ES2925270T3 - Formulación de liberación intestinal de enzima digestiva, procedimiento de preparación y preparación galénica - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a una formulación de al menos una enzima digestiva, comprendiendo dicha formulación partículas lipídicas sólidas, siendo dichas partículas lipídicas sólidas: - entre 50 μm y 1200 μm de tamaño, - estrictamente hidrófobas, - exentas de agua, disolvente orgánico, compuestos tensioactivos y polímeros, y que comprende: - al menos una enzima digestiva, - una matriz cerosa no higroscópica, estrictamente hidrófoba, y en dichas partículas lipídicas sólidas la al menos una enzima digestiva: - se distribuye homogéneamente en cada partícula lipídica sólida de la formulación, - se distribuye sin gradiente de distribución hacia el interior de la matriz cérea, y - representa entre el 0,1 y el 90% de la masa de la formulación, teniendo dicha formulación un punto de fusión entre 20 y 65 °C. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de liberación intestinal de enzima digestiva, procedimiento de preparación y preparación galénica
La invención se refiere a una formulación de liberación intestinal de al menos una enzima digestiva. La invención se refiere a tal formulación, denominada formulación gastroprotectora, para proteger al menos una enzima digestiva durante su tránsito en el estómago y para restaurar una función digestiva intestinal in vivo.
Se conoce del documento FR2913884 un sistema galénico hidrófobo no ionizable. El documento US 2017/112762 A1 describe sistemas galénicos hidrófobos en forma de partículas lipídicas sólidas que comprenden, entre otras, enzimas y o-enzimas, de tamaño comprendido entre 0,5 y 1500 micrómetros, y preferentemente entre 100 y 400 micrómetros para administración por vía oral.
La presente invención tiene por objeto tal formulación gastroprotectora, en forma de partículas lipídicas sólidas, estrictamente hidrófobas, no higroscópicas, no inyectables, que no contienen agua, que no contienen tensioactivo, que no contienen agente emulsionante, que no contienen trazas de disolvente, que contienen traza de polímero hidrófilo reo fluidificante, y que contiene al menos una enzima que permite establecer, a nivel intestinal, una actividad enzimática pancreática exocrina en compensación de una actividad pancreática exocrina deficiente. Tal formulación y las formas galénicas destinadas a una administración oral de tal formulación están destinadas al tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina.
El tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se basa en la administración por vía oral de enzimas pancreáticas (PERT), o pancreatina, que permite compensar la ausencia de producción de enzimas digestivas exocrinas por el páncreas.
La sustancia medicamentosa pancrelipasa es principalmente una combinación de tres clases de enzimas: lipasa, proteasa y amilasa, así como sus diversos cofactores y coenzimas. Estas enzimas se producen naturalmente en el páncreas y son necesarias para la digestión de grasas, proteínas y glúcidos. La pancrelipasa medicamentosa se prepara típicamente a partir de glándulas pancreáticas porcinas. Se pueden usar otras fuentes de pancrelipasa, por ejemplo, las descritas en los documentos Us 6051 220, US 2004/0057944 y WO2006/044529. Las enzimas catalizan la hidrólisis de grasas en glicerol y en ácidos grasos, el almidón en dextrina y azúcares, y las proteínas en aminoácidos y sustancias derivadas. Las enzimas pancreáticas nativas son extremadamente sensibles a la acidez, de manera que la aportación por vía oral de enzimas pancreáticas de compensación de las enzimas pancreáticas exocrinas plantea problemas. Tales enzimas aportadas por vía oral se degradan durante su paso en el estómago. Las lipasas son las más sensibles a la inactivación por acidez. Para permitir la administración por vía oral de enzimas digestivas susceptibles de alcanzar al tracto intestinal, la industria ha desarrollado diferentes procedimientos de formulación, por recubrimiento polimérico como se describe en los documentos US8221747 y US8246950.
Las técnicas de recubrimiento, o “polymeric coating" consisten en elaborar una capa externa de compuestos aislantes, de polímeros o de mezclas, alrededor del principio activo para aislarlo del medio externo como se describe en las patentes WO00/30617 y WO02/092106. Se han utilizado numerosos compuestos poliméricos, naturales o de síntesis, para constituir esta capa externa. Se distinguen principalmente los derivados de celulosa como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), la etilcelulosa, CMC, HPMC ftalato, las mezclas de estos productos, pero también los polímeros de acrilatos, y sus derivados. Esta técnica ha dado interesantes resultados para la preparación de formas de liberación retardada y para la gastroprotección. Tal formulación en agua permanece inestable en el tiempo, lo que la hace incompatible con la preparación de formas acuosas tales como jarabes y suspensiones.
El documento WO 2014/166994 A1 describe una composición galénica de tamaño micro/nanométrico que comprende una estructura lipídica y una enzima (entre otra pancreatina) y su uso para la liberación controlada del principio activo por vía oral. El documento US 2012/213857 A1 describe una tableta esférica basada exclusivamente en pancreatina y trazas de agua. El documento US 2011/064799 A1 describe una composición galénica con un recubrimiento entérico enzimático que comprende una enzima digestiva. El documento EP 0 436 110 A1 describe pequeñas partículas esféricas a base de pancreatina y su procedimiento de preparación.
Sin embargo, estas formulaciones utilizadas para pancrelipasas tienen un cierto número de inconvenientes como se indica en el documento “World J. Gastroenterol. 7 de septiembre de 2014; 20(33): 11467-1148”. La respuesta terapéutica de los productos que utilizan estas formulaciones es baja. El tamaño medio de las partículas es superior a 1,5 mm, lo que induce una segregación con los alimentos en el estómago y provoca una mezcla insuficiente en el tracto intestinal. Finalmente, la liberación de enzimas a nivel intestinal es insuficiente y demasiado lenta.
Por lo tanto, existe la necesidad de una formulación gastrorresistente con liberación rápida y completa de pancrelipasa y/o enzima pancreática, cuyo tamaño de partícula sea inferior a 1,5 mm y que sea compatible con la toma facilitada por el paciente, en particular por el paciente pediátrico, para asegurar un mejor cumplimiento del tratamiento.
La invención pretende paliar estos inconvenientes.
La invención también tiene como objetivo proponer una nueva formulación para la administración de enzimas digestivas que permite:
- proteger las enzimas digestivas contra las condiciones encontradas en el estómago (gastroprotección),
- enmascarar el sabor, permitiendo la preparación de formas extemporáneas acuosas, con sabor enmascarado, - liberar rápidamente en el medio intestinal,
- enmascarar los efectos de la irritabilidad mucosal.
La invención se refiere a una formulación - en particular una formulación de liberación intestinal - de al menos una enzima digestiva, comprendiendo la formulación partículas lipídicas sólidas,
- siendo las partículas lipídicas sólidas:
- de tamaño comprendido entre 50 gm y 1200 gm (micrómetros),
- estrictamente hidrófobas,
- libres de agua, disolvente orgánico, compuesto tensioactivo y polímero - en particular polímero de superficie -, y que comprenden:
- al menos una enzima digestiva - en particular al menos una enzima digestiva escogida del grupo formado por una pancrelipasa, enzimas pancreáticas y sus análogos -, y
- una matriz cerosa estrictamente hidrófoba, no higroscópica,
en las que dicha al menos una enzima digestiva;
- presenta una repartición homogénea en cada partícula lipídica sólida de la formulación,
- se reparte sin gradiente de distribución hacia el interior de la matriz cerosa, y
- representa entre 0,1% y 90% de la masa de la formulación,
teniendo la formulación un punto de fusión comprendido entre 20°C y 65°C.
La invención está definida por las reivindicaciones.
De manera totalmente inesperada, los inventores han descubierto que unas partículas lipídicas sólidas estrictamente hidrófobas pueden usarse de manera estable, para la realización de una formulación a liberación rápida de enzima o enzimas digestivas pancreáticas, o análogo o análogos de enzimas pancreáticas, gastrorresistentes, - es decir, que permite una protección de las enzimas digestivas, y sin que la estructura particular lipídica sólida esté sustancialmente modificada durante la fase gástrica.
La formulación según la invención se caracteriza debido a que tiene la capacidad de proteger, durante la fase gástrica, unas enzimas digestivas administradas por vía oral al mismo tiempo que permite una liberación más completa y rápida en el tracto digestivo intestinal. A pesar de la presencia de lipasa, el sistema se mantiene estable y funcional enmascarando al mismo tiempo el sabor y el olor.
La invención se refiere a una formulación en forma de partículas lipídicas sólidas, estrictamente hidrófobas, que contienen una o varias enzimas que permiten restablecer a nivel intestinal la función enzimática pancreática exocrina. La formulación en forma de partículas lipídicas sólidas según la invención se caracteriza por que:
- comprende una matriz cerosa estrictamente hidrófoba y no higroscópica,
- es estrictamente hidrófoba y gastroprotegida,
- está desprovista de cualquier traza de disolvente acuoso u orgánico,
- está desprovista de compuestos tensioactivos o anfifílicos o detergentes,
- está desprovista de polímero(s) - en particular de polímero o polímeros de superficies - y de residuo o residuos de dicho o dichos agentes poliméricos. Las partículas lipídicas sólidas se elaboran sin recurrir al uso de tales polímeros,
- se caracteriza por una repartición homogénea de dicha al menos una enzima digestiva dentro de la matriz cerosa sin gradiente radial,
- es biocompatible y dispersable en el medio intestinal,
- no se puede administrar por vía parenteral,
- contiene dicha al menos una enzima digestiva - en particular una pancrelipasa o una o una pluralidad de enzimas pancreáticas o extractos pancreáticos, o enzimas análogas solas o en mezclas - y eventualmente cofactores y coenzimas, y
- permite, además de la gastroprotección, mejorar la estabilidad de dicha al menos una enzima digestiva, acelerar la liberación intestinal asegurando el enmascaramiento del sabor y del olor.
Ventajosamente, la formulación está constituida únicamente de partículas lipídicas sólidas, estando las partículas lipídicas sólidas formadas únicamente por al menos una enzima digestiva y por una matriz cerosa estrictamente hidrófoba, no higroscópica.
Ventajosamente, las partículas lipídicas sólidas tienen un tamaño comprendido entre 150 pm y 800 pm, en particular comprendido entre 250 pm y 550 pm. Son estrictamente hidrófobas, contienen una o más enzimas que permiten restaurar la función digestiva a nivel intestinal.
Ventajosamente, la formulación tiene un punto de fusión comprendido entre 20°C y 65°C, en particular un punto de fusión comprendido entre 20°C y 55°C, preferentemente comprendido entre 30°C y 50°C, aún más preferentemente comprendido entre 32°C y 48°C.
Ventajosamente, la matriz cerosa tiene un punto de fusión comprendido entre 20°C y 65°C, en particular un punto de fusión comprendido entre 20°C y 55°C, preferentemente comprendido entre 30°C y 50°C, aún más preferentemente comprendido entre 32°C y 48°C.
A continuación en el texto, las expresiones “partícula lipídica” y “gránulo lipídico” se entenderán como teniendo el mismo significado.
Se escoge una matriz cerosa que tiene una composición apropiada, compatible en términos de toxicidad, biocompatibilidad, sin inmunogenicidad y biodegradabilidad con la absorción por vía oral. Los componentes de la matriz cerosa se escogen de los componentes ya utilizados para la administración por vía oral, tales como los definidos en la lista GRAS editada por la “Food and Drug Administration”, y de tal forma que las partículas lipídicas sólidas formadas presenten propiedades de incorporación, enmascaramiento del sabor, estabilización y liberación de dicha al menos una enzima digestiva.
Al menos una enzima digestiva es la pancrelipasa, también denominada pancreatina. En todo el texto, los términos “pancrelipasa” o “pancreatina” designan una mezcla de varios tipos de enzimas, las enzimas amilasa, lipasa y proteasa. Se puede obtener una pancrelipasa o pancreatina por extracción a partir del páncreas. Puede ser producida artificialmente u obtenerse a partir de fuentes distintas del páncreas, por ejemplo a partir de microbios, plantas u otros tejidos animales. Cuando proviene de un extracto pancreático, la pancrelipasa se asocia a cofactores. La pancrelipasa está disponible en el comercio, por ejemplo de Nordmark Arzneimittelo Scientific Protein Laboratories.
Ventajosamente y según la invención, dicha al menos una enzima digestiva formulada está estabilizada.
En una realización de una formulación según la presente invención, dicha al menos una enzima digestiva comprende una lipasa. El término “lipasa” designa una enzima que cataliza la hidrólisis de lípidos en glicerol y ácidos grasos simples.
Ejemplos de lipasas convenientes para la realización de la presente invención comprenden una lipasa animal, por ejemplo una lipasa de origen porcino o bovino, una lipasa bacteriana - por ejemplo una lipasa de Pseudomonas (“Pseudomonas lipasa”), una lipasa fúngica, una lipasa vegetal, una lipasa recombinante, una lipasa químicamente modificada, o una mezcla de las mismas.
En una realización de una formulación según la presente invención, al menos una enzima digestiva formulada comprende una amilasa. El término “amilasa” designa enzimas glicósido hidrolasas que descomponen el almidón, por ejemplo, a-amilasas, p-amilasas, Y-amilasas, a-glucosidasas ácidas, amilasas salivales.
Las amilasas utilizables en una formulación según la presente invención se escogen del grupo formado por amilasas animales, amilasas bacterianas, amilasas fúngicas, por ejemplo una amilasa de Aspergillus, una amilasa de Aspergillus oryzae, amilasas vegetales, amilasas químicamente modificadas, o mezclas de las mismas.
En una realización de una formulación según la presente invención, al menos una enzima digestiva es una proteasa. El término “proteasa” designa enzimas, por ejemplo proteinasas, peptidasas o enzimas proteolíticas, que rompen los enlaces peptídicos entre los aminoácidos de las proteínas. Las proteasas se identifican generalmente por su tipo catalítico, por ejemplo, peptidasas de ácido aspártico, cisteína(tiol)-peptidasas, serina-peptidasas, treoninapeptidasas, proteasas alcalinas o semialcalinas, proteasas neutras y nuevas peptidasas.
A título de ejemplos de proteasas que se pueden usar en una formulación según la presente invención, se pueden citar serina-proteasas, treonina-proteasas, cisteína-proteasas, proteasas de ácido aspártico, y esto sin limitación del tipo de proteasas. Una formulación según la presente invención puede comprender al menos una proteasa animal, al menos una proteasa bacteriana, al menos una proteasa fúngica, al menos una proteasa vegetal, al menos una proteasa recombinante, al menos una proteasa químicamente modificada, solas o mezclas.
En la descripción, se designan como enzimas recombinantes las enzimas producidas por recombinación de ADN por una célula huésped apropiada, escogida de cualquiera de las células huésped de bacterias, levaduras, hongos, plantas, animales, o enzimas recombinantes que comprenden una secuencia de aminoácidos homóloga o sustancialmente idéntica a una secuencia natural de enzimas, o que comprende un ácido nucleico homólogo o sustancialmente idéntico a un ácido nucleico que codifica la enzima natural.
Las formulaciones según la presente invención pueden comprender una o más lipasas, una o más amilasas, una o más proteasas, mezclas que comprenden uno o dos, o cada uno, de los diferentes tipos de enzimas.
En una realización, dicha al menos una enzima digestiva es un extracto pancreático porcino o bovino que comprende diversas lipasas, por ejemplo una lipasa, una colipasa, una fosfolipasa A2, una colesterol esterasa, proteasas, por ejemplo una tripsina, una quimotripsina, una carboxipeptidasa A y/o B, una elastasa, una cininogenasa, un inhibidor de tripsina, amilasas, y eventualmente nucleasas - ribonucleasa, desoxirribonucleasa -. En una realización, dicha al menos una enzima digestiva es una mezcla sustancialmente similar al fluido pancreático humano. En aún otra realización, al menos una enzima digestiva es pancrelipasa USP.
Las actividades lipásicas en las composiciones y formas de la presente invención pueden ser de aproximadamente 100 a 100000 UI, y en una realización particular de 500 a 25000 UI por dosis unitaria administrable.
Las actividades de amilasa en las composiciones según la invención están comprendidas entre 100 y 320000 UI por unidad terapéutica o dosis unitaria, y preferentemente entre 1500 y 75000 UI.
Las actividades de proteasa en las composiciones o formas de la presente invención pueden estar comprendidas entre 100 y 180000 UI, y preferiblemente entre 1000 y 80000 UI por dosis unitaria.
En una realización, la actividad de lipasa está comprendida entre aproximadamente 400 y 500 UI, la actividad de amilasa está comprendida entre aproximadamente 1750 y 2750 UI, y la actividad de proteasa está comprendida entre aproximadamente 1200 y 2000 UI.
En una realización, la actividad de lipasa está comprendida entre aproximadamente 4000 y 5000 UI, la actividad de amilasa está comprendida entre aproximadamente 17500 y 27500 UI y la actividad de proteasa está comprendida entre aproximadamente 12000 y 20000 UI.
En otra realización, la actividad de lipasa está comprendida entre aproximadamente 10000 y 12500 UI, la actividad de amilasa está comprendida entre aproximadamente 22000 y 90000 UI, y la actividad de proteasa está comprendida entre aproximadamente 17000 y 75000 UI.
En aún otra realización, la actividad de lipasa está comprendida entre aproximadamente 12 500 y 15 500 UI, la actividad de amilasa está comprendida entre aproximadamente 25000 y 90000 UI, y la actividad de proteasa está comprendida entre aproximadamente 26000 y 100000 UI por dosis unitaria.
En aún otra realización, la actividad de lipasa está comprendida entre aproximadamente 17000 y 25000 UI, la actividad de amilasa está comprendida entre aproximadamente 40000 y 185000 UI, y la actividad de proteasa está comprendida entre aproximadamente 30000 y 125000 UI por dosis unitaria.
Así, la invención tiene por objeto una formulación de enzimas digestivas en una matriz cerosa en forma de partículas lipídicas sólidas, que permite restablecer la función enzimática pancreática exocrina a nivel intestinal.
La matriz cerosa de las partículas lipídicas sólidas de una formulación según la invención está constituida de un compuesto hidrófobo o de una mezcla de compuestos hidrófobos insolubles en agua, sólidos a temperatura ambiente y totalmente desprovistos de compuestos tensioactivos, de residuos de disolventes y agua. Así, se evita cualquier reacción de hidrólisis o de oxidación. A título de ejemplo, se pueden citar las ceras hidrófobas o mezclas de estas ceras hidrófobas, las ceras vegetales, las ceras animales, las ceras sintéticas y/o minerales. La matriz cerosa puede comprender al menos un aceite y al menos un compuesto hidrófobo que permite ajustar el punto de fusión, la dureza, las propiedades fisicoquímicas y las propiedades biológicas tales como la biodegradabilidad. Las partículas pueden contener además aditivos, agentes activos solubles o insolubles tales como partículas minerales. Según la invención, se utilizan como matriz cerosa mezclas cuyo punto de fusión está comprendido entre 20°C y 65°C, preferentemente entre 32°C y 48°C.
Se pueden usar triglicéridos de ácidos grasos C8 a C30, triglicéridos fraccionados, triglicéridos modificados, triglicéridos sintéticos, mezclas de triglicéridos, triglicéridos de cadena media y de cadena larga, y triglicéridos estructurados. También es posible usar otras ceras tales como alcoholes grasos de alto peso molecular, ácidos grasos de cadena hidrocarbonada preferentemente lineal y saturada, ácidos grasos con un número par de átomos de carbono de C12 a C30, ésteres de ácidos y alcoholes de alto peso molecular, en particular ésteres de ácidos grasos de C8 a C30 y de alcohol de C2 a C32. En todos los casos, la mezcla obtenida es sólida - en particular a temperatura ambiente - y se caracteriza por la ausencia de compuestos tensioactivos, por un comportamiento hidrófobo, una no humectación por el agua y la ausencia de higroscopicidad. Los ácidos grasos utilizables en la presente invención son ácidos grasos no neutralizados y no ionizados (es decir, exclusivamente en forma de ácido carboxílico -COOH).
Ventajosamente, la matriz cerosa comprende - en particular consiste en - al menos una cuerpo graso escogido del grupo que consiste en ceras vegetales - en particular cera de carnauba, cera de candelilla, cera de esparto, cera de olivo, cera de arroz, cera de jojoba, cera de jojoba hidrogenada, y ceras absolutas de flores -, ceras de abejas, ceras de abejas modificadas, parafina y derivados de parafina, ozoquerita, poliolefinas, ácidos grasos no neutralizados y no ionizados (es decir, exclusivamente en forma de ácido carboxílico -COOH), ésteres de ácidos grasos - en particular escogidos del grupo formado por ésteres de ácidos grasos de cadenas lineales que tienen un número de átomos de carbono comprendido entre 4 y 30, en particular ésteres de ácido láurico, ésteres de ácidos mirísticos, ésteres de ácido palmítico, y ésteres de ácido esteárico -, triglicéridos, derivados de triglicéridos, aceite de palma, manteca de cacao.
La matriz cerosa comprende - en particular está constituida exclusivamente de - al menos una cera escogida del grupo formado por los triglicéridos y los siguientes derivados, sin que la lista sea limitativa: tri-behenato, tributirato de glicerilo, tricaproato de glicerilo, tricaprilato de glicerilo, tricaprato de glicerilo, triundecanoato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trimiristoleato de glicerilo, tripalmitoleato de glicerilo, trioleato de glicerilo, trilinoleato de glicerilo, trilinolenato de glicerilo, tricaprilato/caprato de glicerilo, tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo, tricaprilato/caprato/estearato de glicerilo, tricaprilato/laurato/estearato de glicerilo, 1,2-caprilato-3-linoleato de glicerilo, 1,2-caprato-3-estearato de glicerilo, 1,2-laurato-3-miristato de glicerilo, 1,2-miristato-3-laurato de glicerilo, 1,3-palmitato-2-butirato de glicerilo, 1,3-estearato-2-caprato de glicerilo, 1,2-linoleato-3-caprilato de glicerilo. También se puede citar el aceite de palma, la cera de carnauba, la cera de Candelilla, la cera de esparto, la manteca de cacao, la ozoquerita, las ceras vegetales como la cera de olivo, la cera de arroz, la cera de jojoba hidrogenada o las ceras absolutas de flores. Las ceras de abejas y las ceras de abejas modificadas también se pueden utilizar como ceras de origen natural. Los ácidos grasos que se pueden usar según la invención se encuentran en forma ácida (es decir en forma de ácido carboxílico -COOH) tales como, por ejemplo, ácido mirístico, ácido láurico, ácido palmítico o también ácido esteárico. Sus sales jabonosas no se pueden usar en ningún caso ya que favorecerían la humectabilidad de la matriz cerosa.
Para mejorar la solubilidad o la dispersión de dicha al menos una enzima digestiva en la matriz, es necesario, a veces, añadir un aceite. Permite poder ajustar el punto de fusión. También se pueden citar los triglicéridos oleosos tales como aceites vegetales, ciertos aceites de pescado, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales parcialmente hidrogenados.
También se pueden usar compuestos comerciales farmacéuticos designados como “Fat hard” constituidos esencialmente de triglicéridos. Ya que trazas residuales de mono- y diglicéridos pueden estar presentes en estos últimos, conviene verificar que se respeta el comportamiento estrictamente hidrófobo y no humectable para poder usar estos productos como materia prima para la matriz. Tal es el caso de los productos suppocires® AM, CM, DM y D.
Además de las ceras mencionadas anteriormente, la matriz cerosa de partículas lipídicas sólidas según la invención puede contener un aceite o una mezcla, por ejemplo un aceite de silicona hidrófobo, escualeno, uno de sus derivados y de sus ésteres.
Se pueden usar otros compuestos oleosos tales como el alcohol oleico, el aceite de girasol, el aceite de palma, el aceite de oliva, los ácidos grasos no neutralizados y no ionizados (es decir, en forma de ácido carboxílico -COOH) y los alcoholes grasos, pero la mezcla obtenida debe caracterizarse por tener un comportamiento hidrófobo y una ausencia de miscibilidad con agua. El experto en la técnica sabe que, para los componentes de la matriz cerosa, la temperatura de fusión por calentamiento de la matriz cerosa no debe superar la temperatura de degradación de los diferentes compuestos.
Se pueden añadir otros compuestos a la matriz cerosa, tales como las parafinas. Se pueden citar los agentes de carga, tales como talco, caolín o mica, los colorantes, los agentes que permiten ajustar el aspecto, el color, la densidad y la dureza de la matriz cerosa. La matriz cerosa contiene una enzima digestiva o una mezcla de enzimas digestivas que pueden estar en forma dispersada o en forma solubilizada en la matriz cerosa, o tener las dos formas.
Según una realización particular de la invención, la matriz cerosa puede estar formada por una mezcla de ceras. Ventajosamente y según la invención, la formulación contiene ácidos grasos (no neutralizados y no ionizados, es decir en forma de ácido carboxílico -COOH) o ésteres de ácidos grasos en una proporción másica comprendida entre 0,5% y 75% de la formulación, preferentemente comprendida entre 1% y 30% de la formulación. A lo largo del texto, la expresión “ácido o ácidos grasos” significa ácido o ácidos grasos no neutralizados y no ionizados (es decir, en forma de ácido carboxílico -COOH).
Ventajosamente y según la invención, cada partícula lipídica sólida comprende una única enzima digestiva.
Ventajosamente y según la invención, la formulación se forma a partir de una mezcla de partículas lipídicas sólidas, comprendiendo cada partícula sólida lipídica una sola enzima digestiva, formando la mezcla de partículas lipídicas sólidas una mezcla de enzimas digestivas.
La invención se refiere también a una preparación galénica que comprende una formulación según la invención. Ventajosamente, la preparación galénica comprende una formulación según la invención y al menos un compuesto adicional escogido del grupo formado por agentes lubricantes - en particular talco -, agentes homogeneizantes - en particular sílice -, ligandos farmacéuticamente aceptables, estabilizantes, agentes de ruptura, colorantes, conservantes, edulcorantes, espesantes - en particular al menos un derivado de celulosa -.
Ventajosamente, dicho compuesto adicional está en una proporción másica comprendida entre aproximadamente 0,1% y 99% en la composición galénica, preferentemente comprendida entre 3% y 32%.
Ventajosamente, la preparación galénica se presenta en una forma escogida del grupo formado por un polvo - en particular un polvo que permite reconstituir una dispersión por adición de agua -, estando dicho polvo contenido en un recipiente unitario o múltiple que se presenta en forma de una bolsita, o de un frasco de vidrio o de polímero o metálico -, de una pastilla, de un comprimido - en particular de un comprimido obtenido por liofilización -, de una cápsula blanda, de una cápsula - en particular de un comprimido, de una pastilla, de una cápsula blanda o de una cápsula envasada en un blíster o en una bolsita de acondicionamiento.
Se designa por “mezcla que contiene el compuesto activo” o “matriz que contiene el principio activo” o “producto que contiene el principio activo”, el resultado de la mezcla de los constituyentes de la matriz cerosa, de los excipientes hidrófobos y de dicha al menos una enzima digestiva después de la fusión.
La invención se refiere también a un procedimiento para preparar una formulación según la invención.
En una realización preferida, la formulación se prepara según un procedimiento que comprende las siguientes etapas: - a/ fusión de la matriz cerosa bajo agitación, después reducción de la temperatura de la matriz cerosa a una temperatura superior de al menos 3°C a la temperatura de fusión de la matriz cerosa,
- b/ adición y dispersión de dicha al menos una enzima digestiva en la matriz cerosa fundida,
- c/ solidificación de la mezcla formada por enfriamiento a una temperatura inferior de al menos 15°C a la temperatura de fusión de la matriz cerosa,
- e/ trituración mecánica a una temperatura inferior de al menos 10°C, y preferiblemente 20°C, al punto de fusión de la mezcla solidificada (de la matriz cerosa que contiene dicha al menos una enzima digestiva), por lo que se forma la formulación de partículas lipídicas sólidas en forma de polvo.
Ventajosamente, el procedimiento según la invención comprende una etapa d/ de pretrituración de la mezcla enfriada formada al final de la etapa c/.
En un procedimiento según la invención, durante la etapa a/, se realiza una preparación de la matriz hidrófoba por fusión de los excipientes y después agitación y reducción de la temperatura a al menos 3°C, preferiblemente 5°C, por encima de la temperatura de fusión de la mezcla final.
Durante la etapa b/, se lleva a cabo una adición y una dispersión de la enzima digestiva en la matriz fundida.
Durante la etapa c/, se lleva a cabo una recuperación y una dispersión de la matriz por enfriamiento a por lo menos 15°C por debajo del punto de fusión de la mezcla obtenida.
Durante la etapa d/, se lleva a cabo una pretrituración.
Durante la etapa e/, se lleva a cabo una trituración a una temperatura de al menos 10°C, y preferiblemente 20°C, por debajo del punto de fusión de la matriz.
Durante la etapa f/, se lleva a cabo una recuperación del polvo de pancrelipasa molida.
En una etapa b/ de un procedimiento según la invención, dicha al menos una enzima digestiva se dispersa a título de principio activo en una cera o una mezcla de ceras y de excipientes estrictamente hidrófobos denominada matriz cerosa hidrófoba previamente fundida. Dicha al menos una enzima digestiva está protegida de cualquier contacto con el oxígeno y el agua, y más generalmente de cualquier estrés químico externo. Se lleva a cabo la adición de dicha al menos una enzima digestiva en la matriz cerosa a una temperatura de la matriz cerosa superior - en particular de por lo menos 3°C, preferentemente 5°C - al punto de fusión de la matriz cerosa, pero siempre por debajo de la temperatura de degradación o de desactivación de dicha al menos una enzima digestiva. La matriz cerosa líquida obtenida, que contiene dicha al menos una enzima digestiva, se solidifica entonces por enfriamiento y después se pretritura.
La mezcla solidificada se tritura entonces a fin de obtener un polvo de granulometría controlada y listo para su uso. Este polvo de partículas lipídicas sólidas se puede dispersar en agua sin riesgo para la o las enzimas digestivas debido a su naturaleza estrictamente hidrófoba.
Esta realización de la formulación es, por lo tanto, rápida y no requiere modificaciones químicas de la o las enzimas digestivas o de tratamiento superficial de las partículas lipídicas sólidas o cristales de la o las enzimas digestivas. Permite incorporar la o las enzimas digestivas a la formulación desde la primera fase de mezcla de los diferentes constituyentes de la formulación. Es poco oneroso y fácil de llevar a cabo. La realización del procedimiento de preparación de una formulación según la presente invención no implica la adición de agentes emulsionantes ni de productos anfífilos, y no necesita tampoco disolventes orgánicos, cuya eliminación sigue siendo todavía difícil y cuyo uso es cada vez más restrictivo. Tampoco implica el uso de ningún agente reo fluidificante. No implica tampoco ningún contacto con agua ni con ninguna composición acuosa durante el procedimiento, evitando cualquier solubilización de enzima o enzimas digestivas hidrosolubles en esta composición acuosa y cualquier extracción de enzima o enzimas digestivas hidrosolubles. La o las enzimas digestivas están distribuidas uniformemente en la matriz cerosa de las partículas lipídicas sólidas, incluso en la superficie de dichas partículas, sin gradiente - en particular sin gradiente radial - de concentración.
La mezcla de los diversos componentes de la matriz cerosa y de dicha al menos una enzima digestiva se lleva a cabo en un reactor termostático o un fundidor. Se funde en primer lugar el componente de la matriz cerosa que tiene el punto de fusión más alto, bajo agitación mecánica apropiada para dispersar todos los componentes.
Por lo tanto, este procedimiento es rápido y no necesita una etapa de agitación larga y delicada.
La mezcla se enfría entonces inmediatamente para proteger la o las enzimas digestivas sensibles y obtener una fase sólida formada de la matriz cerosa y de la o las enzimas digestivas. Según una realización particular de la invención, para cantidades inferiores a 1 kg, el enfriamiento de la matriz cerosa fundida que contiene la o las enzimas digestivas dispersadas se puede llevar a cabo por esparcimiento sobre bandejas de enfriamiento por contacto. La solidificación se obtiene en menos de 120 segundos, las bandejas se colocan entonces en una cámara fría, lo que permite desacoplar las etapas si es necesario.
Para cantidades más importantes, el enfriamiento se puede llevar a cabo por paso en un sistema de enfriamiento continuo. El producto fundido se deposita en forma de gotitas, de filamentos o de película sobre una cinta transportadora de acero inoxidable que atraviesa una cámara de enfriamiento y se recupera en forma sólida a la salida de la cámara de enfriamiento. Se pueden utilizar otros sistemas, tales como los equipados con un cilindro refrigerado.
La temperatura de enfriamiento de la matriz se controla a al menos 15°C por debajo de la temperatura de fusión de la mezcla. Según una realización de la invención, la temperatura de enfriamiento está comprendida entre -195°C y 30°C, y preferiblemente entre -10°C y 5°C.
La matriz cerosa se enfría entonces por contacto o convección antes de ser vertida en el sistema de pretrituración a fin de obtener fragmentos preferiblemente de tamaño inferior a 40 mm, para poder alimentar correctamente la trituradora. Para ello, se pueden utilizar pretrituradoras o cualquier otro sistema apropiado. Algunas mezclas solidificadas son frágiles y se pueden pretriturar y triturar en el mismo dispositivo en una sola etapa, pero a velocidades diferentes.
Ventajosamente y según la invención, al menos una de las etapas c) de solidificación, d) de pretrituración y e) de trituración se lleva a cabo por enfriamiento con carboglace® o nitrógeno líquido.
En una última etapa según la invención, la matriz pretriturada se reduce a polvo por trituración. Un gran número de trituradoras pueden ser utilizadas tales como trituradoras de martillos, de cuchillas, de rotor, de bolas o de chorro. Para facilitar la trituración de la matriz cerosa, una realización consiste en enfriar la matriz para endurecerla y debilitarla. Esta operación interviene antes o durante la etapa de trituración.
El polvo de partículas lipídicas sólidas que comprende la matriz cerosa obtenida al final de la trituración se puede envasar directamente. Este polvo según la invención tiene una granulometría comprendida entre 50 y 1200 micrómetros (gm), y preferentemente entre 150 y 800 micrómetros (gm). En una realización preferida, el polvo tiene una granulometría comprendida entre 250 y 550 micrómetros (gm).
La preparación de la formulación según la invención no implica una etapa de dispersión de una matriz cerosa en una fase acuosa líquida o gelificada. La formulación según la invención y las partículas lipídicas sólidas están desprovistas de agua de superficie y en profundidad, y de cualquier residuo de polímero - en particular de polímero o polímeros de superficie hidrosolubles, en particular reo fluidificantes, susceptibles de interactuar con dicha al menos una enzima digestiva y afectar su estabilidad fisicoquímica, y disminuir la duración de conservación y la tasa de carga.
La invención también se extiende a una preparación galénica que comprende una formulación según la invención. Ventajosamente y según la invención, la preparación galénica contiene al menos un compuesto adicional escogido del grupo formado por agentes lubricantes, agentes homogeneizantes, ligandos farmacéuticamente aceptables, estabilizantes, agentes de ruptura, colorantes, conservantes, edulcorantes, espesantes.
Ventajosamente y según la invención, dicho compuesto adicional se encuentra en una proporción másica comprendida entre aproximadamente 0,1 y 99% en la composición galénica. La capacidad de carga de la matriz cerosa puede extenderse de entre 0,1% y 90% con respecto al peso. El experto en la técnica sabe que, cuando se lleva a cabo la incorporación de estos componentes a la matriz cerosa según la invención, conviene escoger una composición cerosa hidrófoba apropiada para que el procedimiento pueda ser llevado a cabo.
La preparación galénica se puede presentar en una forma galénica convencional tal como un polvo, una cápsula blanda, una cápsula, una pastilla, una pastilla - en particular una pastilla bucodispersable -, un comprimido - en particular un comprimido que resulta de liofilización -, una suspensión acuosa. Puede presentarse en forma de polvo dispersable envasado en bolsita o en frasco que permite obtener una forma líquida.
Ventajosamente, la preparación galénica contiene al menos un compuesto adicional o aditivo escogido del grupo formado por agentes lubricantes - por ejemplo talco -, agentes para mejorar la homogeneidad - como sílice -, ligandos farmacéuticamente aceptables, estabilizantes, agentes de ruptura, disgregantes, colorantes, conservantes, edulcorantes, diluyentes, espesantes - como los derivados de la celulosa -.
Ejemplos de ligandos apropiados incluyen almidones, azúcares tales como lactosa, alcoholes de azúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa, celulosas modificadas con hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa (CMC) sódica, ácido algínico, polivinilpirrolidona (PVP), y sus mezclas.
A título de ejemplos de disgregantes apropiados, se pueden citar fosfato de calcio dibásico, ácido algínico, HPC, CMC, resinas intercambiadoras de iones hinchables, alginatos, formaldehído-caseína, celulosa, croscarmelosa sódica, crospovidona, celulosa, carboximetilalmidón sódico, glicolato de almidón, y sus mezclas. Ejemplos de lubricantes apropiados incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de zinc, talco, ceras, Sterotex®, y sus mezclas, ejemplos de agentes que favorecen la homogeneidad de los polvos tales como dióxido de silicio coloidal, talco, y sus mezclas.
A título de ejemplo, se puede citar como diluyente, celulosa microcristalina, por ejemplo Pharmacel 112 de DFE Pharma, almidón, fosfato de calcio, lactosa tal como Pharmatol, sacarosa, carbonato de magnesio, manitol, sorbitol, y sus combinaciones. En otra realización, las composiciones o formas de dosificación oral de la presente invención pueden comprender una combinación de diluyentes tales como celulosa microcristalina, almidón y lactosa.
La proporción másica de diluyente puede estar comprendida entre aproximadamente 0,1% y 99%, y preferiblemente entre 3% y 32% de la preparación galénica.
En otra realización, las composiciones o formas de dosificación orales de la presente invención pueden comprender una combinación de agentes de ruptura tales como celulosa microcristalina y glicolato de almidón sódico o croscarmelosa sódica y crospovidona.
La proporción másica de disgregante puede estar comprendida entre aproximadamente 0,1% y 25%, preferiblemente entre 0,5% y 6% de la preparación galénica.
El polvo obtenido según la invención se puede envasar en formas unitarias o múltiples, por ejemplo en forma de bolsa, de frasco, de bolsita y blíster.
Otros objetivos, características y ventajas de la invención aparecerán con la lectura de la siguiente descripción de algunas de sus posibles realizaciones, y de los ejemplos dados a título no limitativo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Para algunos de los siguientes ejemplos, los ensayos de enmascaramiento de sabor y de olor se llevaron a cabo en una muestra de 10 individuos. Los productos ensayados nunca se absorben.
Los resultados se expresan según la siguiente escala:
- 1: no se detecta el sabor del principio activo;
- 2: se percibe ligeramente el sabor del principio activo;
- 3: se detecta el sabor del ingrediente activo;
- 4: el sabor del ingrediente activo es todavía aceptable;
- 5: el sabor del ingrediente activo no es aceptable.
El valor del ensayo se calcula llevando a cabo la media de las puntuaciones obtenidas sobre un total máximo de 10 (/10).
Se determina la actividad lipásica según el método de la “Federación Internacional Farmacéutica/Farmacopea Europea” (abreviado a continuación FIP/Ph.Eur.). En este método de análisis estándar, la actividad hidrolítica de la lipasa en la muestra a estudiar se determina utilizando aceite de oliva (USP) a título de sustrato. Los ácidos grasos libres liberados de los triglicéridos del aceite de oliva se titulan con una disolución de hidróxido de sodio a un pH constante de 9,0. La actividad lipásica de la muestra se determina comparando la velocidad a la que la muestra hidroliza una emulsión de aceite de oliva con la velocidad a la que una suspensión de un polvo de referencia de páncreas estándar hidroliza el mismo sustrato en las mismas condiciones.
Ejemplo 1 : Preparación de una formulación de pancreatina estabilizada, con sabor enmascarado, gastroprotegida, de liberación rápida.
Composición:
- Triglicéridos PPM1 (Stéarinerie Dubois) 0,94 kg
- Cera 0,1 kg
- Pancreatina 1,625 kg
- Talco 0,020 kg
- Sílice 0,005 kg
En un reactor de 5 litros con termostato, se lleva el compuesto con el punto de fusión más alto 5°C por encima de su temperatura de fusión, después, se añaden progresivamente los diferentes compuestos desde el punto de fusión más alto al menos alto. La temperatura de la mezcla se baja progresivamente para ser mantenida a 3°C por encima de la temperatura de fusión de la nueva mezcla obtenida, aquí 48°C. Se añade la pancreatina al final. La dispersión de la pancreatina en la matriz cerosa fundida se lleva a cabo mediante un sistema de agitación equipado con un móvil en forma de ancla a una velocidad de 200 rpm. Se aplica entonces una agitación con una turbina Turrax T25 a 4500 rpm durante 6 min para obtener una dispersión completa.
La matriz cerosa que contiene la pancreatina se solidifica por flujo sobre un cilindro rotativo equipado con un raspador, cuya temperatura es de 0°C.
Los fragmentos recuperados con un tamaño medio de 4 milímetros se enfrían entonces con carboglace®. La mezcla se pretritura y después se tritura con la ayuda de una trituradora de cuchillas del tipo Retsch GM Inox.
Velocidad: 3000 (rpm)
Duración: 90 segundos
Granulometría: diámetro promedio de 565 micrómetros (pm);
Este polvo que comprende pancreatina se evalúa entonces mediante un ensayo de sabor. El resultado es un valor promedio de 1,20 en el ensayo de sabor.
Siendo el valor promedio inferior a 2; el sabor y el olor de la pancreatina no son detectables y no se constata ninguna sensación de irritación de las mucosas.
Ejemplo 2 : Preparación de polvo que contiene pancreatina gastroprotegida, estabilizada, con sabor enmascarado y liberación intestinal acelerada. Esta formulación está destinada a la elaboración de un producto dedicado al tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina.
Composición:
- Triglicéridos PPM1 (Stéarinerie Dubois) 0,69 kg
- Ácido esteárico 0,058 kg
- Pancreatina 1,325 kg
- Talco 0,020 kg
- Sílice 0,005 kg
- Aroma a menta 0,009 kg
El polvo se prepara según el protocolo descrito en el Ejemplo 1. El polvo obtenido se caracteriza por la ausencia de detección del sabor a pancreatina con una puntuación de 1,2 en el ensayo de sabor.
El polvo obtenido se caracteriza por un sabor a menta marcado con una puntuación de 5 en el ensayo de sabor.
Ejemplo 3 : Preparación de un polvo hidrodispersable, que contiene partículas cargadas de enzimas digestivas para vía oral.
Composición:
- Partículas según el Ejemplo 1 100 g
- Aroma a frutos rojos 8 g
- Aspartamo 4 g
- Goma Xantana (Xanthural 180) 1 g
- Talco 0,5 g
- Sílice coloidal 0,1 g
En una mezcladora de polvos del tipo Turbula (WAB France), se colocan los constituyentes de la composición. Después de mezclar, el polvo se reparte en bolsitas unitarias de 0,25 g. La recuperación mediante 50 ml de agua permite reconstituir una dispersión acuosa. El ensayo de sabor realizado sobre la dispersión no da ninguna detección del principio activo.
Ejemplo 4 : Preparación de partículas que contienen pancrelipasa
Composición:
- Mezcla de Triglicéridos (MP 45°C) 700 g
- Triglicéridos DUB PP (Stéarinerie Dubois) 100 g
- Pancreatina 1600 g
- Talco 10 g
- Hidrogenocarbonato de sodio 5g
- Sílice (Aérosil) 2g
En un reactor de 500 ml con termostato, se lleva el compuesto con el punto de fusión más alto, los triglicéridos DUB PP, a 50°C, después se añaden progresivamente los diferentes compuestos desde el punto de fusión más alto al menos alto. La temperatura de la mezcla se baja progresivamente para mantenerla a 45°C. Durante la adición de la composición, la velocidad de agitación de la hélice tripala es de 100 rpm.
Se añade la pancreatina al final. La dispersión de la pancreatina en la fase lipídica se lleva a cabo con la ayuda de un sistema de agitación tipo turbina de marca Turrax T25 a una velocidad de 6000 rpm. La matriz se solidifica por flujo sobre un tambor rotativo de acero inoxidable de 55 cm de diámetro, cuya temperatura se lleva a -10°C, girando a 5 rpm y equipado de una lámina tangencial destinada a desenganchar la matriz solidificada de la superficie. Los fragmentos recuperados, de un tamaño promedio de 25 milímetros, se pretrituran y después se trituran con la ayuda de una trituradora de cuchillas de tipo Retsch GM200 cocargada con hielo seco según las condiciones:
- Pretrituración: 20 segundos a 1500 rpm
- Trituración: 70 segundos a 3000 rpm
Las partículas así obtenidas tienen un tamaño promedio de 482 micrómetros (gm).
Ensayo de estabilidad en disolución de ácido clorhídrico 0,1N: la estabilidad de la formulación se determina siguiendo la evolución de la actividad lipásica en función del tiempo. Los resultados se expresan como porcentaje de la actividad inicial en función del tiempo y se dan en la Tabla 1 a continuación. La actividad lipásica se determina después de la neutralización a pH 7 mediante la adición de una disolución de NaOH 0,02 N.
Tabla 1
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La pancreatina formulada según la invención conserva al menos el 95% de su actividad lipásica después de una hora de incubación a 37°C en medio de ácido clorhídrico 0,1 N bajo agitación (30 rpm).
Ensayo de velocidad de liberación de lipasas en condiciones de pH intestinal. Se mide la actividad lipásica por hidrólisis de los ácidos grasos liberados a partir de los triglicéridos del aceite de oliva por titulación con una disolución (NaOH 0,02 N) a un pH constante de 9,0 y 37°C. El sustrato es una disolución de aceite de oliva de la farmacopea, preparada según el protocolo “FIP lipasa” adaptado para la preparación de 400 ml:
- Sustrato 240 ml, de los cuales 24,5% aceite de oliva emulsionado con la ayuda de goma arábiga;
- H2Od: 140 ml
- Disolución de taurocolato de sodio (0,5%): 20 ml
- Cantidad de pancreatina: 500 UI.
Los resultados se dan en la Tabla 2 a continuación. Los resultados se expresan en milimoles (mmoles) de ácidos grasos liberados.
Tabla 2
Figure imgf000012_0002
A los 20 minutos, la cantidad de ácido graso liberado es cuatro veces mayor con la formulación 5 según la invención que con la formulación comercial de pancreatina basada en el revestimiento denominado de “enterocoating”.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Formulación de al menos una enzima digestiva, comprendiendo la formulación unas partículas lipídicas sólidas, siendo las partículas lipídicas sólidas:
- de tamaño comprendido entre 50 gm y 1200 gm,
- estrictamente hidrófobas,
- libres de agua, de disolvente orgánico, de compuesto tensioactivo y de polímero,
y que comprenden:
- al menos una enzima digestiva,
- una matriz cerosa estrictamente hidrófoba, no higroscópica,
en las que, dicha al menos una enzima digestiva:
- tiene una repartición homogénea en cada partícula lipídica sólida de la formulación,
- está repartida sin gradiente de distribución hacia el interior de la matriz cerosa, y
- representa entre 0,1% y 90% de la masa de la formulación,
teniendo la formulación un punto de fusión comprendido entre 20°C y 65°C.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada por que las partículas lipídicas sólidas tienen un tamaño comprendido entre 150 gm y 800 gm, y en particular entre 250 gm y 550 gm.
3. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por que el punto de fusión está comprendido entre 20°C y 55°C.
4. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la matriz cerosa está constituida de al menos un cuerpo graso escogido del grupo formado por ceras vegetales, ceras de abejas, ceras de abejas modificadas, parafina y derivados de parafina, ozoquerita, poliolefinas, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, derivados de triglicéridos, aceite de palma y manteca de cacao.
5. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que contiene ácidos grasos o ésteres de ácidos grasos en una proporción másica comprendida entre 0,5% y 75% de la formulación.
6. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que cada partícula lipídica sólida comprende una única enzima digestiva.
7. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que está formada de una mezcla de partículas lipídicas sólidas, comprendiendo cada partícula lipídica sólida una única enzima digestiva, formando la mezcla de partículas lipídicas sólidas una mezcla de enzimas digestivas.
8. Preparación galénica que comprende una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que contiene al menos un compuesto adicional escogido del grupo formado por agentes lubricantes, agentes homogeneizantes, ligandos farmacéuticamente aceptables, estabilizantes, agentes de ruptura, disgregantes, colorantes, conservantes, edulcorantes, diluyentes y espesantes.
9. Preparación galénica según la reivindicación 8, caracterizada por que dicho compuesto adicional se encuentra en una proporción másica comprendida entre aproximadamente 0,1% y 99% en la composición galénica.
10. Preparación galénica según una de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada por que se presenta en una forma escogida del grupo formado por un polvo, un comprimido, una pastilla, una cápsula blanda y una cápsula.
11. Procedimiento para preparar una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que comprende las siguientes etapas:
- a/ fusión de la matriz cerosa bajo agitación, después disminución de la temperatura de la matriz cerosa a una temperatura superior de al menos 3°C al punto de fusión de la matriz cerosa,
- b / adición y dispersión de dicha al menos una enzima digestiva en la matriz cerosa fundida,
- c/ solidificación de la mezcla formada por enfriamiento a una temperatura inferior de al menos 15°C al punto de fusión de la matriz cerosa,
- e/ trituración mecánica a una temperatura inferior de al menos 10°C, y preferentemente 20°C, al punto de fusión de la mezcla solidificada, mediante lo cual se forma la formulación de partículas lipídicas sólidas en forma de polvo.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que comprende una etapa d/ de pretrituración, y por que al menos una de las etapas c/ de solidificación, d/ de pretrituración y e/ de trituración se lleva a cabo por enfriamiento con carboglace o con nitrógeno líquido.
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