de ácidos carboxílicos Ce-C-ιο alifáticos e, opcionalmente, pequenas proporções de glicerol e/ou polietilenoglicol livre.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um tensoativo iônico é utilizado como tensoa-tivo.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o tensoativo iônico é lisofosfatidilcolina.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o sistema compreende: • como tensoativo, lisofosfatidilcolina, • como co-tensoativo, uma mistura de monoacilglicerídeos com ácidos carboxílicos C16-C20 alifáticos saturados e/ou insaturados, de uma forma preferida, com ácido oléico e/ou linoléico, e • uma fase lipofílica representada por di- e/ou triacilglicerídeos com ácidos carboxílicos C16-C20 alifáticos, de uma forma preferida, com ácido oléico e/ou linoléico.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o sistema compreende • 2 a 10%, de uma forma preferida, 5% em peso de lisofosfatidilcolina, • 28 a 51% em peso de monoacilglicerídeos, principalmente de ácido oléico e linoléico, e • 36 a 54% em peso de diacilglicérideos e 4 a 20% em peso de triacilglicerídeos, principalmente de ácido oléico e linoléico, por meio do qual o sistema consistindo em tensoativo, co-tensoativo e na fase lipofílica perfaz, em conjunto, de 10% a 30%, de uma forma preferida, 20% em peso da composição farmacêutica.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que é uma preparação farmacêutica sólida sob a forma de um pó, grânulos, comprimidos, péletes ou similares.

19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que a atividade lipolítica das enzimas ou misturas de enzimas é proporcionada por uma lipase micro-biana, em particular, bacteriana ou fúngica.

20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que as enzimas ou as misturas de enzimas também possuem, adicionalmente, uma atividade proteolí-tica e/ou amilolítica.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que as enzimas ou as misturas de enzimas são de pancreatina e/ou de tipo pancreatina, de uma forma preferida, misturas contendo pancreatina de enzimas digestivas.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que as misturas de pancreatina e/ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas perfazem 65 - 85%, em particular, 75 -80% em peso da composição farmacêutica.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a mistura de, pelo menos, uma lipase mi-crobiana e uma ou mais enzimas microbianas do grupo de proteases e ami-lases é utilizada como mistura de enzimas.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que as enzimas microbianas perfazem 5 -80%, em particular, 20 - 60% em peso da composição farmacêutica.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que as enzimas, ou a mistura de enzimas são pancreatina ou uma mistura contendo pancreatina de enzimas digestivas, contendo complementarmente uma ou mais enzimas microbianas selecionados a partir do grupo de lipases, proteases e amilases.

26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, 23 ou 25, caracterizada pelo fato de que a lipase microbi-ana é de origem fúngica ou bacteriana e ser produzida de modo recombinan-te.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a referida lipase é uma variante de lipase ou uma lipase mutada.

28. Uso de um sistema, como defindo em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é para estabilizar a atividade lipolítica na faixa de pH ácido e/ou para melhorar a atividade lipolítica de preparações farmacêuticas sólidas contendo enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, de uma forma preferida, misturas de pancreatina ou de tipo pancreatina de enzimas digestivas.

29. Processo para a fabricação de preparações farmacêuticas sólidas contendo enzimas ou misturas de enzimas com, pelo menos, uma atividade lipolítica, caracterizado pelo fato de que as enzimas ou misturas de enzimas são convertidas em uma forma de medicamento apropriada, com um sistema, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27e também, opcionalmente, auxiliares, veículos e/ou excipientes convencionais farmaceuticamente compatíveis.