CN107735102A - 2型糖尿病患者的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于减少2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄进展的利西拉来。

Description

2型糖尿病患者的治疗
说明书
本发明的主题是desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来(lixisenatide))或/和其药学上可接受的盐，其用于减少2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄的进展。
本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于减少经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者的心血管发病率或/和心血管死亡率。
另一方面是用于减少经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者心血管发病率或/和心血管死亡率的方法，所述方法包括施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。
历时数年而没有初始症状的血液葡萄糖水平升高表示一种重大的健康风险。通过美国的大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚地显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的主要原因。糖尿病并发症的例子是微血管和大血管损伤，这可能表现为视网膜病变、肾病变或神经病变，并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失(loss ofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。
在过去二十年中，2型糖尿病的发病率已经增加到全球流行的比例；2型糖尿病患者的数量将从目前估计的1.5亿增加到2010年的2.2亿和2025年的3亿。通过美国的大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)清楚地显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的主要原因，其导致预期寿命缩短。这主要由于有冠心病风险的心血管死亡在该群体中增加两至四倍。
来自大型有对照的试验以及较小型研究和大量流行病学研究的结果证明，加强的血糖控制减少微血管并发症的风险。基于这些发现，美国糖尿病协会(American DiabetesAssociation)(ADA)和国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation)分别推荐HbA1c目标<7％和<6.5％的严格血糖控制。虽然加强血糖管理也已经显示对1型糖尿病的心血管疾病(CVD)并发症具有有益效果，但是仍然存在该证明结论是否也可适用于2型糖尿病患者的争议。最近在2型糖尿病中进行的个体研究未能证明加强的糖尿病治疗对CVD的有益效果。然而，近来进行的荟萃分析(meta-analyses)显示冠状动脉事件的减少；对心血管死亡或所有导致死亡率的效果不明显。
新型抗糖尿病药，如GLP-1受体激动剂，可实现低的低血糖症风险的生理血液葡萄糖-胰岛素反应，并且可提供有价值的新型治疗方法。这些药物通过葡萄糖依赖性刺激胰岛素释放和抑制胰高血糖素分泌而减少血液葡萄糖，这减少了膳食血液葡萄糖偏移和肝脏葡萄糖生成；它们还延缓胃排空，并且减少与体重减轻有关的食欲。
在剂量范围DRI6012研究中证明利西拉来对具有良好安全性和耐受性的血糖降低和体重减少的作用。该研究是对542名使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者进行的以安慰剂为对照、随机化、平行组、12个治疗组[8个AVE0010活性治疗组(早餐和晚餐前5、10、20或30μg BID，或早餐前5、10、20或30μg QD，晚餐前为体积相匹配的安慰剂)或体积相匹配的安慰剂组]、13周治疗、剂量探索研究。使用利西拉来20μg QD调整的HbA1c平均值从基线至第13周的终点的变化是-0.69％，其中平均基线为7.58％(p<0.0001)。
本发明的实例是次要预防研究，其目的为在最近经历过急性冠状动脉综合征(ACS)事件的2型糖尿病患者中评估利西拉来。如本文所使用的术语急性冠状动脉综合征包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(STEMI)，并且将允许涵盖在发炎和复杂动脉粥样硬化斑块上的血栓形成中有共同病因的大量患者。对升高的心脏生物标记物或急诊血管造影中闭塞的冠状动脉的要求与该病理学一致，并且将仅基于临床病史和/或ECG发现减少假阳性的发生率。与不稳定性心绞痛(在30天和6个月分别为4.5％和8.6％)相比，ACS患者处于心血管事件复发的高风险，实际上30天和6个月的死亡率很高，尤其是NSTEMI患者(在30天和6个月分别为10.4％和18.7％)和STEMI患者(在30天和6个月分别为12.9％和19.2％)(20)。此外，还已知的是糖尿病患者在ACS事件后死亡和缺血性并发症的风险实质上高于无糖尿病的患者(21)。
主要效力终点是评估利西拉来与安慰剂相比对发生心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风和不稳定性心绞痛住院的影响。基于已发表的数据，在ACS事件后的第一年内，在推荐群体中估计的心血管事件发生率约为10％(22)(23)(24)(25)。
该研究的次要目的是评估利西拉来对尿白蛋白排泄(从尿蛋白/肌酐比计算的)，即2型糖尿病中肾病进展的标记的影响。熟知的是对于2型糖尿病患者，在有微白蛋白尿的那些患者中观察到增加的心血管死亡率的发生率。在11项纵向研究的荟萃分析中证实了此观察结果，所述研究包括随访平均6.4年的2,138名2型糖尿病和微白蛋白尿患者。心血管发病率或死亡率的总比值比(odds ratio)为2.0(95％CI 1.4-2.7)，总死亡率的总比值比为2.4(95％CI为1.8-3.1)(26)。最近的研究表明，尿白蛋白排泄的增加，即使在正常范围内，也与心血管疾病的更大风险有关(27)，(28)。血压降低和血液葡萄糖降低显示出白蛋白尿减少以及肾病进展的减少(6)、(7)、(29)、(30)。
令人惊讶地发现，利西拉来减少尿白蛋白排泄(白蛋白尿)的进展。
二甲双胍是一种双胍降糖剂，用于治疗对饮食改变没有反应的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性和减少葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者的2型糖尿病可能不足。因此，在这些患者中，可能需要额外的控制2型糖尿病的措施。
二甲双胍是1,1-二甲基双胍(CAS号657-24-9)的国际非专有名称。
化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(利西拉来)是一种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂，并且被开发用于治疗2型糖尿病(T2DM)患者。利西拉来是一种毒蜥外泌肽-4的衍生物。利西拉来在WO 01/04156中作为SEQ ID NO：93公开：
SEQ ID NO:1:利西拉来(44个氨基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO:2:毒蜥外泌肽-4(39个氨基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
毒蜥外泌肽是一组肽，其可降低血液葡萄糖浓度。利西拉来以天然毒蜥外泌肽-4序列的C末端截短为特征。利西拉来包含毒蜥外泌肽-4中不存在的6个C末端赖氨酸残基。
利西拉来还被称为des-38-脯氨酸-毒蜥外泌肽-4(钝尾毒蜥(Helodermasuspectum))-(1-39)-肽基戊-L-基赖氨酰-L-赖氨酰胺(CAS号320367-13-3)。
本发明的一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于减少经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者的心血管发病率或/和心血管死亡率。
具体而言，利西拉来或/和其药学上可接受的盐用于减少经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者的30天或/和6个月死亡率。
具体而言，心血管发病率或/和死亡率的减少包括心血管事件风险的减少，更具体地，在至少一次急性冠状动脉综合征事件后一年之内。
在本发明中，心血管事件可包括死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和冠状动脉血管重建术。
在本发明中，心血管事件可包括死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛，或/和非致命性心力衰竭。
在本发明中，心血管事件可以是主要的不良心血管事件(MACE)。MACE可以是心血管死亡(CV死亡)、非致命性心肌梗死(非致命性MI)和非致命性中风中的一种。
根据本发明，心血管事件的风险可以表示为，例如1年时间的预期的心血管事件率。
具体而言，根据本发明治疗的2型糖尿病患者在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前1个月内、2个月内、3个月内、4个月内、5个月内或6个月内或在开始治疗之时经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。优选的是，根据本发明治疗的2型糖尿病患者在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前6个月内经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。
具体而言，根据本发明的至少一次急性冠状动脉综合征事件在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前1个月内、2个月内、3个月内、4个月内、5个月内或6个月内或开始治疗之时已经被诊断出。
根据本发明，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可以是自发急性冠状动脉综合征。
根据本发明，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可包括ST段抬高心肌梗死。
根据本发明，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可包括非ST段抬高心肌梗死。
根据本发明，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可包括不稳定性心绞痛。
根据本发明，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可包括选自下组的一种：ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死和不稳定性心绞痛。
根据本发明，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可以是生物标记物证明的或生物标记物阳性的急性冠状动脉综合征事件(ACS事件)。所述至少一种ACS事件可以是与至少一种心脏生物标记物，如肌钙蛋白或/和CK-MB的阳性诊断相关的ACS事件。具体而言，在正常参考范围之上，必须有至少一种心脏生物标志物，尤其是肌钙蛋白或/和CK-MB的升高。
根据本发明，ACS事件可以是根据纽约心脏协会(New York Heart Association)(NYHA)的I、II、III或IV类ACS事件。此分类是技术人员已知的。根据纽约心脏协会的I至IV类ACS事件的公开可以，例如在“The Criteria Committee of the New York HeartAssociation.Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heartand Great Vessels.9th ed.Boston,Mass:Little,Brown&Co；1994:253-256"和http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/ByPublicationDat e/PreviousYears/Classification-of-Functional-Capacity-and-Objective-Assessment_UCM_423811_Article.jsp#.VipEmbfhA3E中发现。
根据纽约心脏协会的I至IV类ACS事件可以如下定义：
根据本发明，ACS事件还可以是根据加拿大心血管协会(CanadianCardiovascular Society)的I、II、III或IV类心绞痛。此分类是技术人员已知的。根据加拿大心血管协会的I至IV类心绞痛的公开可以在Campeau Lucien,Grading of AnginaPectoris.Circulation,1976；54:522-3和http://www.sscts.org/pages/classificationanginaccs.aspx中发现。
根据加拿大心血管协会的I至IV类心绞痛还可以称为I至IV级心绞痛。
根据加拿大心血管协会的I至IV类心绞痛可以如下定义：
I类：一般体力活动不导致心绞痛，如步行和攀爬楼梯。在工作或娱乐时伴随剧烈或快速或长时间运动的心绞痛。
II类：一般活动的轻微受限。快速步行或攀爬楼梯，走上坡，餐后步行或攀爬楼梯，或者在寒冷、风中或情绪压力下，或在唤醒后仅数小时期间。以正常配速且在正常条件下步行超过两个平坦的街区和攀爬超过一段普通楼梯。
III类：一般体力活动的明显受限。在正常条件下且以正常配速步行一个或两个平坦的街区和攀爬一段楼梯。
IV类：在无不适的情况下，没有能力进行任何体力活动；心绞痛在休息时可能存在。在CCS IV类中有四个亚组。A至D组：
A:住院，使用阳性的药物治疗变得相对无症状，并且可以在门诊的基础上进行管理。
B:住院，尽管有阳性的药物治疗仍持续有心绞痛，并且不能安全地出院，但是不需要IV硝酸甘油。
C:住院和最大限度的药物治疗，其包括IV硝酸甘油，无法控制症状。
D:患者休克。
如本文所使用的“至少一次急性冠状动脉综合征事件”包括急性冠状动脉综合征事件，其可以是患者经历过的第一次急性冠状动脉综合征事件。
根据本发明，根据本发明治疗的患者具有心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和冠状动脉血管重建术的风险。
根据本发明，根据本发明治疗的患者具有心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛或/和非致命性心力衰竭的风险。
本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者中的心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和冠状动脉血管重建术的风险。所述2型糖尿病患者可以是如本文所述的患者。所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可以是如本文所述的至少一次急性冠状动脉综合征事件。
本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者中的心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛或/和非致命性心力衰竭的风险。所述2型糖尿病患者可以是如本文所述的患者。所述至少一次急性冠状动脉综合征事件可以是如本文所述的至少一次急性冠状动脉综合征事件。
具体而言，根据本发明的对心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和血管重建术的风险的治疗减少心血管发病率或/和心血管死亡率。
具体而言，根据本发明的对血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛或/和非致命性心力衰竭的风险的治疗减少心血管发病率或/和心血管死亡率。
根据本发明，血管重建术可以是经皮冠状动脉介入术或冠状动脉旁路移植术。
根据本发明的使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐的治疗可减少hs-CRP、BNP或/和NT-proBNP的血浆浓度。
本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于减少hs-CRP、BNP或/和NT-proBNP的血浆浓度。
根据本发明，所述2型糖尿病患者在至少一次急性冠状动脉综合征事件前可具有心血管疾病史。具体而言，心血管疾病史包括冠心病、脑血管病、外周动脉疾病和心律失常中的至少一种。
根据本发明，所述2型糖尿病患者可以是在至少一次急性冠状动脉综合征之前被诊断出心血管病的患者。心血管疾病可包括冠心病、脑血管病、外周动脉疾病和心律失常中的至少一种。
根据本发明，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可减少如本文所述的2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄进展。尿白蛋白/肌酐比(UACR)在两个治疗组中均增加(从利西拉来和安慰剂组的基线分别有24％和34％的变化)。令人惊讶地，观察到与安慰剂组相比利西拉来组中的增加较小(利西拉来相比安慰剂从UACR基线变化的百分比之间的差异为-0.10％，95％CI:-0.17、-0.03)。因此，利西拉来能够减少2型糖尿病患者，尤其是如本文所述的2型糖尿病患者的白蛋白尿恶化。如本文所述，2型糖尿病患者可能患有尿白蛋白与肌酐比(UACR)为≥30至<300mg/g的微白蛋白尿，或患者可能患有尿白蛋白与肌酐比为≥300mg/g的巨白蛋白尿，如本文所述。患者还可能患有肾小球滤过率为≥60至<90mL/min/1.73m2的轻度肾损伤，或患有肾小球滤过率为≥30至<60mL/min/1.73m2的中度肾损伤，或患有肾小球滤过率为>15至<30mL/min/1.73m2的重度肾损伤。
如本文所述，本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于减小2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄。
如本文所述，利西拉来还可以用于减少2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄的进展。
尿白蛋白排泄还被称为白蛋白尿。
患有白蛋白尿的2型糖尿病患者可以是如本文所述的患者。具体而言，如本文所述，患有尿白蛋白排泄的患者可经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。
具体而言，患者患有尿白蛋白和肌酐比为≥30至<300mg/g的微白蛋白尿，或患者患有尿白蛋白和肌酐比为≥300mg/g的巨白蛋白尿。
具体而言，患者患有肾小球滤过率为≥60至<90mL/min/1.73m2的轻度肾损伤，或患有肾小球滤过率为≥30至<60mL/min/1.73m2的中度肾损伤，或患有肾小球滤过率为>15至<30mL/min/1.73m2的重度肾损伤。
根据本发明治疗的患有2型糖尿病的患者可能是肥胖的。如果体重指数至少是30kg/m2，则可以认为患者肥胖。在本发明中，肥胖患者可能具有至少30kg/m2或至少31kg/m2的体重指数。优选的是，患者具有至少31kg/m2的体重指数。
根据本发明治疗的患有2型糖尿病的患者优选不接受抗糖尿病治疗，例如，胰岛素或/和相关化合物，或/和一种或多种口服抗糖尿病化合物，如二甲双胍、磺脲或/和格列奈(glinide)。
根据本发明，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以与以下组合施用
(i)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，
(ii)胰岛素或/和其药学上可接受的盐，
(iii)格列奈或/和其药学上可接受的盐，
或/和
(iv)磺脲或/和其药学上可接受的盐。
与利西拉来或/和其药学上可接受的盐组合施用的胰岛素可以是预混合、速效或常规胰岛素。
根据本发明治疗的患者可以是患有2型糖尿病的受试者，其中，2型糖尿病，尤其在根据本发明的治疗开始前，通过使用以下治疗没有得到充分控制(a)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，
(b)胰岛素或/和其药学上可接受的盐，
(c)格列奈或/和其药学上可接受的盐，
或/和
(d)磺脲或/和其药学上可接受的盐。
具体而言，2型糖尿病，尤其在根据本发明的治疗开始前，通过使用以下的单一疗法没有得到充分控制
(a)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，
(b)胰岛素或/和其药学上可接受的盐，
(c)格列奈或/和其药学上可接受的盐，
或
(d)磺脲或/和其药学上可接受的盐。
在本发明中，如上所示，通过使用化合物(a)、(b)、(c)或/和(d)，或使用化合物(a)、(b)、(c)或(d)的单一疗法的治疗“没有得到充分控制”，尤其指该治疗不足以除去糖尿病的症状。更具体地，如上所示，通过使用化合物(a)、(b)、(c)或/和(d)，或使用化合物(a)、(b)、(c)或(d)的单一疗法的治疗“没有得到充分控制”，指在例如HbA1c值或/和空腹血浆葡萄糖浓度方面，患者没有达到正常血糖值。
如上所示，术语通过使用化合物(a)、(b)、(c)或/和(d)，或使用化合物(a)、(b)、(c)或(d)的单一疗法的治疗“没有得到充分控制”，尤其涉及根据本发明的治疗前的时间。可以在根据本发明的治疗前诊断如上所示使用化合物(a)、(b)、(c)或/和(d)的疗法是否充分控制了2型糖尿病。例如，这样的诊断可以在本发明的使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐的治疗前1个月内、2个月内或3个月内进行。
具体而言，在根据本发明的治疗开始前，2型糖尿病患者没有接受利西拉来或/和其药学上可接受的盐。
在本发明中，正常血糖值是具体为60-140mg/dl(相当于3.3至7.8mmol/L)的血液葡萄糖浓度。
2型糖尿病的诊断标准包括：
-空腹血浆葡萄糖浓度(FPG)为≥7.0mmol/L(126mg/dl)，或
-餐后血浆葡萄糖浓度(post challenge plasma glucose concentration)>11.1mmol/L(200mg/dl)，其使用含有75g溶于水的无水葡萄糖的等同物的葡萄糖载量，按照世界卫生组织(Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus andits Complications.Part 1:Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus.WHO/NCD/NCS/99.2.Geneva；1999)描述的进行，或
-≥6.5％的HbA1c值，或
-糖尿病的症状和偶发的血浆葡萄糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)。
这些标准在IDF/ISPAD儿童和青少年糖尿病全球指南(Global IDF/ISPADGuideline for Diabetes in Childhood and Adolescence)(International DiabetesFederation,ISBN 2-930229-72-1)中描述。
2型糖尿病的诊断不应该基于单一血浆葡萄糖浓度。诊断可能需要持续观察空腹和/或餐后血液葡萄糖水平和/或口服葡萄糖耐量测试。
根据Craig(Pediatric Diabetes 2014:15(Suppl.20):4-17)，空腹血浆葡萄糖(FPG)可以如下分类：
-FPG<5.6mmol/L(100mg/dL)＝正常空腹葡萄糖浓度。
-FPG 5.6至6.9mmol/L(100-125mg/dL)＝受损的空腹葡萄糖浓度。
-FPG≥7.0mmol/L(126mg/dL)＝糖尿病的临时诊断(如上所述，必须确认所述诊断)
受损的葡萄糖耐量(IGT)和受损的空腹葡萄糖浓度(IFG)是处于正常葡萄糖稳态和糖尿病之间的碳水化合物代谢失调自然病史的中间阶段。
在本发明中，如本文所述，正常血糖的葡萄糖浓度可包括受损的葡萄糖浓度。
在本发明中，空腹血浆葡萄糖的正常血糖值具体是<5.6mmol/L或<7.0mmol/L的血液葡萄糖浓度。
通过根据本发明的治疗，对2型糖尿病的充分控制可以在使用二甲双胍单一疗法(例如使用至少1.0g/天二甲双胍或至少1.5g/天二甲双胍的剂量至少3个月，或/和最多2.0g/天二甲双胍的剂量至少3个月)没有充分控制的患者中实现。
在本发明中，要治疗的2型糖尿病患者可具有7％至10％范围的HbA1c值。具体而言，要治疗的患者可具有至少约7％、至少约7.5％、至少约7.6％、至少约7.7％、至少约8％、至少约8.5％或至少约9％的HbA1c值，更具体地在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前。这些HbA1c值超过正常血糖值。
在本发明中，如果患者使用以下治疗，
(a)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，
(b)胰岛素或/和其药学上可接受的盐，
(c)格列奈或/和其药学上可接受的盐，
或/和
(d)磺脲或/和其药学上可接受的盐，
或者，如果患者使用选自化合物(a)、(b)、(c)或(d)的化合物的单一疗法治疗，则要治疗的2型糖尿病患者可具有7％至10％范围的HbA1c值，或至少约7％、至少约7.5％、至少约7.6％、至少约7.7％、至少约8％、至少约8.5％或至少约9％的HbA1c值。具体而言，在使用利西拉来或其药学上可接受的盐的本发明的治疗开始前，患者可通过使用化合物(a)、(b)、(c)或/和(d)，或使用化合物(a)、(b)、(c)或(d)的单一疗法的治疗具有该值，这表示2型糖尿病没有得到充分控制。
具体而言，接受二甲双胍单一疗法(具体而言，在根据本发明的疗法开始前)的患者，可具有7％至10％范围的HbA1c值。具体而言，接受二甲双胍单一疗法的患者可具有至少约7％、至少约7.5％、至少约7.6％、至少约7.7％、至少约8％、至少约8.5％或至少约9％的HbA1c值，这表明通过二甲双胍单一疗法没有充分控制2型糖尿病。
在本发明中，要治疗的2型糖尿病患者，尤其是在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前，可具有至少8mmol/L或至少8.5mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超过正常血糖浓度。
在本发明中，如果患者使用以下治疗，
(a)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，
(b)胰岛素或/和其药学上可接受的盐，
(c)格列奈或/和其药学上可接受的盐，
或/和
(d)磺脲或/和其药学上可接受的盐，
或者，如果患者使用选自化合物(a)、(b)、(c)或(d)的化合物的单一疗法治疗，则要治疗的2型糖尿病患者可具有至少8mmol/L或至少8.5mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。具体而言，在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始根据本发明的治疗前，患者通过使用化合物(a)、(b)、(c)或/和(d)，或使用化合物(a)、(b)、(c)或(d)的单一疗法的治疗可具有该空腹血浆葡萄糖浓度，这表明2型糖尿病没有得到充分控制。
具体而言，接受二甲双胍单一疗法(具体而言，在根据本发明的疗法开始前)的患者可具有至少8mmol/L或至少8.5mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度，这表明通过二甲双胍单一疗法没有充分控制2型糖尿病。
在本发明中，要治疗的2型糖尿病患者可具有至少60岁的年龄。
在本发明中，二甲双胍包括其药学上可接受的盐。本领域的技术人员知道适合的二甲双胍药学上可接受的盐。
在本发明中，二甲双胍可以依照营销授权条款根据二甲双胍通常已知的施用方案来施用。例如，二甲双胍可以每日施用一次，每日施用两次或一日施用三次。具体而言，在如本文所公开的疗法开始前应用的二甲双胍剂量在与如本文所公开的利西拉来或/和其药学上可接受的盐组合的情况下得以继续。
在本发明中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道二甲双胍制剂适合于通过口服施用治疗2型糖尿病。二甲双胍可以以足以引起治疗效果的量向有此需要的患者施用。二甲双胍可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天的剂量施用。二甲双胍可以以最多2.0g/天的剂量施用。每日二甲双胍剂量可以分为2或3次分开给药。对于口服施用，二甲双胍可以被配制成固体剂型，如片剂或丸剂。二甲双胍可以与适合的药学上可接受的载体、佐剂或/和辅助物质一起配制。
在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以在施用二甲双胍的附加疗法(add-on therapy)中施用。
在本发明中，如本文所述，术语“附加”“附加治疗”和“附加疗法”涉及使用口服抗糖尿病药(如本文所述)，尤其是二甲双胍，和利西拉来的根据本发明的治疗。口服抗糖尿病药，尤其是二甲双胍，和利西拉来可以各自以每日一次剂量施用。口服抗糖尿病药，尤其是二甲双胍，和利西拉来可以通过不同施用途径施用。二甲双胍可以口服施用，而利西拉来可以肠胃外施用。
具体而言，“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”指在使用如本文公开的利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前施用的口服抗糖尿病药，尤其是二甲双胍的剂量在与利西拉来或/和其药学上可接受的盐组合的情况下得以继续。
在本发明中，利西拉来包括其药学上可接受的盐。本领域技术人员知道适合的利西拉来药学上可接受的盐。优选的用于本发明的利西拉来药学上可接受的盐是利西拉来的乙酸盐。
在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以足以引起治疗效果的量向有此需要的患者施用。
在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以与适合的药学上可接受的载体、佐剂或/和辅助物质一起配制。
利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以肠胃外施用，例如通过注射(如通过肌内注射或通过皮下注射)。适合的注射装置是已知的，例如所谓的“笔”，其包括包含活性成分的药筒和注射针头。利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以适当的量，例如以每剂5μg至10μg或每剂5μg至20μg范围的量施用。
在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以5μg至10μg或5μg至20μg范围的日剂量施用。利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以通过每日一次注射施用。利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以在早餐前大约30分钟或1小时施用。
在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以液体组合物提供，其优选地是水性制剂。优选的是液体组合物适合于肠胃外施用，尤其是注射。技术人员知道这样的利西拉来的液体组合物。本发明的液体组合物可具有酸性pH或生理pH。酸性pH优选在pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-5的范围。生理性pH优选在pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或pH 6.0-8.5的范围。pH可以通过药学上可接受的稀释的酸(通常为HCl)或药学上可接受的稀释的碱(通常为NaOH)来调节。
包含利西拉来或/和其药学上可接受的盐的液体组合物可包含适合的防腐剂。适合的防腐剂可以选自苯酚、间甲酚、苄醇和对羟基苯甲酸酯。优选的防腐剂是间甲酚。
包含利西拉来或/和其药学上可接受的盐的液体组合物可包含张度剂。适合的张度剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含钙或镁的化合物，如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围。NaCl的浓度可以高达150mM。优选的张度剂是甘油。
包含利西拉来或/和其药学上可接受的盐的液体组合物可包含0.5μg/mL至20μg/mL，优选1μg/ml至5μg/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物包含L-甲硫氨酸。
本发明的另一方面是用于减少经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者中心血管发病率或/和心血管死亡率的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。心血管发病率、心血管死亡率和急性冠状动脉综合征事件如本文所述的定义。所述患者是如本文所述的2型糖尿病患者。
本发明进一步的方面是治疗2型糖尿病患者中的心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和血管重建术风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。
本发明进一步的方面是治疗2型糖尿病患者中的心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛或/和非致命性心力衰竭风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。
本发明进一步的方面是减少2型糖尿病患者中的hs-CRP、BNP或/和NT-proBNP血浆浓度的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。
本发明进一步的方面是减少2型糖尿病患者中尿白蛋白排泄的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。具体而言，患者经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。至少一次急性冠状动脉综合征事件是如本文所述的至少一次急性冠状动脉综合征事件。具体而言，如本文所述，患者可能患有白蛋白尿或/和肾损伤。
本发明进一步的方面是减少2型糖尿病患者中的尿白蛋白排泄进展的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。具体而言，患者经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。至少一次急性冠状动脉综合征事件是如本文所述的至少一次急性冠状动脉综合征事件。具体而言，如本文所述，患者可能患有白蛋白尿或/和肾损伤。
本发明进一步的方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于减少经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者中的心血管发病率或/和心血管死亡率的药物。心血管发病率、心血管死亡率和急性冠状动脉综合征事件如本文所述的定义。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。具体而言，如本文所述，患者可能患有白蛋白尿或/和肾损伤。
本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗2型糖尿病患者中的心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和血管重建术的风险的药物。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。
本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗2型糖尿病患者中的心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛或/和非致命性心力衰竭风险的药物。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。
本发明的另一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于减少2型糖尿病患者中的hs-CRP、BNP或/和NT-proBNP的血浆浓度的药物。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。
本发明进一步的方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于减少2型糖尿病患者中的尿白蛋白排泄的药物。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。具体而言，患者经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。至少一次急性冠状动脉综合征事件是如本文所述的至少一次急性冠状动脉综合征事件。具体而言，如本文所述，患者可能患有白蛋白尿或/和肾损伤。
本发明进一步的方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐的用途，其用于制造减少2型糖尿病患者中的尿白蛋白排泄进展的药物。患者是如本文所述的2型糖尿病患者。具体而言，患者经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。至少一次急性冠状动脉综合征事件是如本文所述的至少一次急性冠状动脉综合征事件。具体而言，如本文所述，患者可能患有白蛋白尿或/和肾损伤
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本发明进一步示出以下实施例和图：
附图说明
图1-主要CV终点(第一次发生复合CV死亡、非致命性MI、非致命性中风或不稳定性心绞痛住院的时间)的卡普兰-梅尔累积曲线(Kaplan-Meier cumulative curves)-ITT群体。仅包括CAC阳性判定(positively adjudicated)的事件。
图2-森林图(Forest plot)：主要终点的各个单独心血管事件的分析-ITT群体。CV：心血管，MI：心肌梗死，HR：危害比，CI：置信区间。仅包括CAC阳性判定的事件。
图3-森林图：次要终点的各个体心血管事件的分析-ITT群体。MACE plus：CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、不稳定性心绞痛住院的复合，CV：心血管，MI：心肌梗死，HR：危害比，CI：置信区间。仅包括CAC阳性判定的事件。
图4-通过定期访视绘制平均HbA1c(％)的图-ITT群体。SC：筛选，BL：基线。仅提供每组至少30名具有测量结果的患者的访视。
实施例
一项随机化、双盲、以安慰剂为对照、平行组、多中心研究，以评估在急性冠状动脉综合征事件后的2型糖尿病患者中使用利西拉来治疗期间的心血管结果。
1缩写
ACS: 急性冠状动脉综合征
AE: 不良事件
ANCOVA: 协方差分析
BMI: 体重指数
CAC: 心血管事件判定委员会
CI: 置信区间
CV: 心血管
EOS: 研究结束
GFR: 肾小球滤过率
MACE: 主要心血管不良事件
MI: 心肌梗死
PSAC: 胰腺安全性评估委员会
QD: 每日一次
T2DM: 2型糖尿病
TEAE: 治疗紧急AE
UACR: 尿白蛋白/肌酐比
2概要
3结果
3.1研究患者
3.1.1患者责任性
总共7719名患者从全世界49个国家的888个研究中心筛选；这些之中，6068名患者被1:1随机化以使用IMP进行双盲治疗：安慰剂3034名，利西拉来3034名。另外一名患者被随机化，但是没有签署健康保险便利和责任法案(Health Insurance Portability andAccountability Act)表格，并且因此没有包括在ITT群体的6068名患者中。
5名随机化患者(安慰剂组中2名和利西拉来组中3名)没有接受IMP，但包括在ITT群体的分析中。
3.1.2研究布置
治疗组的患者布置在表1中提供。“完成研究”的患者数量包括进行了如协议中定义的研究结束访视或在研究期间死亡的那些患者。研究结束时，71名患者(安慰剂为42[1.4％]，利西拉来为29[1.0％])的生命状态没有获得，其包括已经由发起者终止的现场的患者、错过随访的患者，以及从研究中过早退出并拒绝进一步与调查者联系的患者。
与使用安慰剂治疗的患者相比，数值更多的使用利西拉来的患者过早地中断研究治疗。在两组中治疗中断最常见的原因都是“不良事件”和“患者的退出”。
研究中断比率在治疗组之间相当；研究中断的主要原因是“患者的退出”。
表1-患者布置和过早中断的原因-随机化群体
IMP:调查的医药产品
注意:百分比使用随机化患者数量作为分母计算
3.1.3人口特征和基线特征
人口特征在两个治疗组之间充分平衡(表2)。
中值年龄是60岁，并且研究群体的大约四分之一是65岁或更年长。
更多男性和高加索裔患者被登记在研究中。多数患者是肥胖的或超重的，中值体重指数(BMI)为29.4kg/m2。
表2-筛选或基线的人口特征和患者特征-随机化群体
SD：标准偏差，BMI：体重指数。
筛选时或基线的糖尿病特征在治疗组之间通常充分匹配(表3)。两组中都有大约40％的患者具有长期T2DM(≥10年)。在研究进入时由HbA1c和FPG表示的血糖相对受控，并且在治疗组之间是平衡的。超过75％的患者具有损伤的肾功能，并且超过20％的患者具有<60mL/min/1.73m2的肾小球滤过率(GFR)估计值。在筛选时，两个治疗组中都有～25％的患者具有微白蛋白尿或明显的蛋白尿。
表3-筛选时或基线的疾病特征：糖尿病状态-随机化群体
SD：标准偏差，HbA1c：糖基化血红蛋白A1c，FPG：空腹血浆葡萄糖。eGFR：肾小球滤过率估计值，通过使用患者的血清肌酐、种族、年龄和性别的肾脏疾病(MDRD)配方中的饮食的4变量修改来计算：GFR(mL/min/1.73m2)＝175×血清肌酐(mg/dL)-1.154×年龄(岁)0.203×1.212[如果是黑人]×0.742[如果是女性]
两个治疗组中的多数患者(>70％)在随机化前90天内取得了ACS资格(表4)。在两个治疗组中符合ACS标准最常见的类型是ST段抬高MI跟随非ST段抬高MI；少于20％的患者经历过不稳定性心绞痛。各治疗组中相等百分比的患者(61％)在进入研究前经过了用于治疗ACS的经皮冠状动脉血管重建。根据纽约心脏协会和加拿大分类的心脏功能状态和心绞痛的严重性在两组中相似。
表4-基线的疾病特征：取得格急性冠状动脉综合征资格的历史-随机化群体
SD:标准偏差，ACS:急性冠状动脉综合征，CABG:冠状动脉旁路移植，MI：心肌梗死
3.1.4暴露的剂量和持续时间
前两周IMP的起始剂量是10μg QD，之后剂量增加到20μg QD，然后在研究期间保持所述剂量。在不耐受的情况下，调查者被允许将剂量减少至15μg或10μg QD。两个组中的多数患者接受了20μg QD的最大研究剂量(表5)。比使用利西拉来(85.5％)更多的使用安慰剂(96.5％)治疗的患者保持了20μg QD的目标剂量直到研究结束。
表5-在双盲治疗期结束时按最终剂量计的患者数量(％)-安全性群体
剂量＝利西拉来或体积匹配的安慰剂的剂量
注意：百分比使用随机化和暴露群体作为分母来计算。
相对于利西拉来，安慰剂的治疗暴露的累积持续时间数值较高。利西拉来的中值治疗暴露为22.4个月，安慰剂为23.3个月(表6)。利西拉来组中超过80％的患者治疗超过1年，66％为≥1.5年，并且45％为≥2年。
表6-调查产品的暴露-安全性群体
SD：标准偏差。IMP：调查医药产品。注意：患者被考虑在随机化时他们实际接受的治疗组中。暴露的持续时间＝(最后一次双盲IMP注射的日期-第一次双盲IMP注射的日期)+1天
3.2效力
3.2.1主要效力终点
具有主要CV终点事件的患者的百分比(利西拉来和安慰剂分别为13.4％和13.2％)和每100例患者年的发生率(利西拉来和安慰剂分别为6.39和6.31)在治疗组之间相当(表7)。
利西拉来相对于安慰剂的风险比率为1.017，相关的2侧95％CI为0.886至1.168。从Cox模型估计的2侧95％CI的上边界低于1.3的事先预定的非劣性边缘，但是高于1.0；因此，对于主要CV终点利西拉来表明了相对于安慰剂的非劣性而不显示优越性。
按照治疗组计治疗组的主要复合终点中包括的各类主要终点的百分比与复合终点的结果一致(表7)。
表7-主要心血管终点的分析(第一次发生复合心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或不稳定性心绞痛住院的时间)-ITT群体
*仅包括CAC阳性判定的事件。
CV：心血管，MI:心肌梗死，CI:置信区间。
a计算为从随机化日期到第一次事件日期或对于没有事件的患者而言到审查日期(censoring date)(研究结束日期)的时间。
b计算为具有事件的患者数除以事件的总患者年，然后乘以100。
c基于ITT群体使用Cox比例风险模型估计利西拉来相对于安慰剂的风险比率，以治疗(利西拉来、安慰剂)和区域(北美洲、南美洲和中美洲、西欧、东欧、非洲/近东和亚洲/太平洋)作为协变量，并使用相关的两侧95％CI。在多个事件在同一日期发生的情况下，事件遵循CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、不稳定性心绞痛住院的顺序计数。
对于利西拉来和安慰剂，从随机化到第一个主要CV终点事件的时间的卡普兰-梅尔累积曲线在多数研究期间是重叠的(superimposed)(图1)。
MACE终点的分析
排除“不稳定性心绞痛住院”的复合MACE终点的结果显示，结果与在治疗组之间具有相似的发生率的主要终点一致(表8)。观察到利西拉来相对于安慰剂的中性HR，相关的2侧95％CI的上边界低于1.3。
表8-主要不良心脏事件的分析(直到第一次发生复合心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的时间)-ITT群体
CV：心血管，MI:心肌梗死，CI:置信区间。
*仅包括CAC阳性判定的事件。
a计算为从随机化日期到第一次事件日期或对于没有事件的患者而言到审查日期(研究结束日期)的时间。
b计算为具有事件的患者数除以事件的总患者年，然后乘以100。
c基于ITT群体使用Cox比例风险模型估计利西拉来相对于安慰剂的风险比率，以治疗(利西拉来、安慰剂)和区域(北美洲、南美洲和中美洲、西欧、东欧、非洲/近东和亚洲/太平洋)作为协变量，并使用相关的两侧95％CI。
单独主要终点
第一次发生复合主要终点的每个单个组成的时间的分析结果在森林图(图2)中呈现。总的来说，这些结果与复合主要终点一致。在利西拉来组中观察到数值上更多的“中风”事件；然而，事件数量(利西拉来为67，相比安慰剂的60)的失衡很小，并且95％CI宽广且交叉统一。此外，利西拉来组中报告的致命性中风没有安慰剂组频繁(表13)。
3.2.2其他关键效力终点
3.2.2.1次要CV终点
与主要CV终点的分析一致，加入“心力衰竭住院”或“心力衰竭住院”和“冠状动脉血管重建”两者的复合终点的事件比率在治疗之间相当。各复合终点的风险比率、95％CI和描述性p值呈现于表9。
表9-次要复合心血管终点的分析-ITT群体
CV：心血管，MI:心肌梗死，CI:置信区间。
*仅包括CAC阳性判定的事件。
a计算为从随机化日期到第一次事件日期或对于没有事件的患者而言到审查日期(研究结束日期)的时间。
b计算为具有事件的患者数除以事件的总患者年，然后乘以100。
c基于ITT群体使用Cox比例风险模型估计利西拉来相对于安慰剂的风险比率，以治疗(利西拉来、安慰剂)和区域(北美洲、南美洲和中美洲、西欧、东欧、非洲/近东和亚洲/太平洋)作为协变量，并使用相关的两侧95％CI。
单独次要终点
第一次发生复合次要终点的每个单个组成的时间的分析结果呈现于图3，其包括MACE+“心力衰竭住院”，和MACE+“心力衰竭住院”或“冠状动脉血管重建”。
利西拉来相对于安慰剂的风险比率和相关的2侧95％CI表明相对于安慰剂，使用利西拉来治疗没有增加或减少心力衰竭住院或心力衰竭住院和冠状动脉血管重建的发生。
3.2.2.2尿白蛋白/肌酐比
在第0、24、76、108周和研究结束时测量UACR，并且汇总从基线至第108周的百分比变化(表10)。基线的几何平均值在两个治疗组中相似。几何平均UACR在两个治疗组中从基线到第108周是增加的，但是相对于安慰剂组，在利西拉来组中显示出更小的增加(在从UACR基线的百分比变化中，利西拉来与安慰剂之间的差异是-0.10％，95％CI为-0.17至-0.03)。
表10-以US单位(mg/g)分析从基线到第108周(LOCF)的尿白蛋白/肌酐比的百分比变化-ITT群体
SD:标准偏差，LOCF:末次观测值结转，SE:标准误差。CI:置信区间。
a在第108周错过测量的情况下，无论治疗是否中断，LOCF过程通过取第108周前最后可用的基线后尿白蛋白/肌酐比作为第108周的值来使用。
b尿白蛋白/肌酐比首先被对数转换(first log-transformed)。然后，使用以治疗(利西拉来、安慰剂)、区域、基线时ACE抑制剂的摄入(是或否)和基线时血管紧缩素II受体阻断剂的摄入(ARB)(是或否)作为固定效力并且使用基线尿白蛋白/肌酐比作为协变量的ANCOVA模型来分析从基线的变化。将对数量表中的结果进行反向转换，以提供几何平均值的估计值。
c基于从ANCOVA模型的估计值计算。
区域：北美洲、南美洲和中美洲、西欧、东欧、非洲/近东，和亚洲/太平洋。
3.2.2.3 HbA1c从基线的变化
两个治疗组中的患者都具有相当的基线的平均HbA1c(利西拉来为7.72％，相对地安慰剂为7.64％)。在研究过程中，平均HbA1c在两个治疗组中均减少。在整个研究期间，在每次观察中，可见利西拉来组比安慰剂组大大减少(图4)。
3.3安全性
3.3.1 TEAE
注意：如统计学部分所示，无论判定结果、严重性或药物关系如何，该表格不包括以“心肌梗死(MI)或不稳定性心绞痛住院”、“中风”、“心力衰竭住院”或“冠状动脉血管重建术”的特定CV AE形式报告的事件，因为所有这些事件被报告为终点。
与安慰剂组相比，具有至少一次TEAE的患者的比例在利西拉来组中数值更高，而与利西拉来组相比，具有严重TEAE的患者的比例在安慰剂组中数值更高(表11)。具有导致死亡的TEAE的患者的百分比在治疗之间相当。
利西拉来组中由于AE中断IMP的患者多于安慰剂组。如在利西拉来3期研究中所观察到的，失衡主要由于频率更高的恶心和呕吐的TEAE，即已知的GLP-1副作用。
表11-治疗中不良事件的概况-安全性群体
AE:不良事件
治疗期间AE：在治疗期期间发展或恶化(根据调查者的意见)或变得严重的AE。
治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。
n(％)＝具有至少一次治疗期间AE的患者数量和百分比。
3.3.2 死亡
所有死亡由CAC审查，并且主要死亡原因是由CAC判定的，不管调查者的诊断如何。汇总治疗期间和研究期间根据CAC判定的CV死亡和非CV死亡或不明原因的死亡(由于判定信息不足)的发生率。
治疗期间和研究期间所有死亡的发生率在利西拉来和安慰剂之间相当(表12)，对于由CAC所判定根据主要死亡原因分类的研究期间死亡也一样(表13)。
表12-按照研究阶段(研究期间、治疗期间、研究后)和由CAC所判定的主要死亡原因分类的死亡的患者数量(％)-安全性群体
CAC：心血管事件判定委员会，CV：心血管。
a研究期间＝从随机化直到患者研究结束日期的时间。
b治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。
c包括研究结束后发生的并且在数据库中报告的死亡。
表13-按照由CAC判定的主要死亡原因分类的在研究期期间死亡的患者数量-安全性群体
CAC:心血管事件判定委员会。
研究期间＝从随机化直到患者研究结束日期的时间。
3.3.3 SAE
由于KRM空间限制，表14是修改后的严重TEAE表。它包括按照主要系统器官分类(SOC)分类的严重TEAE(n/％)。如果发生率≥0.4％并且在利西拉来组中也高于安慰剂组，则仅显示按照HLGT和HLT分类的严重TEAE。
严重TEAE的发生率在治疗组之间充分平衡。严重TEAE在利西拉来组和安慰剂中分别报告为20.6％和22.1％的患者(表14)。
严重TEAE类别的频繁性在治疗之间大体上相似，或与安慰剂组相比，利西拉来组数值上更低。例外是归为胆囊疾病的严重TEAE(利西拉来相对于安慰剂为32名患者[1.1％]相对于19名患者[0.6％])，其包括胆囊炎(急性或慢性)和胆石病。
表14-具有由主要SOC、HLGT、HLT和PT表示的严重治疗期间不良事件的患者数量(％)
注意：SOC:系统器官分类，HLGT：高水平组项，HLT：高水平项，治疗期间AE：在治疗期期间发展或恶化(根据调查者的意见)或变得严重的AE。治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。n(％)＝具有至少一次治疗期间AE的患者的数量和百分比。
3.3.4其他重要不良事件
3.3.4.1胰腺炎
胰腺炎在两个治疗组中都发生的不频繁(表15)，并且送去判定的疑似胰腺炎患者的百分比在利西拉来和安慰剂之间相似。利西拉来组中具有由PSAC确认的任何类型胰腺炎TEAE的患者比安慰剂组更少。
表15-在治疗期期间发送给PSAC进行胰腺炎判定的事件的汇总-安全性群体
PSAC：胰腺安全性评估委员会(pancreatic safety assessment committee)。
治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。
暴露的患者年计算为从IMP第一次到最后一次注射的时间加3天。
3.3.4.2胰腺癌
胰腺癌在联合了治疗期和治疗后期的时间段内发生的不频繁(表16)。由PSAC确认观察到的胰腺恶性肿瘤的发生率在利西拉来组中比在安慰剂组中更低(分别为3名患者[<0.1％]与9名患者[0.3％])。
利西拉来组中没有患者有胰腺癌，并且安慰剂组中的2名有胰腺癌，这被PSAC认为认为可能与研究治疗相关(表17)。
表16-在联合了治疗期和治疗后期的时间段内发送给PSAC进行胰腺肿瘤判定的事件的汇总-安全性群体
PSAC：胰腺安全性评估委员会。
治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。
治疗后期＝从IMP最后一次施用后4天开始的时间(治疗期之后)。
随访患者年计算为从第一次给药到最后一次联系日期或死亡的时间。
表17-在联合了治疗期和治疗后期的时间段内具有由PSAC通过因果关系判定为恶性胰腺肿瘤事件的患者的数量(％)-安全性群体
PSAC：胰腺安全性评估委员会。
治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。
治疗后期＝从IMP最后一次施用后4天开始的时间(治疗期之后)。
3.3.4.3其他恶性肿瘤事件和未指定的肿瘤
使用标准化的MedDRA问卷，SMQ“恶性肿瘤或未指定的肿瘤”用于分析。所呈现的AE包括癌症和未指明的肿瘤(例如，结节和赘生物)。表中总结了五个预先指定的恶性肿瘤类别。
与安慰剂相比(2.9％)，注意到利西拉来治疗(3.5％)的任何类型的恶性肿瘤的发生率数值都较大(表18)。对于个别类别，报告的甲状腺癌、肺癌和乳腺癌事件是平衡的。与安慰剂组相比，在利西拉来组中报告了数值上更多的结直肠癌和前列腺癌事件。
在研究中没有报告甲状腺C细胞肿瘤或增生事件。
表18-联合了治疗期和治疗后期的时间段内恶性肿瘤的数量(％)-安全性群体
治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。
治疗后期＝从IMP最后一次施用后4天开始的时间(治疗期之后)。
全部恶性肿瘤将通过恶性肿瘤或未指定的肿瘤的MedDRA SMQ中的优选项来定义(#20000091)。按亚类(甲状腺、肺、结直肠、乳腺和前列腺)的另外分类将基于该SMQ完成。
a将仅针对女性汇总乳腺癌/恶性肿瘤事件。
b仅针对男性的前列腺癌/恶性肿瘤事件。
3.3.4.4严重低血糖症
当通过每100患者年的事件比率或具有事件患者的百分比来评估时，严重症状性低血糖症的发生率在两个治疗组中均低(表19)。与使用安慰剂的相比更少的使用利西拉来治疗的患者经历过严重症状性低血糖症；每100例患者年的事件比率在利西拉来组中和安慰剂组中分别为0.3和0.6。
表19-治疗期期间的严重症状性低血糖症的汇总-安全性群体
症状性低血糖症＝如按照协议所定义的症状性低血糖症。
治疗期间＝从第一次IMP剂量摄入直到治疗中断后3天的时间。
a：百分比使用安全性群体作为分母计算。
b：每100例患者年的具有事件的患者的数量＝具有事件的患者的数量*100/总暴露+患者年的3天。
c：每100例患者年的事件的数量＝事件的数量*100/总暴露+患者年的3天。
d：在血浆葡萄糖测量不可获得或在事件被治疗后获得的情况下，与口服碳水化合物、静脉葡萄糖或胰高血糖素施用后的迅速恢复相关的事件。
序列表
<110> 赛诺菲-安万特德国有限公司(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)
<120> 2型糖尿病患者的治疗
<130> 58699PWO
<150> EP15191585.7
<151> 2015-10-27
<150> EP15159733.3
<151> 2015-03-18
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 利西拉来
<220>
<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 酰胺化
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
35 40
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35

Claims (32)

1.利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于减少2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄进展。
2.利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于减少2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄。
3.根据权利要求1或2使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件。
4.根据权利要求1至3中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者患有尿白蛋白与肌酐的比≥30至<300mg/g的微白蛋白尿(microalbuminuria)。
5.根据权利要求1至3中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者患有尿白蛋白与肌酐的比≥300mg/g的巨白蛋白尿(macroalbuminuria)。
6.根据权利要求1至5中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者患有肾小球滤过率≥60至<90mL/min/1.73m2的轻度肾功能损伤。
7.根据权利要求1至5中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者患有肾小球滤过率≥30至<60mL/min/1.73m2的中度肾功能损伤。
8.根据权利要求1至7中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者患有肾小球滤过率≥15至<30mL/min/1.73m2的重度肾功能损伤。
9.利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于减少经历过至少一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者的心血管发病率或/和心血管死亡率。
10.根据权利要求9使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，30天或/和6个月死亡率减少。
11.根据权利要求9或10使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，心血管发病率或/和心血管死亡率的减少包括心血管事件风险的减少。
12.根据权利要求11使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，心血管发病率或/和心血管死亡率的减少包括至少一次急性冠状动脉综合征事件后一年内心血管事件风险的减少。
13.根据权利要求11或12使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述心血管事件包括死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和冠状动脉血管重建术。
14.根据权利要求9至13中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月内经历了至少一次急性冠状动脉综合征事件。
15.根据权利要求9至14中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月内已经诊断出。
16.根据权利要求3至15中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件是自发性急性冠状动脉综合征事件。
17.根据权利要求3至16中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件包括ST段抬高心肌梗死。
18.根据权利要求3至16中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件包括非ST段抬高心肌梗死。
19.根据权利要求3至18中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述至少一次急性冠状动脉综合征事件包括不稳定性心绞痛。
20.根据权利要求1至19中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者具有心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和冠状动脉血管重建术的风险。
21.根据权利要求1至20中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，治疗心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛住院、非致命性心力衰竭、心力衰竭住院或/和血管重建术的风险。
22.根据权利要求20或21使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述血管重建术是经皮冠状动脉介入术或冠状动脉旁路移植术。
23.根据权利要求1至22中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，hs-CRP、BNP或/和NT-proBNP的血浆浓度通过使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐治疗而减少。
24.根据权利要求1至23中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述2型糖尿病患者在至少一次急性冠状动脉综合征之前具有心血管病史。
25.根据权利要求24使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述心血管疾病史包括冠心病、脑血管病、外周动脉疾病和心律失常的至少一种。
26.根据权利要求3至25中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述2型糖尿病患者在至少一次急性冠状动脉综合征之前被诊断出心血管病。
27.根据权利要求26使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述心血管病包括冠心病、脑血管病、外周动脉疾病和心律失常的至少一种。
28.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述患者与以下组合接受利西拉来或/和其药学上可接受的盐：
(a)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，
(b)胰岛素或/和其药学上可接受的盐，
(c)格列奈或/和其药学上可接受的盐，
或/和
(d)磺脲或/和其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述胰岛素是预混合、速效或常规胰岛素。
30.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，所述需要治疗的患者具有至少30kg/m2或至少31kg/m2的体重指数。
31.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗之前，所述患者具有至少8mmol/L或至少8.5mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
32.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中，在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗之前，所述患者具有至少约7％、至少约7.5％、至少约8％、至少约8.5％或至少约9％的HbA1c值。
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