KR20170123704A - 제2형 당뇨병 환자의 치료 - Google Patents

제2형 당뇨병 환자의 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20170123704A
KR20170123704A KR1020177029817A KR20177029817A KR20170123704A KR 20170123704 A KR20170123704 A KR 20170123704A KR 1020177029817 A KR1020177029817 A KR 1020177029817A KR 20177029817 A KR20177029817 A KR 20177029817A KR 20170123704 A KR20170123704 A KR 20170123704A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
patients
patient
diabetes
Prior art date
Application number
KR1020177029817A
Other languages
English (en)
Inventor
르네 벨더
피터 존스턴
프란체스카 로슨
린 핑
샤오단 웨이
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55661377&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170123704(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20170123704A publication Critical patent/KR20170123704A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y10S514/866—

Abstract

본 발명은 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출의 진행 감소에 사용하기 위한 릭시세나티드에 관한 것이다.

Description

제2형 당뇨병 환자의 치료
본 발명의 대상은 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증의 진행 감소를 위한 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010, 릭시세나티드) 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률 감소에 사용하기 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 양태는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률 감소방법으로, 상기 방법은 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
초기 증상 없이 수년에 걸쳐 증가된 혈당 수준은 상당한 건강상의 위험을 나타낸다. 미국에서의 대규모 DCCT 연구(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977~986)는 만성적으로 증가된 혈당 수준이 당뇨병 합병증 발병의 주요한 이유임을 명백하게 밝힐 수 있었다. 당뇨병 합병증의 예는 미세혈관 및 거대혈관 손상인데, 그 자체가 망막증, 신장병 또는 신경병을 나타낼 수 있고, 실명, 신부전 및 사지 손실을 야기하며, 심혈관 질환의 위험성 증가를 수반한다.
지난 20년 사이에 제2형 당뇨병의 유병률은 전 세계적인 유행병의 규모로 증가했다. 제2형 당뇨병을 앓는 대상자의 수는 현재 1억 5천만 명의 추정치에서 2010년에는 2억 2천만 명, 2025년에는 3억 명까지 증가할 것이다. 미국에서의 대규모 DCCT 연구(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977~986)는 만성적으로 증가된 혈당 수준이 기대 수명의 감소로 이어지는 당뇨병 합병증 발병의 주요한 이유임을 명백하게 밝힐 수 있었다. 이것은 이 집단에서 두 배 내지 네 배 증가된 관상 동맥성 심장 질환의 위험과 함께 심혈관 질환으로 인한 사망에 주로 기인한다.
대규모의 대조 연구뿐만 아니라 소규모 연구 및 다수의 역학 연구로부터의 결과는 집중적인 혈당 조절이 미세혈관 합병증의 위험을 감소시킨다는 사실을 증명했다. 이러한 조사 결과들을 기초로 하여 미국 당뇨병학회(ADA)와 국제당뇨병연맹은 HbA1c 목표치가 각각 < 7% 및 < 6.5%인 엄격한 혈당 조절을 권장한다. 또한 집중적인 혈당 관리는 제1형 당뇨병의 심혈관 질환(CVD) 합병증에 유익한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌지만, 이러한 증명이 제2형 당뇨병 환자에도 적용될 수 있는지에 대해서는 여전히 논란이 있다. 제2형 당뇨병에서 수행된 최근의 개별적인 연구는 심혈관 질환에 대해 집중적인 당뇨병 치료의 유익한 효과를 증명하는 데 실패했다. 그러나 최근에 수행된 메타 분석은 관상 동맥성 사건의 감소를 보여주었다. 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 전 원인 사망률에 미치는 영향은 덜 명확했다.
GLP-1 수용체 효현제와 같은 새로운 유형의 항당뇨병 치료제는 낮은 저혈당 위험과 함께 생리적인 혈당-인슐린 반응을 달성할 수 있고, 가치 있는 새로운 치료 접근법을 제공할 수 있다. 이들 약물은 포도당 의존성 인슐린 분비 자극 및 글루카곤 분비 억제에 의해 혈중 포도당을 감소시키며, 이는 식사 혈중 포도당 변동폭 및 간 포도당 생성을 감소시킨다. 또한, 이들 약물은 위 배출을 지연시키고 체중 감소와 관련이 있는 식욕을 감소시킨다.
유리한 안전성 및 내약성 프로파일과 함께, 혈당증 및 체중 감소에 미치는 릭시세나티드의 영향은 용량 범위 DRI6012 연구에서 증명되었다. 이 연구는 위약 대조, 무작위, 병행군, 12개 치료군[8 AVE0010 적극 치료군(아침식사와 저녁식사 전에 5, 10, 20, 또는 30 μg BID, 또는 저녁식사 전 부피를 대응시킨 위약과 함께 아침식사 전에 5, 10, 20, 또는 30 μg QD) 또는 부피를 대응시킨 위약군], 13주 치료, 메트포르민으로 치료 받는 제2형 당뇨병 환자 542명에 수행되는 용량 확인 연구였다. 13주차에 기저선으로부터 종점까지 조정된 HbA1c 평균 변화는 7.58%의 평균 기저선으로부터 릭시세나티드 20 μg QD의 경우 -0.69%였다(p <0.0001).
본 발명의 예는 최근에 급성 관상동맥 증후군(ACS) 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 릭시세나티드를 평가하기 위한 목적의 2차 예방 연구이다. 본 설명에 사용된 용어 급성 관상동맥 증후군은 불안정 협심증, ST 분절 비 상승 심근경색증(NSTEMI) 및 ST 분절 상승 심근경색증(STEMI)을 포함하고, 염증이 생겨 얽힌 죽상판에서의 혈전 형성에 공통적인 병인학이 있는 넓은 범위의 환자들을 아우를 수 있게 할 것이다. 높아진 심장 바이오마커 또는 불시의 혈관조영술에서의 폐색 관상 동맥 요건은 이 병리학과 일관되며, 임상 병력 및/또는 ECG 소견만을 기초로 한 거짓 양성의 발생률을 감소시킬 것이다. 급성 관상동맥 증후군 환자는 심혈관 사건의 재발 위험이 높으며, 실제로 30일 및 6개월 사망률이 불안정 협심증 환자에 비해(30일과 6개월에 각각 4.5%와 8.5%)에 비해 NSTEMI 환자(30일과 6개월에 각각 10.4%와 18.7%)와 STEMI(30일과 6개월에 각각 12.9%와 19.2%)에서 특히 높다(20). 또한, 당뇨병 환자는 당뇨병을 앓지 않는 환자보다 급성 관상동맥 증후군 사건 후에 사망 및 허혈성 합병증 위험이 상당히 더 큰 것으로 알려져 있다(21).
1차 효능 종점은 위약과 비교한 릭시세나티드의, 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중의 발생 및 불안정 협심증을 위한 입원에 미치는 영향을 평가하는 것이다. 발표된 데이터를 기초로 할 때, 제안된 모집단에서의 추정 심혈관 사건 비율은 급성 관상동맥 증후군 사건 후 최초 1년 이내에 대략 10%이다(22), (23), (24), (25).
본 연구의 제2의 목적은 제2형 당뇨병에서 신장병 발달의 마커인 소변 알부민 배출증(소변 알부민/크레아티닌 비율로부터 계산됨)에 미치는 릭시세나티드의 영향을 평가하는 것이다. 제2형 당뇨병 환자의 경우 증가된 심혈관 질환 사망률 발생 정도가 미세알부민뇨증 환자들에서 관찰된다는 사실이 잘 알려져 있다. 이러한 관찰은 평균 6.4년 동안 추적한 2,138명의 제2형 당뇨병 및 미세알부민뇨증 환자들을 포함한 11개의 종단적 연구의 메타 분석으로 확인되었다. 전체 교차비는 심혈관 질환의 이환율 또는 사망률의 경우 2.0(95% CI 1.4~2.7)이었고, 총 사망률의 경우 2.4(95% CI 1.8~3.1)였다(26). 최근 연구는 소변 알부민 배출의 증가는, 심지어 정상 범위 내에서도, 심혈관 질환의 더 큰 위험과도 관련이 있음을 시사한다(27), (28). 혈압 강하와 혈당 강하는 알부민뇨증의 감소뿐만 아니라 신장병 발달의 감소를 나타냈다(6), (7), (29), (30).
놀랍게도 릭시세나티드가 소변 알부민 배출증(알부민뇨증)의 진행을 감소시킴이 밝혀졌다.
메트포르민은 식이 변경에 반응하지 않는 비 인슐린 의존성 당뇨병(제2형 당뇨병) 치료에 사용되는 혈당강하제인 비구아니드이다. 메트포르민은 인슐린 민감성을 증가시키고 포도당의 장내 흡수를 감소시켜 혈당 조절을 개선한다. 메트포르민은 보통 경구로 투여된다. 그러나 비만 환자에서는 메트포르민에 의한 제2형 당뇨병 조절이 불충분할 수 있다. 따라서, 이들 환자에서 제2형 당뇨병을 조절하기 위한 추가적인 조치가 필요할 수 있다.
메트포르민은 1,1-디메틸비구아니드(CAS 번호 657-24-9)의 국제일반명칭이다.
화합물 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(릭시세나티드)는 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 효현제이며, 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 치료를 위해 개발되고 있다. 릭시세나티드는 엑센딘-4의 유도체이다. 릭시세나티드는 WO 01/04156에 서열 번호 93으로 개시되어 있다:
서열 번호 1: 릭시세나티드 (44개 아미노산)
Figure pct00001
서열 번호 2: 엑센딘 -4 (39개 아미노산)
Figure pct00002
엑센딘은 혈당 농도를 낮출 수 있는 펩티드 군이다. 릭시세나티드는 천연 엑센딘-4 서열의 C 말단 절단을 특징으로 한다. 릭시세나티드는 엑센딘-4에 존재하지 않는 6개의 C 말단 리신 잔기를 포함한다.
릭시세나티드는 des-38-프롤린-엑센딘-4(헬로더마 서스펙텀(Heloderma suspectum))-(1-39)-펩티딜펜타-L-리실-L-리신아미드(CAS 번호 320367-13-3)라고도 지칭된다.
본 발명의 양태는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률의 감소에 있어서의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용이다.
특히, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자의 30일 또는/및 6개월 사망률의 감소에 사용된다.
특히, 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률의 감소는 심혈관 사건, 더욱 상세하게는, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건 후 1년 이내의, 심혈관 사건의 위험 감소를 포함한다.
본 발명에서, 이러한 심혈관 사건은 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 관상동맥 재개통술을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 이러한 심혈관 사건은 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 또는/및 비 치명적 심부전을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 이러한 심혈관 사건은 주요 유해 심혈관 사건(MACE)일 수 있다. 주요 유해 심혈관 사건은 심혈관 질환으로 인한 사망(CV 사망), 비 치명적 심근경색증(비 치명적 MI) 및 비 치명적 뇌졸중 중 하나일 수 있다.
본 발명에 따르면, 이러한 심혈관 사건의 위험은 예를 들어, 1년의 기간 동안, 예상되는 심혈관 사건의 비율로 표현될 수 있다.
특히, 본 발명에 따라 치료되는 제2형 당뇨병 환자는 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 개시 전 1개월 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 5개월 이내, 또는 6개월 이내에, 또는 치료 개시 시에 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험했다. 본 발명에 따라 치료되는 제2형 당뇨병 환자는 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 개시 전 6개월 이내에 또는 치료 개시 시에 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 것이 바람직하다.
특히, 본 발명에 따른 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 개시 전 1개월 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 5개월 이내, 또는 6개월 이내에, 또는 치료 개시 시에 진단된 바 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 자발성 급성 관상동맥 증후군 사건일 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 ST 분절 상승 심근경색증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 ST 분절 비 상승 심근경색증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 불안정 협심증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 ST 분절 상승 심근경색증, ST 분절 비 상승 심근경색증 및 불안정 협심증으로 이루어진 군으로부터 선택된 한 사건을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 바이오마커로 증명된 급성 관상동맥 증후군 사건 또는 바이오마커 양성 급성 관상동맥 증후군 사건(ACS 사건)일 수 있다. 이러한 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 적어도 하나의 심장 바이오마커, 예컨대, 트로포닌 또는/및 CK-MB의 양성 진단과 관련된 급성 관상동맥 증후군 사건일 수 있다. 특히, 적어도 하나의 심장 바이오마커, 특히, 트로포닌 또는/및 CK-MB의 정상 참고 범위를 넘는 상승이 있어야 한다.
본 발명에 따르면, 이러한 급성 관상동맥 증후군 사건은 뉴욕심장학회(New York Heart Association, NYHA)에 따른 등급(class) I, II, III 또는 IV의 급성 관상동맥 증후군 사건일 수 있다. 이 분류는 당업자에게 공지되어 있다. 뉴욕심장학회에 따른 등급 I 내지 IV의 급성 관상동맥 증후군 사건의 개시 내용은 예를 들어, "The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9th ed. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1994:253~256" 및 http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/ByPublicationDate/PreviousYears/Classification-of-Functional-Capacity-and-Objective-Assessment_UCM_423811_Article.jsp#.VipEmbfhA3E에서 찾을 수 있다.
뉴욕심장학회에 따른 등급 I 내지 IV의 급성 관상동맥 증후군 사건은 다음과 같이 정의할 수 있다:
Figure pct00003
본 발명에 따르면, 이러한 급성 관상동맥 증후군 사건은 캐나다심혈관학회(Canadian Cardiovascular Society)에 따른 등급 I, II, III 또는 IV의 협심증일 수도 있다. 이 분류는 당업자에게 공지되어 있다. 캐나다심혈관학회에 따른 등급 I 내지 IV의 협심증에 대한 개시 내용은 Campeau Lucien, Grading of Angina Pectoris. Circulation, 1976; 54:522~3 및 http://www.sscts.org/pages/classificationanginaccs.aspx에서 볼 수 있다.
캐나다심혈관학회에 따른 등급 I 내지 IV의 협심증은 단계(grade) I 내지 IV의 협심증으로도 지칭될 수 있다.
캐나다심혈관학회에 따른 등급 I 내지 IV의 협심증은 다음과 같이 정의할 수 있다:
등급 I: 걷기와 계단 오르기 같은 일상적인 신체 활동은 협심증을 유발하지 않는다. 일을 하거나 놀이를 할 때 격렬하거나 신속하거나 장시간의 격심한 활동 시 협심증.
등급 II: 일상적인 활동의 약간의 제한. 빠르게 걷기 또는 빠르게 계단 오르기, 오르막 걷기, 식사 후, 또는 춥거나 바람이 불거나 감정적 스트레스 하에서, 또는 깨어난 후 몇 시간 동안만 걷기 또는 계단 오르기. 평지에서 두 블록을 초과하여 걷기 및 정상적인 속도와 정상적인 조건에서 한 줄이 넘는 일반 계단 오르기.
등급 III: 일상적인 신체 활동의 현저한 제한. 평지에서 한두 블록 걷기 및 정상 상태와 정상적인 속도에서 한 줄 계단 오르기
등급 IV: 불편 없이 임의의 신체 활동을 수행할 수 없음. 안정 시에 협심증이 있을 수 있다. 캐나다심혈관학회의 등급 IV에는 네 개의 하위군이 있다. A군 내지 D군:
A: 병원 입원됨, 대단히 적극적인 의학 요법으로 상대적으로 무증상이 되며, 외래 환자로 관리될 수 있음.
B: 병원 입원됨, 대단히 적극적인 의학 요법에도 불구하고 지속적으로 협심증을 앓으며, 안전하게 퇴원할 수 없지만, 정맥 내 니트로글리세린은 필요하지 않음.
C: 병원 입원되며, 정맥 내 니트로글리세린을 포함한 최대 의학 요법은 증상을 조절할 수 없음.
D: 환자가 쇼크를 일으킴.
본 설명에 사용된 "적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건"은 환자가 경험했던 최초의 급성 관상동맥 증후군일 수 있는 급성 관상동맥 증후군 사건을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따라 치료되는 환자는 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 관상동맥 재개통술의 위험이 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따라 치료되는 환자는 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 또는/및 비 치명적 심부전의 위험이 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 혈관 재개통술의 위험을 치료하기 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 제2형 당뇨병 환자는 본 설명에 기술된 환자일 수 있다. 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 또는/및 비 치명적 심부전의 위험을 치료하기 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 제2형 당뇨병 환자는 본 설명에 기술된 환자일 수 있다. 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건일 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 혈관 재개통술의 위험의 치료는 심혈관 질환의 이환율 또는/및 심혈관 질환의 사망률을 감소시킨다.
특히, 본 발명에 따른 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 또는/및 비 치명적 심부전의 위험의 치료는 심혈관 질환의 이환율 또는/및 심혈관 질환의 사망률을 감소시킨다.
본 발명에 따르면, 이러한 혈관 재개통술은 경피 관상동맥 중재 또는 관상동맥 우회술일 수 있다.
본 발명에 따른 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료는 hs-CRP, BNP 또는/및 NT-프로BNP의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 hs-CRP, BNP 또는/및 NT-프로BNP의 혈장 농도 감소를 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명에 따르면, 제2형 당뇨병 환자는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건 전에 심혈관 질환 이력을 가질 수 있다. 특히, 이러한 심혈관 질환 이력은 관상동맥 심장 질환, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환 및 심장 부정맥 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명에 따르면, 제2형 당뇨병 환자는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건 전에 심혈관 질환으로 진단 받은 바 있는 환자일 수 있다. 이러한 심혈관 질환은 관상동맥 심장 질환, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환 및 심장 부정맥 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 설명에 기술된 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증의 진행을 감소시킬 수 있다. 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)은 두 치료군에서 증가했다(릭시세나티드군과 위약군의 경우, 기저선으로부터 각각 24%와 34%의 변화). 놀랍게도, 위약군과 비교하여 릭시세나티드군에서 더 적은 증가가 관찰되었다(UACR의 기저선으로부터의 퍼센트 변화에 있어서 릭시세나티드 대 위약 사이의 차이는 -0.10%였고, 95% CI:-0.17, -0.03이었다). 따라서, 릭시세나티드는 제2형 당뇨병 환자, 특히 본 설명에 기술된 제2형 당뇨병 환자에서 알부민뇨증이 악화되는 것을 감소시킬 수 있다. 본 설명에 기술된 제2형 당뇨병 환자는 ≥30 내지 <300 mg/g의 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)을 나타내는 미세알부민뇨증을 앓을 수 있거나, 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이, ≥300 mg/g의 소변 알부민 대 크레아티닌을 나타내는 거대알부민뇨증을 앓을 수 있다. 또한, 이러한 환자는 ≥60 내지 <90 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 경등 신장 손상, 또는 ≥30 내지 <60 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 중등 신장 손상, 또는 >15 내지 <30 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 중증 신장 손상을 앓을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 설명에 기술된 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증 감소를 위한, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
또한, 릭시세나티드는 본 설명에 기술된 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증의 진행 감소를 위해 사용될 수 있다.
소변 알부민 배출증은 알부민뇨증이라고도 지칭된다.
알부민뇨증을 앓는 제2형 당뇨병 환자는 본 설명에 기술된 환자일 수 있다. 특히, 소변 알부민 배출증을 앓는 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험했을 수 있다.
특히, 이러한 환자는 ≥30 내지 <300 mg/g의 소변 알부민 대 크레아티닌 비율을 나타내는 미세알부민뇨증을 앓고 있거나, 이러한 환자는 ≥300 mg/g의 소변 알부민 대 크레아티닌 비율을 나타내는 거대알부민뇨증을 앓고 있다.
특히, 이러한 환자는 ≥60 내지 <90 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 경등 신장 손상을 앓고 있거나, 이러한 환자는 ≥30 내지 <60 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 중등 신장 손상을 앓고 있거나, 이러한 환자는 >15 내지 <30 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 중증 신장 손상을 앓고 있다.
본 발명에 따라 치료되는 제2형 당뇨병을 앓는 환자는 비만일 수 있다. 체질량 지수가 적어도 30 kg/m2인 경우, 환자는 비만으로 간주될 수 있다. 본 발명에서, 비만 환자는 적어도 30 kg/m2　또는 적어도 31 kg/m2의 체질량 지수를 나타낼 수 있다. 이러한 환자가 적어도 31 kg/m2의 체질량 지수를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 치료되는 제2형 당뇨병을 앓는 환자는 바람직하게는 항당뇨병 치료, 예를 들어, 인슐린 또는/및 관련된 화합물에 의해, 또는/및 한 개 이상의 경구 항당뇨 화합물, 예컨대, 메트포르민, 설포닐우레아 또는/및 글리니드에 의한 항당뇨병 치료를 받지 않는다.
본 발명에 따르면, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
(i) 메트포르민 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(ii) 인슐린 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(iii) 글리니드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
또는/및
(iv) 설포닐우레아 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
과 조합하여 투여될 수 있다.
릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여되는 인슐린은 사전에 혼합된, 빠르게 작용하는 인슐린, 또는 일반적인 인슐린일 수 있다.
본 발명에 따라 치료되는 환자는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 대상자일 수 있는데, 이때, 제2형 당뇨병은 특히, 본 발명에 따른 치료의 개시 전에
(a) 메트포르민 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(b) 인슐린 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(c) 글리니드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
또는/및
(d) 설포닐우레아 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
으로의 치료에 의해 적절히 조절되지 않는다.
특히, 이러한 제2형 당뇨병은 특히 본 발명에 따른 치료의 개시 전에
(a) 메트포르민 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(b) 인슐린 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(c) 글리니드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
또는
(d) 설포닐우레아 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
으로의 단독요법으로 적절히 조절되지 않는다.
본 발명에서, 위에 기재한 바와 같이, 화합물 (a), (b), (c) 또는/및 (d)로의 치료에 의해, 또는 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)로의 단독요법으로 "적절히 조절되지 않는"은 특히, 이러한 치료가 당뇨병의 증상을 제거하기에 충분하지 않음을 의미한다. 더욱 구체적으로는, 위에 기재한 바와 같이, 화합물 (a), (b), (c) 또는/및 (d)로의 치료에 의해, 또는 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)로의 단독요법으로 "적절히 조절되지 않는"은 환자가 예를 들어, HbA1c 값 또는/및 공복 혈장 포도당 농도의 관점에서 정상 혈당값에 이르지 않음을 의미한다.
위에 기재한 바와 같이, 용어 화합물 (a), (b), (c) 또는/및 (d)로의 치료에 의해, 또는 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)로의 단독요법으로 "적절히 조절되지 않는"은 특히 본 발명에 따른 치료 전의 기간과 관련이 있다. 위에 기재한 바와 같이 화합물 (a), (b), (c) 또는/및 (d)로의 치료가 제2형 당뇨병을 적절히 조절하는지는 본 발명에 따른 치료 전에 진단될 수 있다. 예를 들어, 그러한 진단은 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 본 발명의 치료 전 1개월 이내, 2개월 이내, 또는 3개월 이내에 수행될 수 있다.
특히, 제2형 당뇨병 환자는 본 발명에 따른 치료 개시 전에 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 받지 않는다.
본 발명에서, 정상 혈당값은 특히 (3.3 내지 7.8 mmol/L에 상응하는) 60 ~ 140 mg/dl의 혈중 포도당 농도이다.
제2형 당뇨병 진단 기준은
- 공복 혈장 포도당 농도(FPG)가 ≥ 7.0 mmol/L(126 mg/dl), 또는
- 물에 용해된 75 g 당량의 무수 포도당을 함유하는 포도당 부하를 이용하여 세계보건기구(Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. WHO/NCD/NCS/99.2. Geneva; 1999)가 기술한 바에 따라 수행한, 도전 후(post challenge) 혈장 포도당 농도가 > 11.1 mmol/L(200 mg/dl), 또는
- ≥ 6.5%의 HbA1c 값, 또는
- 당뇨병 증상 및 평상시 혈장 포도당 ≥ 200 mg/dl(11.1 mmol/L)
를 포함한다.
이들 기준은 소아 및 청소년 당뇨에 대한 글로벌 IDF/ISPAD 지침(International Diabetes Federation, ISBN 2-930229-72-1)에 기술되어 있다.
제2형 당뇨병의 진단은 단일 혈장 포도당 농도를 기초로 해서는 안 된다. 진단은 공복 및/또는 식후 혈중 포도당 수준 및/또는 경구 포도당 내성 시험과 함께 지속적인 관찰을 필요로 할 수 있다.
크레이그(Craig, Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4~17)에 따르면, 공복 혈장 포도당(FPG)을 다음과 같이 분류할 수 있다:
- FPG < 5.6 mmol/L (100 mg/dL) = 정상 공복 포도당 농도.
- FPG 5.6 내지 6.9 mmol/L (100~125 mg/dL) = 손상된 공복 포도당 농도.
- FPG ≥ 7.0 mmol/L (126 mg/dL) = 당뇨병 잠정 진단(진단은 위에 기술된 바와 같이 확정되어야 한다).
손상된 포도당 내성(IGT) 및 손상된 공복 포도당 농도(IFG)는 정상 포도당 항상성과 당뇨병 사이의 탄수화물 대사 장애의 자연적인 이력에 있어서 중간 단계이다.
본 발명에서, 정상 혈당성의 포도당 농도는 본 설명에 기술된 바와 같은 손상된 포도당 농도를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 공복 혈장 포도당의 정상 혈당값은 특히 < 5.6 mmol/L 또는 < 7.0 mmol/L의 혈중 포도당 농도이다.
본 발명에 따른 치료에 의해, 제2형 당뇨병의 적절한 조절은 메트포르민 단독요법, 예를 들어, 적어도 3개월 동안 적어도 1.0 g/일 용량의 메트포르민 또는 적어도 1.5 g/일의 메트포르민, 또는/및 적어도 3개월 동안 최대 2.0 g/일 용량의 메트포르민으로 적절히 조절되지 않은 환자에서 달성될 수 있다.
본 발명에서, 치료되는 제2형 당뇨병 환자는 7% 내지 10% 범위의 HbA1c 값을 나타낼 수 있다. 특히, 치료되는 환자는 더욱 구체적으로는 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료의 개시 전에 적어도 약 7%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 7.6%, 적어도 약 7.7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 8.5%, 또는 적어도 약 9%의 HbA1c　값을 나타낼 수 있다. 이들 HbA1c 값은 정상 혈당값을 초과한다.
본 발명에서, 치료되는 제2형 당뇨병 환자는
(a) 메트포르민 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(b) 인슐린 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(c) 글리니드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
또는/및
(d) 설포닐우레아 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
으로 치료되는 경우, 또는 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택된 화합물을 이용한 단독요법으로 치료되는 경우, 7% 내지 10% 범위의 HbA1c 값, 또는 적어도 약 7%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 7.6%, 적어도 약 7.7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 8.5%, 또는 적어도 약 9%의 HbA1c　값을 나타낼 수 있다. 특히, 이러한 환자가 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 본 발명에 따른 치료의 개시 전에, 화합물 (a), (b), (c) 또는/및 (d)를 이용한 치료, 또는 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)를 이용한 단독요법에 의해 이러한 값을 나타낼 수 있으며, 이는 제2형 당뇨병이 적절히 조절되지 않음을 나타낸다.
특히, 메트포르민 단독요법을 (특히, 본 발명에 따른 요법의 개시 전에) 받는 환자는 7% 내지 10% 범위의 HbA1c 값을 나타낼 수 있다. 특히, 메트포르민 단독요법을 받는 환자는 적어도 약 7%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 7.6%, 적어도 약 7.7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 8.5%, 또는 적어도 약 9%의 HAb1c 값을 나타낼 수 있으며, 이는 제2형 당뇨병이 메트포르민 단독요법에 의해 적절히 조절되지 않음을 나타낸다.
본 발명에서, 치료되는 제2형 당뇨병 환자는 특히 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료의 개시 전에 적어도 8 mmol/L 또는 적어도 8.5 mmol/L의 공복 혈장 포도당 농도를 나타낼 수 있다. 이들 혈장 포도당 농도는 정상 혈당 농도를 초과한다.
본 발명에서, 치료되는 제2형 당뇨병 환자는
(a) 메트포르민 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(b) 인슐린 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
(c) 글리니드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
또는/및
(d) 설포닐우레아 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
으로 치료되거나, 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택된 화합물을 이용한 단독요법으로 치료되는 경우, 적어도 8 mmol/L 또는 적어도 8.5 mmol/L의 공복 혈장 포도당 농도를 나타낼 수 있다. 특히, 이러한 환자는 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 본 발명에 따른 치료의 개시 전에 화합물 (a), (b), (c) 또는/및 (d)를 이용한 치료, 또는 화합물 (a), (b), (c) 또는 (d)를 이용한 단독요법에 의해 이러한 공복 혈장 포도당 농도를 나타낼 수 있으며, 이는 제2형 당뇨병이 적절히 조절되지 않음을 나타낸다.
특히, 메트포르민 단독요법을 (특히 본 발명에 따른 요법의 개시 전에) 받는 환자는 적어도 8 mmol/L, 또는 적어도 8.5 mmol/L의 공복 혈장 포도당 농도를 나타낼 수 있으며, 이는 제2형 당뇨병이 메트포르민 단독요법에 의해 적절히 조절되지 않음을 나타낸다.
본 발명에서, 치료되는 제2형 당뇨병 환자는 연령이 적어도 60세일 수 있다.
본 발명에서, 메트포르민은 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 당업자는 메트포르민의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염을 알고 있다.
본 발명에서, 메트포르민은 시판 허가 조건에 부합되게, 일반적으로 공지된 메트포르민의 투여 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 메트포르민은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 특히, 본 설명에 개시된 치료법 개시 전에 적용되는 메트포르민 용량은 본 설명에 개시된 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합 시에 계속된다.
본 발명에서, 메트포르민은 경구로 투여될 수 있다. 당업자는 경구 투여에 의해 제2형 당뇨병의 치료에 적합한 메트포르민의 제형을 알고 있다. 메트포르민은 치료 효과를 유도하기에 충분한 양으로, 이를 필요로 하는 환자에 투여될 수 있다. 메트포르민은 적어도 1.0 g/일 또는 적어도 1.5 g/일의 용량으로 투여될 수 있다. 메트포르민은 최대 2.0 g/일의 용량으로 투여될 수 있다. 1일 메트포르민 용량은 2회 또는 3회의 별도의 용량으로 나뉠 수 있다. 경구 투여를 위해, 메트포르민은 정제 또는 환제와 같은 고체 투여 형태로 제형화될 수 있다. 메트포르민은 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 또는/및 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.
본 발명에서, 릭시세나티드 또는/및 약학적으로 허용 가능한 염은 메트포르민 투여에 대해 부가 치료법으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "부가", "부가 치료" 및 "부가 치료법"은 본 설명에 기술된 바와 같이, 경구 항당뇨병약, 특히, 메트포르민 및 릭시세나티드를 이용한 본 발명에 따른 치료에 관한 것이다. 이러한 경구 항당뇨병약, 특히 메트포르민, 그리고 릭시세나티드 각각은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 경구 항당뇨병약, 특히 메트포르민, 그리고 릭시세나티드는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구로 투여될 수 있고, 릭시세나티드는 비경구적으로 투여될 수 있다.
특히, "부가", "부가 치료" 및 "부가 치료법"은 본 설명에 개시된 바와 같이 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료의 개시 전에 투여된 경구 항당뇨병약, 특히 메트포르민의 용량이 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 조합 시에 계속됨을 의미한다.
본 발명에서, 릭시세나티드는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 당업자는 릭시세나티드의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염을 알고 있다. 본 발명에 이용되는 바람직한 릭시세나티드의 약학적으로 허용 가능한 염은 릭시세나티드의 아세트산염이다.
본 발명에서, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 필요로 하는 환자에 치료 효과를 유발하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 또는/및 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.
릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비경구적으로 예컨대, (근육 내 또는 피하 주사에 의한 것과 같은) 주사에 의해 투여될 수 있다. 적절한 주사 장치, 예컨대, 활성 성분을 포함하는 카트리지 및 주사 바늘을 포함하는 소위 "펜"이 알려져 있다. 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 양으로, 예를 들어, 용량당 5 μg 내지 10 μg, 또는 용량당 5 μg 내지 20 μg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 10 μg 또는 5 내지 20 μg 범위의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 1회 주사로 투여될 수 있다. 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아침식사 약 30분 또는 1시간 전에 투여될 수 있다.
본 발명에서, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 액체 조성물 내에 제공될 수 있는데, 액체 조성물은 바람직하게는 수성 제형이다. 이러한 액체 조성물은 비경구 투여, 특히 주사에 적합한 것이 바람직하다. 당업자는 그러한 릭시세나티드의 액체 조성물을 알고 있다. 본 발명의 액체 조성물은 산성 또는 생리적 pH를 나타낼 수 있다. 산성 pH는 바람직하게는 pH 1 ~ 6.8, pH 3.5 ~ 6.8, 또는 pH 3.5 ~ 5의 범위이다. 생리적 pH는 바람직하게는 pH 2.5 ~ 8.5, pH 4.0 ~ 8.5, 또는 pH 6.0 ~ 8.5의 범위이다. pH는 약학적으로 허용 가능한 묽은 산(전형적으로 HCl) 또는 약학적으로 허용 가능한 묽은 염기(전형적으로 NaOH)에 의해 조정할 수 있다.
릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 조성물은 적절한 보존제를 포함할 수 있다. 적절한 보존제는 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올 및 p-하이드록시벤조산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 m-크레졸이다.
릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 조성물은 등장화제를 포함할 수 있다. 적절한 등장화제는 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 포도당, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 함유 화합물, 예를 들면, CaCl2로부터 선택될 수 있다. 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨 및 포도당의 농도는 100 ~ 250 mM의 범위일 수 있다. NaCl의 농도는 150 mM 이하일 수 있다. 바람직한 등장화제는 글리세롤이다.
릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액체 조성물은 0.5 μg/mL 내지 20 μg/mL, 바람직하게는 1 μg/ml 내지 5 μg/ml의 메티오닌을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 액체 조성물은 L-메티오닌을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률 감소를 위한 방법으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 심혈관 질환 이환율, 심혈관 질환 사망률 및 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 바와 같이 정의된다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같은 제2형 당뇨병 환자이다.
본 발명의 추가적인 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 혈관 재개통술의 위험을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다.
본 발명의 추가적인 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 또는/및 비 치명적 심부전의 위험을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다.
본 발명의 추가적인 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 hs-CRP, BNP 또는/및 NT-프로BNP의 혈장 농도를 감소시키는 방법으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다.
본 발명의 추가적인 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증을 감소시키는 방법으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다. 특히, 이러한 환자는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 바 있다. 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 바와 같은 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건이다. 특히, 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 알부민뇨증 또는/및 신장 손상을 앓고 있을 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증의 진행을 감소시키는 방법으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다. 특히, 이러한 환자는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 바 있다. 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 바와 같은 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건이다. 특히, 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 알부민뇨증 또는/및 신장 손상을 앓고 있을 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률 감소용 의약 제조를 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 심혈관 질환 이환율, 심혈관 질환 사망률 및 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 바와 같이 정의된다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다. 특히, 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 알부민뇨증 또는/및 신장 손상을 앓고 있을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 혈관 재개통술의 위험 치료용 의약 제조를 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다.
본 발명의 또 다른 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 또는/및 비 치명적 심부전의 위험 치료용 의약 제조를 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다.
본 발명의 또 다른 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 hs-CRP, BNP 또는/및 NT-프로BNP의 혈장 농도 감소용 의약 제조를 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다.
본 발명의 추가적인 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증 감소용 의약 제조를 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다. 특히, 이러한 환자는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 바 있다. 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 바와 같은 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건이다. 특히, 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 알부민뇨증 또는/및 신장 손상을 앓고 있을 수 있다.
본 설명의 추가적인 양태는 제2형 당뇨병 환자에서 소변 알부민 배출증 진행 감소용 의약 제조를 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자이다. 특히, 이러한 환자는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 바 있다. 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 본 설명에 기술된 바와 같은 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건이다. 특히, 이러한 환자는 본 설명에 기술된 바와 같이 알부민뇨증 또는/및 신장 손상을 앓고 있을 수 있다.
참고문헌
1. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782~87.
2. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995~2025. Prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care 1998; 21: 1414~31.
3. Williams G, Pickup JC. Macrovascular disease in Diabetes. In handbook of Diabetes. 2nd ed. Williams G, Pickup JC, Eds. Oxford, UK, Blackwell Science 1999; 151~58.
4. Khaw K-T, Wareham N, Luben R, et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European Prospective Investigation of cancer and Nutrition (EPICNorfolk). BMJ 2001; 322: 15~18.
5. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977~86.
6. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854~65.
7. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837~53.
8. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B: Medical Management of Hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2009; 32: 193~203.
9. Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 2294~303.
10. Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353:2643~5.
11. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545~59.
12. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560~72.
13. Abraira C, Duckworth WC, Moritz T: Glycaemic separation and risk factor control in the Veterans Affairs Diabetes Trial: an interim report. Diabetes Obes Metab 2009; 11 (2): 150~56. Epub 2008 Jul 29.
14. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2009; 373: 1765~72.
15. Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, Thethi TK, Reynolds K, He J. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2009; 151: 394~403.
17. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. The Lancet 2006; 368: 1696~705.
18. Weir GC. Glucagon-like peptide-1 (7-37) actions on endocrine pancreas. Diabetes 1989; 38:338~42.
19. Park CW, Kim HW, Ko SH, Lim JH, Ryu GR, Chung HW, Han SW, Shin SJ, Bang BK, Breyer MD, Chang YS. J Am Soc Nephrol 2007; 18(4): 1227~38.
20. Das R, Kilcullen N, Morell C, Robinson MB, Barth JH, Hall AS. The British Cardiac Society Working group definition of myocardial infarction: implications for practice. Heart 2006; 92(1): 21~6.
21. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 287: 2570~81.
22. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader D J, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, and Skene AM, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction Investigators*. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004; 350(15):1495~504.
23. De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, Rouleau JL,Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E, A to Z Investigators. Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: 1307~16.
24. Wiviott SD., Braunwald E, Angiolillo D J, Meisel S, Dalby AJ, Verheugt FWA, Goodman SG, Corbalan R, Purdy DA, Murphy SA, McCabe CH, Antman EM; for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater Clinical Benefit of More Intensive Oral Antiplatelet Therapy With Prasugrel in Patients With Diabetes Mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008; 118: 1626~36.
25. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345 (7): 494~502. Erratum in: N Engl J Med 2001 Dec 6; 345(23): 1716. N Engl J Med 2001 Nov 15; 345(20): 1506.
26. Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulindependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch Intern Med 1997; 157: 1413~8.
27. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, Zinman B, Dinneen SF, Hoogwerf B, Halle JP, Young J, Rashkow A, Joyce C, Nawaz S, Yusuf S, the HOPE Study Investigators. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failurein diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001; 286: 421~6.
28. Forman JP, Fisher ND, Schopick EL, Curhan GC. Higher levels of albuminuria within the normal range predict incident hypertension. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1983~8.
29. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). BMJ 1998; 317: 703~13.
30. Zoungas S, De Galan BE, Ninomiya T, Grobbee D, Hamet P, Heller S, MacMahon S, Marre M, Neal B, Patel A, Woodward M, Chalmers J, on behalf of the ADVANCE collaborative group*. Combined Effects of Routine Blood Pressure Lowering and Intensive Glucose Control on Macrovascular and Microvascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. New results from the ADVANCE trial. Diabetes Care 2009; 32: 2068~74.
31. Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95). http ://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ich/028695en.pdf.
32. Standardized Definitions for Cardiovascular Outcomes Trials: Draft Recommendations. Division of Metabolism and Endocrinology Products. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). July 22, 2009.
33. Spertus JA, Winder JA, Dewhurst TA, Deyo RA, Fihn SD. Monitoring the quality of life in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol. 1994;74:1240~1244.
34. Spertus JA, Winder JA, Dewhurst TA, Deyo RA, Prodzinski J, McDonell M, Fihn SD. Development and evaluation of the Seattle Anginal Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1995;25:333~341 .
35. Spertus JA, Jones P, McDonell M, Fan V, Fihn SD. Health status predicts long-term outcome in outpatients with coronary disease. Circulation. 2002;106:43~49.
36. Brazier J, Jones N, Kind P. Testing the validity of the Euroqol and comparing it with the SF-36 health survey questionnaire. Qual Life Res 1993; 2(3): 169~180.
37. Nowels D, McGloin J, Westfall JM, Holcomb S. Validation of the EQ-5D quality of life instrument in patients after myocardial infarction. Qual Life Res 2005; 14(1):95-105.
38. EuroQol--a new facility for the measurement of health-related quality of life. The EuroQol Group. Health policy (Amsterdam, Netherlands) 1990; 16(3): 199~208.
39. Dolan P. Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care 1997; 35(11):1095~1108.
40. Shaw JW, Johnson JA, Coons SJ. US valuation of the EQ-5D health states: development and testing of the D1 valuation model. Med Care 2005; 43(3):203~220.
41. Juniper EF, Guyatt GH, Willan A, Griffith LE. Determining a minimal important change in a disease-specific quality of life questionnaire. J Clin Epidemiol 1994;47:81~7.
42. K. Meadows, N. Steen, E. McColl, M. Eccles, C. Shiels, J. Hewison, et al., The diabetes health profile (DHP): a new instrument for assessing the psychosocial profile of insulin requiring patients: development and psychometric evaluation, Qual. Life Res. 5 (1996) 242~254.
43. K.A. Meadows, C. Abrams, A. Sandbaek, Adaptation of the diabetes health profile (DHP-1) for use with patients with Type 2 diabetes mellitus: psychometric evaluation and cross-cultural comparison, Diabet. Med. 17 (2000) 572~580.
본 발명을 다음의 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명한다:
도 1 - 1차 CV 종점의 카플란 마이어(Kaplan-Meier) 누적 곡선(심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 뇌졸중, 또는 불안정 협심증을 위한 입원의 복합의 최초 발생까지의 시간) - ITT 모집단. CAC가 양성으로 판정한 사건만 포함한 것이다.
도 2 - 숲 그림(forest plot): 1차 종점의 각각의 개별적인 심혈관 사건의 분석 - ITT 모집단. CV: 심혈관 질환, MI: 심근경색증, HR: 위험 비율, CI: 신뢰 구간. CAC가 양성으로 판정한 사건만 포함한 것이다.
도 3 - 숲 그림: 2차 종점의 각각의 개별적인 심혈관 사건의 분석 - ITT 모집단. MACE 플러스: 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증을 위한 입원의 복합. CV: 심혈관 질환, MI: 심근경색증, HR: 위험 비율, CI: 신뢰 구간. CAC가 양성으로 판정한 사건만 포함한 것이다.
도 4 - 예정된 방문 시의 평균 HbA1c(%)의 도표 - ITT 모집단. SC: 스크리닝, BL: 기저선. 각 군에서 측정값이 있는 적어도 30명의 환자가 있는 방문만 제시하였다.
실시예
급성 관상동맥 증후군 사건 이후 제2형 당뇨병 환자에서 릭시세나티드를 이용한 치료 중의 심혈관 결과를 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검 , 위약 대조, 병행군 , 다기관 연구
1. 약어
ACS: 급성 관상동맥 증후군
AE: 유해 사건
ANCOVA: 공분산 분석
BMI: 체질량 지수
CAC: 심혈관 사건 판정 위원회
CI: 신뢰 구간
CV: 심혈관
EOS: 연구 종료
GFR: 사구체 여과율
MACE: 주요 심혈관 유해 사건
MI: 심근경색증
PSAC: 췌장 안전성 평가 위원회
QD: 1일 1회
T2DM: 제2형 당뇨병
TEAE: 치료 유발성 유해 사건
UACR: 소변 알부민/크레아티닌 비율
2. 개요
연구 제목: 급성 관상동맥 증후군 사건 이후 제2형 당뇨병 환자에서 릭시세나티드를 이용한 치료 중의 심혈관 결과를 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군, 다기관 연구
연구 센터: 다기관: 49개국의 888개 센터
개발 단계: 3상
목적:
1차 목적: 최근에 자발성, 바이오마커 양성 급성 관상동맥 증후군(ACS) 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자에서 위약에 비해 릭시세나티드가 심혈관(CV) 질환 이환율 및 사망률(CV 사망, 비 치명적 심근경색증[MI], 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증을 위한 입원의 복합 종점)을 감소시킬 수 있음을 증명하기 위함.
방법론: 제2형 당뇨병(T2DM) 성인 환자에서 수행된 이중 맹검, 위약 대조, 1:1 무작위화, 2개 군, 병행군, 다국적, 3상 연구.
환자 수: 예상 환자 수 6000명
무작위화된 환자 수: 6068명
치료된 환자 수: 6063명
평가된 환자 수: 효능: 6068명
안전성: 6063명
진단 및 포함 기준:
스크리닝 전 180일 이내에 ST 분절 상승 심근경색증 또는 ST 분절 비 상승 심근경색증 또는 불안정 협심증으로 이루어진, 바이오마커로 증명된 자발성 ACS 사건을 경험한, 세계보건기구 기준에 따른 T2DM의 이력이 있는 환자.
연구 치료
임상시험 의약품: AVE0010/ 릭시세나티드
제형:
대조 약물: 부피를 대응시킨 위약, 3-mL 수용액(카트리지 내)
활성 약물: 활성 성분 300 μg(즉, 100 μg/mL), 글리세롤, 아세트산 나트륨 3수화물, 메티오닌, 메타-크레졸, HCL/NaOH 및 주사용수를 함유하는, 3-mL (카트리지 내) 수용액.
투여 경로: 피하 주사
용량 계획: 출발 용량은 2주 동안 1일 1회(QD) 10 μg이었다. 그 다음, 안전성 및 내약성이 허용하면 나머지 치료 기간 동안 용량을 20 μg QD의 유지 용량으로 증가시켰다. 환자가 20 μg 또는 15 μg QD를 견디지 못했다면 IMP 용량을 15 μg 또는 10 μg QD로 하향 적정할 수 있다. IMP는 아침에 아침식사 전 1시간 이내에 투여하였다. 그러나 환자가 유해 사건(예컨대, 메스꺼움 또는 구토) 또는 아침 투약을 어렵게 하는 기타 상태를 겪었다면, 임상시험담당자는 투약 시간을 저녁(저녁식사 전 1시간 이내)으로 바꿀 수 있었다.
비 임상시험용 의약품: 어떠한 배경 항당뇨 의약품도 연구 프로토콜에 명시하지 않았다. 환자는 당뇨병 치료를 위한 약물 요법을 받고 있는지에 상관없이 등록 자격이 있었다. 이중 맹검 치료 기간 동안, 혈당 관리는 임상 지침에 따라 임상시험담당자의 판단에 맡겨졌다. 임상시험담당자는 적절한 조치, 즉, 배경 항당뇨 치료를 조정하거나 라벨링에 따라 추가적인 항당뇨 의약품을 처방하는 조치를 취할 수 있었다. 예외는 다른 GLP-1 수용체 효현제 또는 DPP-IV 억제제였는데, 이것들은 연구 전반에 걸쳐 금지되었다.
치료기간: 최종 무작위화된 환자들의 경우 적어도 10개월이고, 모든 연구 환자들의 경우 844명의 환자들이 적어도 1건의 양성으로 판정된 1차 CV 사건을 나타낼 때까지 다양한 치료 기간이었음.
관찰기간: 최소 10개월 + 2주(7+ 3일 준비기간 + 다양한 이중 맹검 치료 + 3일의 치료 후 후속기간)
평가 기준:
효능
1차 종점: 심혈관 사건 판정 위원회(CAC)가 양성으로 판정한 다음의 사건들 중 임의의 사건의 최초 발생까지의 시간: 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 MI, 비 치명적 뇌졸중, 또는 불안정 협심증을 위한 입원
2차 종점:
＊ CAC가 양성으로 판정한 다음의 사건들 중 임의의 사건의 최초 발생까지의 시간: 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 MI, 비 치명적 뇌졸중, 또는 불안정 협심증을 위한 입원, 또는 심부전을 위한 입원
＊ CAC가 양성으로 판정한 다음의 사건들 중 임의의 사건의 최초 발생까지의 시간: 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 MI, 비 치명적 뇌졸중, 또는 불안정 협심증을 위한 입원, 심부전을 위한 입원, 또는 관상동맥 재개통술
＊ 기저선으로부터 108주까지(즉, 대략 2년) 소변 알부민/크레아티닌 비율의 퍼센트 변화
안전성
안전성 분석은 유해 사건(AE), 중대한 유해 사건, 바이탈 사인 및 표준 혈액학 및 혈액 화학 실험실 값을 포함했다.
통계적 방법:
효능 종점의 분석
모든 효능 분석은 치료 중단과는 상관없이 무작위화 시에 배정된 치료군에 따라 분석한 모든 무작위화된 환자들로 정의된 ITT 모집단에 대해 수행하였다. CV 효능 종점의 분석은 심지어 연구 치료를 중단했던 환자들의 경우에도 무작위화로부터 연구 종료일까지(연구 종료일 포함) 발생하는 양성으로 판정된 CV 종점 사건을 기초로 하였다.
치료(릭시세나티드, 위약)와 지역(북아메리카, 남아메리카와 중앙 아메리카, 서유럽, 동유럽, 아프리카/근동 및 아시아/태평양)을 인자로 이용하는 콕스 비례 위험 모형을 이용하여 1차 CV 종점 사건의 최초 발생까지의 시간을 분석했다. 관련된 양측 95% 신뢰 구간(CI)을 따라 릭시세나티드와 위약 사이의 위험 비율을 추정했다. 위의 콕스 모형으로부터의 양측 95% CI의 상한계에 따라, (1) 위험 비율의 양측 95% CI의 상한계가 1.3 미만인 경우, 릭시세나티드의 허용 가능한 CV 안전성 프로파일을 확인하는 비열등성을 인정하였고, (2) 위험 비율의 양측 95% CI의 상한계가 1.0 미만인 경우, 릭시세나티드 대 위약군의 우월성을 인정하였다. 로그-순위 검정을 이용하는 p 값 또한 설명적 목적을 위해 계산하였다.
1차 효능 종점에 대해 기술한 바와 동일한 콕스 비례 위험 모형을 이용하여 두 개의 2차 복합 CV 종점을 분석하였다. 1차 CV 종점 분석에 대해 기술한 바와 동일한 콕스 모형을 이용하여 임의의 주요 유해 심혈관 사건(MACE)(즉, 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 MI, 또는 비 치명적 뇌졸중)의 최초 발생까지의 시간을 수행하였다.
고정 효과로서 치료(릭시세나티드, 위약), 지역, 기저선에서의 ACE 억제제 섭취(예 또는 아니오) 및 기저선에서의 안지오텐신 II 수용체 차단제의 섭취(예 또는 아니오)를 이용하는 공변산 분석(ANCOVA) 모형을 이용하고, 공변량으로 기저선의 소변 알부민/크레아티닌 비율을 이용하여, 기저선으로부터 108주까지의 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)의 퍼센트 변화를 ITT 모집단에서 분석하였다.
안전성 종점의 분석
이중 맹검 IMP의 최초 투여부터 이중 맹검 IMP의 마지막 투여 3일 후까지의 시간으로 정의된 치료 중 기간(on-treatment period) 동안 안전성 모집단(즉, 적어도 1건 용량의 이중 맹검 IMP를 받은 모든 무작위화된 환자들)에 대해 모든 안전성 분석을 수행하였다. 안전성 종점은 유해 사건, 임상 실험실 데이터 및 바이탈 사인을 포함했다. "심근경색증 또는 불안정 협심증을 위한 입원", "뇌졸중", "심부전을 위한 입원", 또는 "관상동맥 재개통술"의 경우, 특정 CV AE 양식에 기록된 사건은 판정 결과, 중증도, 또는 IMP와의 관련성과는 상관없이, 안전성 분석에 포함시키지 않았다. 이는 그것들이 효능 종점으로 분석되기 때문이다.
치료 중 기간 동안 기록된 의심된 췌장염 사건 및 치료 중 기간 및 치료 후 기간 동안 기록된 췌장 종양을 판정 결과를 기초로 요약하였다. 치료 중 기간과 치료 후 기간을 합한 기간 동안 전체 악성 종양 및 주요 암 유형의 하위 카테고리(갑상선, 폐, 결장직장, 유방 및 전립선)를 나타내는 환자의 수 (%)를 요약하였다.
요약:
모집단 특징:
인구통계학은 두 치료군 사이에서 균형이 잘 잡혀있었다. ITT 모집단의 평균 연령은 60세였고, 남성(69%)과 백인(75%) 환자가 더 많이 등록되었다. 환자 대부분은 비만이거나 과체중이었다(중앙값 BMI 29.4 kg/m2). 기저선의 당뇨병 상태(당뇨병 지속기간, HbA1c 및 당뇨 합병증의 발생률)는 치료군 사이에서 일반적으로 비슷했다. 자격을 갖춘 ACS의 특징들은 치료군들 사이에서 잘 대응이 되었고, 대부분의 환자들(72%)은 무작위화 전 90일 이내에 자격을 갖춘 ACS를 나타냈다. 자격을 갖춘 ACS의 가장 흔한 유형은 ST 분절 상승 MI(44%)였고, 두 군에서 약 60%의 환자가 피부를 통한 관상동맥 재개통술을 받았다.
전체 6068명의 무작위화된 환자들과 6063명의 무작위화되고 치료받은 환자들이 각각 효능 분석 및 안전성 분석에 포함되었다. 이들 가운데, 프로토콜에 명시된 연구 종료(EOS) 시의 최종 연구 방문을 수행하였거나 연구 기간 중에 사망한 환자들로 정의된 5853명의 환자들이 연구를 완료하였다. 중앙값의 IMP 노출은 릭시세나티드와 위약의 경우 각각 22.4개월과 23.3개월이었다. EOS 시, 생명 유지와 관련된 상태는 환자의 98.8%에서 이용할 수 있었다.
Figure pct00004
효능 결과:
1차 CV 종점:
― 릭시세나티드 대 위약에 대한 위험 비율은 1.017이었고, 관련된 양측 95% CI는 0.886 내지 1.168이었다. 콕스 모형으로부터 추정된 양측 95% CI의 상한계는 미리 지정한 비열등성 마진 1.3 미만이자 우월성 상한 1.0 초과였다.
― 1차 CV 종점 사건을 나타낸 환자의 백분율(릭시세나티드 및 위약의 경우, 각각 13.4%와 13.2%)뿐만 아니라, 연간 환자 100명당 발생률(릭시세나티드 및 위약의 경우, 각각 6.39와 6.31)도 치료군 간에 비슷했다.
― 무작위화로부터 릭시세나티드와 위약에 대한 최초의 1차 CV 종점 사건까지 시간의 카플란 마이어 누적 곡선은 연구 기간 대부분에 걸쳐 중첩되었다(도 1).
― 복합 종점의 개별적인 요소들의 결과는 1차 복합 종점의 분석 결과와 일치했다(표 7).
― MACE(CV 사망, 비 치명적 MI 및 비 치명적 뇌졸중)의 분석 결과(HR 1.02, 95% CI 0.887 내지 1.172)는 1차 복합 종점(MACE + 불안정 협심증을 위한 입원)의 결과와 일치했다.
2차 CV 종점: 마찬가지로, 2차 복합 CV 종점 둘 다에 대한 두 가지 치료 간의 발생률은 비슷했다.
―CV 사망, 비 치명적 MI, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증을 위한 입원, 또는 심부전을 위한 입원의 복합 종점의 릭시세나티드 대 위약에 대한 위험 비율은 0.968이었고, 관련된 양측 95% CI는 0.851 내지 1.102였다.
― CV 사망, 비 치명적 MI, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증을 위한 입원, 심부전을 위한 입원, 또는 관상동맥 재개통술의 복합 종점의 릭시세나티드 대 위약에 대한 위험 비율은 0.997이었고, 관련된 양측 95% CI는 0.895 내지 1.111이었다.
― 복합 종점의 개별적인 요소들에 대한 결과는 2차 복합 종점들의 분석과 일치했다(도 3).
소변 알부민/크레아티닌 비율: 기하 평균 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)은 기저선으로부터 108주까지 양 치료군에서 증가하였으나(릭시세나티드군과 위약군의 경우, 각각 기저선으로부터 24%와 34% 변화), 위약군과 비교하여 릭시세나티드군에서 더 적은 증가를 나타냈다(릭시세나티드 대 위약 사이의 UACR의 기저선으로부터의 퍼센트 변화의 차이는 -0.10%였다. 95% CI:-0.17, -0.03).
안전성 결과:
안전성 종점은 두 치료 사이에서 일반적으로 비슷했다:
― 적어도 1건의 치료 유발성 AE(TEAE)를 나타낸 환자의 비율은 위약군(76.6%) 대비 릭시세나티드군(80.7%)에서 숫자상으로 더 높았다.
― 위약군에서보다 릭시세나티드군에서 더 많은 환자가 IMP 중단을 초래하는 TEAE를 나타냈다(각각 7.2%와 11.4%). 이러한 불균형은 대체로, GLP-1 수용체 효현제 치료의 공지된 부작용인 메스꺼움과 구토의 TEAE가 더 높은 빈도를 나타내기 때문이었다.
― 중대한 TEAE는 릭시세나티드군에서 20.6%의 환자와 위약군에서 22.1%의 환자에서 보고되었다. 빈도는 치료 간에 일반적으로 비슷하거나 위약군에 비해 릭시세나티드군에서 숫자상으로 더 낮았다. 담낭염(급성 또는 만성)과 담석증을 포함하는 담낭 장애로 분류되는 중대한 TEAE는 예외였다(32명의 환자[1.1%] 대 19명[0.6%]).
― 모든 사망(CV-사망, 비-CV 사망, 또는 미지의 사망)의 발생률은 치료 중 기간(3.1%와 3.2%)과 연구 중 기간(7.0%와 7.4%) 동안 릭시세나티드와 위약 사이에서 비슷했다. CV 사망과 비-CV 사망의 발생률 또한 두 치료군에서 비슷했다.
― 맹검 처리된 췌장 안전성 평가 위원회(PSAC)가 판정한 바에 따른 췌장염 및 췌장암의 발생률은 릭시세나티드 치료가 위약 치료보다 더 낮았다(췌장염과 췌장암의 경우, 각각 환자 5명[0.2%] 대 8명[0.3%]과 3명[<0.1%] 대 9명[0.3%]).
― 릭시세나티드군의 환자들은 중증의 증후성 저혈당의 비율이 더 낮았으나(16건 대 37건[연간 환자 100명당 0.3 대 0.6]), 위약군의 환자와 비교할 때 더 우수한 혈당 조절을 유지하였다.
결론:
ELIXA 연구는 T2DM 및 최근의 ACS 환자에서 위약과 비교한 릭시세나티드 장기간 투여의 CV 영향을 평가하였다. 그 결과, 릭시세나티드의 장기간 CV 안전성이 증명되었다. 나아가, 릭시세나티드는 일반적으로 안전했고, 내약성이 좋았다. 어떠한 예상치 못한 안전성 문제도 확인되지 않았다.
― 인구통계학 및 질병 특징은 두 치료군 사이에서 잘 대응되었다.
― 두 치료군 모두에서 96%를 초과하는 환자들이 연구를 완료하였고, 두 치료군의 환자들의 >98%에 대해 연구 종료 시의 생명 유지와 관련된 상태가 공지되었다.
― ELIXA 연구에서, T2DM 및 높은 CV 위험을 나타내는 환자들에게 22.4개월의 중앙값 지속기간 동안 투여된 릭시세나티드는
o 위약과 비교하여 CV 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 또는 불안정 협심증을 위한 입원의 복합 1차 종점에 대해 미리 지정한 비열등성 기준을 충족했다.
o 복합 1차 CV 종점을 감소시키는 데 있어서 위약보다 나은 우월성을 증명하지 못했다.
o 심부전을 위한 입원을 포함한, 복합 1차 및 2차 CV 종점의 개별적인 요소들에 대해 일치하는 중립적인 영향을 나타냈다.
o 알부민뇨증 악화를 감소시키는 것으로 나타났다.
o 다음과 관련이 있었다.
＊　췌장염 위험 증가 없음
＊　췌장암 위험 증가 없음
＊　중증의 증후성 저혈당의 위험 증가 없음
3. 결과
3.1 연구 환자
3.1.1 환자 책임
전 세계 49개국의 888개 연구 센터로부터 총 7719명의 환자들을 스크리닝하였다. 이들 가운데, 6068명의 환자들을 IMP를 이용한 이중 맹검 치료에 1:1로, 3034명은 위약으로, 3034명은 릭시세나티드로 무작위화하였다. 한 명을 더 무작위화하였으나, 건강보험 이전 및 책임에 관한 법(Health Insurance Portability and Accountability Act) 양식에 서명을 하지 않았기에 ITT 모집단의 6068명 환자에는 포함시키지 않았다.
무작위화된 환자들 중 다섯 명(위약군에서 2명과 릭시세나티드군에서 3명)은 IMP를 받지 않았으나, ITT 모집단의 분석에 포함시켰다.
3.1.2 연구 배치(Study disposition)
치료군별 환자 배치를 표 1에 제공하였다. "연구 완료함"의 환자 수는 프로토콜에 정의된 바와 같이 연구 종료 방문을 수행하였거나 연구 기간 동안 사망한 환자들을 포함했다. 연구 종료 시, 후원자에 의해 종결된 현장의 환자들, 후속 조치에서 상실된 환자들 및 조기에 연구에서 물러나 임상시험담당자와 추가적인 연락을 거절한 환자들을 포함한 71명의 환자들(위약의 경우 42명[1.4%], 릭시세나티드의 경우 29명[1.0%])에 대해서는 생명 유지 상태가 확보되지 않았다.
위약으로 치료받은 환자들과 비교하여 릭시세나티드로 치료받은 환자들이 수치상으로 더 많이 연구 치료를 조기에 중단하였다. 치료 중단의 가장 흔한 이유는 두 군 모두 "유해 사건"과 "환자에 의한 철회"였다.
연구 중단 비율은 치료군들 사이에서 비슷했다. 연구 중단의 주요 이유는 "환자에 의한 철회"였다.
Figure pct00005
3.1.3 인구통계학 및 기저선 특징
두 치료군 사이의 인구통계학은 균형이 잘 맞았다(표 2).
중앙값의 연령은 60세였고, 연구 모집단의 약 4분의 1은 65세 이상이었다. 남성과 백인 환자가 더 많이 연구에 등록되었다. 환자 대부분은 비만이거나 과체중이었고, 중앙값의 체질량 지수(BMI)는 29.4 kg/m2이었다.
Figure pct00006
스크리닝 또는 기저선에서의 당뇨병 특징은 일반적으로 치료군들 사이에서 잘 대응되었다(표 3. 두 군에서 약 40%의 환자들이 오래된 T2DM을 앓았다(≥10년). HbA1c 및 FPG로 나타내어지는 연구 착수 시의 혈당증은 상대적으로 조절되었고, 치료군들 사이에 균형이 잡혔다. 75% 이상의 환자들이 손상된 신장 기능을 나타냈고, 20%를 초과하는 환자들이 추정 사구체 여과율(GFR) < 60 mL/분/1.73 m2를 나타냈다. 스크리닝 시, 두 치료군들에서 대략 25%의 환자들이 미세알부민뇨증 또는 명백한 단백뇨를 나타냈다.
Figure pct00007
두 치료군에서 환자 대부분(>70%)은 무작위화 전 90일 이내에 자격을 갖춘 ACS를 나타냈다(표 4). 두 치료군에서 가장 흔한 유형의 자격을 갖춘 ACS는 ST 분절 상승 MI였고, ST 분절 비 상승 MI가 그 뒤를 이었다. 20% 미만의 환자들은 불안정 협심증을 경험했다. 각 치료군에서 동일한 백분율의 환자들(61%)이 연구에 참여하기 전에 ACS 치료를 위한 경피적 관상동맥 재관통술을 받았다. 뉴욕심장학회와 캐나다 분류에 따른 심장 기능 상태 및 협심증의 중증도는 두 군에서 비슷했다.
Figure pct00008
3.1.4 투여량 및 노출기간
IMP의 출발 용량은 최초 2주 동안 10 μg QD였고, 그 후 용량을 20 μg QD로 증가시킨 다음, 연구 지속기간 동안 그 용량을 유지하였다. 견디지 못하는 경우, 임상시험담당자는 이러한 용량을 15 μg 또는 10 μg QD로 감소시킬 수 있었다. 두 군에서 환자 대부분은 20 μg QD의 최대 연구 용량을 받았다(표 5). 릭시세나티드로 치료받은 환자들(85.5%)보다 위약으로 치료받은 환자들(96.5%)이 연구 종료 시까지 더 많이 20 μg QD의 목표 용량을 유지했다.
Figure pct00009
치료 노출 누적의 지속기간은 릭시세나티드에 비해 위약의 경우가 수치상으로 더 높았다. 릭시세나티드의 경우, 중앙값의 치료 노출은 22.4개월이었고, 위약은 23.3개월이었다(표 6). 릭시세나티드군에서 80%를 초과하는 환자들이 1년 넘게, 66%가 ≥1.5년, 그리고 45%가 ≥2년 동안 치료 받았다.
Figure pct00010
3.2 효능
3.2.1 1차 효능 종점
1차 CV 종점 사건을 나타내는 환자들의 백분율(릭시세나티드와 위약의 경우, 각각 13.4%와 13.2%)뿐만 아니라, 연간 환자 100명당 발생률(릭시세나티드와 위약의 경우 각각 6.39 및 6.31)도 치료군별 사이에 비슷했다(표 7).
릭시세나티드 대 위약에 대한 위험 비율은 1.017이었고, 관련된 양측 95% CI는 0.886 내지 1.168이었다. 콕스 모형으로부터 추정된 양측 95% CI의 상한계는 사전에 지정한 1.3의 비열등성 마진보다 낮았으나, 1.0보다 높았다. 따라서 릭시세나티드는 1차 CV 종점의 경우 비열등성은 증명하였으나, 위약에 비해 우월성을 보이지는 않았다.
치료군별 1차 복합 종점에 포함된 1차 종점들의 각 유형의 백분율은 복합 종점의 결과와 일치하였다(표 7).
Figure pct00011
릭시세나티드와 위약에 대한, 무작위화로부터 최초의 1차 CV 종점 사건까지의 시간의 카플란 마이어 누적 곡선은 본 연구 기간 대부분에 걸쳐 중첩되었다(도 1).
MACE 종점의 분석
"불안정 협심증을 위한 입원"을 제외한 복합 MACE 종점의 결과는 치료군들 사이에 비슷한 발생률을 나타낸 1차 종점과 일치하는 결과를 보여주었다(표 8). 관련된 양측 95% CI의 상한계가 1.3 미만으로, 릭시세나티드 대 위약에 대해 중립적인 HR이 관찰되었다.
Figure pct00012
개별적인 1차 종점
복합 1차 종점의 각각의 개별적인 요소들의 최초 발생까지의 시간을 분석한 결과를 숲 그림으로 나타냈다(도 2). 전반적으로, 이러한 결과는 복합 1차 종점과 일치한다. 수적으로 더 많은 "뇌졸중" 사건이 릭시세나티드군에서 발생했다. 그러나 사건 수의 불균형(릭시세나티드의 경우 67 대 위약의 경우 60)은 적었고, 95% CI는 폭이 넓었고 1을 가로질렀다. 또한, 치명적 뇌졸중이 위약군에서보다 릭시세나티드군에서 덜 자주 보고되었다(표 13).
3.2.2 기타 핵심 효능 종점
3.2.2.1 2차 CV 종점
1차 CV 종점의 분석결과와 일관되게, "심부전을 위한 입원" 또는 "심부전을 위한 입원"과 "관상동맥 재개통술" 둘 다를 추가하는 복합 종점의 사건 비율은 치료 간에 비슷했다. 복합 종점들 각각에 대한 위험 비율, 95% CI 및 기술적 p값을 표 9에 나타냈다.
Figure pct00013
개별적인 2차 종점
MACE +"심부전을 위한 입원", 그리고 MACE + "심부전을 위한 입원" 또는 "관상동맥 재개통술"을 포함한, 복합 2차 종점들의 각각의 개별적인 요소의 최초 발생까지의 시간을 분석한 결과를 도 3에 나타냈다.
릭시세나티드 대 위약에 대한 위험 비율 및 관련된 양측 95% CI는 위약과 비교하여 릭시세나티드를 이용한 치료가 심부전을 위한 입원의 발생, 또는 심부전을 위한 입원과 관상동맥 재개통술 둘 다의 발생을 증가시키거나 감소시키지 않았음을 시사한다.
3.2.2.2 소변 알부민/크레아티닌 비율
0주, 24주, 76주, 108주 및 연구 종료 시에 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)을 측정하였고, 기저선으로부터 108주까지의 퍼센트 변화를 요약하였다(표 10). 기저선에서의 기하 평균값은 두 개의 치료군에서 비슷했다. 소변 알부민/크레아티닌 비율의 기하 평균값은 두 개의 치료군에서 기저선으로부터 108주까지 증가했으나, 위약군에 비해 릭시세나티드군에서 더 적은 증가를 나타냈다(소변 알부민/크레아티닌 비율의 기저선으로부터의 퍼센트 변화의 릭시세나티드 대 위약 사이의 차이는 -0.10%였고, 95% CI는 -0.17 내지 -0.03이었다).
Figure pct00014
3.2.2.3 HbA1c의 기저선으로부터의 변화
기준선에서 두 치료군의 환자들은 비슷한 평균 HbA1c를 나타냈다(릭시세나티드 7.72% 대 위약 7.64%). 연구 과정에 걸쳐 두 치료군에서 평균 HbA1c가 감소되었다. 전체 연구 기간에 걸쳐 각각의 관찰 시 위약군에서보다 릭시세나티드에서 더 큰 감소가 보였다(도 4).
3.3 안전성
3.3.1 TEAE
비고 : 통계 섹션에서 언급한 바와 같이, 이 표는 판정 결과, 중증도 또는 약물 관련성과는 상관없이 "심근경색증(MI) 또는 불안정 협심증을 위한 입원", "뇌졸중", "심부전을 위한 입원", 또는 "관상동맥 재개통술"에 대해 특정 CV AE 양식에 기록된 사건들을 포함하고 있지 않은데, 이러한 모든 사건들은 종점으로 기록되었기 때문이다.
적어도 1건의 TEAE를 나타낸 환자들의 비율은 위약군과 비교하여 릭시세나티드군에서 수적으로 더 높았지만, 중대한 TEAE를 나타낸 환자들의 비율은 릭시세나티드군과 비교하여 위약군에서 수적으로 더 높았다(표 11). 사망으로 이어지는 TEAE를 나타내는 환자들의 백분율은 치료 사이에 비슷했다.
위약군에서보다 릭시세나티드군에서 AE로 인해 더 많은 환자들이 IMP를 중단했다. 이전에 릭시세나티드 3상 연구들에서 관찰된 바와 같이, 이러한 불균형은 대체로 GLP-1 수용체 효현제의 공지된 부작용인 메스꺼움과 구토의 TEAE의 빈도가 더 높기 때문이었다.
Figure pct00015
3.3.2 사망
모든 사망을 CAC가 검토하였고, 임상시험담당자의 진단과 상관 없이 CAC가 사망의 주요 원인을 판정하였다. CVC 판정에 따른, CV 및 비 CV 사망, 또는 (판정을 위한 정보 불충분으로) 알려지지 않은 사망의 발생률을 치료 중 기간과 연구 중 기간에 대해 요약하였다.
CAC가 판정한 바에 따른 사망의 1차 원인에 의한 연구 중 사망(표 13)과 마찬가지로, 치료 중과 연구 중의 모든 사망의 발생률은 릭시세나티드와 위약 사이에서 비슷했다(표 12).
Figure pct00016
Figure pct00017
3.3.3 SAE
표 14는 KRM 공간 제한으로 인한 수정된 중대한 TEAE 표이다. 그것은 1차 신체기관계별 분류(SOC)에 의한 중대한 TEAE(n/%)를 포함한다. 발생률이 ≥0.4%였고, 또한 위약군에서보다 릭시세나티드에서 더 높았을 때에만 HLGT 및 HLT에 의한 중대한 TEAE를 표시한다.
중대한 TEAE의 발생률은 치료군들 사이에서 잘 균형이 잡혀있었다. 중대한 TEAE는 릭시세나티드군과 위약군에서 각각 20.6%와 22.1%의 환자에서 보고되었다(표 14).
중대한 TEAE의 카테고리의 빈도는 치료 사이에서 일반적으로 비슷했거나 위약군과 비교하여 릭시세나티드군에서 수적으로 더 낮았다. 담낭염(급성 또는 만성) 및 담석증을 포함한 담낭 장애로 분류된 중대한 TEAE는 예외였다(릭시세나티드 대 위약의 경우 32명 환자[1.1%] 대 19명[0.6%]).
Figure pct00018
3.3.4 기타 유의미한 유해 사건
3.3.4.1 췌장염
췌장염은 두 치료군 모두에서 드물게 발생했으며(표 15), 판정을 위해 보낸 의심 췌장염 환자의 백분율은 릭시세나티드와 위약 사이에서 비슷했다. 위약군에서보다 릭시세나티드에서 더 적은 수의 환자가 PSAC가 확인한 임의의 유형의 췌장염 TEAE를 나타냈다.
Figure pct00019
3.3.4.2 췌장암
치료 중 기간과 치료 후 기간을 합한 기간 동안 췌장암은 드물게 발생했다(표 16). PSAC가 확인한 관찰된 악성 췌장 종양의 발생률은 위약군에서보다 릭시세나티드에서 더 낮았다(각각 환자 9명 [0.3%] 대 3명 [<0.1%]).
릭시세나티드에서는 어떠한 환자도 PSAC가 연구 치료와 아마도 관련이 있다고 간주한 췌장암을 앓지 않았고, 위약군에서는 두 명의 환자가 이러한 췌장암을 나타냈다(표 17).
Figure pct00020
Figure pct00021
3.3.4.3 기타 악성 종양 사건 및 불특정 종양
표준화된 MedDRA 쿼리를 이용하여, SMQ "악성 또는 불특정 종양"을 분석에 이용하였다. 제시된 AE는 암과 불특정 종양(예컨대, 소결절 및 종양)을 포함한다. 다섯 가지의 사전 지정한 악성 종양 카테고리를 표로 요약하였다.
위약(2.9%)과 비교하여 릭시세나티드 치료(3.5%)의 경우, 수적으로 더 큰 발생률의 임의의 유형의 악성 종양이 눈에 띄었다(표 18). 개별적인 카테고리의 경우, 보고된 사건들은 갑상선암, 폐암 및 유방암에 대해 균형을 이루었다. 위약군에 비해 릭시세나티드에서 수적으로 더 많은 결장직장암과 전립선암 사건이 보고되었다.
갑상선 C 세포 종양 또는 과형성 사건은 본 연구에서 보고되지 않았다.
Figure pct00022
3.3.4.4 중증의 저혈당
연간 환자 100명당 사건 비율 또는 사건을 나타낸 환자의 백분율로 평가한 바에 따르면 중증의 증후성 저혈당의 발생률은 두 치료군 모두에서 낮았다(표 19). 위약보다 릭시세나티드로 치료 받은 환자들이 더 적게 중증의 증후성 저혈당을 경험했다. 연간 환자 100명당 사건 비율은 릭시세나티드군과 위약군에서 각각 0.3과 0.6이었다.
Figure pct00023
SEQUENCE LISTING <110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH <120> Treatment of type 2 diabetes mellitus patients <130> 58699PWO <150> EP15191585.7 <151> 2015-10-27 <150> EP15159733.3 <151> 2015-03-18 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lixisenatide <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> AMIDATION <400> 1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 35 40 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin-4 <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims (32)

  1. 제2형 당뇨병 환자의 소변 알부민 배출증 진행 감소에 사용하기 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제2형 당뇨병 환자의 소변 알부민 배출증 감소에 사용하기 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이러한 환자는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 바 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는 ≥30 내지 <300 mg/g의 소변 알부민 대 크레아티닌 비율을 나타내는 미세알부민뇨증을 앓고 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는 ≥300 mg/g의 소변 알부민 대 크레아티닌 비율을 나타내는 거대알부민뇨증을 앓고 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는 ≥60 내지 <90 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 경등 신장 손상을 앓고 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는 ≥30 내지 <60 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 중등 신장 손상을 앓고 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는 ≥15 내지 <30 mL/분/1.73 m2의 사구체 여과율을 나타내는 중증 신장 손상을 앓고 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률 감소에 사용하기 위한 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, 30일 또는/및 6개월 사망률이 감소되는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률의 감소는 심혈관 사건의 위험 감소를 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 심혈관 질환 이환율 또는/및 심혈관 질환 사망률의 감소는 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건 후 1년 이내의 심혈관 사건의 위험 감소를 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 이러한 심혈관 사건은 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 관상동맥 재개통술을 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 개시 전 1개월 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 5개월 이내, 또는 6개월 이내에 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건을 경험한 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 개시 전 1개월 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 5개월 이내, 또는 6개월 이내에 진단된 바 있는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 자발성 급성 관상동맥 증후군 사건인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 ST 분절 상승 심근경색증을 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 ST 분절 비 상승 심근경색증을 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1건의 급성 관상동맥 증후군 사건은 불안정 협심증을 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 관상동맥 재개통술의 위험이 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색증, 비 치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 불안정 협심증을 위한 입원, 비 치명적 심부전, 심부전을 위한 입원 또는/및 관상동맥 재개통술의 위험은 치료되는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 이러한 혈관 재개통술은 경피 관상동맥 중재 또는 관상동맥 우회술인 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, hs-CRP, BNP 또는/및 NT-프로BNP의 혈장 농도는 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료에 의해 감소되는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 제2형 당뇨병 환자는 적어도 하나의 급성 관상동맥 증후군 전에 심혈관 질환 이력이 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제24항에 있어서, 이러한 심혈관 질환 이력은 관상동맥 심장 질환, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환 및 심장 부정맥 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제3항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 제2형 당뇨병 환자는 적어도 하나의 급성 관상동맥 증후군 전에 심혈관 질환으로 진단 받은 바 있는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제26항에 있어서, 이러한 심혈관 질환은 관상동맥 심장 질환, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환 및 심장 부정맥 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 환자는
    (a) 메트포르민 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
    (b) 인슐린 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
    (c) 글리니드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
    또는/및
    (d) 설포닐우레아 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    과 조합하여 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 받는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제28항에 있어서, 이러한 인슐린은 사전에 혼합된, 빠르게 작용하는 인슐린, 또는 일반적인 인슐린인 것인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자는 적어도 30 kg/m2 또는 적어도 31 kg/m2의 체질량 지수를 나타내는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 개시 전에, 이러한 환자는 적어도 8 mmol/L 또는 적어도 8.5 mmol/L의 공복 혈장 포도당 농도를 나타내는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 개시 전에, 이러한 환자는 적어도 약 7%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 8%, 적어도 약 8.5%, 또는 적어도 약 9%의 HbA1c 값을 나타내는 환자인, 상기 용도의 릭시세나티드 또는/및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
KR1020177029817A 2015-03-18 2016-03-18 제2형 당뇨병 환자의 치료 KR20170123704A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15159733 2015-03-18
EP15159733.3 2015-03-18
EP15191585 2015-10-27
EP15191585.7 2015-10-27
PCT/EP2016/055954 WO2016146812A2 (en) 2015-03-18 2016-03-18 Treatment of type 2 diabetes mellitus patients

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170123704A true KR20170123704A (ko) 2017-11-08

Family

ID=55661377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177029817A KR20170123704A (ko) 2015-03-18 2016-03-18 제2형 당뇨병 환자의 치료

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10159713B2 (ko)
EP (1) EP3270948A2 (ko)
JP (1) JP2018513846A (ko)
KR (1) KR20170123704A (ko)
CN (1) CN107735102A (ko)
AU (1) AU2016232107A1 (ko)
BR (1) BR112017019436A2 (ko)
CA (1) CA2979777A1 (ko)
CL (1) CL2017002326A1 (ko)
CR (1) CR20170470A (ko)
EA (1) EA201792056A1 (ko)
IL (1) IL254500A0 (ko)
MA (1) MA41782A (ko)
MX (1) MX2017011807A (ko)
PH (1) PH12017501695A1 (ko)
SG (1) SG11201707467PA (ko)
TN (1) TN2017000408A1 (ko)
TW (1) TW201705975A (ko)
WO (1) WO2016146812A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101939557B1 (ko) 2008-10-17 2019-01-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Family Cites Families (402)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US4165370A (en) 1976-05-21 1979-08-21 Coval M L Injectable gamma globulin
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
EP0083619A1 (en) 1981-07-17 1983-07-20 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
EP0166971B1 (de) 1984-06-09 1990-02-28 Hoechst Aktiengesellschaft Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
IL78425A (en) 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
WO1988006599A1 (en) 1987-02-25 1988-09-07 Novo Industri A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
AU641631B2 (en) 1988-12-23 1993-09-30 Novo Nordisk A/S Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
DE69024953T3 (de) 1989-05-04 2005-01-27 Southern Research Institute, Birmingham Einkapselungsverfahren
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
AU7880991A (en) 1990-05-10 1991-11-27 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
EP0600372B1 (de) 1992-12-02 1997-02-05 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
PL310007A1 (en) 1992-12-18 1995-11-13 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
EP0705275B1 (en) 1993-06-21 1999-02-03 Novo Nordisk A/S Asp-b28 insulin crystals
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
DE69429820T3 (de) 1993-11-19 2013-02-28 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Herstellung biologisch abbaubarer, einen biologisch aktiven stoff enthaltender, mikropartikel
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
AU689217B2 (en) 1994-03-07 1998-03-26 Novartis Ag Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
EP0779806B2 (en) 1994-09-09 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5766582A (en) 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
AU6011496A (en) 1995-06-08 1997-01-09 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ATE316100T1 (de) 1996-06-05 2006-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
IL127365A0 (en) 1996-06-20 1999-10-28 Novo Nordisk As Insulin preparations containing carbohydrates
DE69708121T3 (de) 1996-06-20 2012-05-16 Novo Nordisk A/S Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
CA2262647C (en) 1996-08-08 2007-12-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
AU752411B2 (en) 1996-08-13 2002-09-19 Genentech Inc. Formulation
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
ES2425559T5 (es) 1997-01-07 2018-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
WO1998035033A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
CN1259142A (zh) 1997-03-20 2000-07-05 诺沃挪第克公司 用于肺部的无锌胰岛素结晶组合物
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
PT1019077E (pt) 1997-08-08 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals Inc Novos compostos agonistas de exendina
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
IL134901A0 (en) 1997-10-24 2001-05-20 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
CA2309955A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
JP2003522721A (ja) 1997-11-14 2003-07-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト化合物
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
ATE290877T1 (de) 1998-01-09 2005-04-15 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
AU741037B2 (en) 1998-02-23 2001-11-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for treatment of diabetes using peptide analogues of insulin
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
EP1083930B1 (en) 1998-06-05 2008-11-12 Nutrinia Limited Insulin supplemented infant formula
WO2000020592A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
ES2177324T3 (es) 1998-10-16 2002-12-01 Novo Nordisk As Preparaciones de insulina destinadas a la entrega pulmonar y que contiene mentol.
CN1210058C (zh) 1998-10-16 2005-07-13 诺沃挪第克公司 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE69914934T2 (de) 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
CA2356706C (en) 1999-01-14 2014-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
SI1180121T1 (en) 1999-05-17 2004-04-30 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6978471B1 (en) 1999-05-25 2005-12-20 Thomson Licensing S.A. System for acquiring and processing broadcast programs and program guide data
WO2000074736A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
AU5760900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
CA2383233C (en) 1999-09-21 2010-06-08 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
CN100389821C (zh) 1999-10-04 2008-05-28 希龙公司 稳定化的含多肽的液体药物组合物
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
HU229352B1 (en) 1999-11-03 2013-11-28 Bristol Myers Squibb Co Medicament comprising the combination of metformin and glyburide
JP2003523972A (ja) 1999-12-16 2003-08-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 安定性が改良されたポリペプチド組成物
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
AU2353701A (en) 2000-01-11 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001264789A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
US20030212248A1 (en) 2000-07-12 2003-11-13 Furman Thomas Charles Process to increase protein stability
EP1326630B1 (en) 2000-09-18 2008-05-28 Sanos Bioscience A/S Use of glp-2 peptides
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
US20020177151A1 (en) 2001-02-26 2002-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP1377608B1 (en) 2001-04-02 2009-09-16 Novo Nordisk A/S Insulin precursors and a process for their preparation
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
US6737401B2 (en) 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
AU2002318159A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2022505B1 (en) 2001-07-31 2011-12-14 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
EP1432430A4 (en) 2001-08-28 2006-05-10 Lilly Co Eli PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
WO2003044210A2 (en) 2001-11-19 2003-05-30 Novo Nordisk A/S Process for preparing insulin compounds
EP1455815A4 (en) 2001-12-19 2006-11-02 Millennium Pharm Inc MEMBERS OF THE DIACYLGLYCEROL-ACYLTRANSFERASES FAMILY 2 (DGAT2) AND USES THEREOF
EP1545460A4 (en) 2001-12-20 2005-11-16 Lilly Co Eli INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT
BR0215216A (pt) 2001-12-21 2004-11-16 Novo Nordisk Healthcare Ag Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
ES2360182T3 (es) 2002-05-07 2011-06-01 Novo Nordisk A/S Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada.
JP2005526126A (ja) 2002-05-07 2005-09-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
US20040022792A1 (en) 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
AU2003243929B2 (en) 2002-07-04 2009-06-04 Zp Holding Spv K/S GLP-1 and methods for treating diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
CA2499983A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Martek Biosciences Corporation Docohexaenoic acid for improved glycemic control
KR20050083713A (ko) 2002-10-02 2005-08-26 질랜드 파마 에이/에스 안정화된 엑센딘-4 화합물
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
WO2004045592A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
EP1569682A2 (en) 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
MX2007000397A (es) * 2003-02-28 2007-03-30 Japan Tobacco Inc Agente para el tratamiento o prevencion de diabetes, obesidad o arteriosclerosis.
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
WO2004078196A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 The Technology Development Company Ltd. Oral insulin composition and methods of making and using thereof
JP2007523842A (ja) 2003-03-11 2007-08-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酸安定化されたインスリンを含有する薬学的製剤
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
CA2518776A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
PL1633390T3 (pl) 2003-06-03 2012-06-29 Novo Nordisk As Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
US20050106147A1 (en) 2003-08-29 2005-05-19 Robert Jordan Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
EP1667724A2 (en) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
ATE525083T1 (de) 2003-11-13 2011-10-15 Novo Nordisk As Pharmazeutische zusammensetzung umfassend eine insulinotrope glp-1(7-37) analoge, asp(b28)- insulin, und eine oberflächenaktive verbindung
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
EP1699629B1 (en) 2003-12-22 2010-10-06 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible , impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
WO2005067898A2 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
MXPA06011425A (es) 2004-03-31 2007-03-12 Johnson & Johnson Memiticuerpos de peptido-1 similar a glucagon de humano, composiciones, metodos y usos.
EP1758597B1 (en) 2004-05-20 2012-09-12 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
EP1750750B1 (en) 2004-06-01 2012-02-01 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
WO2006012226A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function
BRPI0512396A (pt) 2004-07-21 2008-03-11 Ambrx Inc polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente
EP2248531A1 (en) 2004-08-03 2010-11-10 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
CN101010425B (zh) 2004-08-13 2010-05-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 多肽的c-末端修饰
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
JP2008513384A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
EP1814581B1 (en) 2004-11-12 2016-03-16 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides comprising an acylated glp-1 analogue and a basal insuline
WO2006051110A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinoptropic peptides
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
EP1843788A4 (en) 2004-12-22 2009-11-18 Centocor Ortho Biotech Inc GLP-1 AGONISTS, COMPOSITIONS, PROCESSES AND USES
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
CA2602249C (en) 2005-04-08 2012-07-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide and protein formulations with improved stability
JP5235661B2 (ja) 2005-05-25 2013-07-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化ポリペプチド製剤
US8546326B2 (en) 2005-06-06 2013-10-01 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
EP1948161B1 (en) 2005-06-27 2012-01-04 Newtree Co., Ltd. Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan
WO2007006307A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP1971362B1 (en) 2005-08-19 2014-12-03 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
JP2009507050A (ja) 2005-09-08 2009-02-19 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ 胆道ジスキネジーおよび／または胆道痛／不快の治療のためのｇｌｐ−１分子の使用
KR101304958B1 (ko) 2005-09-14 2013-09-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 트립신 변이체에 의한 인슐린 전구체의 절단
WO2007035665A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
EP1945142B1 (en) 2005-09-26 2013-12-25 Medtronic, Inc. Prosthetic cardiac and venous valves
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007044867A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
JP5030960B2 (ja) 2005-10-24 2012-09-19 ネステク ソシエテ アノニム 食物繊維製剤及び投与方法
CN101309668A (zh) 2005-11-30 2008-11-19 健乐克斯医药公司 经口吸收的药物制剂和用药方法
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
WO2007081792A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
EP1986674A4 (en) 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
US7763582B2 (en) 2006-02-21 2010-07-27 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
EP1996224B1 (en) 2006-03-15 2012-11-07 Novo Nordisk A/S Mixtures of amylin and insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2004213A1 (en) 2006-04-03 2008-12-24 Novo Nordisk A/S Glp-1 peptide agonists
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
US20100087365A1 (en) 2006-04-13 2010-04-08 Roland Cherif-Cheikh Pharmaceutical Compositions of Hglp-1, Exendin-4 and Analogs Thereof
EP2021368A4 (en) 2006-06-08 2010-01-20 Diabecore Medical Inc INSULIN OLIGOMERS DERIVED
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
WO2008013938A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
EP2057189B1 (en) 2006-08-25 2013-03-06 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
EA200900392A1 (ru) 2006-09-07 2010-06-30 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
RU2524150C2 (ru) 2006-09-22 2014-07-27 Ново Нордиск А/С Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
WO2008151736A1 (de) 2007-06-14 2008-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Zweikammerkarpule mit aufsatz
JP2010528792A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 二重チャンバーカルプル
EP2173407B1 (en) 2007-07-02 2020-02-19 Roche Diabetes Care GmbH A device for drug delivery
EP2581441A1 (en) 2007-08-09 2013-04-17 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
CN101778862B (zh) 2007-08-13 2014-12-17 诺沃-诺迪斯克有限公司 快速作用的胰岛素类似物
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
EP2187950A1 (en) 2007-09-11 2010-05-26 Mondobiotech Laboratories AG Use of insulin c-peptide, alone or in combination with glp-1, as a therapeutic agent
US20090104210A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Tota Michael R Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance
SI2219607T1 (sl) 2007-11-01 2012-09-28 Merck Serono Sa Tekoäśe formulacije lh
US8710000B2 (en) 2007-11-08 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
DK2597103T3 (en) 2007-11-16 2017-02-13 Novo Nordisk As Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CA2708762A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
MX2010007342A (es) 2008-01-04 2010-08-26 Biodel Inc Formulaciones de insulina para la liberacion de insulina como una funcion de los niveles de glucosa en el tejido.
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
BRPI0907119A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Sanofi Aventis Deutschland Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
AU2009211331B2 (en) 2008-02-08 2014-07-03 Theramex HQ UK Limited Liquid formulation of FSH
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
MX2010009033A (es) 2008-02-19 2010-12-21 Biocon Ltd Un metodo para obtener insulinas heterologas purificadas expresadas en levadura.
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
JP2011523052A (ja) 2008-05-23 2011-08-04 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト・バイオアッセイ
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
JP2011526303A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 デューク ユニバーシティ エラスチン様ペプチドを含む治療剤
US8574214B2 (en) 2008-08-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cartridge and needle system therefor
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
US20100068210A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Ji Junyan A Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN106880596A (zh) 2008-10-15 2017-06-23 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
KR101939557B1 (ko) 2008-10-17 2019-01-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
AU2009309623B9 (en) 2008-10-30 2014-10-02 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CA2750049C (en) 2009-02-04 2021-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medical device and method for providing information for glycemic control
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
EP2435061A4 (en) 2009-05-28 2013-03-27 Amylin Pharmaceuticals Inc DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS
BR112012000177B1 (pt) 2009-07-06 2021-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulação farmacêutica aquosa contendo metionina, processo para sua preparação, uso da mesma e medicamento para tratar diabetes mellitus
JP5675799B2 (ja) 2009-07-06 2015-02-25 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 遅効性インスリン製剤
JP2012532177A (ja) 2009-07-06 2012-12-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 熱及び振動安定性インスリン製剤
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
DK2459171T3 (en) 2009-07-31 2017-09-25 Sanofi Aventis Deutschland Long-acting insulin composition
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
RU2537239C2 (ru) 2009-11-13 2014-12-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
ES2553593T3 (es) 2009-11-13 2015-12-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida como complemento de la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2
CA2685638C (en) 2009-11-13 2017-02-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
ES2398012T5 (es) 2009-11-13 2020-02-26 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
AU2010317994B2 (en) 2009-11-13 2014-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
EP2359843A1 (en) 2010-01-21 2011-08-24 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
KR20130043085A (ko) 2010-02-22 2013-04-29 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 가용성 및 결정 형태의 지속형 인슐린 유사체 제제
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
AR080884A1 (es) 2010-04-14 2012-05-16 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
WO2012012352A2 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Amidebio, Llc Modified peptides and proteins
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
KR20130139297A (ko) 2010-10-27 2013-12-20 노보 노르디스크 에이/에스 다양한 주사 간격으로 투여된 인슐린 주사를 이용한 진성 당뇨병의 치료
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
JP2013545782A (ja) 2010-12-14 2013-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン
KR20140041409A (ko) 2011-02-02 2014-04-04 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 ２형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방
ES2733646T3 (es) 2011-03-11 2019-12-02 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anticuerpos anti-CD40 y usos de los mismos
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
RU2623023C2 (ru) 2011-05-13 2017-06-21 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2
CN103906528A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
JP2014526509A (ja) * 2011-09-13 2014-10-06 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド 代謝障害を治療するための組成物および方法
US20130096059A1 (en) 2011-10-04 2013-04-18 Jens Stechl Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
PT2763690E (pt) 2011-10-04 2016-03-23 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatido para utilização no tratamento de estenose e/ou obstrução no sistema ductal pancreático
KR101967941B1 (ko) 2011-10-28 2019-04-10 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 제2형 당뇨병 치료 프로토콜
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
EP2968471B1 (en) 2013-03-01 2017-07-19 Fundació Hospital Universitari Vall d' Hebron - Institut de Recerca Peptides for use in the topical treatment of retinal neurodegenerative diseases, in particular in early stages of diabetic retinopathy and other retinal diseases in which neurodegeneration plays an essential role
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
KR102231074B1 (ko) 2013-06-17 2021-03-22 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린 글라진／릭시세나티드 고정비 제형
AR098168A1 (es) 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina
NZ733670A (en) 2014-12-12 2021-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI706779B (zh) 2015-01-16 2020-10-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 小兒第２型糖尿病病患之治療
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016232107A1 (en) 2017-11-09
CL2017002326A1 (es) 2018-05-04
EA201792056A1 (ru) 2018-01-31
US20160296601A1 (en) 2016-10-13
IL254500A0 (en) 2017-11-30
US10159713B2 (en) 2018-12-25
US20180243379A1 (en) 2018-08-30
JP2018513846A (ja) 2018-05-31
TN2017000408A1 (en) 2019-01-16
WO2016146812A3 (en) 2016-11-03
CR20170470A (es) 2018-02-01
CA2979777A1 (en) 2016-09-22
WO2016146812A2 (en) 2016-09-22
EP3270948A2 (en) 2018-01-24
PH12017501695A1 (en) 2018-03-12
SG11201707467PA (en) 2017-10-30
CN107735102A (zh) 2018-02-23
MA41782A (fr) 2018-01-23
MX2017011807A (es) 2018-01-26
BR112017019436A2 (pt) 2018-05-02
TW201705975A (zh) 2017-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bashier et al. Consensus recommendations for management of patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases
Jendle et al. Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program
Heuvelman et al. Cardiovascular effects of glucagon-like peptide 1 receptor agonists: from mechanistic studies in humans to clinical outcomes
Fisman et al. Antidiabetic treatment with gliptins: focus on cardiovascular effects and outcomes
Fitchett et al. Heart failure outcomes in clinical trials of glucose‐lowering agents in patients with diabetes
Ussher et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action
Koren et al. The effect of sitagliptin versus glibenclamide on arterial stiffness, blood pressure, lipids, and inflammation in type 2 diabetes mellitus patients
Lathief et al. Approach to diabetes management in patients with CVD
KR101823320B1 (ko) 제２형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 ａｖｅ００１０의 용도
JP6121403B2 (ja) ２型糖尿病患者の体重減少を誘導する際、または／および２型糖尿病患者の体重増加を防止するために使用するための組合せ医薬
Natali et al. Effects of GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors on cardiac structure and function: a narrative review of clinical evidence
Abuissa et al. Strategies to prevent type 2 diabetes
Garber et al. Consensus statement by the american association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm-2015 executive summary
Lee et al. Comparison of the efficacy and safety profiles of two fixed-dose combinations of antihypertensive agents, amlodipine/benazepril versus valsartan/hydrochlorothiazide, in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a 16-week, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study
Giorgino et al. Treatment intensification in patients with inadequate glycemic control on basal insulin: rationale and clinical evidence for the use of short‐acting and other glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists
Christensen et al. Glucagon-like peptide-2, but not glucose-dependent insulinotropic polypeptide, stimulates glucagon release in patients with type 1 diabetes
US20180243379A1 (en) Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Patients
Goldenberg et al. Managing the course of kidney disease in adults with type 2 diabetes: from the old to the new
de Sá et al. The 2021–2022 position of Brazilian Diabetes Society on diabetic kidney disease (DKD) management: an evidence-based guideline to clinical practice. Screening and treatment of hyperglycemia, arterial hypertension, and dyslipidemia in the patient with DKD
Petrie et al. Trandolapril does not improve insulin sensitivity in patients with hypertension and type 2 diabetes: a double-blind, placebo-controlled crossover trial
Horton Can newer therapies delay the progression of type 2 diabetes mellitus?
Gallwitz Benefit-risk assessment of exenatide in the therapy of type 2 diabetes mellitus
Rocha et al. Cardiovascular outcomes in diabetic kidney disease: insights from recent clinical trials
Avogaro et al. Cardiovascular risk management in type 2 diabetes mellitus: A joint position paper of the Italian Cardiology (SIC) and Italian Diabetes (SID) Societies
Feingold Dyslipidemia in Patients with Diabetes