CN1933813A - 运送生物活性制剂的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种将生物活性制剂运送至生物体系中的组合物和方法。所述组合物包含活性制剂和溶液相，活性制剂在生物体系内的释放经过感胶离子相的修饰。

Description

运送生物活性制剂的组合物和方法

技术领域

本发明是关于将具有生物活性的制剂运送至生物体系中。此领域包括将药物活性成分运送到人或动物体内，或是将农业或是其他的生物活性化学制品运送到昆虫，植物，土壤成分，水体或是其他体内。

背景技术

通常将诸如药物或是农业化学药品一类的生物活性制剂(活性制剂)用于人体或是动植物体系以发挥好的作用或是预防对体系的损害。在许多情况下，需要对活性制剂在生物体系中的释放时间，释放位置，在生物体内释放持续时间，以及/或是在生物体系内释放的活性制剂的量进行修饰。

用于将活性制剂转运到生物体系中的修饰释放组合物能够改变活性制剂的药释，与没有经过修饰的药物释放(直接释放)相比，有所不同。例如，一个修饰的释放运送系统能够使得活性制剂在生物体系中持续释放。同时，经过修饰的运送体系能够增强活性制剂在生物体系内的生物活性。

许多修饰释放运送体系是基于将活性制剂装入胶囊或是制成多聚体形式，以至于当带有胶囊的活性制剂进入生物体系后，大部分制剂不是立即就释放，而是通过修饰的方式释放的。修饰的方式有通过多聚物制剂扩散释放，或是侵蚀多聚物释放活性制剂。

经过修饰的释放运送体系在药学领域中对于持续药物释放或是增强药物活性制剂在人或动物体内的活性上用途极为广泛。经过修饰的释放运送体系在药学领域中重要，那是因为它似乎解决了需要经常给药的难题。此体系对于那些半衰期比较短的药物来说也具有很大的优势，因为它可以通过持续药剂在生物体系中的释放时间来保持药剂的活性，这样可以增强活性制剂在生物体内的生物活性。

从上述的讨论中能看出经过修饰的释放运送体系将会在药学领域中具有极大的优势这种说法是有理有据的。然而，它的作用不仅仅限制在药学领域中。诸如杀虫剂，杀真菌剂等的农业化学制剂通常需要与目标长时间接触以发挥作用。然而，保持这种接触，例如将化学试剂以液态形式喷雾到目标上，在很大程度上依赖于喷雾当时及其以后的环境条件。使活性制剂克服环境因素，例如雨水，避免从目标上冲刷下来在农业化学领域上是非常需要的。

在此说明书中，本应有关本发明的背景或是对本发明进行一番描述以作参考。然而，在本发明前，尚不存在相关的任何专利或专利文本作为背景技术。特别地，除非另外说明，在此的文档的任何参考在澳大利亚或是其他任何国家并非常识。参考中的论断只代表其作者的立场，申请人保留对其精确性和针对性挑战的权利。

发明概述

在概括本发明以前，有必要提供一些背景知识以及在这里使用的术语。

本项发明是关于包含活性制剂的组合物以及由表面活性剂分子形成的溶液相。在水和表面活性剂的组合物中，水和表面活性剂的头基相互作用，在组合物中形成液态亲水域。表面活性剂的尾基也被疏水性头基形成疏水域从水中掩蔽。亲水域的流动性使得表面活性剂分子按其固有的几何学本性决定其定位以及位于亲水和疏水结构域之间接触面上的表面活性剂分子的空间排列。这个排列通常称为“曲率”，因为接触面可以面向亲水或是疏水结构域。有时也将亲水域和疏水域称为水性域和油性域。表面活性剂上水分子的增加改变了接触面的平均曲率，导致产生了多种特定的布局，可以用表面活性剂-溶剂系统的平衡表示。在平衡状态下，这些布局通常称为“中间相”“感胶离子相”“液晶相”或是“相”。

如果表面活性剂-溶剂系统接触面的平均曲率倾向疏水或是油性域，那么中间相通常被称为“水性-连续”和“正常”类型。如果曲率倾向亲水或是水性域，他们称为“油性-连续”和“反向”类型。如果平均曲率在两者间达到平衡，体系净曲率接近零，产生叠层-类型结构相，通常称为“双连续的”，由两个互相缠绕，非交叉的，亲水和疏水域构成。其他布局，通常称为“中间产物相”也可能存在，例如带状，网状和非立方体的双连续相。

在表面活性剂-溶剂体系中形成的特殊的局包括胶状(正常或反向)，六边形(正常或反向)薄层状和立方体(正常，反向，或双连续)以及其他类型。

胶状相包括由表面活性剂分子由于头基与水相互作用，尾基与其他尾基相互作用而形成疏水环境，自身聚集形成的胶状微粒。正常的胶状微粒由疏水域构成的中心，以及包裹在其周围的一层朝向水的头基组成。加入不溶于水的油会导致一些油插入到(或是溶解到)胶状微粒疏水性内部核心中，直到达到饱和。加入更多的油会导致形成除了胶状微粒溶解外的油相，体系称为相分离。

反向胶状微粒和正常的胶状微粒类似，只是胶状微粒核心是由水以及相互作用的头基组成，尾基朝向疏水域。加入油会冲淡胶状微粒，使其成为分散的实体，加入水会使其核心膨胀，直到达到对水的溶解饱和度，导致相分离。

正常或是反向的胶状微粒可能是球形的，杆状的，或是圆盘状的，取决于表面活性剂的分子几何构造，但是在足够低的浓度下，体系是各向同性的。

正常的六边形相由长的杆状胶状微粒在水中以极高的浓度组成六角形阵列组成。这样系统在两个方向上有秩序。这使得体系粘性增加，各向异性使得在偏振滤光镜下观察可见双折射纹理。反向六边形相是正常六边形相的油性连续的翻版，由水性-核心胶状微粒组成紧密的六边形阵列。

层状相由堆积的双分子层排列组成，与头基相反的单层被水层隔开，形成疏水层，相邻层的尾基紧密接触，形成疏水层。当表面活性剂的头基和尾基在溶液中所占的体积相同时，容易形成层状相。

立方体相包括两种类型，双连续和胶状。正常和反向的胶状立方体相由紧密堆积的球形胶束形成的立方形列阵组成，由水，头基，或是尾基相应组成胶束核心。这些相具有很大的粘性，但是因为它们由球形的胶束组成，体系是各向同性的，所以在偏振滤光镜下观察是看不到双折射纹理。

当表面活性剂分子的空间构造达到平衡时，净曲率为零，会形成双连续立方体相。会产生所谓的“无穷周期性晶格结构”，其中的亲水和疏水域相缠绕，但是互不相交。由双层组成的双连续立方体相具有基于立方单元的长延伸顺序。因此在偏振滤光镜下观察是各向同性的。出于本发明的目的，双连续相可被认为“感胶离子相”，“反向感胶离子相”或是“反向液晶相”。

本发明是由活性制剂的释放存在着感胶离子相的修饰研究而得来的，释放的活性制剂会插入或是在某些方面与由某些表面活性剂分子形成的感胶离子相相互作用。

本发明提供了用于将活性制剂运送到生物体系的成分，成分包括感胶离子相和一种活性制剂，在其中的感胶离子相是由包含下列结构的头基的(I)到(VII)表面活性剂分子形成的：

尾基由侧链取代的烃基链，侧链取代的烷氧基链，或是侧链取代的烯烃中的一个组成，其中：

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的另一种尾基

R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择的一种或是多种；

在结构(II)中X代表O，S，或是N

t和u代表0或1，且两者没有相关性

R⁵代表-C(CH₂OH)烃基，-CH(OH)CH₂OH

-CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油性)

-CH₂COOH，-C(OH)₂CH₂OH，-CH(CH₂OH)₂，

-CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂，

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH

R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH₂，及

在结构(IV)和(VI)中

R⁸代表-H或是烃基

R⁹代表-H或是烃基

其中，活性制剂在生物体系内的释放经过感胶离子相的修饰。

感胶离子相可能会在把组合物加入到生物体系前形成，也可能在将表面活性剂加入生物体系后在原位形成。

当前的发明也提供了一种包括活性成分以及一种具有头基的表面活性剂，这个官能团可以是以下结构(I)到(VII)中的任何一种，

尾基可以是支链选择替代的烷基链，或是支链选择替代的烷氧基链，或是一种选择替代的烯烃，其中，

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的另一种尾基

R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择的一种或是多种。

在结构(II)中X代表O，S，或是N

t和u代表0或1，且两者没有相关性

R⁵代表-C(CH₂OH)₂烃基，-CH(OH)CH₂OH，

-CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油烯基)

-CH₂COOH，-C(OH)₂CH₂ON，-CH(CH₂OH)₂

-CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂，

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH，

R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH₂，及

在结构(IV)和(VI)中

R⁸是-H或烷基，

R⁹是-H或烷基，

在其中表面活性剂形成一种感胶离子相并且活性剂到生物体系的释放被感胶离子相修饰。

在当前发明中的合成物中，表面活性剂的尾基更适宜从以下选择：

其中的n是从2到6的整数，a是1到12的整数，b是0到10的整数，d是0到3的整数，e是1到12的整数，w是2到10的整数，y是1到10整数，z是2到10的整数。更优先的是，尾基可以从hexahydrofarnesane((3，7，11-三甲基)十二烷)，植烷((3，7，11，15-四甲基)十六烷)，油烯基(octadec-9-enyl)或是亚麻酸链(octadec-9，12-dienyl)中选择。

对于用于制药来说，组合物可以被包括在一种合适的剂量中，比如一种口服或是注射剂量。这种剂量形式可以包括其他的添加剂或在相关工艺中常用的赋形剂。如果用于非制药用途，组合物可以是任何一种便于引入到生物系统的形式，并不限于溶液或是悬浊液。

当前的发明同样也提供了一种方法，可以调整活性剂在生物体系中的释放，方法包括以下步骤：

A)提供了一种包括活性剂和感胶离子相的合成物，它可以由具有头基的表面活性剂形成，这种官能团可以从结构(I)到(VII)中选择任何一种：

而尾基可以是是支链选择替代的烷基链，或是支链选择替代的烷氧烃，或是一种选择替代的烯烃，其中，

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的其它尾基

R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择的一种或是多种。

结构(II)中X代表O，S，或是N

t和u代表0或1，且两者没有相关性

R⁵代表-C(CH₂OH)₂烃基，-CH(OH)CH₂OH，

-CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油烯基)

-CH₂COOH，-C(OH)₂CH₂OH，-CH(CH₂OH)₂

-CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH

R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH₂，及

在结构(IV)和(VI)中

R8是-H或烷基，

R9是-H或烷基，以及

B)将组合物暴露在生物体系中，可以使活性剂释放到生物体系中，而且上述的释放物被感胶离子相所修饰。

这种方法包括了将复合物引入到生物体系前形成感胶离子相的步骤。或者在表面活性剂引入到生物体系后可以原位生成感胶离子相。

本发明也提供了在生物体系中在原位形成持续释放补给站的方法，方法包括了将当前发明中的组合物团引入生物体系中，或是在生物体系中形成发明中的散射体。

本发明也提供了用于在动物体内修饰生物活性制剂释放的一种方法，方法包括将由表面活性剂和生物活性制剂形成的感胶离子相组合物暴露在动物胃肠道，其中表面活性分子不是甘油单油酸盐或是甘油亚油酸盐。

本发明的组合物和方法可以提供下列的功效：活性制剂在生物体系中的持续释放，调控活性制剂在生物体系中的释放，活性制剂在生物体系中的多相释放，保护活性制剂在生物系体中免受降解，保护活性制剂免受生物系体中有害作用的影响，增加活性制剂以溶液状态在生物体系中的时间，保护活性制剂在生物体系中不受降解，或是延缓降解过程，在生物体系中定位和保持活性制剂，增强活性制剂的生物药效率，改善生物制剂在生物体系中的溶解度，在生物体系中修饰活性制剂的吸收，持续活性制剂在动物胃肠道中的释放，调控活性制剂在动物胃肠道中的释放，修饰活性制剂在动物胃肠道中的释放，保护活性制剂在动物胃肠道中免受降解，或是延缓降解过程，在动物胃肠道中定位和保持活性制剂，增强活性制剂在动物胃肠道中的生物药效率，改善生物制剂在动物胃肠道中的溶解度，增加活性制剂以溶液状态在动物胃肠道中的时间，保护活性制剂在存储时免受动物胃肠道中有害作用的影响，与当前的治疗相比，毒副作用小，在操作，处理和管理上有更大的益处。出于本文档的目的，毒性是指其统称的含义，包括，对赋形剂，药物或是材料的诸如心脏毒性，免疫反应，过敏反应，基因毒性，致癌性，肾脏毒性，过敏性反应和细胞毒性一类的副反应。其中心脏毒性特别引人关注，因为许多口服的生物制剂由于血浆浓度过高会引起心脏毒性，正因如此修饰的药释体系在预防方面才会有特别的作用。

对于那些容易受到诸如水解，降解或是去活化化学或是生物反应作用影响的的药物，本发明为活性制剂提供了一个保护的空间，因此能够使得活性制剂的血浆浓度达到治疗水平。

引人注目的是，本发明的组合物和方法不仅能够用在诸如服用适当的药物活性制剂的医学药物治疗组合物的用途上，也能够用于诸如在农业和环境中运送活性制剂在非药物治疗的用途上。

发明内容的描述

在对本发明进行描述以前，应该指出在此书面说明中使用的各种术语，对于一个有经验的本行业中的人来说，是能够理解的。然而，为了便于参考，需要对其中的某些术语进行定义。

在此书面说明中使用的术语“活性制剂”和“生物活性制剂”指在生物体系中用于诊断，治疗，缓解，或是改善状态的任何物质。例如，活性制剂可能是用于治疗或是预防人或是其他动物种系疾病的药物。或者，活性制剂可能是用于治疗或是预防植物病害的农用化学品。或者，活性制剂可能是用于治疗一个区域或是一个水体的杀虫剂，除虫剂，除藻剂，或是肥料。

在此书面说明中使用的术语“生物体系”指单细胞或多细胞有机体，或是包括单细胞或多细胞有机体的任何系统，包括了独立的细胞到有机体。例如，生物体系可能是需要治疗的动植物的某个组织或是整个动物体。动物可能是哺乳动物，包括(但不仅限于)人，牛，狗，几内亚猪，兔，猪，马，或是鸡。大多数情况下，动物指人。

在此书面说明中使用的术语“组合物”指的是组合物中的各种物质是不溶的，不混合的，或是相互之间不反应的。

在此书面说明中使用的术语“表面活性剂”指任何可以降低两个不相容相之间的表面张力的分子。在这个意义上，可以理解为拥有表明活性及功能的分子可能还会发挥其他一个或是多种功能。要确定一种分子是否拥有表面活性剂功能要通过技术领域中的某种释当的方法检测，看此分子是否能够降低两个不相容相之间的表面张力。

在此书面说明中使用的关于活性制剂的术语“运送”指在生物体系中从组合物或是感胶离子相运送到发挥作用的位点。术语“运送”包括直接或是间接将活性制剂从组合物或是感胶离子相运送到发挥作用的位点。一个间接运送的例子是活性制剂在血浆中释放，随后被运动到靶组织或是器官中。

在此书面说明中使用的术语“烃基”指有侧链或是直链脂肪族，单键饱和烃基。

在此书面说明中使用的术语“氧烃基”指“烃基-氧”。

在此书面说明中使用的术语“烯烃”指有侧链或是直链脂肪族，单键非饱和烃基，其中包括至少一个碳-碳双键

在此书面说明中使用的术语“任意取代”指所述的基团可能包含一个或多个羟基，氧烃基，环或是氨基酸等的取代基团。

在此书面说明中使用的术语“修饰的释放”指修饰后与修饰前单独的活性制剂相比，相同条件下，以溶液或是悬液或是另外的药剂形式，在活性制剂释放量和/或释放时间有所不同。修饰释运送放体系包括，但是并不局限于那些体系，当通过修饰的运送体系将活性制剂加入到生物体系中时，活性制剂的生物药效率会比没有修饰的运送体系中的生物药效率高。

在此书面说明中使用的术语“生物药效率”指在生物体系中作用位点发挥作用的活性制剂占总量的百分比。例如，史塔汀的作用位点是肝脏，因此其生物药效率是指作用于肝的药物部分。

在本书面说明中使用的术语“改进的生物药效率”指通过本发明将活性制剂运送到生物体系后，在作用位点的发挥作用的生物制剂的程度要比单独的活性制剂高，不管是以溶液，悬液，或是其他的药剂形式。

在本书面说明中使用的与感胶离子相相关的术语“极性液体”指平均极性介质，包括但是不局限于水，甘油，丙二醇，碳酸丙烯，甲醇，乙醇，糖糠醛等液体，以及基于这些液体的溶液，和组合物。例如，极性液体可以是血液或是另一种体液。

本发明中使用的表面活性剂是两性化合物，其头基形成带电荷或是不带电荷的亲水区，尾基形成疏水性的非极性区。

本发明中使用的组合物和方法中，能形成感胶离子相的表面活性分子包含以下结构中(I)到(VII)的一种头基：

而尾基可以是支链选择替代的烷基链，或是支链选择替代的烷氧烃，或是一种选择替代的烯烃，尾基可以是支链选择替代的烷基链，或是支链选择替代的烷氧基链，或是一种选择替代的烯烃，其中，

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的另一种尾基

R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择的一种或是多种。

在结构(II)中X代表O，S，或是N，

t和u代表0或1，且两者没有相关性，

R⁵代表-C(CH₂OH)₂烃基，-CH(OH)CH₂OH

-CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油烯基)，

-CH₂COOH，-C(OH)₂CH₂OH，-CH(CH₂OH)₂，

-CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂，

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH

R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH₂，

在结构(IV)和(VI)中

R⁸是-H或烷基，

R⁹是-H或烷基。

优先的表面活性剂的尾基是hexahydrofarnesane((3，7，11-三甲基)十二烷)，植烷((3，7，11，15-四甲基)十六烷)，油烯基(octadec-9-enyl)或是亚麻酸链(octadec-9，12-dienyl)。

表1列出的是优先的表面活性剂头基。

表1：优先的表面活性剂头基

优先的头基和尾基的组合可以结合并且呈现一种特殊的形式，或者根据可以利用的资料，在过量的水中有望形成一种稳定的感胶离子相。这里所描述的表面活性剂的适当的合成方法可以在国际专利WO 2004/022530中找到。

当前发明中的复合物包括一种感胶离子相，可以从包括反向分子团相、双连续立方相、反向的中间相或反向的六方相的官能团中选择。优先用于当前发明中复合物的反向感胶离子相是双连续立方相或反向的六方相。最优先的反向感胶离子相是反向六方相。这些相特别有利于活性剂的传送，因为在热动力方面是稳定的，意味着它们随着时间变化而趋于稳定(比如它们不会发生相分离)。使用这里描述的某些表面活性剂，可以发现感胶离子相可以在40℃或更低温度产生，它们在这些温度下和过量水的存在下是稳定的。

感胶离子相溶解在过量水溶液时的热动力方面的稳定性表明，它们可以被分散以形成感胶离子相的颗粒。这意味着在当前发明的复合物中的感胶离子相可以以大量的感胶相、胶体或包含感胶离子颗粒的悬浊液形式存在，比如立方相或六方相。对于很多的应用，成分中包括生物活性剂的感胶离子相作为悬浮在适宜液体载体中的感胶相的胶体溶液或悬浊液是有利的。或者，组合物可以是冻干的、喷射冻干、亲水的或是包括部分载有活性剂颗粒的冻干粉沫。这些干粉可以被压缩成药片状或填充到胶囊中，以便于给药。

我们自己的研究表明，当前发明中的组合物可以用于大量活性剂的持续释放。这种持续释放在活体外和活体内都可以表现出来。实际上，在活体内，当前发明的组合物已经能够提供相对于控制剂的释放来说的一种对活性剂的持续释放，其中控制剂包含由已知的表面活性剂-甘油基一油酸(商业上称为Myverol^TM)形成的反向立方相。此外，大家都知道感胶离子相可以由甘油基一油酸或甘油基亚油酸盐(例子见国际专利WO93/06921，美国专利5,531,925，或美国专利5,151,272)形成，它们可以在体内快速分解，因此不能够持续释放或增加活性剂的生物药效率以达到与当前发明的组合物相同的程度。

如果没有理论的束缚，可以认为将当前发明的组合物引入到生物体系一段时期后，由于浓度差和分配过程，活性组合物是主要通过活性剂扩散出感胶离子相而释放的。然而，组合物或是感胶离子相也可能由于长时间的酶或化学的攻击而退化。这也可以提出了活性剂释放的深层机理。

当前发明的组合物以胶体颗粒的形式存在时，这些颗粒也可能遭受到其他生物过程，比如成血细胞综合系统中血流的搬迁等作用。这些过程可能进一步改变活性剂的释放，也可以作为活性剂的基地或补给站，可以帮助药物活性剂释放到特定的生物器官上比如肝或肾。此外，这些组合物可能受到机械故障，或温度和其他环境的影响。

当前发明的组合物可以通过很多合适的方法制得。典型的是，活性剂可以溶在整齐的表面活性剂或包含表面活性剂的溶液中，所得的组合物添加到包含极性液体的介质中。典型的包含极性溶液的介质是水溶液。将表面活性剂添加到极性液体中可以得到感胶离子相。表明在组合物引入到生物体系前可以得到感胶离子相。或者是，可以将表面活性剂和活性剂引入到生物体系中，以至于在生物体系中通过表面活性剂和极性液体的接触，可以原位生成感胶离子相。以这种方式形成的感胶离子相通常被称为体积相。这种体积相可以分解为感胶离子相的胶体悬浮在合适的介质中。

值得注意的是，在当前发明的组合物中活性剂与表面活性剂产生共价键。更准确的是，活性剂可以溶解、联合成复杂形式或盐形式，被包括在感胶离子相中或与感胶离子相联系，感胶离子相能够以这种方式修饰活性剂的释放或保护生物体系中的活性剂。活性剂可以停留在增水域、亲水域或感胶离子相的表面区域。或者说，通过设计或作为自然分配过程，活性剂可以分散在各种区域中。如果活性剂是双性的，它可以自动停留在一种或任何一种区域中。表面活性剂包含或不包含添加剂，比如溶解增强剂和稳定剂，活性剂自身都可以溶解在其中。

当前发明考虑到了引入大范围的活性剂，包括了将不同的物理化学性能统一到单一剂量形式中。因为发明中的组合物包括亲水、疏水和界面区域，所以引入亲水、疏水、亲酯、双性化合物是可能的，这些材料的释放也是可以修饰的。它比其他释放系统更具有优势，比如乳液、胶质体、聚合物封装体系。

活性剂的例子可以用于当前发明的组合物和方法，包括药物、治疗、化妆品、兽医、营养、生长调整、杀虫剂、除藻药、杀真菌药、除草剂、消毒剂、信息素、杀线虫剂、消肿剂、营养素、化肥、蛋白材料、基因、染色体、DNA和其他生物材料。

当前发明的组合物和方法可能特别适于人体内药物活性剂的输送。表面活性剂能够形成反向的感胶离子相并稳定的存在于过量的水中，作为本发明主题的表面活性剂就是一例，这对通过口服或不经肠道方式大范围的输送各种极性的药物活性剂提供了潜在的方便。

不经肠道方式的输送需要药物活性剂以溶液形式存在。水溶性药物活性剂的样品可以通过注射肽或蛋白质来得到。在差的水溶性药物的情况下，盐、化合物经常被用于增加水溶性以利于不经肠道的输送。例子包括氢氯化物、氢氯米达挫仑、磷酸氟氢可的松等。在药或化合物不能很好的形成或本身不能充分溶解的情况下，可以使用共溶剂融合、表面活性剂或其他共溶剂。这种注射的药物包括二甲磺酸丁酯、环孢霉素、安定等。在药物活性剂不能溶于水或需要补给站或修饰药释发面的情况下，采用分散的形式或完全无水来进行不经肠道输送。

可注射组合物(是否大块或分散)由此处描述的表面活性剂形成，提供了一种潜在的从药物类别中输送药物活性剂方法。将药物活性剂装入极性溶液区域中，来达到极性药物活性剂的输送是可能的，非极性药物活性剂可以被装入油脂区域，双性药物活性剂可以容纳在系统(有望停留在油脂和溶液区域界面)中。或药物活性剂可以停留在反向感胶离子相的任一部分中。

在口服药输送领域，按照水溶性和通透率，生物制药学分类系统(BCS)可以方便的将药物活性剂分为四个级别。由此处描述的表面活性剂形成的口服药输送系统(比如持续释放或增加生物利用度)，可以为四种级别中的药物活性剂的输送提供改进，因为它们可以容纳不同极性(溶解性)的活性剂，伴随着次要的效果：

·通透性，是受到表面活性剂或感胶离子相修饰，和/或

·使得活性剂保持在吸收区域(比如粘囊支持，胃保持力或定位)。

表2显示的是根据BCS分类的药物活性剂的例子。

表2：根据BCS分类的药物活性剂的例子

BCS药物分类	事例	通过反向感胶离子相作用增强
			1.(高溶解度，高通透性)2.(低溶解度，高通透性)3.(高溶解度，低通透性)4.(低溶解度，低通透性)	异搏定，diltiazern立痛定，灰黄霉素甲腈咪胺，磷酸氢二钠，帕米膦酸钠(pamidronate)伊曲康唑(Itraconazole)，环孢霉素	持续释放通过增大溶解度增强生物活性通过局部作用增强生物活性通过增大溶解度和局部作用增强生物活性

另外，对于那些在胃肠道中迅速降解(例如，大多数多肽和蛋白)以及具有高度毒性(例如，许多肿瘤药物)的药物，反向感胶离子相在大量水中的稳定性为这些药物提供了一个环境，在此环境中，药物会在一定时间内免受降解，或是通过降低药物或是药释速率改善毒性。

本发明的组合物和方法可能适用于运送几乎不溶性活性制剂，特别是用于运送那些几乎不溶的人或兽类药物治疗活性制剂。

可以包括在本发明组合物中的几种几乎不溶解的药物治疗的活性制剂包括免疫抑制剂，免疫活化剂，抗病毒和抗真菌剂，抗肿瘤药，止痛剂和消炎药，抗生素，抗癫痫药，麻醉药，催眠药，镇静剂，安定药，精神抑制药，抗抑郁剂，抗焦虑药，抗痉挛药，拮抗剂，神经元阻断剂，抗胆碱能药，类胆碱药，抗蕈毒碱药，荷尔蒙，和营养。可以在费城马克出版社于1990年出版的雷明顿制药学第18版中找到对于这些和其他合适药物的描述。

本发明中的组合物在非常适用于几乎不溶的活性制剂的同时，其用途也不仅仅局限于不溶的制剂，可以适用于任何需要给动物服用的活性制剂。如果目标生物体系不是人类，活性制剂可能是兽药，包括诸如：奥比沙星(orbifloxacin)，安乃近(dipyrone)，氮哌酮(Azaperone)，atapimazole等用于人类治疗的药物。

本发明中的组合物可能包含佐剂，例如，润湿剂，乳化剂或是分散剂。通过添加各种抗细菌和抗真菌制剂，例如，paraden，氯丁醇(chlorobutanol)，苯酚(phenol)，山梨酸(sorbic acid)，或是EDTA等物质，可以预防微生物的侵蚀。在本发明的组合物中可能也会包含防冷冻剂，诸如淀粉，右旋糖苷的喷雾干燥剂，缓冲剂，等渗调节剂，以及酸碱度调节物质。

本发明的组合物可能经过其他处理以使其能够用于某种特殊用途。例如，组合物可能经过高压灭菌器灭菌，消毒过滤，照射技术，或是以杀毒固体成分加入杀毒制剂，其可以在使用前在无菌水或是其他注射用无菌试剂中分解或消散。也会用各种方法，诸如匀化，超声波降解法，挤压成形，对组合物进行加工，以使其具有合适的颗粒形状或是表面特性。

胶状颗粒或是包含有胶状物的组合物中需要添加稳定剂以稳定其性质。在其他的胶体体系中通常会使用许多制剂，这些制剂也适合用于此用途。例如，poloxamers，磷脂，藻酸盐，胶淀粉以及右旋糖苷可以用来增强稳定性。添加固定及不会影响产品颗粒或是组合物的的终形状，或是物理性质。

本发明中的组合物也通过添加添加剂来修饰，比如，甘油，蔗糖，磷酸缓冲液，葡萄糖，山梨(糖)醇和盐分。这些添加剂是按照与液体介质合适的浓度添加的，不会改变颗粒的主要结构。

包含本发明组合物的制剂以标准计量的形式表示。可以方便的分装于单-计量，或是多-计量的容器中，比如密封的安瓿和小瓶中。

本发明组合物或是包含本发明组合物的制剂在动物体上的适用性经过了相关领域中常用测试方法的检测，因此对于此行业中的专家来说是耳熟能详的。用于测试某种特定成分是否适用于动物的临床前研究包括：毒理学研究，耐受性研究，以及红血球溶解研究等等。

主治医生会按照服用的活性制剂的性质，病人年龄，以及病情严重程度根据个人的判断决定一个合适的用量和疗法。

本发明的组合物能够用于将活性制剂定位到某种组织器官中，例如，肿瘤或是网状-上皮系统。以补给站形式组合物适用于此用途，因为他们可以提供一个活性制剂的贮器以达到局部治疗组织情况的目的。

本发明中的组合物也能提供活性制剂的多相释放。特别的，组合物可能会包含一个与感胶离子相无关的区域。此区域以及感胶离子相都可能包含活性制剂，从此区域中释放活性制剂的动力学会与感胶离子相中不同。活性制剂可能包含在，或是形成，此无关区域。在此区域中，所有或是部分的活性制剂会以固体晶体颗粒的形式存在，一种无定形的颗粒，以及/或是在固体或是液体中的溶液，与这里所谓的表面活性剂不相容。或者，活性制剂可以装入多聚体颗粒。

本发明中的组合物也包括另外的赋形剂用来改善活性制剂的释放。活性制剂从赋形剂中的释放特点与从感胶离子相中释放不同。用这种方法，体内活性制剂的释放可以通过活性制剂从赋形剂中与从感胶离子相中不同的释放特点来调节。赋形剂可以使已知的一种或是多种用于修饰药物运送体系释放的方法，包括(但不仅仅限于)多聚体外壳，脂质体或是由另外的表面活性剂形成的感胶离子相。因此，赋形剂可以是形成另外的感胶离子相的表面活性剂。另外的感胶离子相可以使反向胶相，双连续立方向，反向中间相或是反向六边形相。这个类型一个事例包括甘油酸盐的反相六边形相，由甘油单油酸盐形成的双连续相。我们的工作证明了在体内活性制剂从甘油单油酸盐(尤其是从由Myverol^TM形成的双连续相)的释放要比从这里其他的表面活性剂释放要快。因此，通过调整相应的感胶离子相的数量，可以调整活性制剂从组合物中的释放。

对于那些在溶液中不稳定的制剂，本发明也为其提供了一种不同于冷冻干燥，低压冻干法，喷雾干燥等传统方法的另外一种剂型，可以在存储过程中保护活性制剂免收因其掺入本发明组合物而引起的损害。这就提供了更好的保存稳定性，医务工作者可以更为方便的处理药物因为在此体系中可以避免重新恢复这一步骤。

对于药物使用上，此发明的组合物可以以口服，通过直肠，非胃肠道，腔内，叶鞘内，腹腔，局部(对于粉末，油膏或是滴剂)穿过皮肤，口腔，或是口鼻腔喷雾的方式注入人体或是动物体中。可能会需要多种注射方式。

本发明的组合物也提供了不同与通常中的活性制剂连续静脉输入的其他输入方法。这是因为通过注射，或是口服后，从本发明中的以分散胶状颗粒存在的药物组合物释放活性制剂可以在体内持续释放。正是因为持续释放，不需要频繁的输入活性制剂。

本发明中的用于非肠道注射的药物成分由药用无菌水以及非水性的溶液，分散体，悬液或是乳状液以及在使用前加入无菌溶液制成注射用溶液或悬液的无菌粉末组成。合适的水以及非水性载体，稀释液，溶剂，或是赋形剂包括水，乙醇，或是类似的极性液体，多羟基化合物(诸如甘油，丙二醇，聚乙烯等，)或是其中的混合物，菜油(比如橄榄油)，以及注射用有机酯，诸如乙醛油酸盐。例如，在悬液中可以通过颗粒大小和使用表面活性剂来维持合适的流动性。

用于全身或是局部治疗疾病，寄生虫，以及细菌感染等症状的非肠道注射途径包括，但不局限于：静脉，皮下，皮内，腹腔，硬膜下，硬脑膜外，肺内，局部，穿皮，鼻腔，口腔，眼内，叶鞘，直肠，耳内，牙周。

此发明中的组合物提供的剂型由于其含有较少的赋形剂，诸如有机溶剂，表面活性剂以及其他有毒性的赋形剂，目前只能用于注射剂型。

静脉注射本发明中的组合物会以含有感胶离子相胶体悬液注射。胶体颗粒可以自由在血中循环，存在被其他组织吸收的可能。从颗粒中慢性控制释放活性制剂与慢性灌输相类似，可以通过单词或是多次诸如胶体悬液达到。或者，通过注射一种前体溶液，在与体液接触后可以形成胶体颗粒，可以在体内形成胶体悬液。或者，可以用含有活性制剂的反向感胶离子相或是含有活性制剂的前体溶液，在与体液接触后可以形成反向感胶离子相的注射液在体内制备组合物补给站。从补给站中释放活性制剂与普通灌注方法，除了注射物补给站外，在释放药剂方面相类似。发明因此提供了不同于目前使用的系统，如微球体，水凝胶之类的另外一种补给站类型。发明中组合物的胶状或是散射体形式的注射形式也可能会以不在感胶离子相包溶解的形式包含有活性制剂，例如，固态晶体颗粒，无定形的颗粒，在感胶离子相中不容的固态或是液态溶液，包在多聚体中，或是包含在与感胶离子相不相关的区域中。发明中的形式(特别是在散射体注射的情况下)会提供非常慢，可能是多相释放活性制剂，可以通过增加补给站寿命来发挥益处。

本发明的组合物和方法可能特别适用于口服运送活性制剂。因此，本发明提供了在动物胃肠道中修饰生物活性药物释放的方法。此方法包括将含有有表面活性剂组成的感胶离子相以及生物活性制剂暴露在胃肠道中的步骤。它为那些在胃肠道中消化差的组合物提供了一个持续性，保护性的仓库，从此仓库中可以释放，与其他途径输入的活性制剂相比，会形成不同的吸收。与其他的运送活性制剂的方法相比，这也提供了通过保持活性制剂在胃肠道中的溶液状态的持续时间改善活性制剂生物活性的组合物。具有上述结构的表面活性剂在胃肠道中的吸收较差，可以使活性制剂在胃肠道中保持长时间，不在此范围内的表面活性剂也可能会表现出较差的消化性，以及形成感胶离子相的能力，使得他们也可以用在此发明的方法中。

这里描述的表面活性剂所形成的感胶离子相被认为可以粘液性质。此外，体外研究已经表明比起典型的脂肪，比如说Myverol^TM，此处描述的表面活性剂很难被消化。所以，通过使用本发明中的组合物和方法，有可能合成一种可持续释放的组合物，在消化条件下能够提供一种持续溶解的储备，在这里发生活性剂的释放和吸收。

口服给药的形式可以是药片、胶囊、药丸、含粉状活性剂的针剂、油或水的悬液。药片或其它非液体的口服组合物可以包括可接受的赋性剂，它在合成药物组合物的工艺中是很常用，包括(不限定于)稀释药，比如乳糖或碳酸钙；粘合剂，比如凝胶、淀粉；可以使药片变得美味的包括以下的一种或多种的活性剂，如甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂。此外，口服药可以通过已知技术在外面涂层，以进一步延缓在肠道中被瓦解或吸收。

极性液体中的悬液中的活性成分可以与受欢迎的赋性剂相混合，包括悬浮剂，比如木精；润湿剂，比如卵磷脂或长链脂肪醇。极性液体中的悬液中按照工业标准也可以包括防腐剂、着色剂、调味剂、甜味剂。

如果是亲水生物活性剂，它们优先停留在这里的表面活性剂形成的感胶离子相的亲水域，这种环境可以保护活性剂免受肠道环境中的损害。也就是说，应该从物理或化学角度方面保护活性剂免受在肠道束中不利的化学生物反应，否则当单独或以溶液或另一种剂量的形式给药，活性剂会是很易受影响的。这种保护应该允许活性剂以活性形式被吸收并为不断提高生物药效率提高条件。这种亲水活性剂的例子将不仅限于缩氨酸、蛋白质，或其它制剂如疫苗。

本发明的生物组合物特别适合修饰活性剂的释放，而这又不可能通过口服的形式有效的解决，因为肠道束中系统的吸收很不好或不连续，肠道环境也不够稳定。现在这些制剂一般通过静脉注射途径解决，这又需要医生或其它健康护理职业的不断的干预，使得病人蒙受不适或潜在的外伤甚至需要进一步住院治疗。比较而言，服用本发明组合物中的活性剂可以导致活性剂的持续释放，意味着制剂不得不以更低的频率起效。或者，这种组合物的活性剂的起效可以导致活性剂药效率的提高，也意味着活性剂不得不以更低的频率起效。活性剂的持续释放可以对口服的活性剂产生额外的治疗效果，特别当这些在体内具有短的半衰期或是具有毒性的大剂量时。

潜在的口服剂量形式可以是：一种包含本发明中组合物的具有感胶离子相的体相的胶囊，一种包含感胶离子相分散体的胶囊，一种发明中组合物为粉末形式的胶囊，或一种包含能形成感胶离子相的前驱体溶液的胶囊。这些胶囊可以包含或不包含其它材料，有没有涂层也都可以。这种胶囊的替代品是没有包装的果汁或其它液体形式，可以通过饮用、基因或上皮注射给药。

除了在药物领域方面的应用，本发明的组合物也可以在农药输送领域取得应用。使用中，许多农药被分解或降解到环境中，所以需要再次应用化学品，以使基底上的化学品水平保持有效。环境条件也使得很困难保持目标与化学品的连续的关系。比如液体农药经常通过喷射农作物来给药。使用本发明的组合物，由于对目标输送化学品的效率提高了，所以可以使用低剂量农药对农作物进行喷射。此外，采用本发明的某些形式，农药的释放可以是持续的，因此需要低频给药。

在目标生物体系是植物的情况下，使用本发明组合物释放的活性剂将可能包括但不限于以下化合物，包括合成拟除虫菊酯比如α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)，苄基尿素比如除虫脲(diflubenzuron)，有机含磷化合物比如速灭磷(Mevinphos)，三嗪如氰乃净(Cyanazine)，植物激素调整器如MCPA。除草剂的例子草甘膦(glyphosate)、稀禾啶(sethoxydim)、灭草喹(imazaquin)、三氟羧草醚(Aciflurofen)。

在目标生物体系是一种昆虫的情况下，活性剂可以是一种杀虫剂，比如马拉硫磷(malathion)、硼酸、除虫菊酯和毒死蜱。

附图说明

所附的图片体现了本发明优先体现的方面。然而，这些图和以下的描述将不会限制发明的普遍性。

图1是从2，3-二羟基丙酸18-9酯+水反向六方相释放系统中释放紫杉醇(paclitaxel)的百分浓度与时间的释放关系图；

图2是从2，3-二羟基丙酸18-9酯+水反向六方相释放系统中释放伊立替康氢氯化物(Irinotecan hydrochloride)的百分浓度与时间的释放关系图；

图3是从2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的反向六方相释放系统中释放伊立替康基(Irinotecan base)的百分浓度与时间的释放关系图；

图4是从2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烃基酯+水的反向六方相释放系统中释放伊立替康(Irinotecan)基的百分浓度与时间的释放关系图；

图5是从2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的释放系统中释放奥曲肽(Octreotide)的百分浓度与时间的释放关系图；

图6是从2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水释放系统中释放奥曲肽(Octreotide)的百分浓度与时间的释放关系图；

图7是从2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的可注射的组合物中释放奥曲肽(Octreotide)的百分浓度与时间的释放关系图；

图8是从Octreotide+2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水的可注射组合物中释放奥曲肽(Octreotide)的百分浓度与时间的释放关系图；

图9是从2，3-二羟基丙酸18-9 enyl酯+水的释放系统中释放组氨酸(Histidine)的百分浓度与时间的释放关系图；

图10是从2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水的可注射组合物中释放组氨酸(Histidine)的百分浓度与时间的释放关系图；

图11是从利培酮(Risperidone)2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的可注射前驱体的溶液中释放利培酮(Risperidone)的百分浓度与时间的释放关系图；

图12是从FITC-葡聚糖2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的可注射前驱体的溶液中释放FITC-葡聚糖的百分浓度与时间的释放关系图；

图13是从(1)2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水(■)；(2)3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水(▲)；(3)Myverol^TM18-99K(◆)中释放葡萄糖的百分浓度与时间的释放关系图；

图14是在经过相同量表面活性剂和酶活性的胰腺脂肪酶处理后，(1)2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水(■)；(2)3，7，11，15-四甲基十六烷基酯(▲)；(3)Myverol^TM18-99K(◆)的溶解消化的滴定容量与时间的关系图；

图15是大约10mg肉桂苯哌嗪被老鼠(n＝3，平均±s.e)口服30小时后，它在血浆中的浓度，其中肉桂苯哌嗪分别作为(1)含水的悬浮液(○)；(2)肉桂苯哌嗪溶于2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯(●)；(3)肉桂苯哌嗪溶于Myverol^TM18-99K()；

图16是老鼠(n＝4，平均±s.e)口服溶于2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯的肉桂苯哌嗪120小时后，肉桂苯哌嗪在血浆中的浓度；

图17是大约10mg肉桂苯哌嗪被老鼠口服72小时后血浆中帕米膦酸钠(Pamidronate)浓度，其中帕米膦酸钠(Pamidronate)分别作为(1)含水溶液(△)；(2)帕米膦酸钠(Pamidronate)溶于2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯(●和◆)。

本发明的具体实施方式

根据直接将药物释放到特定区域的例子，对本发明进行了描述。然而，根据前面的讨论，本发明将不限于特定区域。

例1-生物活性剂在表面活性剂中的溶解性

为了使表面活性剂能成为释放系统中的有用成分，所以在表面活性剂或水中溶解生物活性剂是很重要的。表3表明对于溶解3种药物化合物表面活性剂是很有用的，使用这项发明后这些化合物可以得以输送。溶解性是根据40℃时在表面活性剂中充满固体药物并达到饱和时的情况所确定的。根据反向HPLC决定药物的水平。所给的值是三种不同样品的平均值±标准背离值，否则以不同方式表示。

表3：表面活性剂中活性剂的溶解度

表面活性剂	溶解度(mg/g)
				paclitaxel	Irinotecan HCl	Irinotecanbase
	2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯	8.43±0.23	9.69±0.74				35.66±1.26
2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯				4.83±0.83	4.33±0.37	64.54±4.65
	3，7，11-三甲基-十二烷基尿素	34.65±2.34	33.83±5.98				3.76±0.45
3，7，11，15-四甲基-十六烷基尿素				7.85±1.93	1.63±0.64	0.44±0.11
	1-(3，7，11，15-四甲基-十六烷基)-3-(2-羟乙基)尿素	5.67±1.64	4.36±0.30				0.94±0.02
1-(3，7，11，15-四甲基-十六烷基)-1-(2-羟乙基)尿素				0.87±0.18	0.43±0.20	0.35±0.001
	3，7，11，15-四甲基十六烷基酸1-丙三酯	6.66a	ND				6.22a

2，3-二羟基丙酮酸3，7，11-三甲基-十二烷基脂

7.25b

4.58a

3.92b

^a单次测定；^b多次测定的平均值；ND＝未测定。

例2-紫杉醇(Paclitaxel)在2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的组合物中的持续释放

为了确定生物活性剂的释放是否被修饰，我们从大量的感胶离子相中研究了一系列活性剂的释放。当本发明中的组合物是用来注射或口服时，本研究为这些组合物的行为提供了模型系统。发明了一种简单的方法，可以允许测量大量反向的药片状样品的药物释放。

图1显示的是一个紫杉醇(paclitaxel)从2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯形成的感胶离子相的持续释放。以下阐述了一种包括药物反向六方相的片状样品的制备方法。紫杉醇(paclitaxel)溶入300mg的接近表3所列饱和溶解度的整齐的表面活性剂。在表面活性剂中添加过量的水(700微升)，通过涡流混合，在一个2毫升螺旋状顶部的玻璃瓶中得到粘性感胶离子相。在过量水存在的情况下，将样品在恒温40℃的温度下的平衡3-4天，然后离心以形成感胶离子相的粘性塞子。粘性状态的这种样品被取出并放在一个高和水平截面直径都是10mm微型烧杯中。这使得要释放的样品表面的几何结构相对于外部的溶液可以保持不变。这个微型烧杯与一个大的磁力搅拌器相连，使得它固定在备有套层的玻璃器皿中以容纳释放的介质。释放介质是500毫升的保持在40℃的去离子水，在顶部用30mm的三叶片以100±1rpm的转速搅拌。密封玻璃容器以避免释放介质的蒸发。每隔一段固定的时间从释放介质中提取样品，并以相同量的释放介质代替，分析样品中的紫杉醇(paclitaxel)成分。10天后停止释放实验，样品的持续释放特性可以显示出来。值得注意的是，该实验中没有使用膜，这使得对以前相同系统中测定释放的解释变得复杂。

例3-HCl Irinotecan从Irinotecan+2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的组合物中的持续释放

图2表示的是2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯所得的感胶离子相中的HCl伊立替康(Irinotecan)的持续释放的例子。下面列出了一种含有药物的反向六方相的片状样品的制备方法。将伊立替康(Irinotecan)基溶入300mg的接近表3所列饱和溶解度的整齐的表面活性剂中。在表面活性剂中添加过量的水(700微升)，通过涡流混合，在一个2毫升螺旋状顶部的玻璃瓶中得到粘性感胶离子相。在过量水存在的情况下，将样品在恒温40℃的温度下的平衡3-4天，然后离心以形成感胶离子相的粘性塞子。粘性状态的这种样品被取出并放在一个高和水平截面直径都是10mm微型烧杯中。这使得要释放的样品表面的几何结构相对于外部的溶液可以保持不变。这个微型烧杯与一个大的磁力搅拌器相连，使得它固定在备有套层的玻璃器皿中以容纳释放的介质。释放介质是500毫升的保持在40℃的去离子水，在顶部用30mm的三叶片以100±1rpm的转速搅拌。密封玻璃容器以避免释放介质的蒸发，用箔片将其遮盖以免受光的感应而降解。每隔一段固定的时间提取样品，并存放在琥珀玻璃管形瓶，并分析样品中的伊立替康(Irinotecan)成分。15天后停止释放实验，样品的持续释放特性可以显示出来。值得注意的是，该实验中没有使用膜，这使得对以前相同系统中测定释放的解释变得复杂。

例4-Irinotecan基从Irinotecan基+2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯+水的组合物中的持续释放

图3表示的是由2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯所得的感胶离子相中的伊立替康(Irinotecan)基的持续释放的例子。下面列出了一种包有药物的反向六方相的片状样品的制备方法。将伊立替康(Irinotecan)基溶入300mg的整齐的接近表3所列饱和溶解度的表面活性剂中。在表面活性剂中添加过量的水(700微升)，通过涡流混合，在一个2毫升螺旋状顶部的玻璃瓶中得到粘性感胶离子相。在过量水存在的情况下，将样品在恒温40℃的温度下的平衡3-4天，然后离心以形成感胶离子相的粘性塞子。这种粘性样品被取出并放在一个高和水平截面直径都是10mm微型烧杯中。这使得要释放的样品的表面几何结构相对于外部的溶液可以保持不变。这个微型烧杯与一个大的磁力搅拌器相连，并将它固定在备有套层的玻璃器皿中以容纳释放的介质。释放介质是500毫升的保持在40℃的去离子水，在顶部用30mm的三叶片以100±1rpm的转速搅拌。密封玻璃容器以避免释放介质的蒸发，用箔片将其遮盖以免受光的感应而降解。每隔一段固定的时间提取样品，并存放在琥珀玻璃管形瓶，并分析样品中的伊立替康(Irinotecan)成分。12天后停止释放实验，样品的持续释放特性可以显示出来。值得注意的是，该实验中没有使用膜，这使得对以前相同系统中测定释放的解释变得复杂。

例5-Irinocan基从Irinocan基+2，3-二羟基丙酸+3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水组合物中的的持续释放

图4表示的是由2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯所得的感胶离子相中的伊立替康(Irinotecan)基的持续释放的例子。下面列出了一种包有药物的反向六方相的片状样品的制备方法。将伊立替康(Irinotecan)基溶入300mg的整齐的接近表3所列饱和溶解度的表面活性剂中。在表面活性剂中添加过量的水(700微升)，通过涡流混合，在一个2毫升螺旋状顶部的玻璃瓶中得到粘性感胶离子相。在过量水存在的情况下，将样品在恒温40℃的温度下的平衡3-4天，然后离心以形成感胶离子相的粘性塞子。取出这种粘性状态的样品并放在一个高和水平截面直径都是10mm微型烧杯中。这可以使要释放的样品表面的几何结构相对于外部的溶液可以保持不变。这个微型烧杯与一个大的磁力搅拌器相连，将他它固定在备有套层的玻璃器皿中以容纳释放的介质。释放介质是500毫升的保持在40℃的去离子水，在顶部用30mm的三叶片以100±1rpm的转速搅拌。密封玻璃容器以避免释放介质的蒸发，用箔片将其遮盖以免受光的感应而降解。每隔一段固定的时间提取样品，并存放在琥珀玻璃管形瓶，并分析样品中的伊立替康(Irinotecan)成分。12天后停止释放实验，样品的持续释放特性可以显示出来。值得注意的是，该实验中没有使用膜，这使得对以前相同系统中测定释放的解释变得复杂。

例6-可注射的2，3-二羟基丙酸18-9enyl酯中亲水化合物的配制

为了使具有低溶解度的亲水剂能够在表面活性剂中输送，开发了一种可注射的组合物，亲水药物溶于极性分散相，将它与一定比例的表面活性剂相混合可以得到一种低粘度的感胶离子相。该前驱体在这种组合物下含有极性液体，这种组合物应低于临界状态的声明，目的是形成高粘度，非注射的反向六元环或者是反向的立方相，直到它与极性更强的液体接触，比如说注射方面的整体流动。像这样的注入型的前驱体叙述如下：

醋酸奥曲肽(Octreotide)(15.1mg)溶于105μl PH值为4的醋酸盐缓冲溶液中，并且将70μl这样的溶液在37℃加入到盛放在玻璃容器中的熔融的2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯中。在37℃搅拌一个小时后，就可以得到一种透明、低粘度的液体。用18的量筒和注射滴定管将前驱体注入到水中，当它们通过极性滤纸时，通过与过量水的接触就可以在水中得到高折射相。

例7-在可注射型的2，3-二羟基丙酸酯+3，7，11，15-四甲基十六烷基酯中形成亲水化合物

这样的可注射的前驱体制备方法如下：

将醋酸奥曲肽(Octreotide)(25mg)溶于175μl PH值为4的醋酸盐缓冲溶液(BP)中，并且将70μl的这种溶液在37℃加入到盛有2，3-二羟基丙酸酯+3，7，11，15-四甲基十六烷基酯的小玻璃瓶中。在37℃时用一个管式搅拌器旋转一小时，就可以得到一种透明均匀的低粘度液体。用18的量筒和注射滴定管将前驱体注入到水中，当它们通过极性滤纸时，通过与过量水的接触就可以在水中得到高折射相。

例8醋酸Octreotide从含有Octreotide Acetate+2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+水合成的组合物中的持续释放

在注射多肽后，经常需要多肽的持续释放，以满足长期治疗的需要。这个例子表明了一种典型肽的释放，这种肽来自本发明中的表面活性剂形成的反向相。

醋酸奥曲肽(Octreotide)从2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯形成的感胶离子相中释放的数据见图5。20mg的醋酸奥曲肽(Octreotide)溶于500μlPH值为4的醋酸盐的缓冲溶液(BP)中。将这种溶液加入到盛放有750mg的2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的小玻璃瓶中，然后在37℃用管式辊搅拌48小时，离心以除去多余的水分。0.8g的这种粘性液体放在一个较小的渗透分析囊(1)中，这个囊中包含有5mL PH值为4的醋酸盐缓冲溶液，密封后放在一个容量为50mL的含有45mL pH4的缓冲液聚丙烯管中。密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间从外部的缓冲溶液中取样品，并以相同量的释放介质代替，用HPLC来分析样品中醋酸奥曲肽(Octreotide)的成分。

例9-醋酸Octreotide从含有Octreotide Acetate+二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水的组合物中的持续释放

在注射多肽后，经常需要多肽的持续释放，以满足长期治疗的需要。这个例子表明了一种典型肽的释放，这种肽来自本发明中的表面活性剂形成的反向相。

醋酸奥曲肽(Octreotide)从二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯形成的感胶离子相中释放的数据见图6。醋酸奥曲肽(Octreotide)(20mg)溶于500uL PH值为4的醋酸盐的缓冲溶液(BP)中。将这种溶液加入到盛放有700mg的二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯的小玻璃瓶中，然后在37℃用管式辊搅拌48小时，离心以除去多余的水分。0.8g的这种粘性液体放在一个较小的渗透分析囊(1)中，这个囊中包含有5mL PH值为4的醋酸盐缓冲溶液，密封后放在一个容量为50mL的含有45mL pH4的醋酸盐缓冲液聚丙烯管中。密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间从外部的缓冲溶液中取样品，并以相同量的释放介质代替，用HPLC来分析样品中醋酸奥曲肽(Octreotide)的成分。

例10-醋酸Octreotide从含有Octreotide Acetate+2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+水合成的可注射前驱体中的持续释放

在注射多肽后，经常需要多肽的持续释放，以满足长期治疗的需要。这个例子表明了一种典型肽的释放，这种肽来自本发明中的表面活性剂形成的作为一种低粘性可注射液体的反向相：

醋酸奥曲肽(Octreotide)从2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯形成的可注射的前驱体中释放的数据见图7。醋酸奥曲肽(Octreotide)(10mg)溶于70μL PH值为4的醋酸盐的缓冲溶液(BP)中。将这种溶液加入到盛放有930mg的2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的小玻璃瓶中，然后在37℃用管式辊搅拌1小时。所有低粘性前驱体的样品被注射进一个1mL的充有空气的软胶囊中，密封后放在一个容量为50mL的含有50mL pH4的醋酸盐缓冲液聚丙烯管中。密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间提取样品，并以相同量的释放介质代替，用HPLC来分析样品中醋酸奥曲肽(Octreotide)的成分。

例11-醋酸Octreotide从含有Octreotide Acetate+二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水合成的可注射前驱体中的持续释放

在注射多肽后，经常需要多肽的持续释放，以满足长期治疗的需要。这个例子表明了一种典型肽的释放，这种肽来自本发明中的表面活性剂形成的作为一种低粘性可注射液体的反向相：

醋酸奥曲肽(Octreotide)从2，3二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯形成的可注射的前驱体中释放的数据见图8。10mg的醋酸奥曲肽(Octreotide)溶于70μLPH值为4的醋酸盐的缓冲溶液(BP)中。将这种溶液加入到盛放有930mg的2，3二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯的小玻璃瓶中，然后在37℃用管式辊搅拌1小时。所有低粘性前驱体的样品被注射进一个1mL的充有空气的软胶囊中，密封后放在一个容量为50mL的含有50mL pH4的醋酸盐缓冲液聚丙烯管中。密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间提取样品，并以相同量的释放介质代替，用HPLC来分析样品中醋酸奥曲肽(Octreotide)的成分。

例12-组氨酸在组氨酸(Histidine)+2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+水合成的组合物中的持续释放

在注射肽之后，经常需要一种小分子的亲水化合物的持续释放，以满足长期治疗的需要。这个例子表明了一种小分子亲水化合物-组氨酸(Histidine)的释放，它来自本发明中的表面活性剂形成的反向相：

组氨酸(Histidine)从2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯形成的感胶离子相中释放的数据见图9。组氨酸(Histidine)(10mg)溶于1mL PH值为4的醋酸盐的缓冲溶液(BP)中。将这种溶液加入到盛放有1078mg的2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的小玻璃瓶中，然后在37℃用管式辊搅拌48小时。离心处理以除去过量的水。将1g的这种粘性液体放在一个较小的渗透分析囊(1)中，这个囊中包含有5mL PH值为4的醋酸盐缓冲溶液，密封后放在一个容量为50mL的含有45mL pH4的醋酸盐缓冲液聚丙烯管中。密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间从外部的缓冲溶液中提取样品，并以相同量的释放介质代替，用HPLC来分析样品中组氨酸(Histidine)的成分。

例13-组氨酸在组氨酸(Histidine)+二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+水合成的组合物中的持续释放

组氨酸(Histidine)从二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯形成的感胶离子相中释放的数据见图10。组氨酸(Histidine)(10mg)溶于1mL PH值为4的醋酸盐的缓冲溶液(BP)中。将这种溶液加入到盛放有1078mg的2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯的小玻璃瓶中，然后在37℃用管式辊搅拌48小时。离心处理以除去过量的水。将1g的这种粘性液体放在一个较小的渗透分析囊(1)中，这个囊中包含有5mLPH值为4的醋酸盐缓冲溶液，密封后放在一个容量为50mL的含有45mL pH4的醋酸盐缓冲液聚丙烯管中。密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间从外部的缓冲溶液中提取样品，并以相同量的释放介质代替，用HPLC来分析样品中组氨酸(Histidine)的成分。

例14-利培酮(Risperidone)在利培酮(Risperidone)+2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+水合成的可注射前驱体中的持续释放

对于很多长期的治疗，有一些现行的基于微球制备的产品，其在提供了3个月以上治疗时，会在药品充分释放以满足治疗之前经历一个长达2周的滞后期。在这段时间内，当口服治疗不是一个可行的选择时，需要每天或更频繁的进行一种具有短期药效的注射以提供临时治疗。这个例子表示了这种治疗的释放，即本发明的组合物中抗精神活动药物risperidone(3-[2-[4-(6-fluoro-1，2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6，7，8，9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1，2-a]pyrimidin-4-one).

利培酮(Risperidone)从2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯形成的感胶离子相中释放的数据见图11。37℃时将利培酮(Risperidone)(20mg)溶于盛有1g的2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的小玻璃瓶中，加入70μl PH4的醋酸盐的缓冲溶液(BP)，然后在37℃用管式辊搅拌1小时。所有低粘性前驱体的样品被注射进一个1mL的充有空气的软胶囊中，密封后放在一个容量为50mL的含有50mL pH4的醋酸盐缓冲液聚丙烯管中。密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间从溶液中提取样品，并以相同量的释放介质代替，用HPLC来分析样品中利培酮(Risperidone)的成分。

例15-FITC-葡聚糖在FITC-葡聚糖+2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+水合成的可注射前驱体组合物中的持续释放

在治疗中，对诸如蛋白质的很多大分子亲水化合物进行长期大量的注射是很困难的。这个例子描述了一种有代表性的大的亲水分子-FITC-葡聚糖(分子重量20 000)的持续释放，它是从基于2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的可注射前驱体中获得的，图12显示的是其数据。将15mg FITC-葡聚糖(分子重量20 000)溶于102μl PH7.4的磷酸盐溶液中，将10μL所得液体溶于盛有930mg的2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的小玻璃瓶中，在37℃用管式辊搅拌1小时。所有低粘性前驱体的样品被注射进一个1mL的充有空气的软胶囊中，密封后放在一个容量为50mL的含有50mL pH4的醋酸盐缓冲液聚丙烯管中，密封后放入37℃水浴中以转速为80rpm的振荡。每隔一段固定的时间从溶液中提取样品，并以相同量的释放介质代替，用尺寸分离色普法来分析样品中醋酸奥曲肽(Octreotide)的成分。

例16-从葡萄糖+2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯+甘油基一油酸(Myverol 18-99)的组合物中释放葡萄糖的比较性研究

为了确定由于不同种大量的感胶离子相造成的葡萄糖释放是否有区别，以pH7.4的磷酸盐为缓冲盐水，在相同的条件下进行了三种不同的释放实验，这几种感胶相分别由甘油基一油酸(Myverol 18-99)和本发明中的表面活性剂而形成。简言之，将这些溶液在37℃下的50mg/mL葡萄糖溶液中平衡5天，这几种表面活性剂分别是负荷了葡萄糖的2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯，3，7，11，15-四甲基十六烷基酯和甘油基一油酸(Myverol 18-99)。在每种情况下，如此形成的粘性相的样品被取出并放在一个高和水平截面直径都是10mm微型烧杯中。这使得要释放的样品表面的几何结构相对于外部的溶液可以保持不变。这个微型烧杯与一个大的磁力搅拌器相连，并将它固定在备有套层的玻璃器皿中以容纳释放的介质。在振动的水浴中的释放介质是20mL的保持在40℃的磷酸盐缓冲盐水。密封含有微型烧杯和释放介质的玻璃容器以避免释放介质的蒸发。每隔500小时提取一次样品，采用具有折射指数探测的HLPC方法对其中的葡萄糖含量进行分析。图13显示的是“％释放率-时间”的曲线。

例17-比较将Myverol^TM18-99(甘油基单油酸盐)消化为2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯和3，7，11，15-四甲基十六烷基酯的消化速率的体外消化实验

甘油基一油酸(Myverol^TM18-99)作为胰腺脂肪酶的基底。为了比较在胰腺脂肪酶体系中，甘油基一油酸，2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯和3，7，11，15-四甲基十六烷基酯的消化率，三种脂肪分别以10％的比例分散，方法类似例16，其中加1％的泊洛沙姆407(BASF)作为稳定剂。采用pH斯坦托系统对每一种相同形式的分散进行体外消化实验，这个体系可以使器皿一直保持在pH7.5，0.2M氢氧化钠(NaOH)。将2mLs的脂肪分散体(基底)分散在7mLs的消化介质中，该介质是在开始滴定前通过将2g猪的高活性胰酶加到消化缓冲液中(50mM的TRIS马来酸盐，150mM NaCl，pH7.5)而事先制好的。消化反应进行30分钟，然后用抑止溶液(甲醇中加入9微升的0.5M 4-溴苯硼酸)停止反应。图14显示的是得到的消化曲线，表明所有这三种脂肪都是作为酶的基底的，但是很明显的是，Myverol 18-99可以取得很快速和强烈的反应(在研究结束时通过对消化介质的HLPC分析得到，在30分钟内达到98％的消化率)，同时其他两种基底的消化率较低(在研究结束时通过对消化介质的HLPC分析得到，在30分钟内大约28-36％)，因此表明后两种脂肪比起甘油基一油酸在体内的消化速度要低一些。

例18-一种包括2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的可注射亚微量分散体的制备方法

许多药物在人血中溶解性较差，但是可以通过乳化法等将它溶解在一种分散的脂肪介质中。对于采用分散介质的静脉治疗，颗粒控制最好在1000nm，以避免栓塞的形成或是静脉堵塞。这个例子描述了一种基于表面活性剂-2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的分散的形成，其中的颗粒小于1000nm。

在70℃时，将Pluronic F127(0.25g)溶于2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯(2.5g)。在70℃时，用5秒钟将这种融溶的液体通过针筒注射进注射用水(22.5g)中，同时在恒温玻璃容器中采用11 000rpm的速度使组合物均化。在注射完成后均化过程大约再进行60秒。将所得的乳状分散体转移到定在65℃的Avestin C5恒温槽中，再经过5次10 000psi的传递。将所得的良好的分散体转移到玻璃烧杯中，磁力搅拌直到慢慢冷却到25℃。制备完成一小时后用Malvern Zetasizer上的质子对比分光仪对颗粒尺寸进行表征，发现大约在165.1±0.6nm，同时多分散指数大约在0.053±0.012。在25℃下储存21天，颗粒尺寸在302.4±2.2nm，多分散指数在0.461±0.020。

例19-一种2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+油酸可注射亚微量分散体的制备方法

在基本药物中增加包含酸性官能团的肪性化合物，能够形成比只有药物情况下具有更高分子溶解度的亲脂化合物，所以能增加其在脂肪中的溶解度。这个例子说明在2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯中增加油酸并没有改变由脂肪组合物形成的感胶离子相，所以这方法可以原来制备一种稳定的亚微量分散体。

将6％的油酸溶于2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯中，与过量水接触，形成的反向六方相用正交极化显微镜观察，组织结构与单独采用2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯是一致的。这样就可以制成包含2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯和油酸的分散体。在70℃时，将Pluronic F127(0.25g)和油酸Oleic Acid(0.15g)溶于2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯(2.35g)中。在70℃时，用5秒钟将这种融溶的液体通过针筒注射进注射用水(22.25g)中，同时在恒温玻璃容器中采用11 000rpm的速度混合使均化。在注射完成后均化过程大约再进行60秒。将所得的乳状分散体转移到定在65℃的Avestin C5恒温槽中，再经过5次10 000psi的传递。将所得的良好的分散体转移到玻璃烧杯中，磁力搅拌直到慢慢冷却到25℃。制备完成一小时后用Malvern Zetasizer上的质子对比分光仪对颗粒尺寸进行表征，发现大约在237.7±2.7nm，同时多分散指数大约在0.039±0.024。在25℃下储存21天，颗粒尺寸在269.2±1.4nm，多分散指数在0.158±0.014。

例20-一种2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+油酸+Irinotecan基的可注射亚微量分散体的制备方法

描述的是将基础药物(irinotecan，(4S)-4，11-diethyl-4-hydroxy-9-[(4-piperi-dinopiperidino)carbonyloxy]-1H-pyrano[3’，4’：6，7]indolizino[1，2-b]quinoline-3，14(4H，12H)dione)加入到像例18的由2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+油酸形成的分散体中的方法。在70℃时，将Pluronic F127(0.37g)、伊立替康(Irinotecan)基(0.25g)和油酸(0.30g)溶于2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯(4.70g)中。在70℃时，用5秒钟将这种融溶的液体通过针筒注射进4.5％山梨糖醇(44.38g)中，同时在恒温玻璃容器中采用11 000rpm的速度混合使均化。在注射完成后均化过程大约还进行60秒。将所得的乳状分散体转移到定在65℃的Avestin C5恒温槽中，再经过5次10 000psi的传递。将所得的良好的分散体转移到玻璃烧杯中，磁力搅拌直到慢慢冷却到25℃。制备完成一小时后用Maivern Zetasizer上的质子对比分光仪对颗粒尺寸进行表征，发现大约在188.6±0.9nm，同时多分散指数大约在0.044±0.011。在25℃下储存28天，颗粒尺寸在257.2±0.8nm，多分散指数在0.173±0.012。

例21-一种二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯的可注射亚微量分散的制备方法

在80℃时，将Pluronic F127(0.12g)溶于2，3-二羟基丙酸3，7，11，15-四甲基十六烷基酯(1.25g)中。在80℃时，用5秒钟将这种融溶的液体通过针筒注射进注射用水(23.63g)中，同时在恒温玻璃容器中采用11 000rpm的速度混合使均化。在注射完成后均化过程大约还进行60秒。将所得的乳状分散体转移到定在65℃的Avestin C5恒温槽中，再经过5次10 000psi的传递。将所得的良好的分散体转移到玻璃烧杯中，磁力搅拌直到慢慢冷却到25℃。制备完成一小时后用Malvern Zetasizer上的质子对比分光仪对颗粒尺寸进行表征，发现大约在199.4±1.0nm，同时多分散指数大约在0.099±0.008。

例22-一种含3，7，11-三甲基十二烷基尿素的可注射亚微量分散体的制备方法

在80℃时，将Pluronic F127(0.12g)溶于3，7，11-三甲基十二烷基尿素(1.25g)中。在80℃时，用5秒钟将这种融溶的液体通过针筒注射进注射用水(23.63g)中，同时在恒温玻璃容器中采用11 000rpm的速度混合使均化。在注射完成后均化过程大约还进行120秒。将所得的乳状分散体转移到定在65℃的Avestin C5恒温槽中，再经过5次10 000psi的传递。将所得的良好的分散体转移到玻璃烧杯中，磁力搅拌直到慢慢冷却到25℃。制备完成一小时后用Malvern Zetasizer上的质子对比分光仪对颗粒尺寸进行表征，发现大约在429.6±13.2nm，同时多分散指数大约在0.384±0.013。

例23-2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+油酸的可注射分散体的低溶血势

为了能达到药物的静脉输送，注射性分散体不应该造成大量红血细胞的溶解而进入血流中。这个例子显示了本发明的一种组合物展示的低溶血势。

在70℃时，将Pluronic F127(0.25g)溶于2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯(2.35g)和油酸(0.15g)的组合物中。在70℃时，用5秒钟将这种融溶的液体通过针筒注射进4.5％山梨糖醇(22.25g)中，同时在恒温玻璃容器中采用11 000rpm的速度混合使其均化。在注射完成后均化过程大约还进行60秒。将所得的乳状分散体转移到定在65℃的Avestin C5恒温槽中，再经过5次10 000psi的传递。将所得的良好的分散体转移到玻璃烧杯中，磁力搅拌直到慢慢冷却到25℃。

用人体红细胞悬浮液对产物进行体外溶血测试，在398nm处测试吸收率。与控制稀释液对比发现，结果与一种用以利眠宁注射的稀释剂相类似，因此可以进行静脉注射。控制的稀释剂包括丙稀20％、Tween80.4％、苄基乙醇1.5％、马来酸1.6％、水接近100％。发现经37℃下2分钟人体红细胞的孵化，然后离心后，产物和控制液的吸收率分别为0.33和1.80。

例24 2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯+油酸组成的可注射分散体在静脉给药方面的承受力

灵敏的承受力是分散体在静脉给药方面的一个重要特征。在承受静脉给药方面，包括溶剂的注射产物经常表现出较差的承受力。这个例子显示了本发明中的组合物在静脉给药方面良好的承受力。

在70℃时，将Pluronic F127(0.25g)溶于2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯(2.35g)和油酸(0.15g)的组合物中。在70℃时，用5秒钟将这种融溶的液体通过针筒注射进4.5％山梨糖醇(22.25g)中，同时在恒温玻璃容器中采用11 000rpm的速度混合使其均化，在注射完成后均化过程大约再进行60秒。将所得的乳状分散体转移到定在65℃的Avestin C5恒温槽中，再经过5次10 000psi的传递。将所得的良好的分散体转移到玻璃烧杯中，磁力搅拌直到慢慢冷却到25℃。

将以上的产物用5％的葡萄糖按50％v/v的比例稀释，然后给药给老鼠。所有的四只老鼠按2mL/kg的剂量进行静脉注射，以0.1mL/min的速度注射进颈静脉。24小时监视老鼠，没有一只表现出对毒性的敏感和毫无承受力的不良反应。

例25体内研究：肉桂苯哌嗪从口服的肉桂苯哌嗪+2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯合成的组合物中的持续释放。

通过研究一种亲脂药物-肉桂苯哌嗪的口服吸收率，进行了对老鼠体内的研究。

例25.1-研究1

研究1包括在三种不同处理对象上口服三种不同的剂量形式。

处理1：肉桂苯哌嗪作为一种含有固体肉桂苯哌嗪、0.4％Tween 80和0.5％羟丙基甲烷基纤维的含水悬浮液。通过管饲法，每只老鼠(雄性，Sprague-Dawley250-300g)摄入大约10mg肉桂苯哌嗪。

处理2：将肉桂苯哌嗪溶入2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯中，比例为25mg/g。通过管饲法，每只老鼠(雄性，Sprague-Dawley250-300g)摄入大约400mg脂肪性剂量。

处理3：将肉桂苯哌嗪溶入Myverol^TM18-99K(甘油基一油酸，一种与极性液体接触可以形成粘性反向立方相的制剂脂肪)中，比例为25mg/g。通过管饲法，每只老鼠(雄性，Sprague-Dawley250-300g)摄入大约400mg脂肪性剂量。

在制剂之前，将一枝插管如外科手术般的插入颈部左或右主动脉，以达到连续对血的采样。在手术和给药前，老鼠是禁食的，但可以自由饮水。在给药后8小时后可以进食。在给药后30小时内，通过插入颈动脉的留置导管获得血液标本，血浆通过离心分离。血浆中肉桂苯哌嗪的浓度由HPLC的确认分离程序确定，其中氟桂嗪作为内部标准和荧光检测。

图15展示的是研究1的组合的结果。可以发现在悬浮液和Myverol^TM18-99K的情况下，在24和30小时的残留药物浓度时很低的，相比而言，在2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯情况下，药物含量有一个明显的提高，特别在给药后10-30小时内。

例25.2-研究2

在例25.1获得数据后开始研究2，说明在给药30小时之后，血浆中肉桂苯哌嗪的水平是明显很高的。研究2包括像研究1中对2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的给药方法，但是以8-24小时更规律的时间间隔采样，直到120小时一直进行。为了使结果更确定，采用四只而不是三只老鼠进行研究。取十二指肠、空肠、回肠切片进行病理检查以说明肠结构的基本变化。

图16显示了在从研究的四只老鼠的血浆的分布中获得的一个连续的次高峰。开始的峰类似于图15。这说明比起悬浮液(一种典型的药片)或具有代表性的脂肪性制剂(Myverol^TM)，本发明在口服之后对药物吸收的修饰是有益的。结果也说明发明对亲脂性药物的持续释放或搏动性释放有用。

表4表示的是从这两个研究中获得的药物动力学数据。AUC值由线性梯形尺计算得到。

表4：肉桂苯哌嗪在体内的药物(代谢)动力学数据

载体	剂量(mg)	AUC0-t(ng.hr/mL)	Cmax(ng/mL)	Tmax(hrs)	F(％vs susp)1
						30小时的数据t＝302，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯MyverolTM悬浮液	8.8±0.28.9±0.46.0±0.1	5063±7522957±6401819±614	250±21230±30277±64	302.52.0	190110100
72小时的研究数据2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯0-72小时的数据0-16小时的数据0-30小时的数据	9.6±0.3	9742±1059841±1212126±305	230±4788±14	364.0	335

¹：将对悬液的相对生物活性设定为100％，由下式计算得到：

$F=\frac{{\mathrm{AUC}}_{\mathrm{treatment}}}{{\mathrm{AUC}}_{\mathrm{suspension}}}*\frac{{\mathrm{Dose}}_{\mathrm{suspension}}}{{\mathrm{Dose}}_{\mathrm{treatment}}}$

上面的表显示出当给药的组合物是本发明中所包含的而不是其他时，对于改善药物的药效率是有益的。

例26病理组织学研究

为了使发明能够在口服输送体系中起作用，就不能够在给药后造成对肠道束不良的病理改变。这个例子展示了像例25.2中3只老鼠吸收了2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯后，肠道切片的排列，与之比较的是2只没有吸收这些化合物的老鼠，给与它们同样的喂食、相同的条件、并受到相同的如给药后处理120小时的手术程序。立即将这些肠道切片置于福尔马林缓冲液中，按照表5所列的标准对兽医病理进行分级。

表5：给药后肠切片的病理变化

	经处理的组			未暴露的
						鼠A	鼠B	鼠C	鼠D	鼠E
	十二指肠粘液/碎片短绒毛腐蚀上皮膨胀上皮变平杯状细胞	000100	111000	122200	111000						010000
空肠粘液/碎片短绒毛腐蚀上皮膨胀上皮变平杯状细胞						010011	211110	101101	221122	122122
	回肠粘液/碎片短绒毛腐蚀上皮膨胀上皮变平杯状细胞	110001	333201	121011	021022						333131

根据Swenson et al.Pharm.Res.11(1994)1132，按(0＝无效，3＝效果很明显)的显示对鼠的肠组织样品分级。

根据对鼠的肠组织的检查结果，对组织病理的毫无副作用可以归应于本发明的使用，因此展示了该发明作为药物输送系统在口服方面是很有潜力的。

例27体内研究：磷酸氢二钠pamidronate从口服输送的磷酸氢二钠pamidronate+2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的组合物中的持续释放

对老鼠体内，亲脂、难吸收的药物-2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯的吸收率进行了探讨。实验包括让两组不同的治疗组别口服两种不同的制剂。

处理1(控制)：将用¹⁴C同位素标记的帕米膦酸钠(Pamidronate)作为水溶液。对一只老鼠(雄性，Sprague-Dawley，350-400g)口服大约3.85mg(22μCi)的帕米膦酸钠(Pamidronate)。测试按照相当于3.15mg帕米膦酸钠(Pamidronate)和18μCi的剂量规范化，计算吸收的磷酸氢二钠pamidronate的含量。

处理2(测试)：磷酸氢二钠pamidronate按照6.6mg/g的比例与脂肪载体混合，后者以¹⁴C同位素标记。脂肪载体包括一种2，3-二羟基丙酸18-9-enyl酯和5.3％的组合物。对每只老鼠(雄性，Sprague-Dawley，350-400g)执行脂肪性给药，吸收测试按472mg的配药规范化，相当于3.15mg磷酸氢二钠pamidronate和18μCi。

在进行给药前16-48小时内，在颈静脉内插入一根插管，能够进行连续的取样。在给药前16小时以内直到给药后2小时，对老鼠禁食，但水是可以自由摄取的。在给药72后以内抽取血样，血浆通过离心分离，其浓度由闪烁计数来确定。

图17显示的是由两只老鼠获得的连续的更高、更持续的峰，它们都进行脂肪化处理。AUC值增加了11倍可归应于脂肪的作用，这说明本发明可以用来在口服药物之后，使亲水而具有低吸水率的药物增强和修饰吸收率。

最后，关于这里描述的制备和方法可能会做出一些其他的变化和修饰，这也是存在于本发明范围之内的。

Claims (57)

1.一种把活性剂输送到生物体系中的组合物，该组合物包括一种感胶离子相和一种活性剂，感胶离子相是由一种含有头基的表面活性剂形成的，头基可能包括(I)-(VII)的官能团中的任何一种：

尾基可以是支链选择替代的烃基链，或是支链选择替代的烷氧链，或是一种选择替代的烯烃，其中：

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的另一种尾基，

           R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择

           的一种或是多种；

在结构(II)中X代表O，S，或是N

t和u代表0或1，且两者没有相关性，

             R⁵代表-C(CH₂OH)₂烃基，-CH(OH)CH₂OH，

             -CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油烯基)，

             -CH₂COOH，-C(OH)₂CH₂OH，-CH(CH₂OH)₂，

             -CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂；

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH

             R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH₂；及

在结构(IV)和(V)中

             R8是-H或-烃基，

             R9是-H或-烃基，

在所述生物体系中的活性剂的释放被感胶离子相修饰。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述尾基从以下官能团选择：

其中的n是从2到6的整数，a是1到12的整数，b是0到10的整数，d是0到3的整数，e是1到12的整数，w是2到10的整数，y是1到10整数，z是2到10的整数。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述尾基可以从hexahydrofarnesane((3，7，11-三甲基)十二烷)，植烷((3，7，11，15-四甲基)十六烷)，油烯基(octadec-9-enyl)或是亚麻酸链(octadec-9，12-dienyl)中选择。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述头基是：

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述头基是：

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述头基是：

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述头基是：

8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述感胶离子相是反向六方相。

9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述活性剂是药物活性剂。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物被合并在一种可注射的剂量形式中。

11.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物被合并在一种口服的剂量形式中。

12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括一种为修饰活性剂的释放的辅助载体中，其中活性剂从辅助载体中的释放不同于从感胶离子相中的释放。

13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述辅助载体是一种能形成第二感胶离子相的表面活性剂。

14.一种包括活性剂和含有头基的表面活性剂的组合物，其头基可以包括以下结构(I)-(VII)中的任何一种：

尾基可以是支链选择替代的烃基链，或是支链选择替代的烷氧链，或是一种选择替代的烯烃，其中，

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的另一种尾基，

           R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择

           的一种或是多种；

在结构(II)中X代表O，S，或是N，

           t和u代表0或1，且两者没有相关性，

           R⁵代表-C(CH₂OH)₂烃基，-CH(OH)CH₂OH，

           -CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油烯基)，

           -CH₂COOH，-C(OH)₂CH₂OH，-CH(CH₂OH)₂，

           -CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂；

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH

             R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH2；及

在结构(IV)和(V)中

             R8是-H或-烃基，

             R9是-H或-烃基，

所述表面活性剂形成一种感胶离子相并且活性剂到生物体系的释放被感胶离子相修饰。

15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述尾基可以从以下选择：

其中的n是从2到6的整数，a是1到12的整数，b是0到10的整数，d是0到3的整数，e是1到12的整数，w是2到10的整数，y是1到10整数，z是2到10的整数。

16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述尾基可以从hexahydrofarnesane((3，7，11-三甲基)十二烷)，植烷((3，7，11，15-四甲基)十六烷)，油烯基(octadec-9-enyl)或是亚麻酸链(octadec-9，12-dienyl)中选择。

17.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述头基可以是：

18.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述头基可以是：

19.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述头基可以是：

20.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述头基可以是：

21.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述感胶离子相是反向六方相。

22.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述活性剂是一种药物活性剂。

23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述组合物被合并在一种可注射的剂量形式中。

24.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述组合物被合并在一种口服的剂量形式中。

25.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括一种为修饰活性剂的释放的辅助载体中，其中活性剂从辅助载体中的释放不同于从感胶离子相中的释放。

26.根据权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述辅助载体是一种能形成第二感胶离子相的表面活性剂。

27.一种对活性剂在生物体系中释放的修饰方法，包括以下步骤：

a)提供一种包括活性剂和感胶离子相的组合物，其中的感胶相是由含有头基的表面活性剂形成，头基从含以下结构(I)-(VII)的官能团选择：

尾基可以是支链选择替代的烃基链，或是支链选择替代的烷氧链，或是一种选择替代的烯烃，其中，

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的另一种尾基，

           R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择

           的一种或是多种；

在结构(II)中X代表O，S，或是N，

           t和u代表0或1，且两者没有相关性，

           R⁵代表-C(CH₂OH)₂烃基，-CH(OH)CH₂OH，

           -CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油烯基)，

           -CH₂COOH，-C(OH)₂CH₂OH，-CH(CH₂OH)₂，

           -CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂；

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH

             R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH₂；及

在结构(IV)和(V)中

             R₈是-H或-烃基，

             R₉是-H或-烃基，

b)将组合物暴露在生物体系中，以使活性剂释放到生物体系，同时上述释放受到感胶离子相的修饰。

28.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述感胶离子相是反向六方相。

29.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述修饰的释放是持续释放。

30.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述修饰的释放是多相释放。

31.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述修饰的释放为活性剂在生物体系中生物药效率的提高提供了条件。

32.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括在生物体系中引入组合物前形成感胶离子相的步骤。

33.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括在生物体系中引入前驱体组合物的步骤，组合物中含有生物活性剂和活性剂，这样可以原位生成感胶离子相。

34.根据权利要求32或33所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括将组合物包入可注射剂中和把组合物注射入生物体系中的步骤。

35.根据权利要求32或33所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括将组合物包入口服剂量中和把组合物口服进生物体系中的步骤。

36.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括将修饰活性剂释放的辅助载体引入到组合物中的步骤。

37.根据权利要求27所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括将修饰活性剂释放的第二感胶离子相引入组合物中的步骤。

38.一种在生物体系中原位生成持续释放沉淀的方法，包括在生物体系中引入一种含权利要求1组合物的丸剂或形成这种丸剂的步骤。

39.一种在动物体内修饰生物活性剂释放的方法，包括将含有感胶离子相的组合物暴露在动物的肠胃束里，感胶相由表面活性剂和生物活性剂形成，其中表面活性剂不是甘油基一油酸或甘油基一亚油酸。

40.根据权利要求39所述的修饰生物活性剂释放的方法，其特征在于，所述感胶离子相是反向六方相。

41.根据权利要求39所述的修饰在动物中生物活性剂释放的方法，其特征在于，所述感胶离子相由含有头基的表面活性剂形成，头基可以从含有以下结构(I)-(VII)的官能团中选择：

尾基可以是支链选择替代的烃基链，或是支链选择替代的烷氧链，或是一种选择替代的烯烃，其中，

在结构(I)中R²代表-H，-CH₂CH₂OH或是在这里定义的另一种尾基，

           R³和R⁴从-H，-C(O)NH₂，-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH选择的

           一种或是多种；

在结构(II)中X代表O，S，或是N，

           t和u代表0或1，且两者没有相关性，

           R⁵代表-C(CH₂OH)₂烃基，-CH(OH)CH₂OH，

           -CH₂CH(OH)CH₂OH(如果尾基不是油烯基)，

           -CH₂COOH，-C(OH)₂CHOH，-CH(CH₂OH)₂，

           -CH₂(CHOH)₂CH₂OH或是-CH₂C(O)NHC(O)NH₂；

在结构(III)中R⁶代表-H或是-OH

            R⁷代表-CH₂OH或-CH₂NHC(O)NH₂；及

在结构(IV)和(V)中

            R8是-H或-烃基，

            R9是-H或-烃基，

42.根据权利要求41所述的修饰在动物中生物活性剂释放的方法，其特征在于，所述尾基从以下官能团选择：

其中的n是从2到6的整数，a是1到12的整数，b是0到10的整数，d是0到3的整数，e是1到12的整数，w是2到10的整数，y是1到10整数，z是2到10的整数。

43.根据权利要求42所述的修饰在动物中生物活性剂释放的方法，其特征在于，所述尾基可以从hexahydrofarnesane((3，7，11-三甲基)十二烷)，植烷((3，7，11，15-四甲基)十六烷)，油烯基(octadec-9-enyl)或是亚麻酸链(octadec-9，12-dienyl)中选择。

44.根据权利要求41所述的修饰在动物中生物活性剂释放的方法，其特征在于，所述感胶离子相是反向立方相。

45.根据权利要求39所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述被修饰的释放是持续释放。

46.根据权利要求39所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述被修饰的释放是持续释放。

47.根据权利要求39所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述被修饰的释放为活性剂在肠胃束中生物药效率的提高提供了条件。

48.根据权利要求39所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括在将组合物暴露在肠胃束前形成感胶离子相的步骤。

49.根据权利要求39所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括将含有表面活性剂和活性剂组合物的前驱体引入到肠胃束中的步骤，可以原位生成感胶离子相。

50.根据权利要求48所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括将活性剂和感胶离子相包入口服剂形式和使动物口服这些组合物的步骤。

51.根据权利要求49所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括将活性剂和表面活性剂包入口服剂形式和使动物口服这些组合物的步骤。

52.根据权利要求39所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括在组合物中引入可修饰活性剂的辅助载体的步骤。

53.根据权利要求39所述的修饰活性剂释放的方法，其特征在于，所述方法包括在组合物中引入可修饰活性剂释放的第二感胶离子相的步骤。

54.根据权利要求1所述的修饰释放的组合物，完全按照上文中伴随的例子所述。

55.根据权利要求14所述的组合物，完全按照上文中伴随的例子所述。

56.根据权利要求27所述的在生物体系中修饰活性剂释放的方法，完全按照上文中伴随的例子所述。

57.根据权利要求39所述的在动物中修饰生物活性剂释放的方法，完全按照上文中伴随的例子所述。

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