KR20200136959A - 소화 효소의 장 방출용 제형, 제조 방법 및 생약 제제 - Google Patents

소화 효소의 장 방출용 제형, 제조 방법 및 생약 제제 Download PDF

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KR20200136959A
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 소화 효소의 제형에 관한 것이며, 이러한 제형은:
- 크기가 50 μm 내지 1200 μm이고,
- 엄격하게 소수성이고,
- 물, 유기 용매, 계면활성제 화합물 및 중합체를 함유하지 않는 고체 지질 입자를 포함하고:
- 적어도 하나의 소화 효소,
- 엄격하게 소수성인, 비-흡습성 왁스성 매트릭스를 포함하며,
여기서 상기 적어도 하나의 소화 효소는:
- 제형의 각각의 고체 지질 입자 속에서 균질한 분배를 가지고,
- 왁스성 매트릭스의 내부를 향해 분배 구배없이 분배되고,
- 제형의 질량의 0.1% 내지 90%를 나타내고,
상기 제형은 융점이 20℃ 내지 65℃이다.

Description

소화 효소의 장 방출용 제형, 제조 방법 및 생약 제제
본 발명은 적어도 하나의 소화 효소의 장 방출용 제형에 관한 것이다. 본 발명은 위를 통과한 전달 동안 적어도 하나의 소화 효소를 보호하고 장 소화 기능의 생체내(in vivo) 복원을 위한, 위-보호 제형으로 명명된 제형에 관한 것이다.
제FR2913884호는 이온화불가능한 소수성 생약 시스템을 개시하고 있다.
본 발명은 고체 형태의, 엄격하게 소수성이고, 비-흡습성이며, 주사불가능한 액체 입자이고, 어떠한 물도 함유하지 않고, 어떠한 계면활성제도 함유하지 않으며, 어떠한 유화제도 함유하지 않고, 어떠한 미량의 용매도 함유하지 않으며, 어떠한 미량의 전단-박화 친수성 중합체(shear-thinning hydrophilic polymer)도 함유하지 않고, 결함이 있는 외분비 췌장 활성에 대한 보충시 장 속에서 외분비 췌장 효소 활성을 확립하기 위한 적어도 하나의 효소를 함유하는, 위-보호 제형에 관한 것이다. 이러한 제형 및 이러한 제형의 경구 투여를 위해 의도된 생약 형태는 외분비 췌장 부전증(exocrine pancreatic insufficiency)을 치료하기 위해 의도된다.
외분비 췌장 부전증(EPI)의 치료는 췌장에 의한 외분비 소화 효소의 생산 부재를 극복하기 위한, 췌장 효소(PERT) 또는 판크레아틴의 경구 투여를 기반으로 한다.
의약 물질 판크레리파제는 주로 3개 부류의 효소: 리파제, 프로테아제 및 아밀라제, 및 또한 이의 다양한 보조인자 및 보조효소의 조합이다. 이러한 효소는 췌장 내에서 천연적으로 생산되며 지방, 단백질 및 탄수화물의 소화에 필수적이다. 의약적 판크레리파제는 전형적으로 돼지 췌장 샘으로부터 제조된다. 판크레리파제의 다른 공급원, 예를 들면, 제US 6 051 220호, 제US 2004/0057944호 및 제WO 2006/044529호에 기술된 것을 사용할 수 있다. 효소는 지방의 글리세롤 및 지방산으로의 가수분해, 전분의 덱스트린 및 당으로의 가수분해, 및 단백질의 아미노산 및 유도된 물질로의 가수분해를 촉매한다. 천연의 췌장 효소는 산에 매우 민감하므로 외분비 췌장 효소를 보충하기 위한 췌장 효소의 경구 공급은 문제를 지니고 있다. 이러한 경구적으로 공급된 효소는 위를 통한 이의 통과 동안 분해된다. 리파제는 산-매개된 불활성화에 대해 가장 민감하다. 장관에 도달할 수 있는 소화 효소의 경구 투여를 가능하도록 하기 위해, 산업에서는 제US 8221747호 및 제US 8246950호에 기술된 바와 같은 중합체성 코팅에 의한, 다양한 제형 방법을 개발하여 왔다.
코팅 기술, 또는 "중합체성 코팅"은 특허 제WO 00/30617호 및 제WO 02/092106호에 기술된 바와 같이, 활성 성분 주변에 절연 화합물(insulating compound), 중합체 또는 혼합물의 외부 층을 생산하여 이를 외부 매질로부터 절연시키는 것으로 이루어져 있다. 많은 천연 또는 합성 중합체 화합물을 사용하여 이러한 외부 층을 제조하여 왔다. 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 에틸셀룰로즈, CMC, HPMC 프탈레이트 및 이러한 생성물의 혼합물, 그러나 또한 아크릴레이트 중합체 및 이의 유도체가 주로 구분된다. 이러한 기술은 지속-방출형(sustained-release form)의 제조 및 위-보호를 위해 흥미로운 결과를 제공하였다. 수중에서 이러한 제형은 시간이 지남에 따라 불안정하게 남아있으며, 이는 시럽 및 현탁액과 같은 수성 형태의 제조와 비혼용성이 되도록 한다.
그러나, 판크레리파제에 사용된 이러한 제형은 문헌: World J. Gastroenterol. 2014 September 7; 20(33): 11467-1148에 나타낸 바와 같은 일정한 수의 단점을 갖는다. 이러한 제형을 사용한 생성물의 치료학적 반응은 낮다. 평균 입자 크기는 1.5 mm 초과이어서, 위 속에서 음식물과 분리되어 장 관(intestinal tract) 속에서 불충분한 혼합을 야기한다. 최종적으로, 장내로의 효소의 방출은 불충분하고 너무 낮다.
따라서, 판크레리파제 및/또는 췌장 효소의 신속하고 완전한 방출을 지니고, 이의 입자 크기가 1.5 mm 미만이고 환자, 특히 장 제형, 소아 환자에 의한 용이한 섭취가 양립될 수 있어 치료와의 보다 우수한 상용성을 보증하는 장 제형에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 이러한 단점을 극복하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
- 위장 속에서 직면하는 조건에 대해 소화 효소의 보호(위-보호)를 가능하도록 하고,
- 맛을 차폐(masking)시켜, 즉석의 맛-차폐된 수성 형태의 제조가 가능하도록 하고,
- 장 매질 내로 신속히 방출되도록 하며,
- 점막 과민성 효과(mucosal irritability)를 차폐할 수 있는, 소화 효소 투여용 신규 제형을 제시하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 소화 효소의 제형, 특히 장 방출용 제형에 관한 것이며, 이러한 제형은 고체 지질 입자를 포함하고,
- 고체 지질 입자는:
- 크기가 50 μm 내지 1200 μm(마이크로미터)이고,
- 엄격하게 소수성이며,
- 물, 유기 용매, 계면활성제 화합물 및 중합체, 특히 표면 중합체를 함유하지 않으며,
하기를 포함하며:
- 판크레리파제, 췌장 효소 및 이의 유사체로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 소화 효소, 특히 적어도 하나의 소화 효소, 및
- 엄격하게 소수성인, 비-흡습성 왁스성 매트릭스,
여기서, 상기 적어도 하나의 소화 효소는:
- 제형의 각각의 고체 지질 입자 내 균질한 분배를 가지고,
- 왁스성 매트릭스의 내부를 향해 분배 구배(distribution gradient) 없이 분배되며,
- 제형의 질량의 0.1% 내지 90%를 나타내고,
상기 제형은 20℃ 내지 65℃의 융점을 갖는다.
본 발명자는 전체적으로 예측하지 못하게, 엄격하게 소수성인 고체 지질 입자가 췌장 소화 효소(들) 또는 췌장 효소 유사체(들)의 신속한 방출을 지닌 제형의 제조에 안정하게 사용될 수 있으며, 이는 장성(enteric), 즉 소화 효소의 보호를 가능하도록 하며, 위 상(gastric phase) 동안 실질적으로 변형된 고체 지질 입자화 구조가 없다.
본 발명에 따른 제형은 위 상 동안에 경구적으로 전달된 소화 효소를 보호하는 능력을 가지지만 동시에 장 소화 관 속에서 신속하고 보다 완전한 방출을 허용함을 특징으로 한다. 리파제의 존재에도 불구하고, 시스템은 안정하고 기능성으로 남지만 동시에 맛 및 냄새를 차폐한다.
본 발명은 장 속에서 외분비 췌장 효소 기능을 재-확립하기 위한 하나 이상의 효소를 함유하는, 고체, 엄격하게 소수성인 지질 입자 형태의 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 고체 지질 입자 형태의 제형은:
- 엄격하게 소수성이고 비-흡습성의 왁스성 매트릭스를 포함하고,
- 엄격하게 소수성이고 위-보호되고,
- 어떠한 미량의 수성 또는 유기 용매도 함유하지 않고,
- 계면활성제 또는 양친매성 또는 세제 화합물을 함유하지 않고,
- 중합체(들), 특히 표면 중합체(들), 및 이러한 중합체성 제제(들)의 잔류물(들)을 함유하지 않고, 고체 지질 입자는 이러한 중합체의 사용을 필요로 하지 않고 생산되며,
- 방사상 구배(radial gradient)없이 왁스성 매트릭스 내에서 상기 적어도 하나의 소화 효소의 균질한 분배를 특징으로 하고,
- 장 매질 속에서 생체적합성이고 분산가능하며,
- 비경구적으로 투여될 수 없고,
- 단독 또는 혼합물로서 상기 적어도 하나의 소화 효소, 특히 판크레리파제 또는 하나 이상의 췌장 효소 또는 췌장 추출물, 또는 유사 효소, 및 임의로 보조인자 및 보조효소를 함유하고,
- 위-보호를 제공하는 것 외에도, 맛 및 냄새의 차폐를 보증하면서, 상기 적어도 하나의 소화 효소의 안전성을 개선시키고 장 방출을 가속화하는 것을 가능하도록 함을 특징으로 한다.
유리하게는, 제형은 고체 지질 입자로 주로 이루어지며, 고체 지질 입자는 적어도 하나의 소화 효소 및 엄격하게 소수성인, 비-흡습성 왁스성 매트릭스로부터 형성된다.
유리하게는, 고체 지질 입자는 150 μm 내지 800 μm 및 특히 250 μm 내지 550 μm의 크기를 갖는다. 이들은 장 속에서 소화 기능을 재-확립하기 위한 하나 이상의 효소를 함유하는, 엄격하게 소수성이다.
유리하게는, 제형은 20℃ 내지 65℃의 융점, 특히 20℃ 내지 55℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 심지어 보다 바람직하게는 32℃ 내지 48℃의 융점을 갖는다.
유리하게는, 왁스성 매트릭스는 20℃ 내지 65℃의 융점, 특히 20℃ 내지 55℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 심지어 보다 바람직하게는 32℃ 내지 48℃의 융점을 갖는다.
하기 내용에서, 용어 "지질 입자" 및 "지질 과립"은 동일한 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
독성, 생체적합성, 면역원성 및 생체분해능의 부재의 측면에서 상용성인, 경구 흡수되는 적합한 조성물을 갖는 왁스성 매트릭스가 선택된다. 왁스성 매트릭스의 구성성분은 경구 투여용으로 이미 사용된 구성성분, 예를 들면, 식품 의약국(Food and Drug Administration)에 의해 발표된 GRAS에 정의된 것으로부터 선택함으로써, 형성된 고체 지질 입자가 상기 적어도 하나의 소화 효소를 포함하고, 맛을 차폐하고, 이를 안정화 및 방출하는 특성을 갖도록 한다.
적어도 하나의 소화 효소는 판크레아틴으로 또한 알려진 판크레리파제이다. 내용 전체에서, 용어 "판크레리파제" 및 "판크레아틴"은 수개 유형의 효소, 아밀라제, 리파제 및 프로테아제 효소의 혼합물을 나타낸다. 판크레리파제 또는 판크레아틴은 췌장으로부터의 추출에 의해 수득될 수 있다. 이는 인공적으로 생산될 수 있거나, 췌장 외에 다른 공급원, 예를 들면, 미생물, 식물 또는 다른 동물 조직으로부터 수득될 수 있다. 판크레리파제는 췌장 추출물로부터 기원하는 경우, 보조인자와 회합된다. 판크레리파제는 예를 들면, Nordmark Arzneimittel 또는 Scientific Protein Laboratories로부터 상업적으로 이용가능하다.
유리하게는 및 본 발명에 따라서, 상기 적어도 하나의 제형화된 소화 효소는 안정화된다.
본 발명에 따른 제형의 일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 소화 효소는 리파제를 포함한다. 용어 "리파제"는 지질의 글리세롤 및 단순 지방산으로의 가수분해를 촉매하는 효소를 나타낸다.
본 발명을 수행하는데 적합한 리파제의 예는 동물 리파제, 예를 들면, 돼지 또는 소 기원의 리파제, 세균 리파제, 예를 들면, 슈도모나스(Pseudomonas) 세균으로부터의 리파제(슈도모나스 리파제), 진균 리파제, 식물 리파제, 재조합 리파제, 화학적으로 개질된 리파제, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 제형의 일 구현예에서, 적어도 하나의 제형화된 소화 효소는 아밀라제를 포함한다. 용어 "아밀라제"는 전분을 분해하는 하이드롤라제 효소, 예를 들면, α-아밀라제, β-아밀라제, γ-아밀라제, α-글루코시다제 산 및 타액 아밀라제를 나타낸다.
본 발명에 따른 제형에 사용될 수 있는 아밀라제는 동물 아밀라제, 세균 아밀라제, 진균 아밀라제, 예를 들면, 아스퍼길러스(Aspergillus) 진균으로부터의 아밀라제, 아스퍼길러스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터의 아밀라제, 식물 아밀라제, 화학적으로 개질된 아밀라제, 또는 이의 혼합물로부터 형성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 제형의 일 구현예에서, 적어도 하나의 소화 효소는 프로테아제이다. 용어 "프로테아제"는 효소, 예를 들면, 단백질의 아미노산 사이의 펩타이드 결합을 파괴하는 프로테이나제, 펩티다제 또는 단백질분해 효소를 나타낸다. 프로테아제는 일반적으로 이의 촉매 유형, 예를 들면, 아스파르트산 펩티다제, 시스테인(티올)-펩티다제, 세린-펩티다제, 트레오닌-펩티다제, 알칼리성 또는 반-알칼리성 프로테아제, 중성 프로테아제 및 신규 펩티다제로 확인된다.
본 발명에 따른 제형에 사용될 수 있는 프로테아제의 예로서, 프로테아제의 유형의 제한없이, 세린-프로테아제, 트레오닌-프로테아제, 시스테인-프로테아제, 아스파르트산 프로테아제가 언급될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 적어도 하나의 동물 프로테아제, 적어도 하나의 세균 프로테아제, 적어도 하나의 진균 프로테아제, 적어도 하나의 식물 프로테아제, 적어도 하나의 재조합 프로테아제, 적어도 하나의 화학적으로 개질된 프로테아제를 단독으로 또는 혼합물로서 포함할 수 있다.
명세서에서, 용어 "재조합 효소"는 효소의 천연 서열과 동종이거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 천연 효소를 암호화하는 핵산과 동종이거나 실질적으로 동일한 핵산을 포함하는 세균, 효모, 진균, 식물 또는 동물의 숙주 세포 중으로부터 임의의 하나로부터 선택된, 적합한 숙주 세포에 의해 DNA 재조합으로 생산된 효소를 나타낸다.
본 발명에 따른 제형은 하나 이상의 리파제, 하나 이상의 아밀라제, 하나 이상의 프로테아제, 다양한 유형의 효소 중 하나 또는 2개 또는 각각을 포함하는 혼합물을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 소화 효소는 다양한 리파제, 예를 들면, 리파제, 코리파제, 포스포리파제 A2, 콜레스테롤 에스테라제, 프로테아제, 예를 들면, 트립신, 키모트립신, 카복시펩티다제 A 및/또는 B, 엘라스타제, 키니노게나제, 트립신 억제제, 아밀라제, 및 임의로 뉴클레아제-리보뉴클레아제 또는 데옥시리보뉴클레아제를 포함하는 돼지 또는 소 췌장 추출물이다. 일 구현예에서, 상기 적어도 하나의 소화 효소는 사람 췌장 유체와 실질적으로 유사한 혼합물이다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 소화 효소는 판크레리파제 USP이다.
본 발명의 조성물 및 형태에서 리파제 활성은 투여가능한 단위 용량당 약 100 내지 100 000 IU, 및 특수한 구현예에서 500 내지 25 000 IU일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 속의 아밀라제 활성은 치료학적 단위 또는 단위 용량당 100 내지 320 000 IU, 및 바람직하게는 1500 내지 75 000 IU이다.
본 발명의 조성물 또는 형태의 프로테아제 활성은 단위 용량당 100 내지 180 000 IU, 및 바람직하게는 1000 내지 80 000 IU이다.
일 구현예에서, 리파제 활성은 약 400 내지 500 IU이고, 아밀라제 활성은 약 1750 내지 2750 IU이며 프로테아제 활성은 약 1200 내지 2000 IU이다.
일 구현예에서, 리파제 활성은 약 4000 내지 5000 IU이고, 아밀라제 활성은 약 17 500 내지 27 500 IU이고 프로테아제 활성은 약 12 000 내지 20 000 IU이다.
다른 구현예에서, 리파제 활성은 약 10 000 내지 12 500 IU이고, 아밀라제 활성은 약 22 000 내지 90 000 IU이며 프로테아제 활성은 약 17 000 내지 75 000 IU이다.
여전히 다른 구현예에서, 단위 용량당 리파제 활성은 약 12 500 내지 15 500 IU이고, 아밀라제 활성은 약 25 000 내지 90 000 IU이며 프로테아제 활성은 약 26 000 내지 100 000 IU이다.
여전히 다른 구현예에서, 단위 용량당 리파제 활성은 약 17 000 내지 25 000 IU이고, 아밀라제 활성은 약 40 000 내지 185 000 IU이고 프로테아제 활성은 약 30 000 내지 125 000 IU이다.
따라서, 본 발명의 하나의 대상체(subject)는 장 속에서 외분비 췌장 효소 기능을 재확립하기 위한, 고체 지질 입자의 형태의 왁스성 매트릭스 속의 소화 효소의 제형이다.
본 발명에 따른 제형의 고체 지질 입자의 왁스성 매트릭스는 물 속에서 불용성이고, 실온에서 고체이며 전적으로 계면활성제 화합물, 용매 잔류물(residues) 및 물을 함유하지 않는 소수성 화합물 또는 소수성 화합물의 혼합물로 이루어진다. 따라서, 임의의 가수분해 또는 산화 반응은 피해진다. 예로써, 소수성 왁스 또는 이러한 소수성 왁스, 식물성 왁스, 동물성 왁스 및 합성 및/또는 광물성 왁스의 혼합물이 언급될 수 있다. 왁스성 매트릭스는 적어도 하나의 오일(oil) 및 융점, 경도, 생리화학적 특성 및 생물학적 특성, 예를 들면, 생체분해능을 조절하기 위한 적어도 하나의 소수성 화합물을 포함할 수 있다. 입자는 또한 가용성 또는 불용성 첨가제 또는 활성제, 예를 들면, 광물 입자를 함유할 수 있다. 본 발명에 따라서, 20℃ 내지 65℃, 바람직하게는 32℃ 내지 48℃의 융점을 지닌 화합물이 왁스성 매트릭스로서 사용된다.
C8 내지 C30 지방산의 트리글리세라이드, 분획화된 트리글리세라이드, 개질된 트리글리세라이드, 합성 트리글리세라이드, 트리글리세라이드 혼합물, 중쇄 및 장쇄 트리글리세라이드 및 구조화된 트리글리세라이드를 사용할 수 있다. 다른 왁스, 예를 들면, 고 분자량의 지방 알코올, 바람직하게는 직쇄 및 측쇄인 탄화수소계 쇄를 지닌 지방산, C12 내지 C30의 짝수 탄소 원자를 지닌 지방산 산 및 고 분자량의 산의 및 알코올의 에스테르, 특히, C8 내지 C30 지방산의 및 C2 내지 C32 알코올의 에스테르를 사용하는 것도 가능하다. 모든 경우에서, 수득된 혼합물은 특히 실온에서 고체이고, 소수성 거동, 물과의 비-습윤능 및 흡습성의 부재에 의해 특징화된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 지방산은 비-중화되고 비-이온화된 지방산이다(즉, 이들은 전적으로 카복실산 형태 -COOH이다).
유리하게는, 왁스성 매트릭스는 식물 왁스로부터, 특히, 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 에스파르토 잔디 왁스, 올리브 왁스, 벼 왁스, 호호바 왁스, 수소화된 호호바 왁스 및 꽃의 무수 왁스, 밀납, 개질된 밀납, 파라핀 및 파라핀 유도체, 지랍(ozokerite), 폴리올레핀, 비-중화되고 비-이온화된 지방산(즉, 전적으로 카복실산 형태 -COOH), 특히 탄소수가 4 내지 30인 직쇄 지방산의 에스테르로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 지방산 에스테르, 특히 라우르산 에스테르, 미리스트산 에스테르, 팔미트산 에스테르 및 스테아르산 에스테르-트리글리세라이드, 트리글리세라이드 유도체, 야자 오일 및 코코아 버터로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 지방산 에스테르로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 지방 물질을 포함하고, 특히 이로 이루어진다.
왁스성 매트릭스는 다음의 트리글리세라이드 및 유도체로부터 형성되나, 이에 한정되지 않는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 왁스를 포함하고 특히 이로 전적으로 이루어진다: 트리베헤네이트, 글리세릴 트리부티레이트, 글리세릴 트리카프로에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리운데카노에이트, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리미리스톨레이트, 글리세릴 트리팔미톨레이트, 글리세릴 트리올레이트, 글리세릴 트리리놀레이트, 글리세릴 트리리놀레네이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/라우레이트/스테아레이트, 글리세릴 1,2-카프릴레이트-3-리놀레이트, 글리세릴 1,2-카프레이트-3-스테아레이트, 글리세릴 1,2-라우레이트-3-미리스테이트, 글리세릴 1,2-미리스테이트-3-라우레이트, 글리세릴 1,3-팔미테이트-2-부티레이트, 글리세릴 1,3-스테아레이트-2-카프레이트, 글리세릴 1,2-리놀레이트-3-카프릴레이트. 또한 야자 오일, 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 에스파르토 잔디 왁스, 코코아 버터, 지랍, 식물 왁스, 예를 들면, 올리브 왁스, 벼 왁스, 수소화된 호호바 왁스 또는 꽃의 무수 왁스가 언급될 수 있다. 밀납 및 개질된 밀납을 또한 천연 기원의 왁스로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 지방산은 산 형태(즉, 카복실산 형태 -COOH), 예를 들면, 미리스트산, 라우르산, 팔미트산 또는 스테아르산이다. 이러한 지방산의 염은 비누를 형성하므로, 이들은 왁스성 매트릭스의 습윤능을 촉진할 수 있으므로 어떠한 방식으로도 사용될 수 없다.
매트릭스 속에서 상기 적어도 하나의 소화 효소의 용해도 또는 분산을 개선시키기 위해, 오일을 가하는 것이 때때로 필요하다. 이는 융점을 조절하는 것을 가능하도록 한다. 또한 오일성 트리글리세라이드, 예를 들면, 식물 오일, 특정의 어류 오일, 수소화된 식물 오일 및 부분적으로 수소화된 식물 오일이 언급될 수 있다.
트리글리세라이드로 필수적으로 이루어진, "경질 지방(hard fat)"으로서 나타낸 약제학적 시판 화합물이 또한 사용될 수 있다. 잔류하는 미량의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드가 내부에 존재할 수 있으므로, 매트릭스에 대한 출발 물질로서 이러한 생성물을 사용할 수 있도록 하기 위하여 엄격하게 소수성이고 비-습윤가능한 특성이 실제로 중요시되는지를 점검하여야 한다. 이는 Suppocire® AM, CM, DM 및 D로 명명된 생성물에 대한 경우이다.
상기 언급된 왁스 외에도, 본 발명에 따른 고체 지질 입자의 왁스성 매트릭스는 오일 또는 혼합물, 예를 들면, 소수성 규소 오일, 스쿠알렌, 이의 유도체 및 이의 에스테르를 함유할 수 있다.
다른 오일성 화합물, 예를 들면, 올레일 알코올, 해바라기 오일, 야자 오일, 올리브 오일, 비-중화되고 비-이온화된 지방산(즉, 카복실산 형태 -COOH) 및 지방 알코올이 사용될 수 있지만, 수득된 혼합물은 소수성 거동, 물과의 혼화성 부재에 의해 특징화되어야 한다. 당해 분야의 기술자는 왁스성 매트릭스의 구성성분의 경우, 왁스성 매트릭스를 가열시킴에 의한 융점이 다양한 화합물의 분해 온도를 초과하지 않아야 함을 알고 있다.
다른 화합물을 왁스성 매트릭스, 예를 들면, 파라핀에 가할 수 있다. 충전제, 예를 들면, 활석, 카올린 또는 운모, 착색제, 및 왁스성 매트릭스의 외관, 색상, 밀도 및 경도를 조절하기 위한 제제가 언급될 수 있다. 왁스성 매트릭스는 분산된 형태 또는 왁스성 매트릭스 속에 용해된 형태일 수 있거나 둘 다의 형태일 수 있는 소화 효소 또는 소화 효소의 혼합물을 함유한다.
본 발명의 특수한 구현예에 따라서, 왁스성 매트릭스는 왁스의 혼합물로부터 형성될 수 있다.
유리하게는 및 본 발명에 따라서, 제형은 지방산(비-중화되고 비-이온화된, 즉, 카복실산 형태 ­COOH) 또는 지방산 에스테르를 제형의 0.5% 내지 75%, 바람직하게는 제형의 1% 내지 30%의 질량 비로 함유한다. 내용 전체에서, 용어 "지방산(들)"은 하나 이상의 비-중화된 및 비-이온화된 지방산(즉, 카복실산 형태 -COOH)을 의미한다.
유리하게는 및 본 발명에 따라서, 각각의 고체 지질 입자는 단지 하나의 소화 효소를 포함한다.
유리하게는 및 본 발명에 따라서, 제형은 고체 지질 입자의 혼합물로부터 형성되며, 각각의 고체 지질 입자는 단지 하나의 소화 효소, 소화 효소의 혼합물을 형성하는 고체 지질 입자의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제형을 포함하는 생약 제제에 관한 것이다.
유리하게는, 생약 제제는 본 발명에 따른 제형 및 윤활제, 특히, 활석, 균질화제, 특히, 실리카, 약제학적으로 허용되는 결합제, 안정화제, 분해제(breakdown agent), 착색제, 방부제, 감미제, 및 증점제, 특히 적어도 하나의 셀룰로즈 유도체로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 화합물을 포함한다.
유리하게는, 상기 추가의 화합물은 생약 조성물 속에 약 0.1% 내지 99%, 바람직하게는 3% 내지 32%의 질량비로 존재한다.
유리하게는, 생약 제제는 분말, 특히 물을 첨가함으로써 분산액을 재구성하는 분말로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 형태이며, 상기 분말은 사쉐(sachet), 또는 유리 또는 중합체성 또는 금속성 병, 정제, 로젠지제, 특히 동결-건조에 의해 수득된 로젠지제, 겔 캡슐 또는 웨이퍼 캡슐, 특히 정제, 로젠지제, 겔 캡슐 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 포장 백 속에 포장된 웨이퍼 캡슐의 형태의 유닛(unit) 또는 다중 용기 속에 함유된다.
용어 "활성 화합물을 함유하는 혼합물" 또는 "활성제를 함유하는 매트릭스" 또는 "활성제를 함유하는 생성물"은 왁스성 매트릭스, 소수성 부형제 및 용융 후 상기 적어도 하나의 소화 효소의 구성성분의 혼합 결과를 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 제형은 다음 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된다:
- a/ 왁스성 매트릭스를 교반하여 용융시킨 후, 왁스성 매트릭스의 온도를 왁스성 매트릭스의 용융 온도보다 적어도 3℃ 초과한 온도로 강하시키는 단계,
- b/ 용융된 왁스성 매트릭스 속에 상기 적어도 하나의 소화 효소를 첨가 및 분산시키는 단계,
- c/ 온도를 왁스성 매트릭스의 융점의 적어도 15℃ 아래로 냉각시킴으로써 형성된 혼합물을 고화시키는 단계,
- e/ 고화된 혼합물(상기 적어도 하나의 소화 효소를 함유하는 왁스성 매트릭스)의 융점보다 적어도 10℃ 및 바람직하게는 20℃ 아래의 온도에서 기계적 분쇄시킴으로써, 상기 분말 형태의 고체 지질 입자의 제형이 형성되도록 하는 단계.
유리하게는, 본 발명에 따른 방법은 단계 c/의 말기에 형성된 냉각된 혼합물을 예비분쇄시키는 단계 d/를 포함한다.
본 발명에 따른 방법에서, 단계 a/ 동안에, 소수성 매트릭스는 부형제를 용융시킨 후 교반하고 온도를 최종 혼합물의 융점보다 적어도 3℃ 및 바람직하게는 5℃ 높게 강하시킴으로써 제조한다.
단계 b/ 동안에, 소화 효소를 가하고 용융된 매트릭스 속에 분산시킨다.
단계 c/ 동안에, 매트릭스를 회수하고 수득된 혼합물의 융점보다 적어도 15℃ 낮게 냉각시킴으로써 고화시킨다.
단계 d/ 동안에, 예비분쇄를 수행한다.
단계 e/ 동안에, 분쇄는 매트릭스의 융점보다 적어도 10℃ 및 바람직하게는 20℃ 낮은 온도에서 수행한다.
단계 f/ 동안에, 분쇄된 판크레리파제 분말을 회수한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 b/에서, 상기 적어도 하나의 소화 효소는 활성 성분으로서 왁스 또는 왁스와, 먼저 용융시킨, 소수성 왁스성 매트릭스로 명명된 엄격하게 소수성인 부형제의 혼합물 속에 분산된다. 상기 적어도 하나의 소화 효소는 산소 및 물과의 임의의 접촉에 대해 및 보다 일반적으로 임의의 외부 화학적 응력(stress)에 대해 보호된다. 상기 적어도 하나의 소화 효소는 왁스성 매트릭스에 특히 왁스성 매트릭스의 융점보다 적어도 3℃, 바람직하게는 5℃ 높으나, 상기 적어도 하나의 소화 효소의 분해 온도 또는 탈활성화 온도보다 여전히 낮은 왁스성 매트릭스의 온도에서 첨가된다. 상기 적어도 하나의 소화 효소를 함유하는, 수득된 액체 왁스성 매트릭스는 이후 냉각에 의해 고화된 다음 예비분쇄된다.
이후에 고화된 혼합물을 분쇄하여 조절된 입자 크기의 즉시 사용형(ready-to-use) 분말을 수득한다. 고체 지질 입자의 이러한 분말은 이의 엄격하게 소수성인 특성을 고려하여 소화 효소(들)에 대한 어떠한 위험없이 물 속에 분산시킬 수 있다.
따라서 제형의 이러한 제조 방식은 신속하고 소화 효소(들)의 어떠한 화학적 변형 또는 소화 효소(들)의 결정의 또는 고체 지질 입자의 어떠한 표면 처리도 필요로 하지 않는다. 이는 소화 효소(들)이 제형의 다양한 구성성분의 혼합의 제1 상으로부터 제형내로 혼입되도록 할 수 있다. 이는 형성시키기에 저렴하고 용이하다. 본 발명에 따라 제형을 제조하기 위한 공정의 시행은 유화제 또는 양친매성 생성물의 어떠한 첨가도 포함하지 않거나, 어떠한 유기 용매도 필요로 하지 않으며, 이의 제거는 항상 어려운 것으로 남아있으며 이의 용도는 크게 제한적이다. 이는 어떠한 전단-박화 제제도 포함하지 않는다. 이러한 수성 조성물 속의 수용성 소화 효소(들)의 어떠한 용해 및 수용성 소화 효소(들)의 어떠한 추출도 피하면서, 방법 동안 물 또는 임의의 수성 조성물과의 어떠한 접촉도 포함하지 않는다. 소화 효소(들)은 농도 구배없이, 특히 방사상 농도 구배없이, 심지어 상기 입자의 표면에서도, 고체 지질 입자의 왁스성 매트릭스 내에 균일하게 분배된다.
왁스성 매트릭스의 또는 상기 적어도 하나의 소화 효소의 다양한 구성성분의 혼합은 자동온도조절장치로 조절된 반응기 또는 용융 용기 속에서 수행된다. 최고의 융점을 갖는 왁스성 매트릭스의 구성성분은 모든 구성성분의 분산에 적합한 기계적 교반으로, 먼저 용융된다.
따라서, 이러한 방법은 신속하며 길고 어려운 교반 단계를 필요로 하지 않는다.
이후에 혼합물을 즉시 냉각시켜 민감성 소화 효소(들)을 보호하고 왁스성 매트릭스 및 소화 효소(들)로부터 형성된 고체 상을 수득한다. 본 발명의 특수한 구현예에 따라서, 1 kg 미만의 양의 경우, 분산된 소화 효소(들)을 함유하는 용융된 왁스성 매트릭스의 냉각은 접촉 냉각 플레이트 위에 퍼트려서(spreading) 수행할 수 있다. 고화는 120초 미만 내에 수득되며, 이후 플레이트는 냉각 체임버(cold chamber) 속에 두며, 이는 필요한 경우 단계가 커플링되지 않도록 할 수 있다.
다량의 경우, 냉각은 연속 냉각 시스템을 통과시킴으로써 수행할 수 있다. 용융된 생성물은 소적, 필라멘트 또는 필름의 형태로 냉각 체임버를 통과하여 냉각 체임버의 출구에서 고체형으로 회수되는 스테인레스-강 벨트 컨베이어 상에 침착된다. 냉동된 실린더(refrigerated cylinder)가 장착된 것과 같은 다른 시스템을 사용할 수 있다.
매트릭스의 냉각 온도는 혼합물의 융점의 적어도 15℃ 이하로 조절된다. 본 발명의 일 구현예에 따라서, 냉각 온도는 -195℃ 내지 30℃이고 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃이다.
이후에 왁스성 매트릭스는 예비분쇄 시스템에 붓기 전에 접촉 또는 대류에 의해 냉각시킴으로써 바람직하게는 크기가 40 mm 미만인 단편을 수득하여, 분쇄물을 정확하게 공급하도록 한다. 예비분쇄(premill) 또는 임의의 다른 적합한 시스템을 이러한 목적을 위해 사용할 수 있다. 특정의 고화된 혼합물은 깨지기 쉬우며 단일 단계에서, 그러나 상이한 속도에서 동일한 기계내에서 예비분쇄되고 분쇄될 수 있다.
유리하게는 및 본 발명에 따라서, 고화 단계 c) 중으로부터 적어도 하나인, 예비분쇄 단계 d) 및 분쇄 단계 e)는 고체 이산화탄소(cardice) 또는 액체 질소로 냉각시켜 수행한다.
본 발명에 따른 최종 단계에서, 예비분쇄된 매트릭스는 분쇄하여 분말로 감소시킨다. 다수의 분쇄기, 예를 들면, 햄머(hammer), 칼, 회전자(rotor), 볼(ball) 또는 제트 분쇄기(jet mill)를 사용할 수 있다. 왁스성 매트릭스의 분쇄를 촉진시키기 위하여, 일 구현예는 매트릭스를 냉각시켜 이를 경화시켜 부서지기 쉽도록 하는 것으로 이루어진다. 이러한 공정은 분쇄 단계 전에 또는 동안에 일어난다.
분쇄의 말기에 수득된 왁스성 매트릭스를 포함하는 고체 지질 입자의 분말은 직접 패키지할 수 있다. 본 발명에 따른 이러한 분말은 입자 크기가 50 내지 1200 마이크론(μm)이고 바람직하게는 150 내지 800 마이크론(μm)이다. 바람직한 구현예에서, 분말은 입자 크기가 250 내지 550 마이크론(μm)이다.
본 발명에 따른 제형의 제조는 왁스성 매트릭스를 액체 또는 겔화된 수성 상 속에 분산시키는 단계를 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 제형 및 고체 지질 입자는 표면에 및 속까지 물을 함유하지 않으며, 상기 적어도 하나의 소화 효소와 상호작용하고, 이의 생리화학적 안정성에 영향을 미치며, 저장 시간 및 충전도를 감소시키기 쉬운, 어떠한 수용성 중합체 잔류물, 특히 수용성 표면 중합체(들), 특히 전단-박화 중합체(shear-thinning polymer)를 함유하지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제형을 포함하는 생약 제제를 포함한다. 유리하게는 및 본 발명에 따라서, 생약 제제는 윤활제, 균질화제, 약제학적으로 허용되는 결합제, 안정화제, 분해제, 착색제, 방부제, 감미제 및 증점제로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 화합물을 함유한다.
유리하게는 및 본 발명에 따라서, 상기 추가의 화합물은 생약 조성물 속에 약 0.1% 내지 99%의 질량 비로 존재한다. 왁스성 매트릭스의 충전 용량은 중량에 대해 0.1% 내지 90%로 연장될 수 있다. 당해 분야의 기술자는 이러한 구성성분이 본 발명에 따른 왁스성 매트릭스 내에 혼입되는 경우, 적합한 소수성 왁스성 조성물을 선택하여 방법을 수행할 수 있도록 하여야 한다.
생약 제제는 통상의 생약 형태, 예를 들면, 분말, 겔 캡슐, 웨이퍼 캡슐, 정제, 정제, 특히 입에서 분해되는(orodispersible) 정제, 로젠지제, 특히, 동결-건조로 수득된 로젠지제, 또는 수성 현탁액일 수 있다. 이는 액체형을 수득하기 위한 사쉐 또는 병 속에 패키지된 분산성 분말의 형태로 존재할 수 있다.
유리하게는, 생약 제제는 윤활제, 예를 들면, 활석, 균질성-향상제, 예를 들면, 활석, 약제학적으로 허용되는 결합제, 안정화제, 분해제, 붕해제, 착색제, 방부제, 감미제, 희석제, 증점제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 화합물 또는 첨가제를 함유한다.
적합한 결합제의 예는 전분, 당, 예를 들면, 락토즈, 당 알코올, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 셀룰로즈, 개질된 셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(CMC), 알긴산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이의 혼합물을 포함한다.
언급될 수 있는 적합한 붕해제의 예는 이염기성 인산칼슘, 알긴산, HPC, CMC, 팽윤성 이온-교환 수지, 알기네이트, 포름알데하이드-카제인, 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸전분, 전분 글리콜레이트, 및 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 스테아르산아연, 활석, 왁스, Sterotex® 및 이의 혼합물을 포함하고; 균질성-촉진제의 예는 분말, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 및 이의 혼합물을 포함한다.
예로써, 언급될 수 있는 희석제는 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, DFE Pharma로부터의 Pharmacel 112, 전분, 인산칼슘, 락토즈, 예를 들면, 파마톨(Pharmatol), 슈크로즈, 탄산마그네슘, 만니톨, 소르비톨, 및 이의 조합물을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 경구 조성물 또는 경구 투여형은 희석제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈, 전분 및 락토즈의 배합물을 포함할 수 있다.
희석제의 질량비는 생약 제제의 약 0.1% 내지 99% 및 바람직하게는 3% 내지 32%일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 경구 조성물 또는 경구 투여형은 분해제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈 및 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스카멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈의 조합물을 포함할 수 있다.
붕해제의 질량비는 생약 제제의 약 0.1% 내지 25% 및 바람직하게는 0.5% 내지 6%일 수 있다.
본 발명에 따라 수득된 분말은 단위 또는 다수 형태, 예를 들면, 백(bag), 병, 사쉐 또는 블리스터 팩(blister pack)의 형태로 패키지될 수 있다.
본 발명은 또한 조합하여 또는 별도로, 상기 본원에 또는 하기 본원에 언급된 특성 중 모두 또는 일부를 특징으로 하는, 제형, 이러한 제형의 제조 방법 및, 생약 제제에 관한 것이다. 이의 주어진 형식적 표현과는 상관없이, 달리 명쾌하게 나타내지 않는 한, 본원의 상기 또는 본원의 하기에 언급된 다양한 특성은 이와 함께 엄격하게 또는 불가분하게 연결된 것으로 고려되지 않아야 하며, 본 발명은 이러한 구조적 또는 기능적 특성 중 단지 하나, 또는 이러한 구조적 또는 기능적 특성 중 단지 일부, 이러한 구조적 또는 기능적 특징 중 하나의 단지 일부, 또는 또한 이러한 구조적 또는 기능적 특성의 모두 또는 일부의 다른 임의의 그룹, 조합 또는 병치(juxtaposition)에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 목표, 특성 및 장점은 어떠한 함축된 제한을 제공하지 않는, 이의 가능한 구현예 중 일부, 및 실시예의 다음의 설명을 판독시 드러날 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다. 다음의 실시예 중 일부의 경우, 맛- 및 냄새-차폐 시험은 10명의 개인의 샘플에서 수행하였다. 시험 생성물은 전혀 흡수되지 않는다.
결과는 다음의 규모에 따라 나타낸다:
1: 활성 성분의 맛이 검출되지 않고,
2: 활성 성분의 맛이 거의 인식되지 않고,
3: 활성 성분의 맛이 검출되고,
4: 활성 성분의 맛이 여전히 허용가능하고,
5: 활성 성분의 맛이 허용불가능하다.
시험 값은 최대 총 10(/10)을 넘어 수득된 등급의 평균을 취함으로써 게산한다.
리파제 활성은 국제 약학 연합(International Pharmaceutical Federation)/유럽 약전(European Pharmacopoeia)(본원에서 FIP/Ph.Eur.로서 약칭함)의 방법에 따라 측정한다. 이러한 표준 분석 방법에서, 연구될 샘플 속의 리파제의 가수분해 활성은 기질로서 올리브 오일(USP)을 사용하여 측정한다. 올리브 오일 트리글리세라이드로부터 방출된 유리 지방산은 9.0의 고정 pH에서 수산화나트륨 용액을 사용하여 적정한다. 샘플의 리파제 활성은 샘플이 올리브 오일 에멀젼을 가수분해하는 속도를 췌장 분말 참고 표준물의 현탁액이 동일한 조건 하에서 동일한 기질을 가수분해하는 속도와 비교함으로써 측정한다.
실시예 1: 안정화된, 맛-차폐된, 위-보호된, 신속-방출 판크레아틴 제형의 제조.
조성:
- PPM1 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 0.94 kg
- 왁스 0.1 kg
- 판크레아틴 1.625 kg
- 활석 0.020 kg
- 실리카 0.005 kg
최고의 융점을 지닌 화합물은 5리터의 열안정적으로 조절된 반응기 속에서 이의 융점을 5℃ 초과하며, 다양한 화합물을 이후에 최고 융점으로부터 최저 융점으로 점진적으로 가한다. 혼합물의 온도는 점진적으로 강하시킨 다음 수득된 신규 혼합물의 융점의 3℃ 초과로, 이러한 예에서 48℃로 유지시킨다. 판크레아틴을 마지막에 가한다. 용융된 왁스성 매트릭스 속의 판크레아틴의 분산은 앵커-형 축(anchor-shaped spindle)이 장착된 교반 시스템을 사용하여 200 rpm의 속도에서 수행한다. 이후에 교반을 T25 Turrax 터보믹서(turbomixer)를 사용하여 4500 rpm에서 6분 동안 수행하여 완전한 분산액을 수득한다.
판크레아틴을 함유하는 왁스성 매트릭스는 닥터 블레이드(doctor blade)가 장착된 회전 실린더 상에 부어서 고화시키며, 이의 온도는 0℃이다.
평균 크기가 4 mm인 회수된 단편을 이후에 고체 이산화탄소로 냉각시킨다. 혼합물을 예비분쇄한 다음 스테인레스-강 Retsch GM 나이프 분쇄기를 사용하여 분쇄한다.
속도: 3000 (rpm),
시간: 90초
입자 크기: 565 마이크론의 평균 직경(μm).
판크레아틴을 포함하는 이러한 분말을 이후에 맛 시험에서 평가한다. 결과는 맛 시험에서 평균 값이 1.20이다.
평균 값이 2 미만이므로, 판크레아틴 맛 및 냄새는 검출가능하지 않으며 점막 자극의 감각은 관찰되지 않는다.
실시예 2: 위-보호되고, 안정화되고, 가속화된 장 방출로 맛-차폐된 판크레아틴을 함유하는 분말 제제. 이러한 제형은 외분비 췌장 부전증을 치료하기 위해 의도된 생성물의 생산을 위해 의도된다.
조성:
- PPM1 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 0.69 kg
- 스테아르산 0.058 kg
- 판크레아틴 1.325 kg
- 활석 0.020 kg
- 실리카 0.005 kg
- 민트 풍미(mint flavouring) 0.009 kg
분말을 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 제조한다. 수득된 분말은 맛 시험에서 점수가 1.2인, 판크레아틴 맛의 검출의 부재로 특징화된다.
수득된 분말은 맛 시험에서 점수가 5인, 확연한 민트 맛으로 특징화된다.
실시예 3: 소화 효소로 충전된 입자를 함유하는 경구-경로의 하이드로-분산성 분말의 제제
조성:
- 실시예 1에 따른 입자 100 g
- 레드 베리(red berry) 풍미 8 g
- 아스파르탐 4 g
- 크산탄 검(Xanthural 180) 1 g
- 활석 0.5 g
- 콜로이드성 실리카 0.1 g
조성물의 구성성분을 Turbula 분말 혼합기(WAB France) 속에 둔다. 혼합 후, 분말을 0.25 g 단위 사쉐로 나눈다. 50 ml의 물의 섭취는 수성 분산액이 재구성되도록 한다. 분산액에서 수행된 맛 시험은 활성 성분의 검출을 제공하지 않는다.
실시예 4: 판크레리파제를 함유하는 입자의 제조
조성:
- 트리글리세라이드의 혼합물(m.p. 45℃) 700 g
- DUB PP 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 100 g
- 판크레아틴 1600 g
- 활석 10 g
- 탄산수소나트륨 5 g
- 실리카(Aerosil) 2 g
최대 융점을 지닌 화합물인, DUB PP 트리글리세라이드를 500 ml의 자동온도조절 장치로 조절된 반응기 속에서 50℃로 되도록 한 다음, 다양한 화합물을 최고 융점으로부터 최저 융점으로 점진적으로 가한다. 혼합물의 온도를 점진적으로 강하시킨 다음 45℃에서 유지시킨다. 조성물의 첨가 동안, 3-블레이드 임펠러(three-blade impeller)의 교반 속도는 100 rpm이다.
판크레아틴을 마지막에 가한다. 지질 내의 판크레아틴의 분산을 T25 Turrax 브랜드의 터보믹서 교반 시스템을 사용하여 6000 rpm의 속도에서 수행한다. 매트릭스는 직경이 55 cm인 스테인레스 강 회전 드럼 상에 부어서 고화시키며, 이의 온도는 5 rpm에서 회전시키면서, -10℃로 유지시키고, 표면에 고화된 매트릭스를 탈착하기 위한 탄젠트 블레이드(tangential blade)가 장착된다. 평균 크기가 25 mm인 회수된 단편을 예비분쇄한 다음 다음의 조건 하에서 고체 이산화탄소와 공-충전된 Retsch GM200 나이프 분쇄기를 사용하여 분쇄한다:
예비분쇄: 1500 rpm에서 20초
분쇄: 3000 rpm에서 70초
이렇게 수득된 입자는 평균 크기가 482 마이크론(μm)이다.
0.1N 염산 용액 속에서의 안정성 시험: 제형의 안정성은 시간의 함수로서 리파제의 활성에 있어서의 변화를 모니터링함으로서 측정한다. 결과는 시간의 함수로서 초기 활성의 퍼센트로 나타내며 하기 표 1에 수집된다. 리파제 활성은 0.02N NaOH 용액을 가하여 pH 7로 중화시킨 후 측정한다.
Figure pct00001
본 발명에 따라 제형화된 판크레아틴은 교반하는(30 rpm) 0.1N 염산 매질 속에서 37℃에서 1시간 항온처리 후 이의 리파제 활성의 적어도 95%를 보존한다.
장 pH 조건 하에서 리파제의 방출 속도의 시험. 리파제 활성은 용액(0.02N NaOH)을 사용하여 9.0의 고정 pH 및 37℃에서 적정함으로써 올리브 오일 트리글리세라이드로부터 방출된 지방산의 가수분해로 측정한다. 기질은 400 ml의 제제에 대해 조정된 "FIP 리파제" 프로토콜에 따라 제조된 약전 올리브 오일 용액이다:
- 이의 24.5%가 아카시아 검으로 유화된 올리브 오일인, 기질 240 ml;
H2Od: 140 ml
나트륨 타우로콜레이트 용액(0.5%): 20 ml
판크레아틴의 양: 500 IU.
결과는 하기 표 2에 수집한다. 결과는 방출된 지방산의 밀리몰(mmol)로 나타낸다.
Figure pct00002
20분에, 방출된 지방산의 양은 "장 코팅"으로 명명된 코팅을 기반으로 한 시판 판크레아틴 제형을 사용하는 것보다 본 발명에 대한 제형 5를 사용하는 경우 4배 더 많다.
본 발명은 상기 기술된 것 이외의 다수의 변형 및 적용의 대상일 수 있다. 특히, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 상기 기술된 각각의 구현예의 다양한 구조적 및 기능적 특성은 조합되고/되거나 서로, 그러나, 반대로, 단순한 병치로 엄격하게 및/또는 불가분하게 연결된 것으로 고려되지 않아야만 하는 것은 당연하다. 또한, 본원에 상기 기술된 다양한 구현예의 구조적 및/또는 기능적 특성은 전체적으로 또는 부분적으로 임의의 상이한 병치 또는 임의의 상이한 조합의 대상을 형성할 수 있다.

Claims (12)

  1. 적어도 하나의 소화 효소의 제형으로,
    상기 제형이 고체 지질 입자를 포함하고, 상기 고체 지질 입자는:
    - 크기가 50 μm 내지 1200 μm이고,
    - 엄격하게 소수성이고,
    - 물, 유기 용매, 계면활성제 화합물 및 중합체를 함유하지 않고,
    하기를 포함하며:
    - 적어도 하나의 소화 효소,
    - 엄격하게 소수성인, 비-흡습성 왁스성 매트릭스,
    여기서, 상기 적어도 하나의 소화 효소는:
    - 제형의 각각의 고체 지질 입자 속에서 균질한 분배(homogeneous distribution)를 가지고,
    - 왁스성 매트릭스의 내부를 향해 분배 구배(distribution gradient)없이 분배되고,
    - 제형의 질량의 0.1% 내지 90%를 나타내며,
    상기 제형이 20℃ 내지 65℃인 융점을 가지는, 제형.
  2. 제1항에 있어서, 고체 지질 입자의 크기가 150 μm 내지 800 μm 및 특히 250 μm 내지 550 μm임을 특징으로 하는, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 융점이 20℃ 내지 55℃임을 특징으로 하는, 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 왁스성 매트릭스가 식물 왁스, 밀랍, 개질된 밀랍, 파라핀 및 파라핀 유도체, 지랍(ozokerite), 폴리올레핀, 지방산, 지방산 에스테르, 트리글리세라이드, 트리글리세라이드 유도체, 야자 오일 및 코코아 버터로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 지방 물질(fatty substance)로 이루어짐을 특징으로 하는, 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 0.5% 내지 75%의 질량 비의 지방산 또는 지방산 에스테르를 함유함을 특징으로 하는, 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 고체 지질 입자가 단지 하나의 소화 효소를 포함함을 특징으로 하는, 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 지질 입자의 혼합물의 형태이고, 각각의 고체 지질 입자가 단지 하나의 소화 효소를 포함하며, 고체 지질 입자의 혼합물이 소화 효소의 혼합물을 형성함을 특징으로 하는, 제형.
  8. 윤활제, 균질화제, 약제학적으로 허용되는 결합제, 안정화제, 분해제(breakdown agent), 붕해제, 착색제, 방부제, 감미제, 희석제 및 증점제로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하는 생약 제제(Galenical preparation).
  9. 제8항에 있어서, 상기 추가의 화합물이 생약 조성물 속에 약 0.1% 내지 99%의 질량 비로 존재하는 생약 제제.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 분말, 정제, 로젠지제, 겔 캡슐 및 웨이퍼 캡슐로부터 형성된 그룹으로부터 선택된 형태임을 특징으로 하는, 생약 제제.
  11. - a/ 왁스성 매트릭스를 교반하여 용융시킨 후, 왁스성 매트릭스의 온도를 왁스성 매트릭스의 융점 온도보다 적어도 3℃ 초과한 온도로 강하시키는 단계,
    - b/ 용융된 왁스성 매트릭스 속에 상기 적어도 하나의 소화 효소를 첨가 및 분산시키는 단계,
    - c/ 온도를 왁스성 매트릭스의 융점의 적어도 15℃ 미만인 온도로 냉각시킴으로써 형성된 혼합물을 고화시키는 단계,
    - e/ 고화된 혼합물의 융점보다 적어도 10℃ 및 바람직하게는 20℃ 미만인 온도에서 기계적 분쇄시킴으로써, 분말 형태의 고체 지질 입자의 제형이 형성되도록 하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제형의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 예비분쇄 단계 d/를 포함하고, 고화 단계 c/, 예비분쇄 단계 d/ 및 분쇄 단계 e/ 중에서 선택된 적어도 하나의 단계가 고체 이산화탄소(cardice) 또는 액체 질소를 사용하여 냉각시킴으로써 수행됨을 특징으로 하는, 제조 방법.
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