CN1199694C - 复合脂质用作消化酶混合物药剂中的稳定化添加剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明叙述了复合脂质、特别是卵磷脂的用途、它们用作为含有脂酶和蛋白酶、特别是含有胰酶的消化酶混合物的水溶性药剂的稳定化添加剂，以用来对抗由于潮湿的影响使脂水解活性的下降，该消化酶混合物用来制备借助于导管向胃肠道连续输入的水溶液。

Description

复合脂质用作消化酶混合物药剂中的稳定化添加剂的用途
本发明涉及复合脂质作为消化酶混合物的水溶性药剂中的稳定性添加剂的用途，用于对抗由于湿气的作用而引起的脂水解活性的降低。该消化酶混合物含有蛋白酶/脂酶混合物，特别是胰酶，该药剂适于制备水溶液，它借助导管连续地注入到胃肠道内。此外，本发明涉及含有脂酶和蛋白酶消化酶混合物，尤其是含有胰酶的消化酶混合物的水溶性药剂。该药剂可经加入复合脂质，以对抗由于湿气而使脂水解活性下降，使药剂变得稳定化。该消化酶适于制备水溶液，它经导管注入到哺乳动物或人的胃肠道中。
哺乳动物、尤其是人由于慢性胰腺炎而引起的胰腺病变，胃手术后和肝或胆疾患引起的消化不良，会出现消化酶的缺乏。皆知，这种缺乏现象可用加入非体内本身含有的胰酶的消化酶，例如胰酶、尤其是胰蛋白酶的混合物来治疗，该胰蛋白酶可任选地含在脂酶添加物中。胰酶常规以固体剂型口服应用。口服时酶混合物发生不可逆地变性，是由于在胃中的胃酸和蛋白水解酶如胃蛋白酶的作用所致，因而需要用对胃液耐受的外壳包住酶混合物。这样的包封可使酶混合物原封不动地经过胃而到达作用部位十二指肠，在十二指肠处，由于中性或弱碱性环境，使保护层破裂，酶释放出来。口服这样的酶如同健康人体内固有的胰酶那样，可发挥酶促作用，尤其是淀粉酶、脂水解酶以及蛋白水解酶。
在德国专利DOS 42 273 854中例如叙述了用对胃液耐受的包盖膜制成固态的胰酶微粒。
对于消化功能不全、尤其是长时间处于消化功能不全的卧床患者，例如慢性胰腺病患者，希望在长时间内服用液体剂型，例如经导管连续用药的方式，以代替固体剂型。
含有胰酶的消化酶混合液的剂型迄今尚没有供应，系因这样的酶混合液长时间放置是不稳定的。尤其是在混合物中含有的脂酶由于混合物中含有的蛋白酶如胰蛋白酯或糜蛋白酶在水的存在下被水解而破坏，使脂酶活性迅速下降。因此，根据外界条件(温度、pH值)，水性胰酶制剂在较短时间内严重丧失了脂酶活性。
为了适于经导管连续向患者胃肠道给药，含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物的、尤其是含胰酶制剂的消化酶混合物的水溶液在较长时间例如8小时内应是稳定的。特别是在溶液中不能生成或含有会堵塞针头的颗粒。对这样的溶液的重要要求是，在消化酶中含有的全部酶要在用药的过程中尽可能保持高的和不变的活性。此外，为了胃肠道内连续用药，必需用这样适宜的溶液，它不得有细菌生长，例如在防止细菌生长的环境下保存，优选用灭菌方法。
因此，本发明的目的是，提供含有脂酶和蛋白酶的水溶性消化酶混合物的药剂，它在潮湿的影响下是稳定的，不会丧失脂质水解的活性。这种药剂在水性介质中可溶，并长时间放置是稳定的。
本发明涉及复合脂质作为稳定化添加剂的应用，用于在含有脂酶和蛋白酶的、特别是含胰酶的消化酶混合物的水溶性药剂中对抗在潮湿影响下脂水解活性的降低，消化酶混合物适用于制成可借助导管连续灌入胃肠道中的水性药剂。本发明还涉及稳定化了的消化酶混合物的水溶性药剂。本发明内容还有为制备适于导管连续给药的消化酶混合物水溶液的药盒。
本发明适于作为稳定化添加剂的复合脂质一般不溶于丙酮。尤其是含磷的和无碳水化合物的磷脂以及含碳水化合物的且不含磷的糖脂，以及它们的混合物。磷脂或含有磷酸和糖脂的混合物有利地适用于此。
可用作按本发明对含有脂酶和蛋白酶的、特别是胰酶制剂的消化酶混合物进行稳定化的添加剂的磷脂，尤其宜用具有药用阳离子的、通式I的阴离子盐
式中
R1为氢或具有10-25个碳原子的烷酰基，其烷基链可任选含有1-4个双键；
R2为氢或具有10-25个碳原子的烷酰基，其烷基链可任选含有1-4个双键；或当R1不是氢时，R2也可是氢；
R3是氢或低碳烷基，烷基可被氨基、低碳三烷铵基、在带有氨基的碳原子上结合的羧基或者被羟基取代的环烷基等取代；
R4是氢或具有10-25个碳原子的烃基，烃基上可任选地含有1-4个双键；
A为氧或NH。
作为药用阳离子，宜用铵离子、碱金属-或碱土金属阳离子，优选用钠、钾或钙，以及其它生理相容的一价或多价阳离子。若R3含有氮原子，则可形成季铵离子，后者也可作为阳离子，以致形成外部不带电荷的内盐。
若式I化合物中R1和/或R2是烷酰基，则可为直链或支链，并且通常是直链的、含有10-25个、优选为16-20个碳原子的酰基。烷酰基必要时可含有至多4个双键。烷酰基尤其是长链脂肪酸如神经酸、木蜡酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸或花生四烯酸的基团。
若取代基R3代表或含有低碳烷基，低碳烷基可为直链或支链的，含1-4个、优选1-2个碳原子。若R3为羟基取代的环烷基，则它可为含3-6个碳原子的环，其上可被1个或多个羟基取代。优选的是该环烷基含5-6个碳原子的环烷基，它常可被羟基取代。
基团R3O优选为羟基或被磷酸根酯化的一元或多元醇所产生的烷氧基，该一元或多元醇选自氨基乙醇，胆碱，丝氨酸，甘油和肌醇。
若基团R4为烃基，它可为直链或支链的，通常为含有10-25个、优选为12-20个，尤其是15个碳原子的直链烃基。该烃基链还任选地含有最多4个、优选2个、尤其是1个双键。
基团A为氧或NH-基。
用作磷脂的优选为磷脂酸(1，2-二酰基- sn-丙三醇-3-磷脂酸，磷脂酰胆碱(1，2-二酰基- sn-丙三醇-3-磷酰胆碱)，磷脂酰乙醇胺(1，2-二酰基- sn-丙三醇乙醇胺)，磷脂酰丝氨酸(1，2-二酰基- sn-丙三醇-3-磷酰丝氨酸)和磷脂酰肌醇(1，2-二酰基- sn-丙三醇-3-磷酰肌醇)，且当这些磷脂来源于动物例如鸡蛋时，还为鞘磷脂和这些化合物的混合物。所提及的1，2-二酰基磷脂在一定的条件下、如磷脂酶的酶促影响下，可部分地水解。根据磷脂酶的性质，可使1，2-二酰基磷脂中的R1、R2、R3或[R3OPO2]-被氢置换。
当磷脂分子中上述至少一个基团被水解后，则生成所谓的溶血磷脂，尤其是溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰肌醇，溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酸。这些溶血磷酸也适用作为本发明的添加剂，用来稳定含有脂酶和蛋白酶、特别是胰酶制剂的消化酶混合物。
用作糖脂的可以是植物中存在的式II的所谓植物糖脂及其混合物：
式中
R5和R6各自独立地为具有10-25个碳原子的烷酰基，烷基链上可任选含有1-4个双键；或者R5和R6是氢，但R5和R6不能同时都是氢；
R7是单-或双糖基，糖选自D-果糖、D-半乳糖、D-葡萄糖和D-甘露糖。
若式II化合物中R5和R6为烷酰基时，可为直链或支链的，通常是含10-25个碳原子、优选为16-20个碳原子的直链烷酰基。烷酰基可任选地含有至多4个双键。用作烷酰基的尤其是长链脂肪酸，如棕榈酸，棕榈油酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸或花生酸。
R7基为单糖或双糖基，是由D-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖或D-果糖等糖分子组成，R7尤其优选为D-半乳糖(即单半乳糖基-甘油二酯，MGDG)或二半乳糖(即二半乳糖基-甘油二酯，DGDG；1，2-二酰基-〔α-D-半乳糖基(1→6)-β-D-半乳糖基(1→3)〕- sn-丙三醇)。
通式I的磷脂和通式II的糖脂分子中丙三醇主链的中间碳原子可为手性中心，可呈R-或S-构型。本发明的式I和/或式II的化合物可以以其单个的立体异构形式及其相应的混合物形式应用。
按本发明，为了对含有脂酶和蛋白酶、特别是含有胰酶的消化酶混合物的药剂进行稳定化，宜于用这样的脂质混合物：它们可以从自然界获得，是不同磷脂的混合物，并任选地有各种糖酯。天然磷脂混合物的优选实例可提及卵磷脂。这些天然卵磷脂可来源于植物如大豆，向日葵，油菜籽，玉米或花生，也可来源于动物或动物制品，如蛋黄或脑组织，还可来源于微生物。天然来源的卵磷脂通常可由不同的供货源买到。
植物中获得的卵磷酯、特别是大豆卵磷酯、尤其是富含磷脂的大豆卵磷脂，例如膦脂含量大约98％的大豆磷脂适于本发明的应用目的。未经处理的、植物中非富含磷脂的卵磷脂通常含有一定量的植物糖脂。自天然获得的卵磷脂是各种磷脂的混合物，并且若来源于植物，也会含有糖脂，其组成不是单一的，而是取决于其来源的不同而改变。因而，除了上述的成分之外，还含有少量其它的磷脂。表1列出了一些未经处理的、未富集的天然来源的市售卵磷脂的平均组成。
表1  一些卵磷脂的组成(％)
大豆卵磷脂 油菜籽卵磷脂 花生卵磷脂 鸡蛋卵磷脂
磷脂酰胆碱     22     37     23     73
磷脂酰乙醇胺     23     29     8     17
磷脂酰丝氨酸     2     -     -     -
磷脂酰肌醇     20     14     17     1
磷脂酸     5     -     2     -
鞘磷脂     -     -     -     3
植物糖脂     13     20     38     0
其它磷脂     12     -     12     -
本发明的稳定化了的药剂含有优选含胰酶制剂的消化酶混合物。
自哺乳动物胰脏中分离的胰酶制剂可认为是本发明范围内的胰酶，它的活性蛋白水解酶的含量可任选地通过对原来含有的蛋白酶-酶原的自动裂解作用而提高。
在本发明的稳定化药物制剂中含有胰酶制剂的消化酶混合物可优选自哺乳动物胰脏得到的胰酶制剂，尤其是猪胰酶制剂，它是各种消化酶的混合物。适于作为助消化剂而有益于人的营养的哺乳动物的胰酶制剂。含有人类所必需的、并非永远足够量的脂酶。因而这样的胰酶制剂例如可添加入由微生物获得的脂酶。这样得到的胰酶-脂酶混合物是适宜的酶混合物。
在从哺乳动物中分离的胰酶中，存在有蛋白酶，当胰酶不被进一步预处理时，通常大部分是以可被裂解的、非活性的前体，即以酶原形式存在。因而为药用目的，由本身已知的、适宜的沉淀方法自胰脏得到的粗胰酶制剂还要经过一个水解处理(自溶作用)。在此处理过程中，酶原转变成活性的蛋白酶。在该自溶地预处理过的胰酶(后面简写为F-胰酶制剂)中，存在特别高含量的活性蛋白酶，以致使该F-胰酶的脂解活性受到特别大的损害。本发明应用的复合脂质特别适宜于将含有F-胰酶的药剂的脂水解活性稳定化。意外地发现，脂酶活性的稳定化不是通过使含在混合物中活性的蛋白酶失活实现的，用这样的方式稳定的酶混合物既有淀粉水解和脂质水解活性，也有蛋白水解活性。
在本发明保护性药剂中含有的、含有胰酶的消化酶混合物除含有胰酶外，还含有这样的脂酶，如在植物或微生物中所含有的脂酶、来自微生物的脂酶是由例如细菌或真菌发酵液而来，如霉菌类的根霉菌属。
在本发明保护性药剂中的、含胰酶制剂的消化酶混合物中，另外的蛋白酶成分还可以是其它的动物和植物蛋白酶。以及尤其是自微生物如细菌或真菌的蛋白酶，如霉菌中的曲霉属中获得的那些。
无胰酶的消化酶混合物可含有作为脂酶的、可由植物或微生物中得到的那些。由微生物中得到脂酶可以是可自细菌或真菌如霉菌中的根霉菌属得到的那些。在无胰酶的消化酶混合物中含有的蛋白酶可考虑用动物或植物的蛋白酶，特别是来自微生物如细菌或真菌、例如由霉菌曲霉属得到的蛋白酶。
本发明的药剂除含有消化酶混合物和复合的脂质外，还含有其它的水溶性药用助剂和/或添加剂。例如可含有载体物质如碳水化合物如甘露糖醇，或可溶性蛋白以及防腐剂。
本发明的消化酶混合物药剂可以是水溶性粉剂，它除了含有胰酶(尤其是F-胰酶)外，还含有足够量的复合脂质，以稳定因潮湿的影响所导致的脂水解活性下降，并且还任选地含有另外的已知的水溶性助剂和/或添加剂。
为了制备水溶性粉剂，可将水不溶性成分去除。为此，将F-胰酯的水溶性成分用适当的已知固体分离方法与不溶性的固体物质分开，例如用离心或过滤法分开；得到的溶液任选地加入助剂和/或添加剂后，按照已知的方法进行灭菌。然后将得到的澄清的、任选灭菌的溶液中的成分用已知方法进行干燥例如冷冻干燥而得到固体。这样得到的制剂适宜制备在数小时(例如至多8小时)内稳定的无细菌生长的溶液，后者可用例如导管的方法给患者连续地经胃肠道给药。
连续给药是指不间断地给以含有本发明药剂的、必要时是灭菌的水溶液，给药时间是一两小时到数小时，至多8小时，大约过夜给药。溶液的连续给药可方便地经导管给到消化道中，例如胃或小肠中。
添加卵磷脂的作用主要取决于酶混合物中脂酶/蛋白酶的相对比例。例如这样的酶混合物是适宜的：脂酶/总蛋白酶的比例大约为5∶1到30∶1，测定各自的活性是按照“国际药学联盟”(以下简称FIP)规定的方法(参见R.瑞森和A.洛维斯：药物酶，科学出版公司，根特，1978，74-82页，以后简写为“洛维斯”)，相对活性单位简写为FIP-E/g。
按本发明，在含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物的、特别是含胰酶的消化酶混合物的药剂中使用的复合脂质添加剂的基本作用是使该药剂稳定化，以防止在湿气的影响下脂水解酶活性的降低。湿气主要指水性湿气。它可为从消化酶混合物粉剂中含有的极少量的湿气直至将此粉剂变成水性剂型的湿量。
在制备和加工药剂中所用的含胰酶的消化酶混合物时，按本发明的复合脂质添加剂已被证明可在制备或获得工艺步骤中有利地使脂水解活性稳定化，因为在处理过程中，例如湿气引起酶混合物活性的失活会导致脂酶发生失活。
在含有消化酶混合物的药剂水溶液中，加入的复合脂质尤其是卵磷脂的稳定化作用还取决于制剂的pH值，本发明药剂的pH范围为3.5-9.0，优选为4.0-7.0，尤其优选的pH范围是5.0-6.5。
为了使消化酶混合物的水溶性药剂中的脂水解活性达到明显的稳定化，并且为了用导管应用此水溶液剂型的目的，要加入一定的起码量的复合脂质。本发明药剂所用的消化酶混合物中应具有的、以活性单位表示的脂酶含量通常是，当只含有哺乳动物胰脏分泌的脂酶时，例如为2000-200000FIP-E/g，而来自微生物的脂酶单独应用或与胰脏的酯酶合成时，则为2000-500000FIP-E/g。以固体的含胰酶制剂的消化酶混合物计，加入的复合脂质的量至少为1％(重量)，例如为1-10％(重量)时，则可呈现显著的稳定化作用。加入较大量的复合脂质也是可行的，但不会对脂水解活性有进一步的稳定性改善。因此，为了使胰酶或胰酶与外加的脂酶的混合物稳定，加入的复合脂质、尤其是卵磷脂宜加入至少1％(重量)、优选为2-5％(重量)，尤其优选为大约3％(重量)的卵磷脂。
使用本发明的复合脂质，可以使容易迅速降低脂酶活性的、含有消化酶混合物的药剂水溶液稳定化，以致使混合物中含有的脂酶的脂水解活性在较长时间内只有微小的下降。这样，在水溶液中经加入卵磷脂而稳定化的F-胰酶，在室温下温孵8小时，其脂水解活性是开始活性值的85％。用复合脂质稳定的水性F-胰酶溶液在24小时温孵后，脂水解活性仍有开始值的50％。但没有稳定化的对照液在同样条件下8小时后脂水解活性只有开始活性的20％以下。
经本发明对其水溶性药剂的稳定化，含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物可对抗在水性介质中脂水解活性的降低，从而开辟了这样的可能性：即给患者的胃肠道中连续地输入该消化酶混合物的水溶液。这样的水溶液自然应无细菌生长，最好是灭菌的。无菌生长的溶液例如可以加入防腐剂，以阻止细菌的繁殖。
按本发明，将用来制备适宜于以导管的方法连续输入到胃肠道中的水溶液，制成药盒的形式，为对抗该水溶液中的脂水解酶活性下降而使之稳定化，它是无细菌生长的水溶液，其特征在于，该药盒含有以下成份：
a)水溶性固体的和无细菌生长的药剂，药剂为含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物，并可任选地含有足以使制成的水溶液稳定化的复合脂质、以防止脂水解酶活性的下降；和
b)为了制备该水溶液所需的足够量的无细菌生长的水性溶剂，后者除水外，还可含有生理可容性盐和助剂，并且，若在a)项所列的固体药剂中没有足够量的、用于使待制成的水溶液稳定化、以防止脂水解活性下降的复合脂质，则此处含有上述所需足够量的复合脂质。
特别地，在药盒中所用的固体配方a)为一种冻干的、含有脂酶和蛋白酶、并任选含有复合脂质的消化酶混合物。该消化酶混合物优选为含胰酶的消化酶混合物。
没有细菌生长的水溶液可通过添加本身已知的防腐剂例如对羟基苯甲酸酯而得到。无细菌生长的灭菌溶液可通过已知的灭菌方法获得。
在药盒中含有的脂质可优选地作为在消化酶混合物(成分a))中已经含有的添加剂形式存在。为了制备已含有复合脂质的消化酶混合物的粉剂，例如可将复合脂质的任选无菌的溶液与消化酶混合物的任选无菌的溶液相混合，随后再按照已知的方法如冷冻干燥使其干燥。为了能够得到用导管应用的溶液，须将含有复合脂质和消化酶混合物的粉剂与药盒中含有的溶剂。并任选地在乏菌或无菌条件下进行混合。然而复合脂质也可以已经存在于溶剂(成分b))中，例如作为胶体而溶解。为了得到可用导管给药的溶液，在这种情况下必须将含有复合脂质的水溶液或胶体溶液与消化酶混合物(成分a))任选在无菌的条件下加以混合。
实施例
1.用大豆卵磷脂稳定水性胰酶溶液的脂水解活性
为了确定在胰酶制剂的水溶液中加入或不加入复合脂质时脂水解活性的不同变化，进行相应的试验，并于30℃温孵。按照“国际药学联盟/欧洲药典”的方法(以后简称FIP/ph.Eur，参见Lauwers，第74-82页)，由温孵试样来确定脂酶活性随时间的变化。这个标准测定方法可测定受试样品在水解条件下对橄榄油甘油三酯水解的脂酶活性，并且在pH9条件下用氢氧化钠滴定游离出的羧酸。这样，试样的脂酶活性可以用比较速度加以测定，即用该试样水解橄榄油的速度与胰脏-对照粉末和同样底物的悬浮液在同样条件下的水解速度进行比较。
1.1.无卵磷脂添加物的脂酶稳定性的研究
79.35mg水溶性的、脂水解活性为50473 FIP-E/g的冻干F-胰酶制剂溶解于4.0ml冰冷的纯水(Nanopur巴恩司台德厂出品)，用1NHCl调节pH为6.2，然后用纯水稀释到5.0ml。立即测定该起始的脂水解活性(“零分钟试验”)其余的物料于30℃水浴中温孵。采样时要很好地混合该物料，用适宜的吸液管吸取，立刻与冰冷的脂酶溶剂稀释，以使用于脂酶测定的体积为0.5～1.5ml、脂水解活性为8-16FIP-E/ml的试样溶液可随时供用。根据FIP/Ph Eru.的规定，脂酶溶剂是一种由10.0g NaCl，6.06g三-(羟甲基)-胺甲烷(简写为“Tris”)和4.9g马来酸酐于900ml纯水中组成的溶液，用4N氢氧化钠调节其pH为7，然后用纯水定容成1000ml。
为了评价脂酶活性的时间过程，在15，30，60，120和180分钟后，从该绝热的物料中取样，每个检样要在30分钟以内按照FIP/ph.Eur.(Lauwers，78页)的方法测定其脂酶活性。
“零分钟试验”得到的、以FIP-E/ml单位表示的脂酶活性表示为100％，进一步温孵时间测定的活性值以该值的百分数计，结果列于表2。
1.2.有卵磷脂添加物的脂酶稳定性的研究
为了制备卵磷脂溶液，于室温下将100mg大豆卵磷脂(Roth公司出品，磷脂含量大约为98％)与少量纯水分散，然后稀释成20.0ml。该混合物超声搅拌大约2分钟，直到成均匀的胶体溶液。然后将80.0mg水溶性的冻干的、脂水解活性为54694 FIP-E/g的F-胰酶溶解于4.0ml的纯水中，用1NHCl调节该溶液的pH至6.2，再加入0.4ml卵磷脂溶液(以使用的F-胰酶粉剂计，含卵磷脂2.0％)，在良好的混合下用冰冷却的纯水将该物料稀释到5.0ml。
按照1.1项所述，在各个温孵时间取样并测定脂水解活性，结果列于表2。
表2.加或不加卵磷脂的胰酶水溶液的脂水解活性的变化
    pH 卵磷脂的加入                t分钟后脂水解活性％
    0     15     30     60     120     180
    6.2     -     100     69     51     41     26     21
    6.2     2.5％     103     93     90     86     80     75
2.胰酶的水制剂的脂水解活性在8小时后的稳定性
胰酶水制剂的脂水解活性的丧失取决于多种因素，如温度、pH值、所含蛋白酶的蛋白水解的活性。经加入复合脂质如卵磷脂，经25℃下8小时温孵，可稳定其脂酶活性。在下面的试验中，对于加或没加复合脂质的F-胰酶的水性悬浮液和水溶液在8小时内的脂水解活性作了比较。
2.1.温孵物料的制备
为了进行对比研究了在加或不加入卵磷脂的情况下F-胰酶的澄清溶液和悬浮液。
制备如下的水性制剂
a)不加卵磷脂的胰酶溶液
按照1.1项所述，将77.5mg水溶性的冻干的F-胰酶粉剂溶解于冰冷的纯水中，用1N盐酸调节pH为6.2。
b)加入卵磷脂的胰酶溶液
按照1.2项所述，将81.0mg水溶性的冻干的F-胰酶粉剂溶于水中，调节至pH为6.2之后，与0.94ml卵磷脂溶液混合，用冰冷的纯水定容成5.0ml。
c)无卵磷脂的胰酶悬浮液
2.0g F-胰酶与100ml冰冷的纯水中搅拌30分钟，得到浑浊的悬浮液。
d)有卵磷脂的胰酶悬浮液
2.0g F-胰酶与100mg大豆卵磷脂(ROTH公司)混合，并在100ml冰冷的纯水中搅拌30分钟，得到浑浊的悬浮液。
2.2实验过程
从2.1项制备的冰冷的溶液或悬浮液中、在制备后立即取出用于测定脂水解初始活性的试样(“0分钟试样”)然后其余的物料在试剂瓶中、在25℃温孵8小时。在这个时间内，30分钟后取样，然后每小时取样。原则上按1.1项所述取样、稀释并测定脂酶的活性。实验温度与前述过程有偏差，现在为25℃。
温孵物料的“0分钟试样”的脂酶活性(以FIP-E/ml表示)作为100％，对其余温孵时间取样所测定的活性值表示为该值的百分数，结果列于表3和4内。
表3.加和不加卵磷脂时胰酶溶液在8小时内脂酶稳定性的变化
  样品   卵磷脂含量(％)   pH                    t小时后脂水解的活性(％)
  0   0.5   1   2   3   4   5   6   7   8
  a)     -   6.2   100   72   64   47   36   30   27   24   21   19
  b)     5.8   6.2   100   97   98   96   98   94   92   89   85   85
表4.有和没有卵磷脂加入时胰酶悬浮液在8小时内脂酶稳定性的变化
  样品   卵磷脂含量(％)   pH                   t小时后脂水解的活性(％)
  0   0.5   1   2   3   4   5   6   7   8
    c)     -   7.1   100   72   56   43   34   29   25   21   18   16
    d)     5   7.1   100   97   97   92   84   77   72   69   64   60
3.加入复合脂质后微生物的脂酶对抗微生物的蛋白酶的稳定化
下面的试验表示，在加入了复合脂质后，在有活性微生物蛋白酶的存在下，微生物脂酶的活性也会被稳定。为此制备3种试验溶液，它们分别含有微生物脂酶，微生物脂酶加微生物蛋白酶，以及加有卵磷脂的微生物脂酶加微生物蛋白酶。然后测定这些试验溶液的脂水解活性并列表加以比较。
3.1试验溶液的准备
制备如下的溶液
a)脂酶溶液
245mg其活性为170000FIP-E/g的米根霉的脂酶(脂酶7-AP 15，阿玛诺制药公司(株)，名古屋，日本)溶解于50ml冰冷的1％氯化钠溶液。
b)蛋白酶溶液
390mg活性为7600FIP-E/g的曲霉属蛋白酶(原酶6，阿玛诺制药公司(株)，名古屋，日本)溶解于25ml冰冷的1％氯化钠溶液。
c)卵磷脂溶液
1g卵磷脂(ROTH厂出品，大豆纯卵磷脂，磷脂含量约98％)用40ml纯水(Nanopure，Barnstea公司出品)超声振荡约2分钟成胶体溶液。
于冰浴中由这个溶液制成总体积各为5ml的如下温孵溶液。所有制得的温孵溶液的pH值于37℃为6.5。
表5.测定米根霉脂酶活性的温孵溶液
  温孵溶液   脂酶溶液 蛋白酶溶液 卵磷脂溶液 氯化钠溶液
    IIIIII     3ml3ml3ml     -1ml1ml     --1ml     2ml1ml-
3.2试验过程
制成后，由冰冷的温孵液I、II、III立即取出用于测定起始活性(0分钟试验样品)。3个物料的其余部分于37℃水浴中保温。
取样时物料要很好地混和，用适宜的移液管量取样品液，立即按照1.1项所述用冰冷的脂酶溶剂稀释。该样品液制成一定量(如表6中“X”所示)并用1％氯化钠溶液稀释成5ml。由这样的试验溶液中各使用0.5ml进行脂酶活性试验。
表6.制备试验溶液所取出的样品量
    试验溶液     t时间后所取出的样品液×μl
    0分钟     30分钟     60分钟
    IIIIII     150160160     -500250     1601000250
3.3米根霉-脂酶活性的测定
米根霉-脂酶的催化活性是用测定游离脂肪酸量确定的，脂肪酸是于pH7.0、37℃和一定的时间内，在0.025％牛磺胆酸钠的存在下，由橄榄油乳剂生成。为了保证能测定所有的脂肪酸，最后测定到pH9.0。用底物-乳剂滴定作空白试验。测定可以被滴定的、但不具有脂酶活性的物质。
受试物质的米根霉-脂酶活性是通过对在同样的水解条件下橄榄油乳剂被受试物质悬浮液的水解速度与橄缆油乳剂被米根霉-脂酶对照品悬浮液水解的速度相比较而确定的。
试剂
1.水
纯水用Barnstead公司出品的“Nanopure”纯水，以后用“纯水”表示。
2.阿拉伯胶溶液
110g阿拉伯胶和12.5g氯化钙于纯水中搅拌(大约3小时)溶解，定容到1000ml，离心。溶液装入250ml塑料容器内，-20℃保存。
阿拉伯胶的规格：德国药典第10版/欧洲药典，氯化钙，分析纯。
3.底物乳剂
130ml橄榄油与400ml阿拉伯胶溶液(2)用适当的搅拌器高速搅拌15分钟，使之乳化，温度保持在30℃以下。乳剂中至少90％的油滴直径小于3μm，且没有大于10μm的油滴。该乳剂当日用现制。橄榄油为德国药典规格，冰柜中保存。
4.0.5％(m/v)牛磺胆酸钠溶液
0.5g牛磺胆酸钠(脂酶活化混合物，为共轭的没食子酸与牛磺胆酸钠的混合物)溶解于100ml纯水中，该溶液当天用现制。
牛磺胆酸钠(脂酶活化混合物)，规格：FIP。
5.1％(m/v)氯化钠的纯水溶液：
6.pH4.5缓冲液
2g氯化钠和9.2g磷酸二氢钠溶解于大约950ml纯水中，用盐酸调节pH为4.5，用纯水定容成1000ml。氯化钠为分析纯，磷酸二氢钠：NaH2PO4×H2O
7.0.1N氢氧化钠溶液
对照悬浮液
米根霉-脂酶对照样品在缓冲液(6)中搅拌，用氯化钠溶液(5)稀释，直到该米根霉-脂酶溶液的活性为12-18单位(FIP-E/ml)。将一个标准样(55000FIP-E/g)63mg于15分钟内于冰浴中溶解于20ml缓冲液(6)中。取该溶液10ml，于冰浴中用氯化钠溶液(5)稀释到100ml。取稀释液0.5ml为试验液。
米根霉-脂酶对照样FIP(真菌-脂酶，FIP标准)。
受试液：
受试液用I、II和III。
试验步骤：
在Radiometer公司的“pH-Stat”滴定系统的自动滴定仪上，将pH-Stat-滴定的滴定终点调节在pH为7.0。向该反应容器中加入：
12.0ml橄榄油乳剂，FIP(3)
6.5ml纯水(1)
1.0ml牛磺胆酸钠溶液(4)
将混合物调节到37.0℃，用0.1N氢氧化钠溶液(7)调节到pH7.0，然后将滴定管设定为“0”。
当要测定对照值时，加入0.5ml对照悬浮液，以使反应开始，或当要测定受试液中的脂酶活性时，则加入0.5ml受试液。10分钟后，调节pH-Stat-滴定的终点至pH为9.0。当pH值达到9.0(此过程的时间少于30秒钟)时，滴定被中断，记录消耗的0.1N氢氧化钠量。
为了确定空白值，将对照悬浮液和受试液的滴定终点立即设定为pH9.0。用手操作法将反应物料的pH值调节为pH7.0、然后加入0.5ml对照悬浮液或受试液后，立即滴定到pH为9.0。根据0.1N氢氧化钠的消耗量，计算受试液的米根霉-脂酶活性的FIP-E/ml单位。
以受试液I、II和III测得的脂酶起始活性的FIP-E/ml单位定为100％。继续温育1小时期间测定的活性值以基于起始值的百分计，列于表7中。
表7.大豆卵磷脂对米根霉-脂酶活性的稳定化
     受试液        t分钟后脂酶活性(％)
   0分钟   30分钟   60分钟
  I  脂酶溶液II 脂酶溶液+蛋白酶III脂酶溶液+蛋白酶+卵磷脂     100100100     1001794     95684
4.药物制剂的实施例
A)20.0g F-胰酶溶于400ml水，加入1N盐酸，以迅速调节pH到6.2。于此条件下、4℃萃取1小时。离心(53000g)澄清的、含有胰酶萃取液的上清液，过滤，滤液经2μm孔径滤器无菌过滤。
B)1.0g大豆卵磷脂(磷脂酰胆碱含量98％)溶于50ml水，置于磨口玻璃安瓿中，140℃灭菌45分钟。
C)A)项制备的胰酶萃取液400ml与B)项制备的卵磷脂溶液25ml，无冷却和无菌条件下混和，混和液冻干，得到16g粉剂，该粉剂在无菌条件下以每份2.5g的量装入100ml灌注瓶内。
5.作为药用试剂盒的实施例
5.1药盒1
A)40.0g F-胰酶溶解于400ml水，用1N盐酸迅速调节pH至6.2，于此条件下、4℃萃取1小时。离心(53000g)该胰酶萃取液，过滤，滤液经2μm孔径滤器无菌过滤。萃取液于无菌条件下以每份25ml的量灌装入100ml灌注瓶内，冻干。
B)2.0g大豆卵磷脂(磷脂酰胆碱含量98％)溶解于20ml水，超声均匀化。该胶体溶液于磨口玻璃安瓿中、140℃灭菌45分钟。取12.5ml与1600ml无菌水混和后，以每份100ml的量装入灌注瓶内。
应用时，将A)项瓶内的固体物质溶解于B)项瓶中的溶液。
5.2药盒2
A)40.0g F-胰酶溶解于800ml水，用1N盐酸迅速调节pH至6.2。于此条件下、4℃萃取1小时，离心(53000g)澄清的胰酶萃取液，弃去沉淀。
B)32.0g甘露糖醇溶解于200ml水中，与800ml A)项得到的胰酶萃取液混和，合并的溶液灭菌。
C)5.0g大豆卵磷脂(磷脂酰胆碱含量98％)溶解于50ml水，超声均匀化。该胶体溶液于磨口玻璃安瓿中、140℃灭菌45分钟。
D)1000ml B)项得到的胰酶萃取液与16ml C)项得到的卵磷脂溶液在无菌条件下混和并冻干。得到的粉剂以每份10.0g于无菌条件下装入200ml瓶内。
E)在无菌条件下将去离子和灭菌水200ml加到瓶内。
使用时将D)项粉剂瓶中的内容物溶解于E项瓶中的水中。

Claims (24)

1.含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物的水溶性药剂，其适用于制备借助导管向胃肠道连续注入的水溶液，其特征是，其含有足够量的选自磷脂、糖脂或其混合物的复合脂质，所述量足以对抗由于潮湿对脂水解活性降低的影响，并使其稳定化。
2.根据权利要求1的药剂，其特征是，含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物为含胰酶的消化酶混合物。
3.根据权利要求2的药剂，其特征是，除了胰酶之外还附加地含有选自植物脂酶、细菌脂酶和来自真菌培养物的脂酶的脂酶。
4.根据权利要求1的药剂，其特征是，为了对抗脂水解活性的降低并使其稳定化，其含有浓度为1-10重量％的复合脂质，基于消化酶混合物计。
5.根据权利要求2的药剂，其特征是，含有的胰酶是经自溶预处理的胰酶。
6.根据权利要求1的药剂，其特征是，卵磷脂被用作为复合脂质，其来自大豆、油菜籽、玉米、向日葵、花生、鸡蛋或微生物。
7.根据权利要求6的药剂，其特征是，大豆卵磷脂用作为复合脂质。
8.根据权利要求1的药剂，其特征是，磷脂或者含磷脂的脂质混合物用作为复合脂质。
9.根据权利要求8的药剂，其特征是，含有具有通式I的阴离子与生理相容的阳离子的盐或者其混合物用作为磷脂，
Figure C971177000002C1
其中
R1表示氢或具有10-25个碳原子的烷酰基，其烃基任选含有1-4个双键，
R2表示具有10-25个碳原子的烷酰基，其烃基任选含有1-4个双键，或当R1不表示氢时，R2也可是氢，
R3表示氢、低级烷基，该低碳烷基可被氨基、低碳三烷铵基、在带有氨基的碳原子上结合的羧基或者被羟基取代的环烷基取代，
R4表示氢或具有10-25个碳原子的烃基，该烃基任选含有1-4个双键，
A表示氧或NH。
10.根据权利要求9的药剂，其特征是，在通式I的磷脂中，基团R3选自氢、氨乙基、胆碱基、丝氨酰基、丙三醇基或肌醇基。
11.根据权利要求10的药剂，其特征是，使用选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和鞘磷脂的磷脂或者含有它们的脂质混合物。
12.用于制备消化酶混合物的水溶液的药盒，该水溶液适用于借助于导管向胃肠道连续注入，并是已为对抗脂水解活性降低而使其稳定化了的、无细菌生长的，其特征是，它含有如下组成成份：
a)含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物的、水溶性固体的、无细菌生长的药剂，其任选地含有足够量的选自磷脂、糖脂或其混合物的复合脂质，所述量足以对抗由于潮湿对脂水解活性降低的影响，并使其稳定化。
和
b)为了制备该水溶液所需的足够量的无细菌生长的水性溶剂，后者除水外，还可含有生理相容性盐和助剂，并且，若在a)项所列的固体药剂中没有足够量的、用于使待制成的水溶液稳定化、以防止脂水解活性下降的复合脂质，则此处含有上述所需足够量的选自磷脂、糖脂或其混合物的复合脂质，所述量足以对抗由于潮湿对脂水解活性降低的影响，并使其稳定化。
13.根据权利要求12的药盒，其特征是，固体药剂a)是冻干的、含有脂酶和蛋白酶的，并任选含有复合脂质的消化酶混合物。
14.根据权利要求13的药盒，其特征是，冻干的消化酶混合物含有胰酶。
15.选自磷脂、糖脂或其混合物的复合脂质的用途，其用作为在含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物的水溶性药剂中对抗在湿气的影响下脂水解活性降低的稳定化添加剂，该消化酶混合物适于制备借助导管向胃肠道连续注入的水溶液。
16.权利要求15的复合脂质的用途，其中，含脂酶和蛋白酶的消化酶混合物是含胰酶的消化酶混合物。
17.权利要求16的复合脂质的用途，其特征是，复合脂质作为稳定化添加剂加到含有胰酶的消化酶混合物的药剂中，该消化酶混合物除含有胰酶外，还另含有脂酶，该脂酶选自植物脂酶，细菌脂酶，和来自真菌培养物的脂酶。
18.权利要求15的复合脂质的用途，其特征是，磷脂或含磷脂的脂质混合物用作为复合脂质。
19.权利要求18的复合脂质的用途，其特征是，通式I的阴离子与生理相容的阳离子盐或者其混合物用作为磷脂，
Figure C971177000004C1
式中，
R1表示氢或具有10-25个碳原子的烷酰基，其烃基任选含有1-4个双键；
R2表示氢或具有10-25个碳原子的烷酰基，其烃基任选含有1-4个双键；或当R1不是氢时，R2也可是氢；
R3表示氢或低碳烷基，烷基可被氨基、低碳三烷铵基、在带有氨基的碳原子上结合的羧基或者被羟基取代的环烷基取代；
R4表示氢或具有10-25个碳原子的烃基，烃基上任选地含有1-4个双键；
A表示氧或NH。
20.权利要求19的复合脂质的用途，其特征是，在通式I的磷脂中，基团R3选自氢、氨乙基、胆碱基、丝氨酰基、丙三醇基或肌醇基。
21.权利要求20的复合脂质的用途，其特征是，使用选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和鞘磷脂的磷脂或它们的脂质混合物。
22.权利要求14的复合脂质的用途，其特征是，卵磷脂被用作为复合脂质，其来自大豆，油菜籽，玉米，向日葵，花生，鸡蛋或微生物。
23.权利要求22的复合脂质的用途，其特征是，大豆卵磷脂用作复合脂质。
24.权利要求14的复合脂质的用途，其特征是，该脂质被加入到在药剂中所使用的胰酶中，所述加入是在胰酶制取或在为对抗与潮湿处理相关的加工步骤中脂水解的活性下降的稳定化加工中进行的。
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