CN1518458A - 移植物排斥反应抑制剂 - Google Patents

移植物排斥反应抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1518458A
CN1518458A CNA028058054A CN02805805A CN1518458A CN 1518458 A CN1518458 A CN 1518458A CN A028058054 A CNA028058054 A CN A028058054A CN 02805805 A CN02805805 A CN 02805805A CN 1518458 A CN1518458 A CN 1518458A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ailim
antibody
pharmaceutical composition
cell
organ
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028058054A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1518458B (zh
Inventor
��ľʢһ
铃木盛一
矶部光章
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of CN1518458A publication Critical patent/CN1518458A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1518458B publication Critical patent/CN1518458B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Transplanting Machines (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)
  • Cylinder Crankcases Of Internal Combustion Engines (AREA)

Abstract

现已发现抗AILIM(也称为ICOS和8F4)抗体和AILIM－Ig对移植物排斥反应有显著的抑制和预防效果。移植物排斥反应已经在组织或器官移植(同种移植或异种移植)时产生严重问题，所述组织或器官移植是用于治疗各种器官(肝脏、心脏、肺、肾脏和胰腺等)功能不全时而采取的方法。

Description

移植物排斥反应抑制剂
技术领域
本发明涉及含有具有AILIM(活化诱导型淋巴细胞免疫调节分子，别名“ICOS(诱导共刺激物)”)生物活性，特别是具有调节AILIM介导的信号传递的活性物质的药物组合物。
具体地，本发明涉及含有下述物质的药物组合物：该物质具有调节(例如抑制)AILIM表达细胞增殖或调节(例如抑制)AILIM表达细胞产生细胞因子(例如干扰素-γ或白介素-4等)的活性。
更具体地，本发明涉及(1)用于抑制、治疗或预防器官或部分该器官或者组织移植时伴随的移植物排斥反应(免疫排斥反应)的药物组合物；和(2)用于增强免疫抑制剂对器官或部分该器官或者组织移植时伴随的移植物排斥反应(免疫排斥反应)的抑制、治疗或预防效果的药物组合物。
背景技术
由于最近器官移植法的修改，我国已进行了数例脑死亡患者提供的器官移植，其中一例是7名患者受惠于1名捐赠人。期待今后我国的器官移植会更多。
另一方面，在我国为了治疗重症循环系统疾病例如肝脏疾病(急性肝衰竭、肝硬化等)、心脏疾病(重症心力衰竭、心肌症和心肥大症等)、肾脏疾病(肾衰、慢性肾小球性肾炎、糖尿病性肾病和肾盂肾炎等)、肺疾病(两肺功能不良等)和胰腺疾病(糖尿病患者的治疗)等需要进行器官移植的患者估计每年分别增加：心脏，约600人；肝脏，约3,000；肺，约500人。如上所述，法律方面正在完善，但可移植器官不足仍是现实中存在的问题。同样，即使在器官移植方面很发达的美国器官不足也是一个很严重的问题，美国有约4,300人等待心脏移植(1999年)，约43,000人(1999年)等待肾脏移植，但实际上每年分别有约800人和2,300人未能接受移植而去世。
组织(例如皮肤、角膜和骨等的组织)或器官(例如肝脏、心脏、肾脏、肺和胰腺等)移植包括(1)自体移植、(2)同基因移植、(3)同种移植和(4)异种移植。
自体移植是指将同一个体的一部分移植到其它部分，例如为了治疗烧伤将自身的正常皮肤移植到创伤部位。
同基因移植在同种动物之间进行，人的这种移植在单卵性双胞胎之间进行(例如移植一个肾或肝脏组织等)。
同种移植在基因型组成不同的两个个体之间进行，人的这种移植在双卵性双胞胎之间或完全没有血缘关系的个体之间进行。
异种移植在不同动物种类的个体之间进行，例如将黑猩猩或猪的组织或器官移植到人身上。
如上所述，随着有关器官移植法的完善，估计从脑死亡患者的同种移植会增加，但是，为了解决移植器官的绝对不足问题，最近针对将不同种动物即猪等非人哺乳动物的组织或器官移植给人的实际应用的各种研究逐渐活跃起来。
虽然可移植组织或器官不足问题有望随着上述脑死亡移植法的完善和异种移植技术的进步得以解决，但是通过同种移植和异种移植进行的疾病治疗中还存在一个极大的障碍，即将供体的组织或器官移植给受体后受体患者出现严重的免疫排斥反应(移植物排斥反应；grafe rejection)。
移植物排斥反应是指当移植物(被移植机体的一部分，即细胞、组织或器官)的供体与受体的遗传背景不同(即同种移植或异种移植)时，移植物被受体视为异物，由此导致受体的免疫系统排斥并消除该移植物的各种免疫反应。伴随这种移植的免疫反应分为(1)移植后立刻引起强烈排斥反应的超急性排斥反应(hyperacute rejection reaction)、(2)移植后数个月以内发现的急性排斥反应(acute rejection reaction)和(3)移植后数个月以后发现的慢性排斥反应(chronic reiection reaction)。并且，以T细胞为代表的免疫活性细胞引起的细胞免疫和抗体引起的体液免疫以复杂的协同形式出现，但主要是细胞免疫。
上述移植物排斥反应最终导致移植物坏死脱落。另外，受体不仅出现发热、白血球增多和疲惫感等严重的全身症状，而且移植部位出现局部肿胀或压痛，还引发传染症等严重并发症。
特别地，当把猪等异种移植物移植到人体时，引起超急性排斥反应，因此存在移植物在数分钟之内被排斥的大问题。
由于同种移植引起的免疫排斥反应主要归因于细胞免疫，因此目前正在用抑制免疫活性细胞功能的有限数量的免疫抑制剂来抑制伴随上述移植的免疫排斥反应(移植物排斥反应)，例如环孢菌素(cyclosporin；CsA)、他克莫司(tacrolimus；FK-506)、硫唑嘌呤(azathioprine；AZ)、麦考酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil；MMF)、咪唑立宾(mizoribine；MZ)、来氟洛米(leflunomide；LEF)、肾上腺皮质类固醇(又名肾上腺皮质激素、皮质类固醇corticoteroid)、(肾上腺皮质激素corticoid)例如强的松龙(predonisolon)和甲基强的松龙(methylpredonisolon)、西罗莫司(雷帕霉素；rapamycin)、去氧斯泼古宁(deoxyspergualin；DSG)和FTY720(化学名：2-氨基-2-[2-(4-辛基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐)。
另外，利用CTLA4和CD28特别是CTLA4的可溶性区域或编码该区域的基因的CTLA4药物也作为免疫抑制剂处于临床开发研究中，所述CTLA4和CD28是负责传递T细胞活化所必需的共刺激信号的分子(副刺激传递分子)。
另一方面，最近，与共刺激信号传递分子CTLA4和CD28一样，一种叫作AILIM(活化诱导型淋巴细胞免疫调节分子；人、小鼠和大鼠；Int.Immunol.，12(1)，p.51-55，2000；又名ICOS(诱导型共刺激物；人；Nature，397(6716)，p.263-266，1999)；J.Immunol.，166(1)，p.1，2001；J.Immunol.，165(9)，p.5035，2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.，276(1)，p.335，2000；Immunity，13(1)，p.95，2000；J.Exp.Med.，192(1)，p.53，2000；Eur.J.Immunol.，30(4)，p.1040，2000)的分子被鉴定为第三副刺激传递分子，该分子传递上述T细胞等淋巴细胞活化所必需的第二信号(共刺激信号)并与该信号协同控制活化T细胞等活化淋巴细胞的功能。
基于该分子的最近研究结果，预测上述AILIM分子可能与通过T细胞等免疫活性细胞(特别是T细胞)的活化而引发的多种疾病(例如自身免疫疾病、过敏和炎症等)目关，但是，目前尚没有关于所述AILIM分子的功能调节与组织或器官移植伴有的移植物排斥反应(免疫排斥反应)的关系以及通过调节该AILIM分子的活性来抑制、治疗或预防组织或器官移植伴有的排斥反应的尝试的报告。
另外，最近还鉴定了被称为B7h、B7RP-1、GL50或LICOS的新型分子，这些分子被认为与上述副刺激传递分子AILIM发生相互作用的配体(Nature.Vol.402，No.6763，pp.827-832，1999；Nature Medicine，Vol.5，No.12，pp.1365-1369，1999；J.Immunology，Vol.164，pp.1653-1657，2000；Curr.Biol.，Vol.10，No.6，pp.333-336，2000)。
通过鉴定这两种新型分子，即AILIM(ICOS)和B7RP-1(B7h、GL50、LICOS)，揭示了在上述T细胞等淋巴细胞的活化和控制活化T细胞功能必需的共刺激信号的传递途径中，除目前已知的CD28与CD80(B7-1)/CD86(B7-2)之间的信号传递途径和CTLA4与CD80(B7-1)/CD 86(B7-2)之间的信号传递途径——第一和第二途径之外，还有通过AILIM(ICOS)和B7RP-1(B7h，GL50，LICOS)相互作用产生的新的第三途径。
目前针对上述两种新分子各自的生物学功能、通过该分子传递第三共刺激信号的T细胞等淋巴细胞的功能控制及该新信号传递与疾病间的关系正在进行详细研究。
发明内容
本发明的目的是提供下述方法和药物：用医学和药学方法(例如低分子化合物和抗体等药物)调节新型分子AILIM的生物学功能，由此抑制、治疗或预防组织或器官移植(同种移植或异种移植)中的免疫排斥反应(移植物排斥反应)，其中所述AILIM分子被认为是一种传递T细胞等淋巴细胞活化所必需的第二信号(共刺激信号)的分子，该分子与该信号协同起来控制活化的T细胞等活化的淋巴细胞的功能。
进一步地，本发明的目的是提供下述方法：通过调节上述AILIM生物学功能的药物(例如低分子化合物和抗体等药物)，来增强现有免疫抑制剂(环孢菌素、硫唑嘌呤、肾上腺皮质类固醇和FK-506等)对移植物排斥反应的抑制效果。
本发明人对哺乳动物AILIM的生物学功能和移植物(细胞、组织、器官)移植(同种移植或异种移植)时产生的严重问题——免疫排斥反应的抑制方法进行反复仔细研究，发现(1)调节AILIM功能的药物明显抑制组织或器官移植时伴有的免疫排斥反应(移植物排斥反应)；和(2)现有免疫抑制剂对移植物排斥反应的抑制效果能通过利用调节AILIM功能的药物增强，从而完成本发明。
本发明的药物组合物可以用作下述药物：用于调节多种生物反应(例如AILIM表达细胞的细胞增殖、AILIM表达细胞产生细胞因子、AILIM表达细胞的免疫细胞溶解(immunecytolysis)或细胞程序死亡(apoptosis)和对AILIM表达细胞的抗体依赖性细胞损伤诱导活性)的药物，所述生物反应中有AILIM介导的向AILIM表达细胞的共刺激信号(副刺激信号)传递的参与，和/或用于抑制、阻止该AILIM介导信号传递相关的多种疾病的发病和/或发展从而治疗或预防该疾病的药物。
具体地，本发明的药物组合物可调节(抑制或促进)AILIM表达细胞的增殖或调节(抑制或促进)AILIM表达细胞产生细胞因子(例如干扰素-γ或白介素-4等)，可抑制AILIM介导信号传递相关的多种生理现象引起的多种病态，可治疗或预防多种疾病。
用本发明的药物组合物可抑制、预防和/或治疗在患有重症循环系统疾病的受体通过移植(同种移植或异种移植)供体的器官(肝脏、心脏、肺、肾脏和胰腺等)或其一部分或组织(皮肤、角膜和骨等的组织)进行治疗中遇到的严重问题——免疫排斥反应(移植物排斥反应)。
进一步地，用本发明的药物组合物能增强目前用于抑制上述移植治疗中免疫排斥反应的现有免疫抑制剂的移植物排斥反应抑制效果。
本发明如下述(1)～(11)所记载：
(1)一种药物组合物，其含有具有调节AILIM介导的信号传递的活性的物质和可药用载体，该药物组合物用于抑制、治疗或预防器官或部分该器官或组织移植伴有的移植物排斥反应。
(2)一种药物组合物，其含有具有调节AILIM介导的信号传递的活性的物质和可药用载体，该药物组合物用于增强一种或多种免疫抑制剂对器官或部分该器官或组织移植伴有的移植物排斥反应的抑制、治疗或预防效果。
(3)上述(2)中的药物组合物，其特征在于，所述免疫抑制剂是选自硫唑嘌呤、肾上腺皮质类固醇、环孢菌素、咪唑立宾和他克莫司(FK-506)、麦考酚酸吗啉乙酯、来氟洛米、西罗莫司、去氧斯泼古宁、FTY720和CTLA4药物中的一种或多种药物。
(4)上述(1)～(3)任意一项中的药物组合物，其特征在于，所述移植为同种移植。
(5)上述(1)～(3)任意一项中的药物组合物，其特征在于，所述移植为异种移植。
(6)上述(1)～(5)任意一项中的药物组合物，其特征在于，所述器官为肝脏、心脏、肾脏、肺或胰腺。
(7)上述(1)～(5)任意一项中的药物组合物，其特征在于，所述组织为皮肤、角膜或骨组织。
(8)上述(1)～(7)任意一项中的药物组合物，其特征在于，所述物质为蛋白性物质。
(9)上述(8)中的药物组合物，其特征在于，所述蛋白性物质选自下列的任意一种：
a)与AILIM结合的抗体或其一部分；
b)包含AILIM胞外区的全部或部分的多肽；
c)由AILIM胞外区的全部或一部分和免疫球蛋白重链恒定区的全部或一部分所构成的融合多肽；和
d)与AILIM结合的多肽。
(10)上述(1)～(7)任意一项中的药物组合物，其特征在于，所述物质为非蛋白性物质。
(11)上述(10)中的药物组合物，其特征在于，所述非蛋白性物质为DNA、RNA或化学合成的化合物。
下面通过本发明中所用语句的意思和明确的物质制备方法来详细说明本发明。
本发明中，术语“哺乳动物”是指人、牛、山羊、兔、小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠等，优选人、牛、大鼠、小鼠或仓鼠，特别优选人。
本发明中，“AILIM”是活化诱导型淋巴细胞免疫调节分子的缩写，是指具有上述记载的现有报告中报道的结构和功能的哺乳动物细胞表面分子(J.Immunol.，166(1)，p.1，2001；J.Immunol.，165(9)，p.5035，2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.，276(1)，p.335，2000；Immunity，13(1)，p.95，2000；J.Exp.Med.，192(1)，p.53，2000；Eur.J.Immunol.，30(4)，p.1040，2000；Int.Immunol.，12(1)，p.51，2000；Nature，397(6716)，p.263，1999；GenBankAccession Number：BAA82129(人)；BAA82128(大鼠)；BAA82127(大鼠突变体)；BAA82126(小鼠))。
特别优选来自人的AILIM(例如International Immunology，Vol.12，No.1，p.51-55，2000)。
上述AILIM又名ICOS(Nature，Vol.397，No.6716，p.263-266，1999)或JTT-1抗原/JTT-2抗原(日本国特许出愿公开平11-29599号公报，WO98/38216)，这些分子互相表示相同的分子。
另外，本发明中“AILIM”还包括现有报道的文献中记载的各种哺乳动物AILIM的氨基酸序列，特别优选具有实质上与人AILIM氨基酸序列相同的氨基酸序列的多肽。进一步地，已经鉴定的来自大鼠的AILIM突变体和类似的人AILIM突变体也包括在本发明的“AILIM”中。
此处“具有实质上相同的氨基酸序列”是指，本发明的“AILIM”包括：具有上述氨基酸序列、但其中的多个氨基酸，优选1～10个、特别优选1～5个氨基酸已被取代、缺失和/或修饰的多肽；以及，具有上述氨基酸序列但添加了多个氨基酸，优选1～10个、特别优选1～5个氨基酸的多肽，只要这些多肽与含有已报道的氨基酸序列的多肽相比，具有实质上等同的生物学性质。
上述氨基酸的取代、缺失或插入可以按照常规方法进行(《实验医学》续编-基因工程学手册(1992)等)。
可以列举为，例如合成寡核苷酸定点突变导入(缺口双链体gappedduplex)法、通过亚硝酸或亚硫酸处理的随机点突变导入法、用Bal31酶等制备缺失突变体的方法、盒式诱变法、接头分区法、错掺法、错配引物法和DNA片断合成法等。
例如，合成寡核苷酸定点突变导入(缺口双链体)法可以按照如下进行：将希望诱变的区域克隆到具有琥珀突变的M13噬菌体载体上以制备单链噬菌体DNA。通过限制酶处理将不具有琥珀突变的M13载体的RFIDNA线性化，然后与上述单链噬菌体DNA混合改性，退火，形成“缺口双链体DNA”。将导入了突变的合成寡核苷酸与上述缺口双链体DNA杂交，通过DNA聚合酶和DNA连接酶反应形成闭合环状双链DNA，用此DNA转染缺乏错配修复能力的大肠杆菌mutS株，然后用增殖的噬菌体感染没有抑制因子能力的大肠杆菌，只选择不具有琥珀突变的噬菌体。
用亚硝酸的点突变导入方法是利用下述原理：DNA经亚硝酸处理后碱基脱去氨基，从而使腺嘌呤变成次黄嘌呤，胞嘧啶变成尿嘧啶，鸟嘌呤变成黄嘌呤。如果将脱去氨基的DNA导入细胞中，为了在DNA复制时形成次黄嘌呤与胞嘧啶、尿嘧啶与腺嘌呤、黄嘌呤与胸腺嘧啶的碱基对，“A:T”置换成“G:C”，“G:C”置换成“A:T”。实际上，经亚硝酸处理的单链DNA片断与“缺口双链体DNA”杂交，下面可以按照合成寡核苷酸定点突变导入(缺口双链体)法分离突变株。
本发明中“AILIM表达细胞产生的细胞因子”中的“细胞因子”是指表达AILIM的细胞(特别是T细胞)产生的任意细胞因子。
所述T细胞可以列举Th1型和Th2型的T细胞，本发明所述细胞因子特别指Th1型T细胞产生的细胞因子和/或Th2型T细胞产生的任意细胞因子。
Th1型T细胞产生的细胞因子可以列举IFN-γ、IL-2、TNF和IL-3等，Th2型T细胞产生的细胞因子可以列举IL-3、IL-4、IL-5、IL-10和TNF等(Cell，Vol.30，No.9，pp.343-346，1998)。
本发明中“物质”具体是指“具有调节AILIM介导的信号传递的活性的物质”，更具体地，在“具有抑制AILIM表达细胞增殖或抑制AILIM表达细胞产生细胞因子的活性的物质”中是指自然界存在的天然物质或人工制备的任意物质。
此处“AILIM介导的信号传递”是指上述或后述实施例中详述的AILIM介导的信号传递，其导致AILIM表达细胞的任意表型变化(细胞增殖、细胞激活、细胞失活、细胞死亡和/或AILIM表达细胞产生任意细胞因子的能力的变化)。
所述“物质”可以大致分为“蛋白性物质”和“非蛋白性物质”。
所述“蛋白性物质”可以列举后面涉及的多肽、抗体(多克隆抗体、单克隆抗体或该单克隆抗体的一部分)。
当所述物质为抗体时，优选单克隆抗体。该物质为单克隆抗体时，除来自非人哺乳动物的单克隆抗体之外，还包括后述的重组嵌合单克隆抗体、重组人源化单克隆抗体和人单克隆抗体。
当所述物质为多肽时，包括后述的多肽、该多肽的片断(寡肽)、融合多肽和上述任意一种的化学修饰物。寡肽可以列举由5～30个氨基酸、优选5～20个氨基酸组成的肽。所述化学修饰可以根据延长生物体用药时的血液半衰期或提高药物口服时在消化道中的分解耐性或吸收性等目的来设计。
所述多肽的具体例子可以列举如下：
(1)包含AILIM胞外区的全部或一部分的多肽；
(2)由AILIM胞外区的全部或一部分和免疫球蛋白重链恒定区的全部或部分构成的融合多肽；或
(3)与AILIM结合的多肽。
所述“非蛋白性物质”可以列举DNA、RNA和化学合成的化合物。
此处“DNA”是指能用作反义DNA药物的含有所述DNA部分核苷酸序列的DNA或将其进行化学修饰的化学修饰DNA，该反义DNA药物是在编码上述AILIM(优选人AILIM)的DNA(包括cDNA和基因组DNA)的核苷酸序列基础上设计的。该反义DNA通过与编码AILIM的DNA或RNA杂交能抑制编码该AILIM的DNA转录成mRNA或该mRNA翻译成蛋白质。
此处“部分核苷酸序列”是指由任意部位的任意数量的核苷酸构成的部分核苷酸序列，可以列举5～100个、优选5～70个、更优选5～50个、进一步优选5～30个连续核苷酸的部分核苷酸序列。
将所述DNA用作反义DNA药物时，为了使该DNA在用药患者体内血液中的半衰期延长(稳定性)、细胞内膜的透过性增大、或口服药物时在消化道中的分解耐性或吸收性增加等，可以将该DNA核苷酸序列进行部分化学修饰。化学修饰包括在寡核苷酸结构中的磷酸键、核糖、核苷酸、糖部位、3′-和/或5′-末端等部位的化学修饰。
磷酸键的修饰包括将一个或多个磷酸键变成磷酸二酯键(D-oligo)、硫代磷酸酯键、二硫代磷酸酯键(S-oligo)、甲基膦酸酯键(MP-oligo)、氨基磷酸盐键、非磷酸键、甲基二硫代膦酸酯键中的任一种或上述键的组合。核糖修饰包括变成2′-氟核糖或2′-O-甲基核糖。核苷酸修饰包括变成5-丙炔基尿嘧啶或2-氨基腺嘌呤等。
此处“RNA”是指能用作反义RNA药物的含有所述RNA部分核苷酸序列的RNA或将其进行化学修饰所得的化学修饰RNA，该反义RNA药物是在编码上述AILIM(优选人AILIM)的RNA的核苷酸序列基础上设计的。该反义RNA通过与编码AILIM的DNA或RNA杂交能抑制编码该AILIM的DNA转录成mRNA或该mRNA翻译成蛋白质。
此处“部分核苷酸序列”是指由任意部位的任意数量的核苷酸构成的部分核苷酸序列，可以列举5～100个、优选5～70个、更优选5～50个、进一步优选5～30个连续核苷酸的部分核苷酸序列。
为了使所述反义RNA的RNA在用药患者体内血液中的半衰期延长(稳定性)、细胞内膜的透过性增大、或口服药物时在消化道中的分解耐性或吸收性增大等，可以将该RNA核苷酸序列进行部分化学修饰。化学修饰包括适用于上述反义DNA的化学修饰。
“化学合成化合物”是指除上述DNA、RNA和蛋白性物质以外的任何化合物，包括分子量至多约100～约1000、优选约100～约800、更优选约100～约600的化合物。
包含在上述“物质”定义范围内的“多肽”是指构成AILIM(优选人AILIM)的多肽链的一部分(片断)，优选构成AILIM的多肽的胞外区的全部或一部分(可以根据需要在该区域的N-末端和/或C-末端添加1～5个氨基酸)。
本发明涉及的AILIM是由1个或2个多肽链构成的贯穿细胞膜的跨膜分子。
此处“跨膜蛋白”是指如大多数受体或细胞膜表面分子中所见的结构蛋白，其结构如下：通过一次或多次穿过膜脂质双层的疏水肽区与膜相连，整体由胞外区(extracellular region)、跨膜区(transmembrane region)和胞质区(cytoplasmic region)三个主要区域构成。进一步地，这种跨膜蛋白作为单体(monomer)或者与另一条具有相同或不同氨基酸序列的链分别形成同型二聚体、异二聚体或低聚体而存在，从而构成各自的受体或细胞表面分子。
此处“胞外区”是指上述细胞膜跨膜蛋白的整体结构中，该膜蛋白所连接的膜的外侧部分结构(部分区域)的全部或一部分，换言之，是指位于膜内的区域(跨膜区)和连接该膜内区域的细胞质内区域(胞内区)以外的全部或部分区域。
包括在上述“蛋白性物质”之内的“融合多肽”是指由构成AILIM(优选人AILIM)的多肽的胞外区的全部或一部分和“免疫球蛋白(Ig，优选人Ig)重链恒定区的全部或一部分”所构成的融合多肽，优选由AILIM的胞外区与人IgG重链恒定区的部分形成的融合多肽，特别优选由AILIM胞外区与人IgG重链的铰链区、CH2结构域和CH3结构域构成的区域(Fc)形成的融合多肽。IgG优选IgG1，AILIM优选人、小鼠或大鼠(优选人)的AILIM。
此处“免疫球蛋白(Ig)重链恒定区的全部或一部分”是指优选来自人的免疫球蛋白的重链(H链)恒定区、Fc区或这些区域的一部分。该免疫球蛋白可以属于任何的类型或亚类型，具体可以列举IgG(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、IgM、IgA(IgA1和IgA2)、IgD和IgE等，优选IgG(IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)或IgM。本发明中特别优选的例子是属于来自人的IgG(IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的免疫球蛋白。
免疫球蛋白具有由两条相同的轻链(L链)和两条相同的重链(H链)共四条链所构成，并通过二硫键(S-S键)连接形成Y字形的结构单元，轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成，重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)构成。
重链恒定区由具有各类(IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)和各亚类(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，IgA1和IgA2)独自固有的氨基酸序列的数个结构域构成。
IgG(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)的重链从N-末端开始依次由VH、CH1结构域、铰链区、CH2结构域和CH3结构域构成。
类似地，IgG1的重链从N-末端开始依次由VH、Cγ11结构域、铰链区、Cγ12结构域和Cγ13结构域构成。IgG2的重链从N-末端开始依次由VH、Cγ21结构域、铰链区、Cγ22结构域和Cγ23结构域构成。IgG3的重链从N-末端开始依次由VH、Cγ31结构域、铰链区、Cγ32结构域和Cγ33结构域构成。IgG4的重链从N-末端开始依次由VH、Cγ41结构域、铰链区、Cγ42结构域和Cγ43结构域构成。
IgA的重链从N-末端开始依次由VH、Cα1结构域、铰链区、Cα2结构域和Cα3结构域构成。
类似地，IgA1的重链从N-末端开始依次由VH、Cα11结构域、铰链区、Cα12结构域和Cα13结构域构成。IgA2的重链从N-末端开始依次由VH、Cα21结构域、铰链区、Cα22结构域和Cα23结构域构成。
IgD的重链从N-末端开始依次由VH、Cδ1结构域、铰链区、Cδ12结构域和Cδ13结构域构成。
IgM的重链从N-末端开始依次由VH、Cμ1结构域、Cμ2结构域、Cμ3结构域和Cμ4结构域构成，没有IgG、IgA和IgD中的铰链区。
IgE的重链从N-末端开始依次由VH、Cε1结构域、Cε2结构域、Cε3结构域和Cε4结构域构成，没有IgG、IgA和IgD中的铰链区。
进一步地，以IgG为例，将IgG用木瓜蛋白酶处理，存在于铰链区的连接两条重链的二硫键在稍微靠近N-末端的一侧被切断，生成两个相同的Fab片断和一个Fc片断，其中，Fab片断中由VH和CH1构成的重链片断与一条轻链通过二硫键相连，Fc片断中由铰链区、CH2结构域和CH3结构域构成的两个相同的重链片断通过二硫键相连(参见“Immunology Illustrated”，original 2nd ed.，Nankodo，pp.65-75(1 992)；和“Focus of Newest MedicalScience‘Recognition Mechanism of Immune System’”，Nankodo，pp.4-7(1991)等)。
即，上述“免疫球蛋白重链恒定区的一部分”是指具有上述结构特征的免疫球蛋白的重链恒定区的一部分，优选C1结构域缺失的恒定区或Fc区。具体地，可以列举由来自IgG、IgA或IgD的铰链区、C2结构域和C3结构域构成的区域，由来自IgM或IgE的C2结构域、C3结构域和C4结构域构成的区域，特别优选的例子包括来自人的IgG1的Fc区。
由于上述融合多肽以上述IgG等免疫球蛋白的一部分恒定区(例如Fc)作为融合部分，利用与该免疫球蛋白片断特异性结合的蛋白质A的性质，可以通过亲和柱色谱很容易地纯化该融合多肽，这是该融合多肽的优点。进一步地，对不同的免疫球蛋白的Fc可以提供不同的抗体，因此用该Fc的抗体能方便地进行该融合多肽的免疫测定。
包含在上述“物质”定义范围内的“多肽”中还包括“与AILIM结合的多肽”。
所述“与AILIM结合的多肽”具体可以列举如下多肽：该多肽包含构成与AILIM相互作用的配体——已知的被称为B7h，B7RP-1，GL50或LICOS的分子(Nature，Vol.402，No.6763，pp.827-832，1999；Nature Medicine，Vol.5，No.12，pp.1365-1369，1999；J.Immunology，Vol.164，pp.1653-1657，2000；Curr.Biol.，Vol.10 No.6，pp.333-336，2000)的多肽的全部或一部分。
优选包含上述配体(B7h，B7RP-1，GL50，LICOS)胞外区的全部或一部分的多肽或该多肽与免疫球蛋白(优选人免疫球蛋白)的重链恒定区的全部或一部分形成的融合多肽。此处“胞外区”和“免疫球蛋白的重链恒定区”的意思同上。
上述多肽、该多肽的一部分(片断)及融合多肽除用后述基因重组技术外，还可以适当地用化学合成法、细胞培养法等本领域公知的方法或其修饰方法制备。
本发明中“抗体”是指针对上述所定义的哺乳动物AILIMT(优选人AILIM)的多克隆抗体(抗血清)或单克隆抗体，优选单克隆抗体。
具体地，所述抗体是指与AILIM结合具有抑制AILIM表达细胞的增殖或具有与AILIM结合抑制AILIM表达细胞产生干扰素-γ或白介素-4的活性的抗体。
本发明的“抗体”包括，将本发明的AILIM表达细胞(天然细胞、细胞株和肿瘤细胞等)、用基因重组技术制成的在细胞表面高度表达AILIM的转化体、构成AILIM的多肽、该AILIM多肽或包含AILIM胞外区的上述融合蛋白作为抗原免疫小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠或兔子等哺乳动物所得的天然型抗体；用基因重组技术制备的嵌合型抗体和人源型抗体(CDR移植抗体)和可以用产生人抗体的转基因动物制备的人抗体。
单克隆抗体包括具有IgG、IgM、IgA、IgD或IgE等任一同种型的抗体，优选IgG或IgM。
多克隆抗体(抗血清)或单克隆抗体可以通过公知的方法制备。例如，用上述抗原，必要时与弗氏佐剂一起免疫哺乳动物，优选小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、山羊、马或牛，更优选小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠或兔。
多克隆抗体可以从上述免疫致敏动物的血清中获得。单克隆抗体按如下制备：用从所述免疫致敏动物获得的抗体产生细胞和没有自身抗体产生能力的骨髓瘤细胞制备杂交瘤，将该杂交瘤克隆，选择产生对用于免疫哺乳动物的抗原显示特异亲和性的单克隆抗体的克隆。
具体地，单克隆抗体可以按如下制备：用上述抗原作为免疫原，将该免疫原，必要时与弗氏佐剂一起，一次或多次注射或移植到非人哺乳动物皮下、肌内、静脉、爪垫或腹腔内，以此进行免疫致敏。非人哺乳动物具体为小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠或兔，优选小鼠、大鼠或仓鼠(包括后述为了产生来自其它动物的抗体而制作的产生人抗体的转基因小鼠等转基因动物)。通常，在初次免疫后每约1～14天免疫1～4次，末次免疫后约1～5天从免疫致敏的哺乳动物获取抗体产生细胞。免疫次数和时间间隔可以根据所用免疫原的性质等可适当改变。
分泌单克隆抗体的杂交瘤的制备可以按照Khler和Milstein的方法(Nature，Vol.256，pp.495-497(1975))或其改良方法进行。即通过如下方法制备：从按上述方法进行过免疫致敏的非人哺乳动物获取的脾脏、淋巴节、骨髓或扁桃体，优选脾脏中所含的抗体产生细胞与优选来自小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、兔或人等哺乳动物，更优选来自小鼠、大鼠或人的没有自身抗体产生能力的骨髓瘤细胞进行细胞融合。
例如，可以用来自小鼠的骨髓瘤P3/X63-AG8.653(653)、P3/NSI/1-Ag4-1(NS-1)、P3/X63-Ag8.U1(P3U1)、SP2/0-Ag14(Sp2/0，Sp2)、PAI、FO、NSO或BW5147，来自大鼠的骨髓瘤210RCY3-Ag.2.3.或来自人的骨髓瘤U-266AR1、GM1500-6TG-A1-2、UC729-6、CEM-AGR、D1R11或CEM-T15作为细胞融合的骨髓瘤细胞。
可以通过如下方法筛选产生单克隆抗体的杂交瘤克隆：将杂交瘤在例如微量滴定板中培养，出现杂交瘤增殖的孔中的培养上清液对上述免疫致敏中所用的免疫抗原的反应通过RIA或ELISA等酶免疫测定法来测定。
从杂交瘤制备单克隆抗体的方法如下：将杂交瘤体外培养或在小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠或兔，优选小鼠或大鼠，更优选小鼠的腹水中进行体内培养，从所得培养上清液或哺乳动物的腹水中分离抗体。
当进行体外培养时，可以按如下方法进行：综合考虑培养细胞种类的特性、试验研究目的和培养方法等多种条件，用已知的营养培养基或由已知基础培养基衍生配制的所有营养培养基增殖、维持和保存杂交瘤，以在培养上清液中产生单克隆抗体。
基础培养基包括Ham’F12培养基、MCDB153培养基或低钙MEM培养基等低钙培养基，MCDB104培养基、MEM培养基、D-MEM培养基、RPMI1640培养基、ASF104培养基或RD培养基等高钙培养基等。根据目的需要，该基础培养基可以含有例如血清、激素、细胞因子和/或多种无机或有机物质等。
可以通过饱和硫酸铵、优球蛋白沉淀法、己酸法、辛酸法、离子交换色谱(DEAE或DE52等)、抗免疫球蛋白柱或蛋白质A柱等亲和柱色谱法等从上述培养上清液或腹水中分离、精制单克隆抗体。
“重组嵌合单克隆抗体”是通过基因工程制备的单克隆抗体。具体指小鼠/人嵌合单克隆抗体等嵌合单克隆抗体，该抗体的特征在于其可变区是来自非人哺乳动物(小鼠、大鼠和仓鼠等)免疫球蛋白的可变区，并且其恒定区是来自人免疫球蛋白的恒定区。
来自人免疫球蛋白的恒定区具有IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgA、IgD和IgE等同种型各自固有的氨基酸序列，重组嵌合单克隆抗体的恒定区可以是属于任意同种型的人免疫球蛋白的恒定区，优选人IgG的恒定区。
重组嵌合单克隆抗体可以按如下方法制备，但不限于这种方法。
例如，小鼠/人嵌合单克隆抗体的制备可以参照《实验医学》(临时增刊号)Vol.1.6，No.10(1988)和特公平3-73280号公报等进行。即，先从产生小鼠单克隆抗体的杂交瘤中分离小鼠单克隆抗体，以可表达的方式把从编码人免疫球蛋白的DNA获得的CH基因(编码H链恒定区的C基因)插入相同或不同载体的从编码该单克隆抗体的DNA获得的活性VH基因(编码H链可变区的重排VDJ基因)的下游，把从编码人免疫球蛋白的DNA获得的CL基因(编码L链恒定区的C基因)插入相同或不同载体的从编码从该杂种细胞分离的小鼠单克隆抗体的DNA获得的活性VL基因(编码L链可变区的重排VJ基因)的下游，然后以该表达载体转化宿主细胞并培养所得的转化子。
具体地，首先，按常规方法从产生小鼠单克隆抗体的杂交瘤提取DNA，将该DNA用适当的限制酶(EcoRI和Hind III等)消化后进行电泳(例如用0.7％的琼脂糖凝胶)和Southern印迹。电泳后将凝胶用溴化乙锭等染色，照相，加上标记的位置，然后将凝胶水洗两次，在0.25 M HCl中浸泡15分钟。然后，在0.4 N NaOH溶液中浸泡10分钟并轻轻振荡。按常规方法将DNA转移到过滤器中，四小时后回收过滤器并用2 x SSC洗涤两次。将过滤器充分干燥后进行烘烤(75℃，3小时)。烘烤完毕后，将该过滤器放入0.1 xSSC/0.1％SDS溶液中，在65℃处理30分钟。然后在3 x SSC/0.1％SDS溶液中浸泡，将所得过滤器和预杂交溶液一起装入塑料袋中，在65℃处理3～4小时。
然后，往上述塑料袋中加入32P-标记的探针DNA和杂交溶液，在65℃下反应约12小时。杂交完毕后，在适当的盐浓度、反应温度和时间(例如2 x SSC/0.1％SDS溶液，室温，10分钟)条件下洗涤反应器。将该反应器装入塑料袋中，加入少量2 x SSC，密封，进行放射自显影。
用上述Southern印迹法鉴定分别编码小鼠单克隆抗体H链和L链的重排VDJ基因和VJ基因。将包含鉴定DNA片断的区域用蔗糖密度梯度离心法进行分级，然后重组到噬菌体载体(例如Charon 4A、Charon 28、λEMBL3和λEMBL4等)上，用该噬菌体载体转化大肠杆菌(例如LE392和NM539等)，建立基因组文库。将该基因组文库用合适的探针(H链J基因和L链(κ)J基因等)按照Benton-Davis法(Science，Vol.196，pp.180-182 (1977))进行噬斑杂交，得到分别含有重排VDJ基因或VJ基因的阳性克隆。通过制作所得克隆的限制酶图谱和确定其核苷酸序列，确定是否得到含有目的重排VH(VDJ)基因或VL(VJ)基因的基因。
另外分别分离用于嵌合的人CH基因和人CL基因。例如，当制备人IgG1的嵌合抗体时，分离CH基因(Cγ1基因)和CL基因(Cκ基因)，这些基因可以利用小鼠免疫球蛋白基因和人免疫球蛋白基因的核苷酸序列的高度同源性，用相当于人Cγ1基因和人Cκ基因的小鼠Cγ1基因和小鼠Cκ基因作为探针从人基因组文库中分离得到。
具体地，用克隆Ig146(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.75，pp.4709-4713(1978))的3kb Hind III-BamHI片断和克隆MEP 10(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.78，pp.474-478(1981))的6.8kb EcoRI片断作为探针，从人的随机Charon4A Hae III-AluI基因组文库(Cell，Vol.15，pp.1157-1174(1978))中分离含有人Cκ基因并保持增强子区域的DNA片断。另外，例如用Hind III切割人胎儿肝细胞，通过琼脂糖电泳分级后将5.9 kb泳道插入λ788，然后用上述探针分离人Cγ1基因。
用按照上述方法分离的小鼠VH基因、小鼠VL基因、人CH基因和人CL基因，在考虑启动子区和增强子区等的基础上，用适当的限制酶和DNA连接酶按照常规方法分别将人CH基因和人CL基因插入pSV2gpt或pSV2neo等表达载体的小鼠VH基因和小鼠VL基因的下游。此时，小鼠VH基因/人CH基因和小鼠VL基因/人CL基因的嵌合基因可以是同时插入相同的表达载体或分别插入不同的表达载体。
将如上制备的嵌合基因插入表达载体，通过原生质体融合法、DEAE-葡聚糖法、磷酸钙法或电穿孔法等方法导入P3X63·Ag8·653细胞或SP210细胞等自身不产生抗体的骨髓瘤细胞中。转化细胞通过在含药培养基中的培养来筛选，该含药培养基对应于已导入表达载体的耐药基因，从而获得产生目的嵌合单克隆抗体的细胞。
从如上筛选的抗体产生细胞的培养上清液中获得目的嵌合单克隆抗体。
“人型单克隆抗体(CDR-移植抗体)”是通过基因工程制备的单克隆抗体，具体指具有下述特征的人型单克隆抗体：其超变区的互补决定区的一部分或全部来自非人哺乳动物(小鼠，大鼠和仓鼠等)单克隆抗体的超变区的互补决定区，可变区的框架区来自人免疫球蛋白可变区的框架区，并且其恒定区来自人免疫球蛋白的恒定区。
此处超变区的互补决定区是指存在于抗体可变区中的超变区并与抗原直接互补结合的三个区域(互补决定残基(Complementarity-determiningresidue)；CDR1、CDR2和CDR3)。可变区的框架区是指存在于上述三个互补决定区前后区域的相对保守的四个区域(框架区(Framework region)；FR1、FR2、FR3和FR4)。
换言之，来自非人哺乳动物的单克隆抗体的超变区的互补决定区的一部分或全部以外的所有区域是指用人免疫球蛋白对应区域替代的单克隆抗体。
来自人免疫球蛋白的恒定区具有IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgA、IgD和IgE等同种型各自固有的氨基酸序列，本发明中所述人型单克隆抗体的恒定区可以是属于任一同种型的人免疫球蛋白的恒定区，优选人IgG的恒定区。另外，对来自人免疫球蛋白的可变区的框架区也没有特殊限制。
人型单克隆抗体可以用下述方法制备，但其制备方法不限于此。
例如，可以参照特表平4-506458号公报和特开昭62-296890号公报等用基因工程方法制备来自小鼠单克隆抗体的重组人型单克隆抗体。即，从产生小鼠单克隆抗体的杂交瘤分离至少一种小鼠H链CDR基因和至少一种对应于该小鼠H链CDR基因的小鼠L链CDR基因，从人免疫球蛋白基因分离编码对应于上述小鼠H链CDR基因的人H链CDR以外的所有区域的H链基因，和编码对应于上述小鼠L链CDR的人L链CDR以外的所有区域的L链基因。
将上述分离所得的小鼠H链CDR基因和人H链基因导入适当的表达载体中以使其可以表达，同样，将所述小鼠L链CDR基因和人L链基因导入另一个合适的表达载体中以使其可以表达，或者，也可以将所述小鼠H链CDR基因/人H链基因和小鼠L链CDR基因/人L链基因导入同一表达载体中以使其可以表达。用如上制备的表达载体转化宿主细胞，由此获得产生人型单克隆抗体的转化细胞，培养该转化细胞并从培养上清液中得到目的人型单克隆抗体。
“人单克隆抗体”是构成免疫球蛋白的H链可变区和H链恒定区以及L链可变区和L链恒定区的整个区域都来自人免疫球蛋白编码基因的免疫球蛋白。
人抗体(优选人单克隆抗体)可以按照常规方法例如上述多克隆抗体或单克隆抗体的制备法制备，通过至少将人免疫球蛋白基因整合到小鼠等人以外的哺乳动物的基因座中，由此制成转基因动物，然后将该动物用抗原进行免疫致敏。
例如，可以按照Nature Genetics，Vol.7，pp.13-21(1994)、Nature Genetics，Vol.15，pp.146-156(1997)、特表平4-504365号公报、特表平7-509137号公报、日经科学，6月号，pp.40-50(1995)、WO94/25585、Nature，Vol.368，pp.856-859(1994)和特表平6-500233号公报等记载的方法制备产生人抗体的转基因小鼠。
另外，也可以用最近开发的从转基因牛或猪的乳汁中制备人衍生蛋白的技术(日经科学，4月号，pp.78-84(1997))。
本发明中“抗体的一部分“是指上述单克隆抗体的部分区域，具体指F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv(抗体可变区)、sFv、dsFv(二硫键稳定的Fv)或dAb(单结构域抗体)(Exp.Opin.Ther.Patents，Vol.6，No.5，pp.441-456(1996))。
此处“F(ab’)2”和“Fab’”是指按下述方法生成的抗体片断：通过用胃蛋白酶或木瓜蛋白酶等蛋白酶处理免疫球蛋白(单克隆抗体)来制备，在存在于铰链区两条H链之间的二硫键上下游消化该免疫蛋白。例如，如果用木瓜蛋白酶处理IgG，在存在于铰链区两条H链之间的二硫键上游被切断的VL(L链可变区)与CL(L链恒定区)形成L链，VH(H链可变区)与CHγ1(H链恒定区中的γ1区)形成H链片断，上述L链和H链片断在C末端区域通过二硫键结合，由此可以制备两个相同的抗体片断，将这两个相同的抗体片断分别称为Fab’。另外，如果用胃蛋白酶处理IgG，在存在于铰链区两条H链之间的二硫键下游切断，上述两个Fab’在铰链区相连，由此可以制备稍微更大的抗体片断，将该抗体片断称为F(ab’)2。
本发明中“移植物排斥反应”是指移植物(被移植的生物体的一部分；细胞、组织或器官)的供体与受体的基因背景不同时(即同种移植或异种移植)，移植物在患者体内被识别为异物，导致受体免疫系统拒绝排斥该移植物的多种免疫反应。伴随这种移植的免疫反应分为(1)超急性排斥反应(移植后立刻引起排斥反应)、(2)移植后数个月以内发现的急性排斥反应和(3)移植后数个月以后发现的慢性排斥反应。并且，以T细胞为代表的免疫活性细胞导致的细胞免疫和抗体导致的体液免疫以复杂的协同形式出现，但主要是细胞免疫。
上述移植物排斥反应最终导致移植物坏死脱落。另外，受体不仅出现发热、白血球增多和疲劳等严重的全身症状，而且引起移植部位局部肿胀或压痛，还引发传染症等严重并发症。
特别地，当把猪等异种移植物移植到人体时，引起超急性排斥反应，因此存在移植物在数分钟之内被排斥的大问题。
本发明中，“移植物”是指从供体哺乳动物移植到受体哺乳动物的“器官或部分器官”或“组织”。
本发明中，所述移植涉及的“器官或部分器官”是指构成哺乳动物(优选人或猪，更优选人)机体的任何器官或部分器官，优选肝脏、心脏、肺、胰腺、肾脏、大肠或小肠或上述器官的一部分，特别优选肝脏或其一部分。
本发明中，所述移植涉及的“组织”是指来自哺乳动物(优选人或猪，更优选人)机体的任何组织，优选皮肤、角膜或骨等组织或心脏瓣膜等，但不限于这些组织。
本发明中，“免疫抑制剂”是指临床进行细胞、组织或器官移植时用于抑制受体因移植物移植引起的免疫排斥反应(移植物排斥反应)的政府机关批准作为药品制造销售的现有一个或多个任意免疫抑制剂，或者，现在处于临床试验、临床前试验阶段或将来用于临床试验、试验结束后可能获得政府机关批准作为药品的一个或多个任意免疫抑制剂。
上述免疫抑制剂不仅可以单独使用，也可以两种、三种或多种并用。因此，本发明涉及的“免疫抑制剂”包括一种药物的使用和多种药物的并用(优选两者或三种并用)。
所述免疫抑制剂优选环孢菌素(CsA)、他克莫司(FK-506)、硫唑嘌呤(AZ)、麦考酚酸吗啉乙酯(MMF)、咪唑立宾(MZ)、来氟洛米(LEF)、肾上腺皮质类固醇(又名肾上腺皮质激素、皮质类固醇)例如强的松龙和甲基强的松龙、西罗莫司(雷帕霉素)、去氧斯泼古宁(DSG)和FTY720(化学名：2-氨基-2-[2-(4-辛基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐)。特别优选他克莫司(FK-506)和环孢菌素中的一种或两种。
本发明中，“CTLA4药物”是指(1)由人CTLA4(细胞毒素T淋巴细胞相关性抗原4；<氨基酸序列>GenBank Accession No.NP 005205；<cDNA>GenBank Accession No.NM 005214)的全长(包括含有实质上相同的氨基酸序列的分子)或胞外区的全部或其一部分构成的多肽；(2)由人CTLA4胞外区的全部或部分与其它蛋白质的全部或部分(特别优选人免疫球蛋白重链的恒定区的全部或部分)构成的融合多肽(以下略称为CTLA4-IgFc或CTLA4-Ig)；或(3)包含能将上述(1)多肽和上述(2)融合多肽体内给予哺乳动物(特别优选人)的DNA或由该DNA形成的载体(特别优选基因治疗中广泛应用的质粒或病毒(逆转录病毒、腺病毒和腺伴随病毒等)衍生的病毒载体)作为活性成分的药物。
此处“胞外区”、“部分”、“免疫球蛋白重链恒定区”、“融合多肽”和“实质上相同”等词的意思与上述定义相同。
关于上述CTLA4-Ig的显著免疫抑制效果有许多报告，例如，已经通过多种动物试验确定Bristol-Myers Squibb公司/Repligen公司开发的Y100F(将第100位的酪氨酸替换成苯基丙氨酸)高免疫抑制效果，该产品也属于本发明的CTLA4药物之一(Igaku no Ayumi，Vol.194，No.14，p.1195-1200，2000；J.Clin.Invest.，Vol.103，p.1223-1225，1999；N.Engl.J.Med.，Vol.335，p.1369-1377，1996；J.Exp.Med.，Vol.178，p.1801-1806，1993；Blood，Vol.94，p.2523-2529，1999；Nature Med.，Vol.6，p.464-469，2000；Blood，Vol.83，p.3815-3823，1995；J.Clin.Invest.，Vol.2，p.473-482，1998；Blood，Vol.85，p.2607-2612，1995；N.Engl.J.Med.，Vol.340，p.1704-1714，1999；N.Engl.J.Med.Vol.335，p.1369-1377，1996；J.Clin.Invest.，Vol.103，p.1243-1252，1999)。
本发明中，“可药用载体”是指赋形剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、增溶剂或其它添加剂等，通过使用一种或多种上述载体可以制备片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、注射剂、溶液、胶囊、锭剂、酏剂、悬浮剂、乳剂或糖浆剂等形态的药物组合物。
上述药物组合物可以通过口服或非口服途经使用，非口服途经的其它形态包括按常规方法配方的含有一种或多种活性物质的外用溶液、直肠给药的栓剂以及阴道栓等。
用药量可以根据患者的年龄、性别、体重和症状、疗效、给药途经、治疗时间或该药物组合物所包含的活性成分(本发明涉及的上述“物质”)的种类等因素而改变，通常成人每人每次用量可以为10μg～1000mg(或10μg～500mg)的范围。但是，由于用量随多种条件而变。因此，有时可能低于上述用量就已足够，有时用量又必须超过此范围。
当为注射剂时，可以通过将抗体以0.1μg抗体/ml载体～10mg抗体/ml载体的浓度溶解或悬浮于生理食盐水或市售注射用蒸馏水等非毒性可药用载体来制备。如上制备的注射剂能以每次每千克体重为1μg～100mg、优选50μg～50mg的用量，每天一次～多次地给予需要治疗的患者。给药形式可以列举静脉注射、皮下注射、皮内注射、肌肉注射或腹腔注射等医疗上合适给药的形式。优选静脉注射。
另外，注射剂也可以制成非水性稀释剂(例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类等)、悬浮剂或乳化剂。
上述注射剂的灭菌可以通过细菌保留过滤器过滤灭菌、加入杀菌剂或照射等方式进行。注射剂可以制成使用时配制的形式，即，用冷冻干燥法等制成无菌固体组合物，使用前溶于无菌注射用蒸馏水或其它溶剂。
本发明的药物组合物对抑制、预防和/或治疗患有重症循环系统疾病的受体接受供体器官(肝脏、心脏、肺、肾脏和胰腺等)或部分器官或组织(皮肤、角膜和骨等组织)的移植(同种移植或异种移植)治疗中存在的严重问题——免疫排斥反应(移植物排斥反应)极为有效。并且，本发明的药物组合物与用于抑制上述移植治疗中的移植物排斥反应的现有免疫抑制剂并用可以增强现有免疫抑制剂的移植物排斥反应(免疫排斥反应)抑制效果。
附图说明
图1表示抗AILIM抗体和/或免疫抑制剂对器官移植伴有的免疫排斥反应(移植物排斥反应)的抑制效果，以供体肝脏移植后在受体体内存活天数的延长作为指标。
图2表示抗AILIM抗体和/或免疫抑制剂对器官移植伴有的免疫排斥反应(移植物排斥反应)的抑制效果，以供体肝脏移植后在受体体内存活天数的延长作为指标。
图3表示抗AILIM抗体(又称为抗ICOS抗体)对器官移植伴有的免疫排斥反应(移植物排斥反应)的抑制效果，以供体心脏移植后在受体体内存活天数的延长作为指标。
图4表示AILIM-Ig(又称为ICOS-Ig抗体)对器官移植伴有的免疫排斥反应(移植物排斥反应)的抑制效果，以供体心脏移植后在受体体内存活天数的延长作为指标。
图5是供体心脏移植后其中的AILIM表达细胞的浸润程度。
图6表示抗AILIM抗体和/或AdCTLA4-Ig对器官移植伴有的免疫排斥反应(移植物排斥反应)的抑制效果，以供体心脏移植后在受体体内存活天数的延长作为指标。
图7表示抗AILIM抗体和AdCTLA4-Ig并用对器官移植伴有的免疫排斥反应(移植物排斥反应)的抑制效果，以供体心脏移植(初次心脏移植和二次心脏移植)和皮肤移植(初次皮肤移植)后在受体体内是否存活作为指标。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例记载的形态。
实施例1  AILIM调节物质在肝脏移植中的移植物排斥反应抑制效果
<1>药物和试验方法
<1-1>动物
分别用成熟Lewis大鼠(雄性，210-250g)和DA大鼠(雄性，210-250g)作为受体和供体。
<1-2>抗大鼠AILIM单克隆抗体
将已报道的产生小鼠抗大鼠AILIM单克隆抗体(小鼠抗大鼠JTT-1抗原单克隆抗体)且命名为“JTT-1”的杂交瘤(该杂交瘤已于1996年10月11日在布达佩斯条约承认的国际保藏机关——日本通产省工业技术院生命工学工业技术研究所进行国际保藏，国际保藏号：FERM BP-5707)进行体内或体外培养，从所得培养上清液或腹水中纯化的单克隆抗体(JP-A 11-29599(实施例1和2)和WO98/38216(实施例1和2))备用。以下将该抗体简称为“抗AILIM抗体”。
<1-3>肝脏移植
按照已报道的镰田等的方法，将供体DA大鼠的肝脏移植给Lewis大鼠(Surgery，93，p.64，1983；Transplantation，30，p.43，1980；Transplantation，28，p.47，1979)。
即，将取自DA大鼠的肝脏从门静脉开始用流动的冰冷灭菌蒸馏水洗涤，然后缝合肝上的腔静脉(supra-hepatic vena cava)，由此开始将该肝脏移植给受体Lewis大鼠。然后，用套管(cuff)技术缝合门静脉和肝下的腔静脉(Transplant.Proc.，19，p.1158，1987；Transplantation，43，p.745，1987)。
将受体大鼠在移植完毕后三天内死亡的情况视为移植技术失败，其结果是移植成功率为95％。
<1-4>给与抗AILIM抗体和/或免疫抑制剂。
移植后的Lewis大鼠(每组5～9只)分别给与抗AILIM抗体和/或免疫抑制剂FK-506，用量和时间如下，移植完成日作为第0天。
以抗AILIM抗体或免疫抑制剂FK-506均不给药组作为对照组。
1.抗AILIM抗体(1mg/kg；静注；第0天)
2.抗AILIM抗体(1mg/kg；静注；第0和第6天)
3.抗AILIM抗体(1mg/kg；静注；第0、3和6天)
4.抗AILIM抗体(1mg/kg；静注；第0、3、6、9和12天)
5.抗AILIM抗体(0.3mg/kg；静注；第0、3、6、9和12天)
6.FK-506(1mg/kg；肌注；第0天)
7.抗AILIM抗体(1mg/kg；静注；第0天)和FK-506(1mg/kg；肌注；第0天)
移植肝脏的存活天数(移植肝脏在受体体内的存活天数)按照Kaplan-Meier检验计算进行评价。
<2>结果
结果如图1和图2所示。图2的部分数据是将图1数据更新所得。
结果表明，与对照组相比，移植后经时给与3次或5次抗AILIM抗体(1mg/kg)的组中，移植肝的存活天数明显改善。
另外，移植后经时给与5次低剂量的抗AILIM抗体(0.3mg/kg)的组中，同样也观察到存活天数(移植肝的存活天数)明显延长。
进一步地，令人惊讶的是，将抗AILIM抗体与临床广泛应用的免疫抑制剂FK-506并用时，虽然只给与一次抗AILIM抗体，移植肝的存活天数也大幅度延长，比单独给与一次FK-506(1mg/kg)时的存活天数明显增长。
由以上结果可知：
1)抗AILIM抗体明显抑制移植器官等移植物时伴有的移植物排斥反应(免疫排斥反应)；
2)将抗AILIM抗体和免疫抑制剂并用比单独使用其中任意一种能更强地抑制移植器官等移植物时伴有的移植物排斥反应。
实施例2  AILIM调节物质在心脏移植中的免疫排斥反应抑制效果(其 1)
<1>药物、动物和试验方法
<1-1>动物
分别以成熟C3H/He小鼠(雄性，6周龄)和BALB/c小鼠(雄性，6周龄)作为受体和供体。
<1-2>抗小鼠AILIM单克隆抗体的制备
用现有报道的编码小鼠AILIM(Int.Immunol.，Vol.12，No.1，p.51-55，2000)全长氨基酸序列的cDNA和基因重组技术，按常规方法制备表达小鼠AILIM转化细胞。
将所得转化细胞匀浆化、超速离心分离(100,000x g)，回收含有细胞膜级分的离心残留物并将其悬浮于PBS。将所得的细胞膜碎片与弗氏完全佐剂一起注入Wistar大鼠的爪垫中，由此进行初次免疫(第0天)。另外，以第7、14和28天的时间间隔在爪垫中给与上述细胞膜碎片抗原。末次免疫后两天采取淋巴结细胞。
将所得的淋巴结细胞和小鼠骨髓瘤细胞PAI (JCR No.B0113；Res.Disclosure，Vol.217，p.155，1982)按5∶1的比例混合，用聚乙二醇4000(Boehringer Mannheim)作为融合剂进行细胞融合，由此制备单克隆抗体产生杂交瘤。杂交瘤通过在含有10％胎牛血清和氨基蝶呤的含HAT ASF104培养基(味之素)中培养来选择。
各杂交瘤的培养上清液中产生的单克隆抗体对小鼠AILIM的反应性通过如下方法进行测定：将各培养上清液与上述重组小鼠AILIM表达转化细胞反应后，通过与FITC标记抗大鼠IgG(Cappel)反应进行染色，然后用EPICS-ELITE流动细胞计数器测定染色细胞的荧光强度。结果得到多数产生对小鼠AILIM具有反应性的单克隆抗体的杂交瘤。
将上述杂交瘤之一命名为“B10.5”，分别将该杂交瘤(106～107个/0.5mL/小鼠)注入ICR nu/nu小鼠(雌性，7～8周龄)腹腔中。10～20天后，将小鼠在麻醉下剖腹，按常规方法采取腹水，从该腹水制备大量之鼠抗小鼠AILIM单克隆抗体(IgG2a)。以下将该抗体简称为抗AILIM抗体。
<1-3>心脏移植
按照现有报道的方法将供体BALB/c小鼠的心脏移植到C3H/He小鼠的腹部，将移植心脏停止跳动视为移植排斥结束。
<2>试验1(给与抗AILIM抗体)
移植完毕后，在移植后立即(第0天，200μg)、第2天(200μg)、第4天(200μg)、第7天(200μg)和第10天(100μg)给与每只C3H/He小鼠(10只)抗AILIM抗体(10mg/kg)，不给与抗AILIM抗体的组(25只)作为对照组。
移植后移植心脏的存活天数(移植心脏在受体体内的存活天数)按照Kaplan-Meier检验计算进行评价。
移植心脏在受体体内存活天数的平均值如下：
(抗AILIM抗体给药组)
存活天数：9天的1只，10天的3只，13天的4只，16天的2只
(对照组)
存活天数：6天的2只，7天的9只，8天的7只，9天的3只，10天的4只
没有给与抗AILIM抗体的对照组中存活天数为7.9天，抗AILIM抗体给药组为12.3天，其移植心脏的存活天数明显延长。
<3>试验2(给与抗AILIM抗体或AILIM-Ig)
所用动物(供体和受体)和抗AILIM抗体同上所述。本试验所用的AILIM-Ig是按照现有报道的相同方法制备的小鼠AILIM胞外区和IgG-Fc的融合蛋白(WO98/38216；EP0984023)。
按照试验1的相同方法进行心脏移植。
移植完毕后，在移植后立即(第0天)、第2天、第4天、第7天和第10天腹腔给与每只C3H/He小鼠(10只)抗AILIM抗体(100μg/天)或AILIM-Ig(100μg/天)，抗AILIM抗体和AILIM-Ig均不给药的组作为对照组。
移植心脏在受体小鼠体内的平均存活天数分别为：对照组，约7.7天；抗AILIM抗体给药组，约40.9天(中间值：29天/最长：120天)；AILIM-Ig给药组，30天或30天以上(中间值：20天/最长：64天)(图3和图4)。即，抗AILIM抗体给药组和AILIM-Ig给药组移植心脏的存活时间都明显延长。
另外，根据常规方法，通过HE染色(苏木精伊红染色)分别分析对照小鼠(心脏移植后未进行治疗处理)和移植后给与抗AILIM抗体的小鼠的AILIM(ICOS)表达细胞进入移植心脏的浸润程度。
结果表明，在未处理组中不仅AILIM(ICOS)表达细胞浸润程度高，而且发现心肌坏死(强染部分)。给与抗AILIM抗体的小鼠在移植心脏中没有发现坏死，AILIM(ICOS)表达细胞浸润明显减少(图5)。
实施例3  AILIM调节物质对在心脏和皮肤移植中免疫排斥反应的抑 制效果
<1>药物、动物和试验方法
<1-1>腺病毒载体
通过表达粘粒盒pAdex/CAhCTLA4-Ig(Transplantation，Vol.68，No.6，p.758，1999)与亲株腺病毒基因组(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，Vol.90，No.24，p.11498-11502，1993)之间的同源重组制备含有编码hCTLA4-Ig(由人CTLA4的胞外区和人Fc构成的融合蛋白)的cDNA或大肠杆菌β-半乳糖苷酶基因(lacZ)的表达盒的重组腺病毒。
然后，将该重组病毒在来自人肾脏的293细胞株中进行扩增，回收按上述方法制备的病毒载体，在-80℃冷冻保存。将含有hCTLA4-Ig cDNA的重组腺病毒和含有lacZ的表达盒的腺病毒分别命名为AdCTLA4-Ig和AdLacZ。
<1-2>动物和抗体
用成熟雄性(210-250g)Lewis(RT11)大鼠作为受体，用成熟雄性(210-250g)DA(RT1a)大鼠或BN(RT1n)大鼠作为供体。
抗体采用实施例1中制备的小鼠-抗大鼠AILIM单克隆抗体。
<1-3>心脏和皮肤移植及试验方法
按照现有报道的方法(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.，Vol.57，No.2，p.225-229，1969)把从DA大鼠摘取的心脏移植到Lewis大鼠的腹腔。心脏移植后立即单次静脉给与该受体大鼠抗大鼠AILIM抗体(1mg/kg)和/或AdCTLA4-Ig(109噬斑形成单位；pfu)。
以抗大鼠AILIM抗体和AdCTLA4-Ig均未给药的移植动物组和给与AdLacZ的移植动物组作为对照，各动物组的处理方法如下：
第1组：同种移植(Lewis/DA)，没有免疫抑制处理。
第2组：同基因移植(Lewis/Lewis)，没有免疫抑制处理。
第3组：同种移植(Lewis/DA)，给与AdLacZ。
第4组：同种移植(Lewis/DA)，给与AdCTLA4-Ig。
第5组：同种移植(Lewis/DA)，给与抗AILIM抗体。
第6组：同种移植(Lewis/DA)，给与AdCTLA4-Ig和抗AILIM抗体。
以移植心脏搏动的消失视为移植排斥完毕。按照常规方法通过HE染色(苏木精-伊红染色)对浸润到移植心脏组织的单核细胞和肌细胞坏死进行组织学分析，由此确认该移植物排斥反应。
然后，在心脏移植的第140天，把DA供体大鼠的足够厚的皮肤移植物移植到心脏移植长期存活的第4组和第6组受体大鼠的胸外侧壁。在上述皮肤移植后，没有进行抗AILIM抗体和AdCTLA4-Ig等免疫抑制处理。该移植皮肤片的目测可能程度下降到最初的10％或更低时的时间为该皮肤移植物存活期限的终止。
然后，在DA大鼠心脏的最初移植后的第200天，用套管技术(Acta.Pathol.Microbiol.Scand.[A]，Vol.79，No.4，p.366-372，1971)把供体DA大鼠的心脏再度移植到接受捐赠型皮肤移植且呈现移植排斥反应的第6组三只受体大鼠的颈部。
进一步地，在最初的DA大鼠心脏移植后的第150天，把BN供体大鼠的心脏移植给心脏移植长期存活的第6组剩下的受体大鼠。
移植物在受体体内存活程度的统计学评价按Kaplan-Meier检验进行。
<2>试验结果
如图6所示，与进行异种移植的未处理动物组(第1组)相比，AdLacZ-给药组(第3组)和抗AILIM抗体单一剂量给药组(第5组)没有发现移植心脏在受体体内的存活时间明显延长。
另一方面，AdCTLA4-Ig给药组(第4组)移植心脏(最初移植的DA大鼠心脏)的存活时间明显延长(平均值：约64天)。并且，第4组(10只)中3只大鼠移植心脏的存活时间长达100天或更长(图6)。
进一步地，AdCTLA4-Ig和抗AILIM抗体并用的动物组(第6组)中，所有受体大鼠移植心脏(最初的DA大鼠心脏)的存活时间无限期(300天或更长)延长(图6)。
在第4组的受体大鼠中，所述移植皮肤排斥的同时，移植心脏(最初移植的DA供体大鼠心脏)也被排斥，但第6组中没有发现受体大鼠该移植心脏的排斥。
如图7所示，虽然接受供体皮肤移植的第4组和第6组所有受体大鼠中移植皮肤都被排斥，但第4组和对照组中该移植皮肤排斥在皮肤移植后12天以内结束，而第6组稍微延迟，大约在16天以内结束。上述结果显示，与单独使用AdCTLA4-Ig时相比，AdCTLA4-Ig和抗AILIM抗体并用能推迟移植皮肤的排斥。
有趣的是，在第6组发现移植心脏(最初的DA大鼠心脏)长期存活的受体大鼠中，如上所述，其移植皮肤完全被排斥，但第二次的移植心脏(第二次移植的DA大鼠心脏)无限期地存活。另外，在上述受体大鼠中，最初移植的供体心脏在本试验期间一直存活。
在接受BN供体大鼠心脏移植的第6组受体大鼠中，最初移植的DA大鼠心脏在本试验期间继续搏动并植入，但第二次移植的所述BN供体大鼠心脏在与上述第1组动物相同的时间内被排斥。
工业适用性
本发明的药物组合物对抑制、预防和/或治疗患有重症循环系统疾病的受体通过移植(同种移植或异种移植)供体器官(肝脏、心脏、肺、肾脏和胰腺等)或其部分器官或组织(皮肤、角膜和骨等组织)进行台疗时存在的严重问题——免疫排斥反应(移植物排斥反应)极为有效。
本发明的药物组合物还能通过与用于抑制上述移植台疗中的移植物排斥反应(免疫排斥反应)的现有免疫抑制剂并用，更强地抑制移植物排斥反应。
另外，含有抗AILIM(包含于本发明的药物组合物)的人抗体的药物组合物在将来自小鼠的抗体给予人时完全不引起过敏等副作用，因此作为药物极为有效。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其包含具有调节AILIM介导的信号传递的活性的物质和可药用载体，该组合物用于抑制、治疗或预防器官或部分该器官或者组织移植时伴随的移植物排斥反应。
2.一种药物组合物，其包含具有调节AILIM介导的信号传递的活性的物质和可药用载体，该组合物用于增强一种或多种免疫抑制剂对器官或部分该器官或者组织移植时伴随的移植物排斥反应的抑制、治疗或预防效果。
3.权利要求2记载的药物组合物，其特征在于，所述免疫抑制剂为选自硫唑嘌呤、肾上腺类固醇、环孢菌素、咪唑立宾和他克莫司(FK-506)、麦考酚酸吗啉乙酯、来氟洛米、西罗莫司、去氧斯泼古宁、FTY720和CTLA4药物中的一种或多种药物。
4.权利要求1～3任意一项记载的药物组合物，其特征在于，所述移植为同种移植。
5.权利要求1～3任意一项记载的药物组合物，其特征在于，所述移植为异种移植。
6.权利要求1～5任意一项记载的药物组合物，其特征在于，所述器官为肝脏、心脏、肾脏、肺或胰腺。
7.权利要求1～5任意一项记载的药物组合物，其特征在于，所述组织为皮肤、角膜或骨组织。
8.权利要求1～7任意一项记载的药物组合物，其特征在于，所述物质为蛋白性物质。
9.权利要求8记载的药物组合物，其特征在于，所述蛋白性物质是选自下列的任意一种：
a)与AILIM结合的抗体或其一部分；
b)包含AILIM胞外区的全部或部分的多肽；
c)由AILIM胞外区的全部或一部分和免疫球蛋白重链恒定区的全部或一部分所构成的融合多肽；和
d)与AILIM结合的多肽。
10.权利要求1～7任意一项记载的药物组合物，其特征在于，所述物质为非蛋白性物质。
11.权利要求10记载的药物组合物，其特征在于，所述非蛋白性物质为DNA、RNA或化学合成的化合物。
CN028058054A 2001-03-01 2002-02-05 移植物排斥反应抑制剂 Expired - Fee Related CN1518458B (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001056209 2001-03-01
JP2001056216 2001-03-01
JP56216/2001 2001-03-01
JP56209/2001 2001-03-01
JP56216/01 2001-03-01
JP56209/01 2001-03-01
JP2002008028 2002-01-16
JP8028/2002 2002-01-16
JP8028/02 2002-01-16
PCT/JP2002/000930 WO2002070010A1 (fr) 2001-03-01 2002-02-05 Inhibiteurs de rejet du greffon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1518458A true CN1518458A (zh) 2004-08-04
CN1518458B CN1518458B (zh) 2010-05-26

Family

ID=27346134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN028058054A Expired - Fee Related CN1518458B (zh) 2001-03-01 2002-02-05 移植物排斥反应抑制剂

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7438905B2 (zh)
EP (2) EP1374901B9 (zh)
JP (1) JP4212278B2 (zh)
KR (1) KR100609444B1 (zh)
CN (1) CN1518458B (zh)
AT (2) ATE352318T1 (zh)
AU (1) AU2002228435B2 (zh)
BR (1) BR0207787A (zh)
CA (1) CA2439858C (zh)
CY (1) CY1110143T1 (zh)
CZ (1) CZ20032406A3 (zh)
DE (2) DE60217839T2 (zh)
DK (1) DK1769807T3 (zh)
ES (1) ES2344219T3 (zh)
HK (2) HK1061531A1 (zh)
HU (2) HU228045B1 (zh)
IL (2) IL156845A0 (zh)
MX (1) MXPA03006736A (zh)
NO (2) NO331690B1 (zh)
NZ (1) NZ527076A (zh)
PT (1) PT1769807E (zh)
RU (1) RU2263512C2 (zh)
SI (1) SI1769807T1 (zh)
SK (1) SK288048B6 (zh)
WO (1) WO2002070010A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106661634A (zh) * 2014-06-26 2017-05-10 西奈山伊坎医学院 用于诊断肾异体移植物纤维化和排异风险的方法
CN111388655A (zh) * 2013-11-22 2020-07-10 夏尔维洛药品公司 用c1-酯酶抑制剂治疗器官移植患者中的抗体介导的排斥的方法
US11572587B2 (en) 2014-06-26 2023-02-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for diagnosing subclinical and clinical acute rejection by analysis of predictive gene sets
US11572589B2 (en) 2018-04-16 2023-02-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for prediction of acute rejection and renal allograft loss using pre-transplant transcriptomic signatures in recipient blood
US11674181B2 (en) 2014-03-12 2023-06-13 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for identifying kidney allograft recipients at risk for chronic injury

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3521382B2 (ja) 1997-02-27 2004-04-19 日本たばこ産業株式会社 細胞間接着及びシグナル伝達を媒介する細胞表面分子
US7112655B1 (en) 1997-02-27 2006-09-26 Japan Tobacco, Inc. JTT-1 protein and methods of inhibiting lymphocyte activation
DE19821060A1 (de) * 1997-09-23 1999-04-15 Bundesrepublik Deutschland Let Ko-stimulierendes Polypeptid von T-Zellen, monoklonale Antikörper sowie die Herstellung und deren Verwendung
JP4210454B2 (ja) 2001-03-27 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 炎症性腸疾患治療剤
JP3871503B2 (ja) 1999-08-30 2007-01-24 日本たばこ産業株式会社 免疫性疾患治療剤
CZ20022000A3 (cs) * 1999-12-16 2003-02-12 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Způsoby přípravy a nová krystalická forma leflunomidu
JP3597140B2 (ja) 2000-05-18 2004-12-02 日本たばこ産業株式会社 副刺激伝達分子ａｉｌｉｍに対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途
JP4212278B2 (ja) 2001-03-01 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 移植片拒絶反応抑制剤
GB0504544D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
JP2006321765A (ja) * 2005-05-20 2006-11-30 Mikiko Ueda 肝移植における拒絶反応の予防又は治療薬、或いは拒絶反応とは断定できない肝機能異常の治療薬
EP2703011A3 (en) * 2007-05-07 2014-03-26 MedImmune, LLC Anti-icos antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US9931386B2 (en) * 2008-06-16 2018-04-03 Atsuo Ochi Recombinant multiple domain fusion protein mitogens and use thereof for inducing enhancement or repression of antigen-specific immunity
US20120114595A1 (en) * 2009-07-16 2012-05-10 Otsuka Chemical Co., Ltd. Sugar chain-added ailim extracellular domain and method for producing same
US9420770B2 (en) 2009-12-01 2016-08-23 Indiana University Research & Technology Corporation Methods of modulating thrombocytopenia and modified transgenic pigs
EP2558024B1 (en) * 2010-04-12 2017-03-08 The University Of Miami Macroporous bioengineered scaffolds for cell transplantation
RU2456615C1 (ru) * 2011-03-25 2012-07-20 Федеральное государственное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ профилактики отторжения трансплантата трупной почки
SG193428A1 (en) * 2011-03-31 2013-10-30 Inst Nat Sante Rech Med Antibodies directed against icos and uses thereof
US20150139994A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for preventing allogeneic immune rejection
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
CA3006930A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EA201892128A1 (ru) 2016-04-07 2019-04-30 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Гетероциклические амиды, полезные в качестве модуляторов
CN109608443B (zh) 2016-04-07 2021-09-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺
CA3023157A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP3471754A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Kymab Limited Anti-pd-l1 antibodies
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
BR112019002529A2 (pt) 2016-08-09 2019-05-28 Kymab Ltd anticorpo isolado, composição, método para modular o equilíbrio de células t, método para tratar uma doença ou afecção tratável com terapia, método para tratar câncer, combinação de anticorpo igg1, anticorpo anti-icos, mamífero não humano transgênico, e método para produzir um anticorpo
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
WO2018225033A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
CN110709423A (zh) 2017-06-09 2020-01-17 葛兰素史克知识产权开发有限公司 用icos激动剂和ox40激动剂治疗癌症的组合疗法
WO2018225034A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy with icos agonist and ox40 agonist to treat cancer
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
CA3075717A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
US11629189B2 (en) 2017-12-19 2023-04-18 Kymab Limited Bispecific antibody for ICOS and PD-L1
RU2688172C1 (ru) * 2018-04-05 2019-05-20 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) Способ профилактики отторжения трансплантата трупной почки
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3101553A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination of a type ii protein arginine methyltransferase inhibitor and an icos binding protein to treat cancer
CA3101561A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined therapy with icos binding proteins and argininemethyltransferase inhibitors
WO2020031087A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
WO2020086476A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing
US20200368369A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Wyvern Pharmaceuticals Inc. Composition for endogenous production of checkpoint protein precursors
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
JP7280387B2 (ja) 2019-09-27 2023-05-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 抗原結合タンパク質
CN113294813B (zh) * 2020-02-24 2022-09-02 宁波方太厨具有限公司 一种电磁灶
EP4136112A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
WO2021209357A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
US20230149543A1 (en) 2020-04-14 2023-05-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer based upon an icos antbody and a pd-l1 antibody tgf-bets-receptor fusion protein
GB202007099D0 (en) 2020-05-14 2020-07-01 Kymab Ltd Tumour biomarkers for immunotherapy
EP4301733A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
US20240166747A1 (en) 2021-03-31 2024-05-23 Glazosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
WO2022243378A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
WO2023222854A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506126A (en) * 1988-02-25 1996-04-09 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US6075181A (en) * 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6641809B1 (en) * 1990-03-26 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of regulating cellular processes mediated by B7 and CD28
US5770197A (en) * 1991-06-27 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for regulating the immune response using B7 binding molecules and IL4-binding molecules
JP3162438B2 (ja) 1991-09-12 2001-04-25 住友製薬株式会社 高感度特異的抗体測定法
US5484892A (en) * 1993-05-21 1996-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Monoclonal antibodies that block ligand binding to the CD22 receptor in mature B cells
US6719972B1 (en) * 1994-06-03 2004-04-13 Repligen Corporation Methods of inhibiting T cell proliferation or IL-2 accumulation with CTLA4- specific antibodies
US5747461A (en) * 1994-07-26 1998-05-05 Markov; Angel K. Synergistic administration of cyclosporine and fructose diphosphate
US5914112A (en) * 1996-01-23 1999-06-22 Genentech, Inc. Anti-CD18 antibodies in stroke
ES2183131T3 (es) 1996-01-23 2003-03-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd18 utilizados contra el ictus cerebral.
CA2266346A1 (en) 1996-09-18 1998-03-26 Zetesis S.P.A. Use of proteins as agents against autoimmune diseases
ATE453406T1 (de) * 1996-11-08 2010-01-15 Biogen Idec Inc Identifikation von bindungs- interaktionen zwischen gewissen antikorpern und den humanen costimulatorischen antigenen b7.1 (cd80) und b7.2 (cd28)
AU4145597A (en) 1997-02-20 1998-09-09 Cedars-Sinai Medical Center Ulcerative colitis panca secretory vesicle antigen and methods of using sa me
FI107538B (fi) * 1997-02-26 2001-08-31 Raisio Benecol Oy Menetelmä stanoliesterien valmistamiseksi
US7112655B1 (en) * 1997-02-27 2006-09-26 Japan Tobacco, Inc. JTT-1 protein and methods of inhibiting lymphocyte activation
JP3521382B2 (ja) 1997-02-27 2004-04-19 日本たばこ産業株式会社 細胞間接着及びシグナル伝達を媒介する細胞表面分子
WO1998045331A2 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
ES2279585T3 (es) * 1997-09-23 2007-08-16 Bundesrepublik Deutschland Letztvertreten Durch Den Direktor Des Robert-Koch-Instituts Polipeptido coestimulante de celulas t, anticuerpos monoclonales, su preparacion y su uso.
DE19821060A1 (de) 1997-09-23 1999-04-15 Bundesrepublik Deutschland Let Ko-stimulierendes Polypeptid von T-Zellen, monoklonale Antikörper sowie die Herstellung und deren Verwendung
JPH11228442A (ja) * 1998-02-09 1999-08-24 Cypros Pharmaceut Corp 臓器移植後のシクロスポリン投与量を低減するためのフルクトース二リン酸の使用
JP2000154151A (ja) * 1998-09-14 2000-06-06 Kyo Jo 免疫抑制剤
AU767241B2 (en) * 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
EP1119253A4 (en) * 1998-10-07 2005-12-21 Millennium Pharm Inc NEW SPECIFIC MOLECULES OF Th2 AND USES THEREOF
CN1309734C (zh) * 1999-02-03 2007-04-11 安姆根有限公司 与免疫应答有关的新颖多肽
IL146106A0 (en) 1999-05-06 2002-07-25 Genetics Inst Use of soluble costimulatory molecules to enhance immune responses
WO2001008700A1 (en) 1999-07-28 2001-02-08 Genetics Institute, Inc. Preventing immune-mediated abortion by inhibiting costimulation
WO2001012658A2 (en) 1999-08-11 2001-02-22 Isis Innovations Limited Human icos ligand and application thereof
JP3871503B2 (ja) * 1999-08-30 2007-01-24 日本たばこ産業株式会社 免疫性疾患治療剤
JP4210454B2 (ja) 2001-03-27 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 炎症性腸疾患治療剤
JP2003508088A (ja) 1999-09-03 2003-03-04 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ５２個のヒト分泌タンパク質
ES2290052T3 (es) 1999-09-21 2008-02-16 Genetics Institute, Llc Moleculas gl50 y usos para las mismas.
EP1224201A4 (en) 1999-10-29 2005-03-02 Human Genome Sciences Inc 32 HUMAN SECRETED PROTEINS
WO2001064704A1 (en) 2000-03-02 2001-09-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research hB7-H2, A NOVEL CO-STIMULATORY MOLECULE
JP3597140B2 (ja) * 2000-05-18 2004-12-02 日本たばこ産業株式会社 副刺激伝達分子ａｉｌｉｍに対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途
EP1337634A2 (en) 2000-11-28 2003-08-27 Amgen Inc. Novel polypeptides involved in immune response
JP4212278B2 (ja) 2001-03-01 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 移植片拒絶反応抑制剤

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111388655A (zh) * 2013-11-22 2020-07-10 夏尔维洛药品公司 用c1-酯酶抑制剂治疗器官移植患者中的抗体介导的排斥的方法
US11674181B2 (en) 2014-03-12 2023-06-13 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for identifying kidney allograft recipients at risk for chronic injury
CN106661634A (zh) * 2014-06-26 2017-05-10 西奈山伊坎医学院 用于诊断肾异体移植物纤维化和排异风险的方法
US10787709B2 (en) 2014-06-26 2020-09-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods for diagnosing risk of renal allograft fibrosis and rejection
US11572587B2 (en) 2014-06-26 2023-02-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for diagnosing subclinical and clinical acute rejection by analysis of predictive gene sets
US11572589B2 (en) 2018-04-16 2023-02-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for prediction of acute rejection and renal allograft loss using pre-transplant transcriptomic signatures in recipient blood

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303332A2 (hu) 2003-12-29
EP1374901A1 (en) 2004-01-02
BR0207787A (pt) 2004-03-23
RU2003129166A (ru) 2005-03-10
IL156845A0 (en) 2004-02-08
US20040253229A1 (en) 2004-12-16
EP1769807B1 (en) 2010-04-07
RU2263512C2 (ru) 2005-11-10
NO20110218L (no) 2003-11-03
NZ527076A (en) 2006-03-31
DK1769807T3 (da) 2010-07-19
KR20030078946A (ko) 2003-10-08
CA2439858C (en) 2009-07-14
SK12142003A3 (sk) 2004-05-04
CZ20032406A3 (cs) 2004-10-13
NO20033839D0 (no) 2003-08-29
ATE463256T1 (de) 2010-04-15
DE60235928D1 (de) 2010-05-20
PT1769807E (pt) 2010-06-02
CY1110143T1 (el) 2015-01-14
JP4212278B2 (ja) 2009-01-21
MXPA03006736A (es) 2004-05-31
CN1518458B (zh) 2010-05-26
US7438905B2 (en) 2008-10-21
EP1374901B1 (en) 2007-01-24
HU228045B1 (en) 2012-09-28
ATE352318T1 (de) 2007-02-15
WO2002070010A1 (fr) 2002-09-12
DE60217839T2 (de) 2007-11-15
AU2002228435B2 (en) 2005-03-10
CA2439858A1 (en) 2002-09-12
EP1769807A1 (en) 2007-04-04
EP1374901A4 (en) 2004-09-15
HU228108B1 (en) 2012-11-28
HK1061531A1 (en) 2004-09-24
DE60217839D1 (de) 2007-03-15
JP2003277293A (ja) 2003-10-02
KR100609444B1 (ko) 2006-08-03
HK1102293A1 (en) 2007-11-16
IL156845A (en) 2011-10-31
SI1769807T1 (sl) 2010-08-31
NO20033839L (no) 2003-11-03
NO331690B1 (no) 2012-02-27
SK288048B6 (sk) 2013-03-01
US20090047292A1 (en) 2009-02-19
ES2344219T3 (es) 2010-08-20
EP1374901B9 (en) 2007-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1518458A (zh) 移植物排斥反应抑制剂
CN1291757C (zh) 炎性肠疾病的治疗剂
CN1192779A (zh) 人b7.1和/或b7.2特异的猴源单克隆抗体灵长动物化形式,药用组合物
CN1198646C (zh) 抗体与人b7.1和b7.2之间独特结合相互作用的鉴定
CN101028519A (zh) 治疗免疫性疾病的药用组合物
CN1829530A (zh) 使用nk细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物
CN1200737A (zh) 用于人治疗的重组抗cd4抗体
CN1360596A (zh) 与b7分子发生反应的人源化免疫球蛋白及应用该免疫球蛋白的治疗方法
CN1272345C (zh) 沉默型抗cd－28抗体及其应用
CN1511041A (zh) 利用抑制cd21的药剂治疗抗体介导的病变的方法
CN1273191C (zh) 用于改变b细胞介导病理的方法和组合物
CN1189213C (zh) 免疫抑制
CN1175958A (zh) 单克隆抗独特型抗体(ab2)和其用途
JP5890017B2 (ja) 抗原特異的ｔ細胞寛容を誘導する抗体およびその使用
CN1823160A (zh) 单核细胞来源的自体的自身耐受性诱导细胞和它们在药物制剂中的用途
CN1844145A (zh) 抗人ox40l单克隆抗体的制备及其应用
ZA200306516B (en) Graft rejection inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100526

Termination date: 20150205

EXPY Termination of patent right or utility model