JP2679852B2 - 経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物 - Google Patents
経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物に
関する。
関する。
［従来の技術］ 生物活性蛋白例えばカルシトニン、インスリン、イン
ターフェロン類、免疫イムノペプチドなどは、ごく一部
を除いてその投与は、非経口投与でなされており、一般
的には経口及び局所投与でなされていない。投与が、経
口及び局所投与でも行なうことができれば、種々の点か
らみて非常に好都合である。
ターフェロン類、免疫イムノペプチドなどは、ごく一部
を除いてその投与は、非経口投与でなされており、一般
的には経口及び局所投与でなされていない。投与が、経
口及び局所投与でも行なうことができれば、種々の点か
らみて非常に好都合である。
［発明の概要］ 本発明者は、先に生物活性蛋白をレシチン化すると、
生物活性蛋白の薬理活性の強化、副作用の低下などの優
れた効果をあげることができることを見い出した。さら
に、このレシチン化生物活性蛋白単独、又はそれに該生
物活性蛋白を阻害しない蛋白分解酵素阻害剤をともに用
いると、経口及び局所投与が可能なことが分かった。
生物活性蛋白の薬理活性の強化、副作用の低下などの優
れた効果をあげることができることを見い出した。さら
に、このレシチン化生物活性蛋白単独、又はそれに該生
物活性蛋白を阻害しない蛋白分解酵素阻害剤をともに用
いると、経口及び局所投与が可能なことが分かった。
即ち、本発明はレシチン化生物活性蛋白単独、又はそ
れと該生物活性蛋白を阻害しない蛋白分解酵素阻害剤と
を含む経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物に関す
る。
れと該生物活性蛋白を阻害しない蛋白分解酵素阻害剤と
を含む経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物に関す
る。
本発明で用いられる生物活性蛋白は、生物活性を有す
る蛋白であれば、どんなものでも良い。例えば、インス
リン、カルシトニン、インターフェロン類、カリジノゲ
ナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、エラスター
ゼ、ウロキナーゼ、免疫イムノペプチド、蛋白を置換基
に有する薬物などがあげられるが、これらに限定されな
い。
る蛋白であれば、どんなものでも良い。例えば、インス
リン、カルシトニン、インターフェロン類、カリジノゲ
ナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、エラスター
ゼ、ウロキナーゼ、免疫イムノペプチド、蛋白を置換基
に有する薬物などがあげられるが、これらに限定されな
い。
本発明では、これら生物活性蛋白をレシチン化したも
のを使用する。レシチン化した生物活性蛋白は、下記の
式（１）のレシチンに化学的橋かけを経て生物活性蛋白
が結合している。
のを使用する。レシチン化した生物活性蛋白は、下記の
式（１）のレシチンに化学的橋かけを経て生物活性蛋白
が結合している。
（式中、ｎは12〜20の整数であり、ｍは１〜20の整数で
あり、Ｚは−NH2又は−COOHである） 式（１）の化合物において、ｍは、好ましくは３〜20
の整数、最も好ましくは14〜20の整数である。Ｚ基が結
合しているアルキル基は、１個以上の炭素数１〜４のア
ルキル基により任意に置換されていてもよい。又、化合
物の安定化のために、Ｚ基がｔ−Boc化されているもの
を使用してもよい。
あり、Ｚは−NH2又は−COOHである） 式（１）の化合物において、ｍは、好ましくは３〜20
の整数、最も好ましくは14〜20の整数である。Ｚ基が結
合しているアルキル基は、１個以上の炭素数１〜４のア
ルキル基により任意に置換されていてもよい。又、化合
物の安定化のために、Ｚ基がｔ−Boc化されているもの
を使用してもよい。
化学的橋かけを行なう方法としては、以下のものが挙
げられる。式（１）の化合物において、Ｚ基が−COOHの
ときには、例えばカルボジイミド法、塩化シアヌル法に
より行い、−NH2のときには、例えばSPDP［Ｎ−サクシ
ンイミジル ３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネー
ト］法、カルボジイミド法、塩化シアヌル法により行な
われる。カルボジイミド法では、例えば１−エチル−３
− （ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ED
C）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用
い、−CONH−結合で生物活性蛋白と式（１）の化合物と
が結合する。又、塩化シアヌル法では、塩化シアヌルを
用い、結合 を経て両者が結合する。さらに、SPDP法では、−NH−CO
−CH2CH2−Ｓ−Ｓ−CH2CH2CONH−結合により両者が結合
する。これらの方法では、反応は従来行なわれている反
応条件又はそれらに近い条件で行なわれる。
げられる。式（１）の化合物において、Ｚ基が−COOHの
ときには、例えばカルボジイミド法、塩化シアヌル法に
より行い、−NH2のときには、例えばSPDP［Ｎ−サクシ
ンイミジル ３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネー
ト］法、カルボジイミド法、塩化シアヌル法により行な
われる。カルボジイミド法では、例えば１−エチル−３
− （ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ED
C）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用
い、−CONH−結合で生物活性蛋白と式（１）の化合物と
が結合する。又、塩化シアヌル法では、塩化シアヌルを
用い、結合 を経て両者が結合する。さらに、SPDP法では、−NH−CO
−CH2CH2−Ｓ−Ｓ−CH2CH2CONH−結合により両者が結合
する。これらの方法では、反応は従来行なわれている反
応条件又はそれらに近い条件で行なわれる。
本発明組成物の一つの態様では、前記のレシチン化生
物活性蛋白に加えて該生物活性蛋白を阻害しない蛋白分
解酵素阻害剤を含む。これら蛋白分解酵素阻害剤として
は、天然又は合成の種々のものが挙げられるが、例えば
次のものを挙げることができる。アプロチニン、ウリナ
スタチン、ヒルジン、ダイズプロテアーゼインヒビタ
ー、リマ豆プロテアーゼインヒビター、トウモロコシプ
ロテアーゼインヒビター、メシル酸ガベキサート、メシ
ル酸カモスタット、メシル酸ナファモスタット、など。
これら阻害剤は、よく知られているものであるが、簡単
に説明すれば次の通りである。アプロチニンは、ウシの
膵臓、肺などから抽出される分子量約6500の塩基性蛋白
であり、ウリナスタチンは、ヒトの尿から抽出される分
子量約67000の糖蛋白であり、ヒルジンは、ヒルの唾液
腺から抽出される分子量約7000の酸性蛋白であり、ダイ
ズプロテアーゼインヒビターは、大豆から抽出される分
子量約22000の蛋白であり、リマ豆プロテアーゼインヒ
ビターは、リマ豆から抽出される分子量約9000の蛋白で
あり、メシル酸ガベキサート（C17H27N3O7S）は、融点9
0〜93℃の白色の結晶又は結晶状の粉末であり、メシル
酸カモスタット（C21H26N4O8S）は、融点150〜155℃の
無臭の白色の結晶又は結晶状の粉末であり、メシル酸ナ
ファモスタットは、融点約260℃（分解）の白色の結晶
状の粉末である。これらの阻害剤の中には、本発明に用
いられる生物活性蛋白を特異的に阻害するものがあるの
で、そのような生物活性蛋白とはともに用いることはで
きない。例えば、メシル酸ナファモスタットは、トリプ
シン、カリジノゲナーゼ、トロンビンを強力且つ選択的
に阻害するのでこれらの蛋白とはともに用いることがで
きない。しかし、メシル酸ナファモスタットは、インス
リンを阻害しないので、インスリンとはともに用いるこ
とができる。このことは、当業者であれば、容易に決め
ることができる。本発明では、このような阻害剤を含有
することにより、本発明の効果をさらに高めることがで
きる。
物活性蛋白に加えて該生物活性蛋白を阻害しない蛋白分
解酵素阻害剤を含む。これら蛋白分解酵素阻害剤として
は、天然又は合成の種々のものが挙げられるが、例えば
次のものを挙げることができる。アプロチニン、ウリナ
スタチン、ヒルジン、ダイズプロテアーゼインヒビタ
ー、リマ豆プロテアーゼインヒビター、トウモロコシプ
ロテアーゼインヒビター、メシル酸ガベキサート、メシ
ル酸カモスタット、メシル酸ナファモスタット、など。
これら阻害剤は、よく知られているものであるが、簡単
に説明すれば次の通りである。アプロチニンは、ウシの
膵臓、肺などから抽出される分子量約6500の塩基性蛋白
であり、ウリナスタチンは、ヒトの尿から抽出される分
子量約67000の糖蛋白であり、ヒルジンは、ヒルの唾液
腺から抽出される分子量約7000の酸性蛋白であり、ダイ
ズプロテアーゼインヒビターは、大豆から抽出される分
子量約22000の蛋白であり、リマ豆プロテアーゼインヒ
ビターは、リマ豆から抽出される分子量約9000の蛋白で
あり、メシル酸ガベキサート（C17H27N3O7S）は、融点9
0〜93℃の白色の結晶又は結晶状の粉末であり、メシル
酸カモスタット（C21H26N4O8S）は、融点150〜155℃の
無臭の白色の結晶又は結晶状の粉末であり、メシル酸ナ
ファモスタットは、融点約260℃（分解）の白色の結晶
状の粉末である。これらの阻害剤の中には、本発明に用
いられる生物活性蛋白を特異的に阻害するものがあるの
で、そのような生物活性蛋白とはともに用いることはで
きない。例えば、メシル酸ナファモスタットは、トリプ
シン、カリジノゲナーゼ、トロンビンを強力且つ選択的
に阻害するのでこれらの蛋白とはともに用いることがで
きない。しかし、メシル酸ナファモスタットは、インス
リンを阻害しないので、インスリンとはともに用いるこ
とができる。このことは、当業者であれば、容易に決め
ることができる。本発明では、このような阻害剤を含有
することにより、本発明の効果をさらに高めることがで
きる。
本発明組成物は、一般の経口及び局所投与用の形態に
して投与される。本発明における局所投与としては、経
皮、口腔内、経鼻、直腸内、子宮内の投与を意味する。
その形態としては、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、トローチ、座薬、軟膏、クリーム又はローション、
ゲル、スプレー、エアロゾルなどが挙げられる。経口投
与の場合、組成物は、腸溶性の形になっていなければな
らない。これらの投与物の製造に当たっては、当業者に
良く知られた方法で行なうことができる。錠剤、カプセ
ルを例にとれば、例えば、従来の添加物例えば結合剤例
えば糖液、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガントガム又はポリビニルピロリドン；充填剤例えば
ラクトース、砂糖、玉蜀黍澱粉、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロ
リドン、ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロ
ース；又は湿潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェー
トを使用して混和、充填、打錠、腸溶化などの操作によ
り製造できる。本発明組成物は、0.1〜99重量％の有効
成分を含む。
して投与される。本発明における局所投与としては、経
皮、口腔内、経鼻、直腸内、子宮内の投与を意味する。
その形態としては、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、トローチ、座薬、軟膏、クリーム又はローション、
ゲル、スプレー、エアロゾルなどが挙げられる。経口投
与の場合、組成物は、腸溶性の形になっていなければな
らない。これらの投与物の製造に当たっては、当業者に
良く知られた方法で行なうことができる。錠剤、カプセ
ルを例にとれば、例えば、従来の添加物例えば結合剤例
えば糖液、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガントガム又はポリビニルピロリドン；充填剤例えば
ラクトース、砂糖、玉蜀黍澱粉、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロ
リドン、ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロ
ース；又は湿潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェー
トを使用して混和、充填、打錠、腸溶化などの操作によ
り製造できる。本発明組成物は、0.1〜99重量％の有効
成分を含む。
本発明組成物は、含有する生物活性蛋白が有効な疾患
の治療に使用される。例えば、インスリンでは、インス
リン療法が適応となる糖尿病の治療に用いられ、インタ
ーフェロンαでは、腎癌、多発生骨髄腫の治療に用いら
れ、カルシトニンは、骨粗鬆症における疼痛・骨量減少
の改善、高カルシウム血症、骨ページェット病の治療に
用いられ、カリジノゲナーゼは、主として循環障害の治
療に用いられる。
の治療に使用される。例えば、インスリンでは、インス
リン療法が適応となる糖尿病の治療に用いられ、インタ
ーフェロンαでは、腎癌、多発生骨髄腫の治療に用いら
れ、カルシトニンは、骨粗鬆症における疼痛・骨量減少
の改善、高カルシウム血症、骨ページェット病の治療に
用いられ、カリジノゲナーゼは、主として循環障害の治
療に用いられる。
本発明組成物の投与量は、疾患の程度、患者の体重な
どにより変化するが、一般に組成物に含まれるそれぞれ
の生物活性蛋白が有効に作用する量である。例えばイン
スリンでは、１回４〜60単位、１日200単位以下であ
る。蛋白分解酵素阻害剤の量は、合成の阻害剤では一般
に１回10〜100mg、１日20〜1000mgが好適である。投与
は、１日１回以上例えば１日数回行なわれるのが好まし
い。
どにより変化するが、一般に組成物に含まれるそれぞれ
の生物活性蛋白が有効に作用する量である。例えばイン
スリンでは、１回４〜60単位、１日200単位以下であ
る。蛋白分解酵素阻害剤の量は、合成の阻害剤では一般
に１回10〜100mg、１日20〜1000mgが好適である。投与
は、１日１回以上例えば１日数回行なわれるのが好まし
い。
本発明組成物は、前記の投与量の範囲内において毒性
は認められない。
は認められない。
本発明組成物は、従来注射によってのみしか投与でき
なかった生物活性蛋白を経口及び局所投与の経路により
使用することができる。投与すると、吸収速度が速くそ
の上最大の吸収濃度も高くなる。その上、体内濃度も長
期にわたって持続するという優れた効果を挙げることが
可能になった。又、従来経口又は局所投与が可能とされ
ている極一部の生物活性蛋白でも、本発明組成物は、従
来の製品に比べて吸収速度が速く、最大の吸収濃度も高
く、体内濃度も長期にわたって持続するという利点があ
る。これら利点は、従来の製品では得ることができなか
ったものである。
なかった生物活性蛋白を経口及び局所投与の経路により
使用することができる。投与すると、吸収速度が速くそ
の上最大の吸収濃度も高くなる。その上、体内濃度も長
期にわたって持続するという優れた効果を挙げることが
可能になった。又、従来経口又は局所投与が可能とされ
ている極一部の生物活性蛋白でも、本発明組成物は、従
来の製品に比べて吸収速度が速く、最大の吸収濃度も高
く、体内濃度も長期にわたって持続するという利点があ
る。これら利点は、従来の製品では得ることができなか
ったものである。
［実施例］ 次に、実施例を示す。
実施例 １ 式（１）のアミノレシチン（式において、Ｚはｔ−Bo
cNHであり、ｎは５である）30mg（0.04mmol）をTFAO.5m
lにより脱Bocし、TFAを完全に留去した後、蒸留水に溶
解し、Na2CO3により中和した。インスリン5mg（0.0008m
mol）を加え、１−エチル ３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（EDC）を最終濃度が0.1Mと
なるように加えて、室温下一夜撹拌した。
cNHであり、ｎは５である）30mg（0.04mmol）をTFAO.5m
lにより脱Bocし、TFAを完全に留去した後、蒸留水に溶
解し、Na2CO3により中和した。インスリン5mg（0.0008m
mol）を加え、１−エチル ３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（EDC）を最終濃度が0.1Mと
なるように加えて、室温下一夜撹拌した。
ラット（Wister種、オス、250g）を開腹し、十二指腸
に、レシチン化インスリン30又は100単位/kg及びメシル
酸ナファモスタット10-3Mの混合物を投与した。別に、
コントロールとして、インスリン100単位/kg及びメシル
酸ナファモスタット10-3Mの混合物を投与した。
に、レシチン化インスリン30又は100単位/kg及びメシル
酸ナファモスタット10-3Mの混合物を投与した。別に、
コントロールとして、インスリン100単位/kg及びメシル
酸ナファモスタット10-3Mの混合物を投与した。
投与０、30、60、90、120及び180分後の血糖値を測定
した。結果を表１に示す。
した。結果を表１に示す。
表１から分かるように、コントロールの血糖値は、殆
ど変化せず効果は全く認められないが、本発明の組成物
では、コントロールの三分の一の量でも十分に優れた効
果が認められる。さらに、長期にわたって効果を持続す
ることができる。
ど変化せず効果は全く認められないが、本発明の組成物
では、コントロールの三分の一の量でも十分に優れた効
果が認められる。さらに、長期にわたって効果を持続す
ることができる。
実施例 ２ 実施例１で用いた式（１）のアミノレシチンを5mg使
用し、［3H］−カリジノゲナーゼを250μｇ使用して、
実施例１と同様にしてレシチン化カリジノゲナーゼを得
た。
用し、［3H］−カリジノゲナーゼを250μｇ使用して、
実施例１と同様にしてレシチン化カリジノゲナーゼを得
た。
実施例１と同様にして、ラットに［3H］レシチン化カ
リジノゲナーゼ60μg/10μｌを１匹当たり200μｌ投与
した。又、［3H］カリジノゲナーゼを同様に対照として
投与した。
リジノゲナーゼ60μg/10μｌを１匹当たり200μｌ投与
した。又、［3H］カリジノゲナーゼを同様に対照として
投与した。
血液中の［3H］カリジノゲナーゼ濃度を、投与30、6
0、90、120及び180分後に測定した。結果を表２に示
す。
0、90、120及び180分後に測定した。結果を表２に示
す。
表２から、カリジノゲナーゼは、従来注射剤の他に腸
溶性製剤として経口投与されているが、本発明組成物
は、吸収速度が速く、最大の吸収濃度も高く、体内濃度
も長期にわたって持続するという利点があることが分か
る。
溶性製剤として経口投与されているが、本発明組成物
は、吸収速度が速く、最大の吸収濃度も高く、体内濃度
も長期にわたって持続するという利点があることが分か
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/48 Ｃ０７Ｋ 14/62 // Ｃ０７Ｋ 1/113 Ａ６１Ｋ 37/26 14/47 37/553 14/555 37/66 Ｆ 14/585 37/50 14/62 37/54 (72)発明者 西村 干夫 東京都杉並区阿佐谷南１―９―17 (72)発明者 猪股 俊秀 東京都中央区日本橋本町２―１―５ 生 化学工業株式会社内 (56)参考文献 特開 平３−502924（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−222410（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−283735（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 84，Ｎｏ．95569 （1975)
Claims (2)
- 【請求項１】レシチン化生物活性蛋白を含む経口及び局
所投与用生物活性蛋白組成物。 - 【請求項２】レシチン化生物活性蛋白及び該生物活性蛋
白を阻害しない蛋白分解酵素阻害剤を含む経口及び局所
投与用生物活性蛋白組成物。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1310056A JP2679852B2 (ja) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | 経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物 |
| US07/547,039 US5109118A (en) | 1989-07-06 | 1990-07-02 | Modified biologically active proteins |
| EP90112690A EP0406804B1 (en) | 1989-07-06 | 1990-07-03 | Modified biologically active protein |
| DE69024862T DE69024862T2 (de) | 1989-07-06 | 1990-07-03 | Modifiziertes, biologisch aktives Protein |
| DK90112690.4T DK0406804T3 (da) | 1989-07-06 | 1990-07-03 | Modificeret biologisk aktivt protein |
| ES90112690T ES2084621T3 (es) | 1989-07-06 | 1990-07-03 | Proteina biologicamente activa modificada. |
| AT90112690T ATE133200T1 (de) | 1989-07-06 | 1990-07-03 | Modifiziertes, biologisch aktives protein |
| AU58652/90A AU647027B2 (en) | 1989-07-06 | 1990-07-04 | Modified biologically active protein |
| CA002020439A CA2020439C (en) | 1989-07-06 | 1990-07-04 | Modified biologically active protein |
| US07/832,585 US5310958A (en) | 1989-07-06 | 1992-02-07 | Lysolecithin derivatives |
| US08/190,451 US5362491A (en) | 1989-07-06 | 1994-02-02 | Modified biologically active protein composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1310056A JP2679852B2 (ja) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | 経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03170438A JPH03170438A (ja) | 1991-07-24 |
| JP2679852B2 true JP2679852B2 (ja) | 1997-11-19 |
Family
ID=18000636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1310056A Expired - Fee Related JP2679852B2 (ja) | 1989-07-06 | 1989-11-29 | 経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2679852B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800607B2 (en) | 2000-02-29 | 2004-10-05 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Modified BDNF |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19724845A1 (de) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Solvay Pharm Gmbh | Verwendung von komplexen Lipiden als stabilisierende Zusätze zu pharmazeutischen Zubereitungen von Verdauungsenzymgemischen |
-
1989
- 1989-11-29 JP JP1310056A patent/JP2679852B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ８４，Ｎｏ．９５５６９ （１９７５） |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800607B2 (en) | 2000-02-29 | 2004-10-05 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Modified BDNF |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03170438A (ja) | 1991-07-24 |
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