CN1070489C - 取代的亚砜类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种新的奥美拉唑单一对映体或其碱性盐，其他光学纯的取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物以及其他结构相关亚砜类化合物或其碱性盐的对映选择性合成方法。所要求保护的方法是将前手性硫醚不对称氧化成相应的亚砜类化合物的单一对映体或者富含对映体形式。本发明还要求保护由此方法制备的对映异构的亚砜产物以及它们在药物中的应用。

Description

取代的亚砜类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种取代的亚砜类化合物的单一对映体或以富含对映体形式存在的所述化合物的对映选择性合成方法。适于用所述新方法制备的此类取代的亚砜类化合物有例如奥美拉唑的单一对映体以及其他结构相关的亚砜类化合物的单一对映体，所得产物可再经常规方法转变成其药物上可接受的盐。另外，本发明还涉及可用所述新方法制备的某些新的单一对映体以及它们在药物中的应用。
发明背景和现有技术
已有大量专利和专利申请公开了各种取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物。此类化合物具有使所述化合物用作胃酸分泌抑制剂的特性。例如，通常称为奥美拉唑、公开于如EP5129中的所述化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)可用作抗溃疡药。其他令人感兴趣的化合物还有例如兰索拉唑、邦托拉唑、pariprazole和leminoprazole。
这些化合物以及结构相关的亚砜类化合物在硫原子上具有立构中心，并因此具有两个光学异构体即对映体。如果分子中再有一个立构中心，则这些化合物可以以成对的对映体形式存在。已含有立构中心的此类化合物的相应硫醚不是前手性化合物，而是手性化合物。然而，这些化合物中的所述硫原子不具有不对称性，因此，在本发明中，它们被称作前手性硫醚。
自70年代后，尽管这类手性亚砜类化合物已在科学文献中讨论过，但仍没有公开一种其单一对映体的有效的不对称合成方法。最近几年，由于其改进的药物动力学特性和生物学特性，药物活性化合物的单一对映体已引起人们日益增加的关注。因此，要求并需要一种可用于大规模生产药物活性化合物单一对映体的对映选择性方法，所述单一对映体例如光学纯的取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物。
在现有技术中，已公开了各种取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物的拆分方法，此类方法例如公开于DE 4035455和WO94/27988中。这些方法均涉及下列合成步骤，其中由相应的取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物的外消旋体合成非对映体混合物，然后，分离所述非对映体，并最终在水解步骤中将其中一个分离的非对映体转变成光学纯的亚砜。
这些涉及非对映体中间体的拆分方法至少具有三个方面的基本缺陷，即1)在可获得单一对映体之前，作为外消旋中间体形式的所述取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑不得不还要进行两个反应步骤。2)所述拆分方法涉及复杂的分离步骤。3)当分离和清除不需要的以相反的非对映体形式存在的立体异构体时，会损耗大量高精细产物。
另外，现有技术中公开了例如亚砜类试剂Ro 18-5364(5,7-二氢-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-5,5,7,7-四甲基茚并[5,6-d]-咪唑基-6-(1H)-酮)的单一对映体的对映选择性合成方法，参见Euro.JBiochem.166(1987)453。所述方法基于将相应的前手性硫醚对映选择性氧化成所述的亚砜，所述氧化反应中，所用的试验条件与Kagan及其同事(Pitchen,P.；Deshmukh,M.；Dunach,E.；Kagan,H.B.J.Am.Chem.Soc.106(1984),8188)发明的不对称硫醚氧化方法相一致。其作者报道，经过几步结晶可以将对映体过量约为30％的所得亚砜粗产物纯化成基本上光学纯的亚砜[对映体过量＞95％]，但是，并没有报导产率和结晶步骤的次数。
值得注意的是，本申请人试图重复上述Ro 18-5364单一对映体的制备过程中所述并报导的试验条件，仅得到对映体过量16％的亚砜粗产物。
为了得到令人感兴趣的光学纯2-(2-吡啶基甲基-亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物，例如其中一个奥美拉唑单一对映体，本申请人用上述方法得到了通常对映体过量约为5％或者更低的亚砜类化合物粗产物；参见下列参考实施例A。
在上述由Kagan及其同事(参见上述J.Am.Chem.Soc.(1984))开创的将硫醚不对称氧化成亚砜的方法中，氧化反应是在由摩尔比为1∶2∶1的Ti(OiPr)4/(+)-或(-)-酒石酸二乙酯/水获得的一当量手性配合物存在下，用叔丁基过氧化氢作氧化剂进行。
Kagan及其同事报道，在将带有两个大小相差很大的取代基的硫醚进行不对称氧化时，可以获得最高对映选择性的亚砜产物。例如，当将芳基甲基硫醚类进行氧化时，可能得到对映体过量大于90％的芳基甲基亚砜类化合物。
但是，当连接于前手性硫醚的硫原子上的取代基大小相当时，得到中等或偏低的对映选择性。例如，当在Kagan及其同事建议的反应条件下将苄基对-甲苯基硫醚进行氧化时，对映体过量仅为7％。
为了改进硫醚不对称氧化的反应条件，人们进行了许多尝试。例如，Kagan及其同事(Zhao,S.；Samuel,O.；Kagan,H.B.Tetrahedron(9187),43,5135)发现，在硫醚氧化反应中，如果在上述反应体系中用氢过氧化枯烯代替叔丁基过氧化氢，通常可以得到较高的对映选择性。例如，在甲基对甲苯基硫醚的不对称氧化反应中，可以得到96％的对映体过量。
这样，作为一种被建议的硫醚不对称氧化方法，Kagan使用在-23℃下二氯甲烷中氢过氧化枯烯和Ti(OiPr)4/(+)-或(-)-酒石酸二乙酯/水(1∶2∶1)系统。作者报道，当钛试剂的量低于0.5当量时，对映选择性会降低(参见上述Tetrahedron(1987))。
为了得到光学纯的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物，例如其中一个奥美拉唑的单一对映体，使用改进的不对称氧化方法和一当量钛试剂，本申请人得到的对映体过量通常约为10％，参见下列参考实施例B。
Kagan及其同事还对有关获得手性亚砜类化合物通常的反应条件及其相关事项进行了讨论，参见Synlett(1990),643。例如，为了得到较高的对映选择性，需要温度在-20℃，而为了得到最高的对映选择性，Kagan及其同事在某些情况下使用了低于-40℃的温度。另外，作者还指出，在将所述氧化反应中所用有机溶剂由二氯甲烷改变成例如甲苯时，所述对映选择性将会降低。二氯甲烷和1,2-二氯乙烷被认为是所述氧化反应优选的溶剂。值得注意的是，从工业化的观点出发，低的反应温度以及所建议的溶剂均不是令人满意的。
最近，由Pitchen及其同事开创了一种大规模不对称合成酰基胆甾醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂的方法(Pitchen,P.；France,C.J.；McFarlane,I.M；Newton,C.G.；Thompson,D.M.Tetrahedron Letters(1994),35,485)。所述ACAT抑制剂，通常称为“化合物RP73163”，是一种在所述立构中心即硫原子上带有一个4,5-二苯基-2-咪唑基基团和一个5-(3,5-二甲基-1-吡唑基)-1-戊基基团的手性亚砜化合物。但所述化合物并不是本发明类型的取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑化合物，与本发明所得化合物相似的是，在所述立构中心上连有两个大取代基。
最初，用上述Kagan建议的不对称氧化方法(参见上述Tetrahedron(1987))将在硫原子上带有两个大取代基的相应的RP73163的前手性硫醚进行氧化，可以以良好的化学产率获得所制备的亚砜，但对映体过量为0％(外消旋混合物)。然而，这些令人失望的结果对于化学家来讲并不足为奇，因为在文献中，总是报导在氧化带有两个大小大不相同的取代基的刚性(例如环状)硫醚或亚砜类化合物情况下，由所述酒石酸钛引导的反应才有最高的对映选择性。作者得出的结论认为，对于这种类型的氧化反应，其对映选择性主要取决于立体位阻效应。
考虑到公开文献中所述的有关信息以及为了得到不对称氧化反应适宜的前手性反应物，Pitchen及其同事决定减小所述硫醚中连接于硫原子上的其中一个取代基(参见上述Tetrahedron Letter(1994))。对于此方法选用的中间体可以是N-保护的4,5-二苯基-2-咪唑基甲基硫醚，其氧化后，可得到相应的亚砜，所形成的亚砜类化合物的对映体过量在98-99％范围内。但是，利用中间体的合成路线比起原先建议的不对称氧化2-[5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4,5-二苯基咪唑的方法更复杂。从4,5-二苯基-2-咪唑硫醇开始，所述合成路线不得不包括下列合成步骤：1)将巯基甲基化。2)将保护基连接到咪唑基团中的其中一个氮原子上。3)将所述硫醚不对称氧化成亚砜。4)为了由甲基基团除去一个质子，将所得甲基亚砜衍生物与强碱例如二异丙基氧化锂(LDA)进行反应。5)用4-氯-1-碘丁烷将所述甲基亚砜衍生物的锂盐进行烷基化，得到5-氯戊基亚砜衍生物。6)将吡唑基连接到正戊基侧链上。7)脱除保护基。
显然，通过使所述取代基大小最佳化的所述复杂方法不适于制备，特别是不适于大规模制备。
值得关注的是，对所述RP 73163的前手性硫醚适用本发明的方法，令人惊喜地得到对映体过量＞85-90％的RP 73163，参见下列参考实施例E和F。
现有技术中，既没有公开也没有建议过可用于大规模制备2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物单一对映体的适宜的对映选择性方法。因此，仍然渴望得到这类生产取代的光学纯2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物以及结构相关的亚砜类化合物的对映选择性方法。
本发明概述
本发明提供了一种新的奥美拉唑单一对映体、其他光学纯取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物以及其他结构相关亚砜类化合物的对映选择性合成方法，其中由此方法可获得令人惊奇的高对映选择性。所述新方法的特征在于，将前手性硫醚不对称氧化成相应亚砜的单一对映体或富含对映体形式。令人惊奇的是，即使所述相应的前手性硫醚在硫原子上具有大小几乎相同的取代基，经此新的不对称氧化反应，也可能以极其高的对映体过量得到所感兴趣的化合物。所述方法只涉及一步反应，十分简单，从而此方法适于以高产率和高对映体过量大规模生产对映体化合物。
所用术语“前手性硫醚(类)”是指适于用本发明新方法制备的相应亚砜类化合物的硫醚。如果所述相应的硫醚在分子中已经含有立构中心，那么此硫醚不是前手性化合物，而是手性化合物。由于所述硫醚中的硫原子不具有不对称性，因此，在本发明说明书以及所附权利要求书中，此类化合物被称作前手性硫醚。
本发明还提供了根据所要求保护的方法制备的光学纯化合物和一些新的单一对映体化合物。
本发明方法如权利要求1所限定，而某些变换方法如从属权利要求2-4中所述。权利要求5-23限定了某些本发明特定的优选实施方案，权利要求24-33中限定了由所述新方法制备的优选产物。
本发明详细说明
本发明提供了一种新的制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的下列式Ⅰ亚砜
Figure C9519495600201
其中Het1是或 Het2是
Figure C9519495600211
或 和X是
Figure C9519495600213
或 其中所述苯并咪唑基团中苯环内的N意指其中一个被R6-R9取代的碳原子可以任意地变换成不带任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；R6′是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代-烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可进一步被取代的环状结构；R10是氢或者与R3一起形成一个亚烷基链，和R11和R12相同或不同，并选自氢、卤素和烷基。
在上述定义中，烷基、烷氧基及其部分可以是支链或直链C1-C9-碳链或含有环烷基基团例如环烷基烷基。
优选的是，由所述新方法制备的所述亚砜类化合物是以单一对映体形式或富含对映体形式存在的下列式Ⅰ′亚砜类化合物：其中Ar是
Figure C9519495600221
或
Figure C9519495600222
和R1-R10如上述式Ⅰ中定义。
更优选的是，由所述新方法制备的所述亚砜类化合物是以单一对映体形式或富含对映体形式存在的下列任一式Ⅰa-Ⅰh中的亚砜类化合物：
Figure C9519495600223
Figure C9519495600224
Figure C9519495600225
由式Ⅰ、Ⅰ′和Ⅰa-Ⅰh定义的所述化合物可经常规方法转变成其药物上可接受的盐。
所述本发明方法特征在于，在有机溶剂中，任意地在碱存在下，用氧化剂和手性钛配合物，将下列式Ⅱ前手性硫醚进行不对称氧化Het1-X-S-Het2    Ⅱ其中Het1和Het2如上定义。
按照本发明的一个特色，不对称氧化是在碱存在的条件下进行的。
另外，如果以涉及加料顺序、制备温度和/或制备时间的特定方式制备所述手性钛配合物，所述氧化反应可以在没有碱的存在下进行。
这样，本发明一个优选的方面是，在前手性硫醚存在下进行手性钛配合物的制备，即在加入用于制备所述手性钛配合物的组份之前，向反应容器中加入前手性硫醚。
本发明另一优选的方面是，在升高温度和/或在延长制备时间的情况下进行所述手性钛配合物的制备。
本发明还有一个优选的方面是，在升高温度和/或在延长制备时间的情况下以及在前手性硫醚存在下进行所述手性钛配合物的制备。
本发明最优选的方面是，在碱存在下进行所述不对称氧化并且在升高温度和/或在延长制备时间的情况下以及在前手性硫醚存在下进行所述手性钛配合物的制备。
所述氧化反应在有机溶剂中进行。令人惊奇的是，所述溶剂并不像Kagan及其同事所述对所述氧化反应对映选择性那么重要。可以从工业上以及环境保护方面出发，在考虑适宜的反应条件的情况下选择溶剂。适宜的有机溶剂有例如甲苯、乙酸乙酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氯甲烷等。从环境保护的观点出发，优选的是非氯化的溶剂。
所述氧化反应优选是在室温下或者略高于室温下，例如20-40℃下，在有机溶剂中进行。令人惊奇的是，所述方法不需要像Kagan及其同事所述为得到良好的对映选择性必须使温度低于-20℃。此低温会导致延长反应时间。然而，如果改变反应时间，反应温度也可以在低于和高于优选温度20-40℃下选择。对适宜的温度范围并没有限制，它仅取决于所述化合物的分解情况，而室温下比-20℃时的反应时间会显著地缩短，这是由于在如此低的温度下所述令人感兴趣的硫醚氧化很缓慢。
适于所述新不对称氧化反应的氧化剂可以是过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢或枯烯过氧化氢，优选的是后者。
适于本发明方法的催化剂的所述钛配合物可由手性配位体和钛(Ⅳ)化合物，如优选的是链烷醇钛(Ⅳ)，并且任意地在水存在下制得。特别优选的链烷醇钛(Ⅳ)是异丙醇钛(Ⅳ)或丙醇钛(Ⅳ)。手性钛配合物的量并不是关键性的，优选的是低于约0.50当量并且特别优选的量是0.05-0.30当量。令人惊奇的是，即使在本发明方法中使用很低量的所述配合物，例如0.04当量，也会得到良好的结果。
所述钛配合物也可以在碱存在下通过四氯化钛与手性配位体反应制得。
在钛配合物制备中所用的手性配位体优选是手性醇例如手性二元醇。所述二元醇可以是支链或非支链烷基二元醇或者是芳族二元醇。优选的手性二元醇是酒石酸的酯类，特别优选(+)-L-酒石酸二乙酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。
如上文以及下文中更详细讨论的，所述手性钛配合物可以在所述前手性硫醚存在下或者在向反应容器中加入所述前手性硫醚之前制得。
如上所述，作为本发明的一个方面，所述氧化反应是在碱存在下进行。在所述氧化反应过程中，当有碱存在时，可观测到足以令人惊奇的高的对映选择性。即使所述反应物是在硫原子上带有大小近乎相同的取代基的前手性硫醚，也可观测到明显高的对映选择性。
所述碱可以是无机或有机碱，例如碳酸氢盐、酰胺或胺。胺包括胍或脒。优选有机碱并且特别适宜的碱是胺类，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。向反应混合物中加入碱的量并不严格，但应根据所述反应混合物的情况进行调节。
为了提高所述氧化反应的对映选择性，向反应混合物中加入碱的具体作用可以通过将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑用作反应中的所述前手性硫醚的两个试验举例说明，参见参考实施例D和E。除了在一个试验中向所述反应混合物中加入碱以外，所述两个试验的反应条件完全相同。参考实施例D根据本发明权利要求1的方法进行，即所述不对称氧化反应在碱存在下进行。参考实施例C是对反应参数不作任何改变的情况下在没有碱的存在下进行。结果表明，按照参考实施例C，在不加入碱的情况下进行氧化反应，所得亚砜产物的对映体过量为23％，而按照参考实施例D，在碱例如二异丙基乙基胺存在下进行氧化反应，所得亚砜产物的对映体过量为78％。
另外，本发明方法也可以在没有碱的存在下进行，在此条件下，制备所述手性钛配合物的过程是很重要的。
所述钛配合物的制备优选是在所述前手性硫醚存在下进行。通过改变加料顺序与现有技术中公开的方法进行比较发现，所述氧化反应的对映选择性明显提高。
在制备所述手性钛配合物中另一个重要特征是所述配合物的制备是在升高温度下和/或延长反应时间的条件下进行。升高温度即指温度高于室温，例如30-70℃，优选40-60℃。延长制备时间是指时间比约20分钟更长，优选1-5小时。适宜的制备过程的反应时间取决于制备温度以及在制备所述手性钛配合物过程中可任意存在的前手性硫醚。
在所述氧化反应过程中所形成的产物可以用氨水溶液或其他含氮碱萃取，以避免生成沉淀和/或形成不溶的钛盐。将水相与所得混合物的有机相分离并将分离出的水相通过加入中和试剂进行中和，使所述光学活性的亚砜质子化。
这样，本发明方法的另一个特征是钛盐，其可以在通过加入氨水溶液使反应保持溶液状态的过程中形成。在文献中所述洗脱钛盐的常规方法是用水或氢氧化钠水溶液处理反应混合物，结果导致凝胶生成，所述凝胶很难滤除。现有技术中另一种洗脱钛的方法，如Pitchen及其同事所建议的方法(如上所述Tetrahedron Letters(1994))，是使用1M HCl。此方法不能用于对酸不稳定产物，例如2-(2-吡啶基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，其在酸性溶液中几乎被立刻破坏掉。
所得粗产物可以萃取到有机溶剂中，还可以在有机溶剂或含水溶剂中结晶，以得到光学纯产物，例如中性形式的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的其中一个单一对映体。所述苯并咪唑中的酸性质子可通过下述方法吸收，即用碱例如NaOH处理粗产物，随后所形成的盐于溶剂中结晶，从而得到提高了光学纯度的产物。
本发明通过下列实施例得以详细说明。
实施例
实施例1(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，(-)-(Ⅰa)-Na的不对称合成
将59g(180mmol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯中。向所述溶液中加入0.3ml(17mmol)水。室温下向所述混合物中加入37g(180mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯、25g(90mmol)异丙醇钛(Ⅳ)和16ml(90mmol)二异丙基乙基胺。然后于34℃下90分钟内加入30ml(160mmol)氢过氧化枯烯(80％)。冷却至室温120分钟后，取少量混合物样品进行手性和非手性色谱分析，所述混合物含有82％对映体过量87％的亚砜。将所述混合物用60ml异辛烷和40ml乙酸乙酯稀释，产物用总体积为480ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水相通过加入50ml浓乙酸中和。然后经过萃取、蒸发、加入氢氧化钠和结晶步骤处理，得到32.7g纯度为95.2％(非手性分析)和对映体过量99.8％(手性分析)的所述标题化合物。总产率为47.2％。
实施例2(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰa)的不对称合成
搅拌下将异丙醇钛(Ⅳ)(1.3ml,4.5mmol)和水(41μl,22.3mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(1.5ml,9.0mmol)的甲苯(10ml)溶液中，将混合物于室温下搅拌20分钟，然后加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.0g,9mmol)和二异丙基乙基胺(0.45ml,2.6mmol)。于30℃下加入氢过氧化枯烯(工业级，80％,1.8ml,9.9mmol),30℃下3小时后，所述混合物含有2.1％硫醚、8.8％砜和86.8％对映体过量74％的亚砜。
实施例3(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰa)的不对称合成
向(+)-L-酒石酸二乙酯(4.2g,20mmo1)、异丙醇钛(Ⅳ)(2.9g,10mmol)和乙酸乙酯的混合物中加入水(0.18ml,10mmol)。将溶液搅拌20分钟，然后与KHCO3(0.31g,3.1mmmol)和氢过氧化枯烯(1.8ml,10mmol)一起加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.4g,10mmol)，加料过程于室温下进行。1.5小时后，进行HPLC分析，表明含有63.3％对映体过量38.9％的亚砜。
实施例4(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，(-)-(Ⅰa)-Na的不对称合成
室温下将水(0.45ml,25mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(8.5ml.50mmol)和异丙醇钛(Ⅳ)(7.4ml,25mmol)的250ml二氯甲烷溶液中。20分钟后，加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(8.2g,25mmol)和二异丙基乙基胺(1.3ml,7mmol)并将溶液冷却至-20℃。加入氢过氧化枯烯(5.1ml80％溶液，28mmol)后，将反应混合物于+2℃下保持66小时。通过加入2×125ml氢氧化钠溶液进行处理，随后水相用氯化铵中和。然后，经萃取、蒸发、闪式色谱、加入氢氧化钠和结晶处理，得到1.23g(13.4％)对映体过量99.8％(手性分析)的所述标题化合物。
实施例5(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰa)的不对称合成
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(4.0g,12.1mmol)悬浮于甲苯(12ml)中，于50℃搅拌下加入(-)-D-酒石酸二乙酯(0.17ml,1.0mmol)和异丙醇钛(Ⅳ)(0.15ml,0.50mmol)。将混合物于50℃下搅拌50分钟，然后于约30℃下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.085ml,0.50mmol)。加入氢过氧化枯烯(83％,2.1ml,11.9mmol)并将混合物于30℃下搅拌15分钟。分析表明，混合物粗品含有3.6％硫醚、2.7％砜和93％光学纯度为91％对映体过量的亚砜。所述产物未分离。
实施例6(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰa)的不对称合成
将(+)-L-酒石酸二乙酯(1.71ml,10mmol)和异丙醇钛(Ⅳ)(1.5ml,5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。搅拌下加入水(90μl,5mmol)并将所得混合物回流加热1小时。将混合物冷却至室温，然后于室温下加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(1.65g,5mmol)和氢过氧化枯烯(80％,1.05g,5.5mmol)。将溶液于室温下搅拌90分钟，分析表明，所述混合物粗品含有42.8％硫醚、4.1％砜和48.3％光学纯度为43％对映体过量的亚砜。所述产物未分离。
实施例7(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰa)的不对称合成
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(1.65g,5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。搅拌下加入(+)-L-酒石酸二乙酯(1.71ml,10mmol)、异丙醇钛(Ⅳ)(1.5ml,5mmol)和水(90μl,5mmol)，将所得混合物于室温下搅拌20分钟。然后，室温下加入氢过氧化枯烯(80％,1.05g,5.5mmol)并将溶液于室温下搅拌90分钟。分析表明，粗产物含有38.9％硫醚、8.4％砜和47.6％光学纯度为32％对映体过量的亚砜。所述产物未分离。
实施例8(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰa)的不对称合成
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(0.5g,1.5mmol)悬浮于甲苯(2.5ml)中。于50℃下加入水9.2μl(0.55mmol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(0.39ml,2.3mmol)和异丙醇钛(Ⅳ)(0.27ml,0.91mmol)，将混合物于50℃下温热90分钟，然后，将0.25ml所述溶液转移到试管中。向此试管中加入25μl氢过氧化枯烯(80％)，此后几乎立即测定，此混合物含有41％光学纯度为69.5％对映体过量的所需亚砜。所述产物未分离。
实施例9(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，(-)-(Ⅰa)-Na的不对称合成
将1.6kg(5.0mol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于7.51乙酸乙酯中。向所述溶液中加入31ml(1.7mol)水，室温下向此混合物中加入860ml(5.0mol)(+)-L-酒石酸二乙酯、740ml(2.5mol)异丙醇钛(Ⅳ)和430ml(2.5mol)二异丙基乙基胺。然后于30℃下50分钟内加入830ml(4.5mol)氢过氧化枯烯(80％)，于30℃下再过一小时后，反应完成。经手性和非手性色谱分析表明，所述混合物含有75％对映体过量为80％的亚砜。19％未反应硫醚和3.8％砜。将所述混合物冷却至10℃，然后加入1.51异辛烷和0.51乙酸乙酯，所述产物用总体积为141的氨水(12％)溶液萃取三次。将合并的水相通过加入1.51浓乙酸中和。然后，经过萃取、蒸发、加入氢氧化钠和结晶步骤，得到0.80kg纯度为99.3％(非手性分析)和对映体过量为99.8％(手性分析)的所述标题化合物。总产率为44％。
实施例10(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，(+)-(Ⅰa)-Na的不对称合成
将1.6kg(5.0mol)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于6.11乙酸乙酯中。向所述溶液中加入31ml(1.7mol)水，室温下向此混合物中加入860ml(5.0mol)(-)-D-酒石酸二乙酯、740ml(2.5mol)异丙醇钛(Ⅳ)和430ml(2.5mol)二异丙基乙基胺。然后于30℃下25分钟内加入830ml(4.5mol)氢过氧化枯烯(80％)，于30℃下再过30分钟后，反应完成。经手性和非手性色谱分析表明，所述混合物含有71％对映体过量为73％的亚砜。将所述混合物冷却至10℃，然后加入1.7l异辛烷，所述产物用总体积为141的氨水(12％)溶液萃取三次。将合并的水相通过加入1.51浓乙酸中和。然后，经过萃取、蒸发、加入氢氧化钠和结晶步骤，得到0.45kg纯度为99.9％(非手性分析)和对映体过量为99.8％(手性分析)的所述标题化合物。总产率为24.6％。
实施例11(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，(+)-(Ⅰa)的不对称合成
将6.2kg(18.8mol)甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的甲苯悬浮液(251)加热至54℃。搅拌下加入水(44ml,2.4mol)、(-)-D-酒石酸二乙酯(2.35kg,11.4mol)、异丙醇钛(Ⅳ)(1.60kg,5.6mol)，然后将混合物于54℃下搅拌50分钟。将温度调至30℃，此后向所述溶液中加入二异丙基乙基胺(720g,5.6mol)。然后加入氢过氧化枯烯(83.5％,3.30kg,18.2mol)并将混合物于30℃下搅拌1小时。分析表明，粗产物含有7％硫醚、1.2％砜和90.6％光学纯度为94.3％对映体过量的亚砜。加入氨水(12.5％,20l)，溶液用氨水(3×201)萃取三次。向合并的水层中加入甲基异丁基酮(91)，水层用乙酸调节pH，然后分层。水层用另一份甲基异丁基酮(91)萃取。为了制备钠盐，向所述溶液中加入NaOH水溶液(49.6％,1.07kg,13.2mol)和乙腈(701)，将溶液浓缩并令产物开始析晶。分离得到光学纯度为99.6％对映体过量的所述奥美拉唑钠盐的(+)-对映体。
实施例12(+)-5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰb)的不对称合成
搅拌下将异丙醇钛(Ⅳ)(8.9ml,30mmol)和水(0.54ml,30mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(10.3ml,60mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合物中。将溶液于室温下搅拌30分钟，然后加入5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(9.9g,30mmol)和二异丙基乙基胺(1.50ml,8.7mmol)。室温下加入氢过氧化枯烯(工业级，80％,6.0ml,33mmol)。室温下3小时后，所述混合物含有对映体过量为60％的亚砜粗品。用甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，于硅胶上纯化后，随后于乙醇中重复结晶，得到1.1g(11％)对映体过量为98.6％的所述标题化合物。
实施例13(-)-5-氟-2-[[(4-环丙基-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰb)的不对称合成
将5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(15.0g,45mmol)悬浮于甲苯(60ml)中。于50℃搅拌下加入水(34μ1,1.9mmol)/(-)-D-酒石酸二乙酯(1.60ml,9.3mmol)和异丙醇钛(Ⅳ)(1.3ml,4.5mmol)，将混合物于40℃下搅拌50分钟，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(0.79ml,4.5mmol)。将温度调至35℃，然后加入氢过氧化枯烯(83％,8.1ml,45mmol)。将混合物于35℃下搅拌30分钟，分析表明，混合物粗品含有6.5％硫醚、2.7％砜和90％光学纯度为87.7％对映体过量的亚砜。氧化过程中产物开始析晶并由反应混合物中过滤分离出，得到11.7g光学纯度为98.8％对映体过量的所需产物。分析表明，所述产物还含有2.2％硫醚和0.9％砜。产率：71.2％。实施例14(-)-5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰb)的不对称合成
将5.0g(15mmol)5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑与甲苯(30ml)混合，向混合物中加入32μl(1.8mmol)水、1.3ml(7.6mmol)(-)D-酒石酸二乙酯和0.90ml(3.0mmol)异丙醇钛(Ⅳ)。将混合物于50℃下搅拌60分钟，然后冷至30℃。此后，向溶液中加入2.8ml(15mmol)氢过氧化枯烯(80％)。将混合物于30℃下搅拌1小时，然后冷至0℃。向混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，所得溶液用总体积为60ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入17ml浓乙酸中和，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥并除去，得到光学纯度为59％对映体过量的粗产物。将油状残余物(3.2g)溶于丙酮(8ml)，滤出生成的沉淀，得到1.6g白色固体状所需化合物的粗产物，光学纯度为87％对映体过量。
实施例15(+)-5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(1b)的不对称合成
将5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.6kg,10.9mol)悬浮于甲苯(151)中。于40℃搅拌下加入水(8.9ml,0.49mol)、(+)-L-酒石酸二乙酯(460g,2.2mol)和异丙醇钛(Ⅳ)(310g,1.09mol)，将混合物于40℃下搅拌50分钟，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(190ml,1.09mol)。将温度调至30℃，然后加入氢过氧化枯烯(83％,2.0kg,11mol)，氧化反应于30分钟内完成。分析表明，混合物粗品含有8.9％硫醚、3.3％砜和87％光学纯度为86％对映体过量的亚砜。氧化过程中产物开始析晶并由反应混合物中过滤分离出，得到2.68kg光学纯度为96％对映体过量的所述产物。分析表明，所述产物还含有2.3％硫醚和1.7％砜。将所述产物于甲醇/甲苯中重结晶，得到1.66kg(产率：44％)光学纯度为99.7％的所需产物，硫醚和砜的含量分别低于0.1％和0.3％。
实施例16(-)-5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰb)的不对称合成
将5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(3.6kg,10.9mol)悬浮于甲苯(14.41)中。于40℃搅拌下加入水(10ml,0.55mol)、(-)-D-酒石酸二乙酯(460g,2.2mol)和异丙醇钛(Ⅳ)(310g,1.10mol)，将混合物于40℃下搅拌50分钟，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(190ml,1.1mol)。将温度调至35℃，然后加入氢过氧化枯烯(83％,2.0kg,11mol)，混合物于35℃下搅拌1小时。分析表明，混合物粗品含有8.7％硫醚、4.8％砜和85％光学纯度为78％对映体过量的亚砜。氧化过程中产物开始析晶并由反应混合物中过滤分离出，得到2.78kg光学纯度为97％对映体过量的所述产物。分析表明，所述产物还含有1.9％硫醚和2.5％砜。将所述产物于甲醇/甲苯中重结晶，得到1.67kg(产率：44％)光学纯度为99.8％的所需产物，硫醚和砜的含量分别低于0.1％和0.6％。
实施例17(+)-5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰc)的不对称合成
将3.4g(9.1mmol)5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑悬浮于甲苯(20ml)中。向混合物中加入41μl(2.3mmol)水、1.7ml(10mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.3g(4.6mmol)异丙醇钛(Ⅳ)。将混合物于50℃下搅拌60分钟，然后加入N,N-二异丙基乙基胺0.78毫升(4.5mmol)。将混合物冷至30℃，加入甲苯(10ml)。然后向混合物中加入1.7ml(80％,9.2mmol)氢过氧化枯烯。几分钟后，再加入甲苯(70ml)，于30℃1小时后，混合物含有12.5％硫醚、3.5％砜和84％光学纯度为95.6％对映体过量的亚砜。将所述混合物冷至室温并滤出生成的沉淀，得到2.5g固体状所需化合物的粗产物，分析表明，其光学纯度为98.2％对映体过量。
实施例18(-)-5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰc)的不对称合成
搅拌下将异丙醇钛(Ⅳ)(7.5ml,25mmol)和水(0.45ml,25mmol)加入到(-)-D-酒石酸二乙酯(8.6ml,50mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。将溶液于室温下搅拌30分钟，然后加入5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(9.3g,25mmol)和二异丙基乙基胺(1.25ml,7.2mmol)。室温下加入氢过氧化枯烯(工业级，80％,5.1ml,27mmol)，并在室温下反应3小时。粗产物含有对映体过量为71％的亚砜粗品。用甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，于硅胶上纯化后，随后于乙醇中重复结晶，得到2.9g(30％)对映体过量为99.4％的所述标题化合物。
实施例19(-)-5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰc)的不对称合成
将4.7g(12.5mmol)5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入80μl(4.5mmol)水、3.2ml(19mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和2.2ml(7.5mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物回流下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入0.88ml(5.0mmol)N,N-二异丙基乙基胺，将混合物搅拌30分钟。加入2.15ml(12mmol)氢过氧化枯烯(80％)，室温下2小时后，所述混合物含有23％硫醚和72％光学纯度为88％对映体过量的亚砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液用总体积为300ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入50ml浓乙酸中和，此后，开始沉淀出白色结晶。滤出结晶，用乙醚洗涤并干燥，得到2.34g(48％)含有1.5％硫醚和1.8％砜、光学纯度为92％对映体过量的所述标题化合物的白色结晶。
实施例20(+)-5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰc)的不对称合成
将4.7g(12.5mmol)5-甲氧甲酰基-6-甲基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入80μl(4.5mmol)水、3.2ml(19mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和2.2ml(7.5mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物回流下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入1.1ml(6.3mmol)N,N-二异丙基乙基胺，将混合物搅拌30分钟。加入2.15ml(12mmol)氢过氧化枯烯(80％)，室温下2小时后，所述混合物含有19％硫醚和77％光学纯度为90％对映体过量的亚砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液用总体积为300ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入浓乙酸(50ml)中和，得到白色结晶。滤出结晶，用乙醚洗涤并干燥，得到3.29g(68％)光学纯度为93％对映体过量的所述标题化合物的白色结晶。所述产物还含有2.2％硫醚和0.9％砜。
实施例21(-)-2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰd)的不对称合成
将2.1g(6.0mmol)2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于甲苯(50ml)。向溶液中加入65μl(3.6mmol)水、2.6ml(15.0mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.8ml(6.0mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物于50℃下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入1.05ml(6.0mmol)N,N-二异丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氢过氧化枯烯(80％)，室温下搅拌16小时后，经非手性HPLC分析，所述混合物含有11％硫醚、7％砜和78％的亚砜。向所述混合物中加入50ml甲苯，所得溶液用总体积为150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入浓乙酸(30ml)中和。此后，经萃取、蒸发和闪式色谱分离，得到1.2g纯度为99.9％(非手性分析)和对映体过量为55％(手性分析)的所述标题化合物。所述残余物用乙腈处理后，得到一沉淀物，将其滤除。将滤液蒸发，得到一提高了光学纯度的油状物。重复此过程两三次，得到0.63g(29％)油状光学纯度为99.5％对映体过量的所需化合物。
实施例22(+)-2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰd)的不对称合成
将2.1g(6.0mmol)2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲苯。向溶液中加入65μl(3.6mmol)水、2.6ml(15.0mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.8ml(6.0mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物于50℃下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入1.05ml(6.0mmol)N,N-二异丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氢过氧化枯烯(80％)，室温下搅拌16小时后，经非手性HPLC分析，所述混合物含有13％硫醚、8％砜和76％的亚砜。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用总体积为150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入浓乙酸(30ml)中和。此后，经萃取、蒸发和闪式色谱分离，得到0.85g纯度为99.9％(非手性分析)和对映体过量为46％(手性分析)的所述标题化合物。所述残余物用乙腈处理后，得到一沉淀物，将其滤除。将滤液蒸发，得到一提高了光学纯度的油状物。重复此过程两三次，得到0.31g(14％)油状光学纯度为99.6％对映体过量的所需化合物。
实施例23(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰe)的不对称合成
将1.1g(3.0mmol)5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷(25ml)。向溶液中加入20μl(1.1mmol)水、0.81ml(4.7mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和0.56ml(1.9mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物回流下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入0.22ml(1.3mmol)N,N-二异丙基乙基胺，随后加入0.57ml(80％,3.1mmol)氢过氧化枯烯(80％)。室温下21小时后，所述混合物含有10％硫醚和89％光学纯度为86％对映体过量的亚砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(25ml)，所得溶液用总体积为300ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入25ml浓乙酸中和，此后，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将油状残余物(1.16g)溶于热乙腈(20ml)中，当溶液冷至室温时，有白色沉淀生成，过滤得到0.35g(29％)所需化合物。通过蒸发滤液还得到0.71g具有较低光学纯度的所需化合物。分析表明，所述结晶和滤液的光学纯度分别为97.4％对映体过量和75％对映体过量。
实施例24(+)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰe)的不对称合成
将1.1g(3.0mmol)5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氟甲烷(25ml)。向溶液中加入20μl(1.1mmol)水、0.81ml(4.7mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和0.56ml(1.9mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物回流下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入0.22ml(1.3mmol)N,N-二异丙基乙基胺，随后加入0.57ml(80％,3.1mmol)氢过氧化枯烯(80％)。室温下21小时后，所述混合物含有8％硫醚和92％光学纯度为87％对映体过量的亚砜。向所述混合物中加入二氯甲烷(25ml)，所得溶液用总体积为300ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入25ml浓乙酸中和，此后，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。除去溶剂并将油状残余物(0.86g)溶于热乙腈(20ml)中，当溶液冷至室温时，有白色沉淀生成，过滤得到0.36g(30％)所需化合物。通过蒸发滤液还得到0.48g具有较低光学纯度的所需化合物。分析表明，所述结晶和滤液的光学纯度分别为97.4％对映体过量和78％对映体过量。
实施例25(-)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ⅰf)的不对称合成
将2.1g(6.3mmol)2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲苯。向溶液中加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.4mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和11ml(3.8mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物于50℃下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入0.44ml(2.6mmol)N,N-二异丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氢过氧化枯烯(80％)，室温下搅拌2小时后，经非手性HPLC分析，所述混合物含有9％硫醚、4％砜和86％的亚砜。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用总体积为150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入浓乙酸(30ml)中和。此后，经萃取、蒸发和闪式色谱分离，得到1.62g纯度为99.9％(非手性分析)和对映体过量为90％(手性分析)的所述标题化合物。所述产物用乙腈处理后，得到一可滤除的沉淀物。将滤液浓缩，得到1.36g(60％)油状光学纯度为91.5％对映体过量的所述标题化合物。
实施例26(+)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ⅰf)的不对称合成
将2.1g(6.3mmol)2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲苯。向溶液中加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.4mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.8mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物于50℃下搅拌60分钟，然后冷至室温。加入0.44ml(2.6mmol)N,N-二异丙基乙基胺和1.1ml(6.0mmol)氢过氧化枯烯(80％)，室温下搅拌2小时后，经HPLC分析，所述混合物合有9％硫醚、4％砜和85％的亚砜。向所述混合物中加入甲苯(50ml)，所得溶液用总体积为150ml的氨水(12％)萃取三次。合并的水层通过加入浓乙酸(30ml)中和。此后，经萃取、蒸发和闪式色谱分离，得到1.63g纯度为99.9％(非手性分析)和对映体过量为91％(手性分析)的所述标题化合物。所述产物用乙腈处理后，得到一可滤除的沉淀物。将滤液浓缩，得到1.1g(49％)油状光学纯度为96.0％对映体过量的所述标题化合物。
实施例27(-)-2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑，(-)-(Ⅰg)的不对称合成
将2.0g(6.1mmol)2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)苄基硫基]-苯并咪唑溶于甲苯(6ml)，于50℃搅拌下加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.3mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.7mmol)异丙醇钛(Ⅳ)。将混合物于50℃下搅拌1小时，然后加入0.53ml(3.0mmol)N,N-二异丙基乙基胺。将反应混合物冷至30℃，此后加入1.1ml(6.1mmol)氢过氧化枯烯(80％)。混合物于30℃下搅拌50分钟。对反应混合物进行分析表明，所形成的亚砜的光学纯度为92％对映体过量。将所述混合物冷却至室温并用少量二氯甲烷稀释，经柱色谱分离[硅胶，用4％MeOH/CH2Cl2(NH3饱和)洗脱]，得到一油状物，将其再进行色谱分离[硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱]。将所得油状粗产物(1.6g)用少量乙腈处理，以提高光学纯度。过滤除去生成的沉淀(270mg)。除去滤液中的溶剂，得到1.2g油状所需化合物。所述产物的光学纯度为96％对映体过量。
实施例28(+)-2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑，(+)-(Ⅰg)的不对称合成
将2.0g(6.1mmol)2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)苄基硫基]-苯并咪唑溶于甲苯(6ml)，于50℃搅拌下加入40μl(2.2mmol)水、1.6ml(9.3mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.1ml(3.7mmol)异丙醇钛(Ⅳ)。将混合物于50℃下搅拌l小时，然后加入0.53ml(3.0mmol)N,N-二异丙基乙基胺。将反应混合物冷至30℃，此后加入1.1ml(6.1 mmol)氢过氧化枯烯(80％)。混合物于30℃下搅拌50分钟。对反应混合物进行分析表明，所形成的亚砜的光学纯度为91％对映体过量。将所述混合物冷却至室温并用少量二氯甲烷稀释，经柱色谱分离[硅胶，用4％MeOH/CH2Cl2(NH3饱和)洗脱]，得到一油状粗产物，将此产物用乙酸乙酯和己烷(10％EtOAc)混合物处理。过滤除去生成的沉淀(140mg)。除去滤液中的溶剂，得到0.95g油状所需化合物。所述产物的光学纯度为96％对映体过量。
实施例292-[(4-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(Ⅰh)的两个立体异构体的不对称合成。
在下列实施例中，将纵相(硅胶)洗脱得到的所述标题化合物的第一个非对映异构体称为非对映异构体A，而第二个称为非对映异构体B。合成：将0.51g(1.57mmol)2-[(4-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并[b]-吡啶-9-基)硫基]-1H-苯并咪唑悬浮于20ml甲苯中。于室温搅拌下，加入0.34g(1.6mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯、70μl(0.4mmol)水和0.22g(0.78mmol)异丙醇钛(Ⅳ)。将混合物于50℃下搅拌50分钟，然后于室温下加入100mg(0.78mmol)N,N-二异丙基乙基胺。于室温下5分钟内加入0.33g(160mmol)氢过氧化枯烯(80％)，此后将溶液于室温下搅拌24小时。在混合物粗品中所述标题化合物的立体异构体的组成如下：非对映异构体的比例为4∶3，有利于非对映异构体A。非对映异构体A的(-)-对映体的光学纯度为76％对映体过量，而非对映异构体B的(+)-对映体光学纯度为68％对映体过量。将产物混合物用水(3×25ml)洗涤，Na2SO4干燥并除去溶剂。将残余物进行闪式色谱分离(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到0.25g(47％)浆状对映体富集的非对映异构体形式的亚砜。所述非对映异构体的分离：重复进行制备色谱(甲醇-二氯甲烷0-5％)，以分离所述两个非对映异构体。如此得到的非对映异构体A的(-)-对映体为一浆状物(0.14g)，光学纯度为77％对映体过量。所得非对映异构体B的(+)-对映体也是一浆状物(0.085g)，光学纯度为68％对映体过量，但非对映异构体B仍含有约10％非对映异构体A。光学纯化：通过向所述非对映异构体A的对映体富集产品(0.14g)中加入约2ml乙腈提高非对映异构体A的(-)-对映体的光学纯度。搅拌过夜后，滤除生成的沉淀(几乎是外消旋的非对映异构体A)并经薄膜蒸发除去滤液中的溶剂，从而得到85mg浆状的光学纯度为88％对映体过量的非对映异构体A的(-)-对映体。以相同方法提高非对映异构体B的(+)-对映体的光学纯度。向所述非对映异构体B的对映体富集产品(0.085g)中加入乙腈(2ml)，随后搅拌过夜，得到一沉淀物，将其滤除，得到0.050g光学纯度为95％对映体过量的非对映异构体B的(+)-对映体。
现在可知，实施本发明的最好方式如实施例11中所述。参考实施例A
在中性条件下，用叔丁基过氧化氢氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(所用方法同Euro.J.Biochem.(1987)453-459中所用方法相同并如J.Am.Chem.Soc.106(1984)8188中所述)。
室温下将水(90μl,5mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(1.7ml,10mmol)和异丙醇钛(Ⅳ)(1.5ml,5mmol)的50ml二氯甲烷溶液中，20分钟后将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(6.6g,5mmol)溶于所述反应混合物中并将溶液冷至-20℃。加入3M叔丁基过氧化氢的甲苯溶液(1.8ml,5.5mmol)并将混合物于-20℃下保持120小时。此时，所述混合物含有28％硫醚(原料)、8.6％砜、30.6％亚砜的(-)-对映体和28.1％亚砜的(+)-对映体(即对映体过量=4％)。在相似的试验中，反应于+8℃下进行7小时，混合物含有32.4％硫醚、8.7％砜、24.6％亚砜的(-)-对映体和26.7％亚砜的(+)-对映体(即对映体过量=4％)。参考实施例B
在不加入碱的情况下，于-22℃下用氢过氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(所述氧化方法如Tetrahedron(1987),43,5135中所述)。
除了用氢过氧化枯烯代替叔丁基过氧化氢以外，用参考实施例A中所述相同的反应条件进行试验。于-22℃120小时后，混合物含有29％硫醚、3.8％砜、29.1％亚砜的(-)-对映体和35.5％亚砜的(+)-对映体(即对映体过量=10％)。参考实施例C
在中性条件下，用氢过氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑。
室温下将水(450μl,25mmol)加入到(+)-L-酒石酸二乙酯(8.5ml,50mmol)和异丙醇钛(Ⅳ)(7.4ml,25mmol)的50ml二氯甲烷溶液中，20分钟后加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(8.2g,25mmol)并将混合物分成三份。于室温下向其中一份中加入氢过氧化枯烯(1.7ml 80％溶液，9.2mmol)并于3小时20分钟后取样。所述混合物含有29.4％硫醚、6.3％砜、22.0％亚砜的(-)-对映体和35％亚砜的(+)-对映体(即对映体过量=23％)。参考实施例D
根据本发明，在加入碱的情况下用氢过氧化枯烯氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑。
除了与氢过氧化枯烯一起加入一当量二异丙基乙基胺这一特征以外，用参考实施例C中所述相同的反应条件进行试验。3小时20分钟后，所述混合物含有17.2％硫醚、3.5％砜、8/7％亚砜的(-)-对映体和69.3％亚砜的(+)-对映体(即对映体过量=78％)。参考实施例E(+)-2-[5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)戊基亚磺酰基]-4,5-二苯基咪唑的不对称合成
将0.8g(1.9mmol)2-[5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4,5-二苯基咪唑溶于甲苯(20ml)，将溶液用旋转蒸发仪浓缩至一半体积。向混合物中依次加入20μl(1.1mmol)水、1.0g(4.8mmol)(+)-L-酒石酸二乙酯和0.54g(1.9mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物于50℃下搅拌60分钟，然后加入0.25g(1.9mmol)N,N-二异丙基乙基胺。将混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入0.36g(80％,1.9mmol)氢过氧化枯烯。将混合物于室温下搅拌4小时，分析显示，反应已完成。将溶液用水(2ml)洗涤，然后除去有机层。将油状残余物于硅胶上进行色谱纯化(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到0.7g油状所需产物，分析表明，其光学纯度为87％对映体过量。参考实施例F(-)-2-[5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)戊基亚磺酰基]-4,5-二苯基咪唑的不对称合成
将1.5g(3.6mmol)2-[5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)戊基硫基]-4,5-二苯基咪唑溶于甲苯(40ml)，将溶液用旋转蒸发仪浓缩至一半体积。向混合物中依次加入38μl(2.1mmol)水、1.85g(9.0mmol)(-)-D-酒石酸二乙酯和1.01g(3.6mmol)异丙醇钛(Ⅳ)，将混合物于50℃下搅拌60分钟。将混合物分成两份，然后向其中一半混合物中加入0.23g(1.9mmol)N,N-二异丙基乙基胺。将混合物于室温下搅拌15分钟，然后加入0.35g(80％,1.8mmol)氢过氧化枯烯。将混合物于室温下搅拌4小时，分析显示，反应已完成。将溶液与水(2ml)一起进行搅拌，然后除去有机层。将油状残余物于硅胶上进行色谱纯化(甲醇-二氯甲烷0-5％)，得到0.65g油状所需产物，分析表明，其光学纯度为92％对映体过量。总结：
所述实施例表明，如果考虑到本发明的各个方面，则可获得最高的对映体过量。根据本发明的一个方面，在所述氧化过程中加入碱对于高对映选择性来讲是重要的。但是，根据本发明的另一个方面，如果改变向反应容器中加入各组分的顺序，并且另外考虑到制备所述手性钛配合物的时间和/或温度，也可以获得高对映体选择性。所述手性钛配合物的制备优选是在所述前手性硫醚存在下并且在升高了温度和延长了反应时间的条件下进行。所述实施例和参考实施例中对映体过量的测定。
上述各实施例中所述对映体过量值是所得每一种对映体相对量的指标。所述数值是指两种对映体相对百分比之间的差。例如，当所生成的亚砜的(-)-对映体的百分比为97.5％，而(+)-对映体的百分比为2.5％，则所述(-)-对映体的对映体过量为95％。
对于每一具体化合物，所得亚砜的对映体组成是在下列条件下于Chiralpak AD Column或Chiral AGP Column上经手性高效液相色谱法(HPLC)测得。式(Ⅰa)化合物色谱柱    Chiralpak AD 50×4.6mm洗脱剂    异己烷(100ml)、乙醇(100ml)和
      乙酸(10μl)流速      0.5ml/min注射量    50μl波长      302nm所述(-)-对映体的保留时间为4.0min所述(+)-对映体的保留时间为5.8min式(Ⅰb)化合物色谱柱    Chiralpak AD 50×4.6mm洗脱剂    异己烷(125ml)、2-丙醇(25ml)、
      乙醇(50ml)和乙酸(30μl)流速      0.4ml/min注射量    50μl波长      287nm所述(+)-对映体的保留时间为6.5min所述(+)-对映体的保留时间为13.8min式(Ⅰc)化合物色谱柱    Chiralpak AD 50×4.6mm洗脱剂    异己烷(100ml)、乙醇(100ml)和
      乙酸(10μl)流速      0.4ml/min注射量    50μl波长      300nm所述(+)-对映体的保留时间为6.4min所述(-)-对映体的保留时间为9.4min式(Ⅰd)化合物色谱柱    Chiral-AGP 100×4.0mm洗脱剂    磷酸钠缓冲溶液(pH7.0)
      I=0.025(500ml)和乙腈(70ml)流速      0.5ml/min注射量    20μl波长      210nm所述(+)-对映体的保留时间为6.2min所述(-)-对映体的保留时间为7.2min式(Ⅰe)化合物色谱柱    Chiralpak AD 50×4.6mm洗脱剂    异己烷(150ml)、乙醇(50ml)和
      乙酸(10μl)流速      0.5ml/min注射量    50μl波长      290nm所述(-)-对映体的保留时间为9.5min所述(+)-对映体的保留时间为13.3min式(Ⅰf)化合物色谱柱    Chiral-AGP 100×4.0mm洗脱剂    磷酸钠缓冲溶液(pH7.0)
      I=0.025(430ml)和乙腈(70ml)流速      0.5ml/min注射量    20μl波长      210nm所述(+)-对映体的保留时间为4.1min所述(-)-对映体的保留时间为6.8min式(Ⅰg)化合物色谱柱    Chiralpak AD 50×4.6mm洗脱剂    异己烷(200ml)和乙醇(10ml)流速      0.5ml/min注射量    50μl波长      285nm所述(-)-对映体的保留时间为9.0min所述(+)-对映体的保留时间为9.8min式(Ⅰh)化合物色谱柱    Chiralpak AD 50×4.6mm洗脱剂    异己烷(100ml)和2-丙醇(50ml)流速      0.4ml/min注射量    50μl波长      285nm所述非对映异构体A的(-)-对映体的保留时间为6.9min所述非对映异构体A的(+)-对映体的保留时间为8.1min所述非对映异构体B的(+)-对映体的保留时间为8.8min所述非对映异构体B的(-)-对映体的保留时间为11.0min
在直相(见下列非手性硅胶)上首先洗脱得到的化合物(Ⅰh)的非对映异构体被称为非对映异构体A，而第二个被称为非对映异构体B。参考实施例E和F
在参考实施例E和F中，所述产物的对映体组成用下述条件经手性HPLC分析测得：色谱柱    Chiralpak AD 50×4.6mm洗脱剂    异己烷(200ml)、乙醇(5ml)和
      乙酸(10μl)流速      1ml/min注射量    50μl波长      280nm所述(+)-对映体的保留时间为13.5min所述(-)-对映体的保留时间为17.3min式(Ⅰa)化合物
值得注意的是，在所述实施例中，有关奥美拉唑或其碱性盐的单一对映体，对在水中测定的奥美拉唑钠盐的单一对映体形式的旋光符号与在氯仿中测定的以其中性形式存在的所述化合物的旋光符号相反。

Claims (28)

1．一种用于对映选择性合成以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的下列式(Ⅰ)亚砜化合物或其碱性盐的方法，
Figure C9519495600021
其中Het1是或 Het2是
Figure C9519495600024
或
Figure C9519495600025
X是或
Figure C9519495600032
其中所述苯并咪唑基团中苯环内的N意指其中一个被R6-R9取代的碳原子可以任意地变换成不带任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；R6’是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可进一步被取代的环状结构；R10是氢或者与R3一起形成一个亚烷基链；R11和R12相同或不同，并选自氢、卤素和烷基，并且烷基、烷氧基及其部分可以是支链或直链C1-C9-碳链或含有环烷基基团，其特征在于，在有机溶剂中并且在由钛(Ⅳ)化合物和手性支链或非支链烷基二元醇或芳族二元醇制得的手性钛配合物和有机碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化下列式Ⅱ的前手性硫醚，并用常规方法任意地将所得亚砜转变成药物上可接受的盐，Het1-X-S-Het2    Ⅱ其中Het1和Het2如上定义。
2．一种用于对映选择性合成以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的下列式Ⅰ亚砜化合物的方法，
Figure C9519495600041
其中Het1是或 Het2是
Figure C9519495600044
或 X是
Figure C9519495600051
或
Figure C9519495600052
其中所述苯并咪唑基团中苯环内的N意指其中一个被R6-R9取代的碳原子可以任意地变换成不带任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；R6’是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可进一步被取代的环状结构；R10是氢或者与R3一起形成一个亚烷基链；R11和R12相同或不同，并选自氢、卤素和烷基，并且烷基、烷氧基及其部分可以是支链或直链C1-C9-碳链或含有环烷基基团，其特征在于，在有机溶剂中并且在手性钛配合物和任选有机碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化下列式Ⅱ的前手性硫醚，其中所述钛配合物在所述前手性硫醚存在下由钛(Ⅳ)化合物和手性支链或非支链烷基二元醇或芳族二元醇制得，并用常规方法任意地将所得亚砜转变成药物上可接受的盐，Het1-X-S-Het2    Ⅱ其中Het1和Het2如上定义。
3．一种用于对映选择性合成以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的下式亚砜化合物的方法，其中Het1是
Figure C9519495600062
或
Figure C9519495600063
Het2是
Figure C9519495600064
或
Figure C9519495600065
X是或
Figure C9519495600072
其中所述苯并咪唑基团中苯环内的N意指其中一个被R6-R9取代的碳原子可以任意地变换成不带任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；R6’是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可进一步被取代的环状结构；R10是氢或者与R3一起形成一个亚烷基链；R11和R12相同或不同，并选自氢、卤素或烷基，并且烷基、烷氧基及其部分可以是支链或直链C1-C9-碳链或含有环烷基基团，其特征在于，在有机溶剂中并且在手性钛配合物和任选有机碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化下列式Ⅱ的前手性硫醚，其中所述钛配合物是在升高温度和/或延长制备时间条件下由钛(Ⅳ)化合物和手性支链或非支链烷基二元醇或芳族二元醇制得，并用常规方法任意地将所得亚砜转变成药物上可接受的盐，Het1-X-S-Het2    Ⅱ其中Het1和Het2如上定义。
4．一种用于对映选择性合成以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的下列式Ⅰ亚砜化合物的方法，其中Het1是或
Figure C9519495600083
Het2是
Figure C9519495600084
或
Figure C9519495600085
X是或
Figure C9519495600092
其中所述苯并咪唑基团中苯环内的N意指其中一个被R6-R9取代的碳原子可以任意地变换成不带任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；R6’是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻的基团R6-R9形成可进一步被取代的环状结构；R10是氢或者与R3一起形成一个亚烷基链；R11和R12相同或不同，并选自氢、卤素或烷基，并且烷基、烷氧基及其部分可以是支链或直链C1-C9-碳链或含有环烷基基团，其特征在于，在有机溶剂中并且在手性钛配合物和任选有机碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化下列式Ⅱ的前手性硫醚，其中所述钛配合物是在所述前手性硫醚存在下以及在升高温度和/或延长制备时间的条件下由钛(Ⅳ)化合物和手性支链或非支链烷基二元醇或芳族二元醇制得，并用常规方法任意地将所得亚砜转变成药物上可接受的盐，Het1-X-S-Het2    Ⅱ其中Het1和Het2如上定义。
5．根据权利要求1-4中任一项的方法，其中由所述方法制备的所述亚砜类化合物是以单一对映体形式或富含对映体形式存在的下列式Ⅰ’限定的亚砜类化合物：
Figure C9519495600101
其中Ar是
Figure C9519495600102
或
Figure C9519495600103
和R1-R10如权利要求1-4中任一权利要求所定义。
6．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其中由所述方法制备的所述亚砜类化合物是以单一对映体形式或富含对映体形式存在的下列任一式(Ⅰa)-(Ⅰh)中的亚砜类化合物：
Figure C9519495600113
Figure C9519495600122
7．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于用氢过氧化枯烯形式的氧化剂氧化所述式Ⅱ前手性硫醚。
8．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述钛(Ⅳ)化合物为链烷醇钛(Ⅳ)。
9．根据权利要求8的方法，其特征在于所述链烷醇钛(Ⅳ)为异丙醇钛(Ⅳ)。
10．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述手性二元醇是手性酒石酸酯。
11．根据权利要求10的方法，其特征在于所述手性酯选自(+)-L-酒石酸二乙酯和(-)-D-酒石酸二乙酯。
12．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述手性钛配合物的量为0.05-0.50当量。
13．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述氧化反应在20-40℃的温度进行。
14．根据权利要求13的方法，其特征在于所述氧化反应在室温进行。
15．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲苯和乙酸乙酯。
16．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述有机碱是胺。
17．根据权利要求16的方法，其特征在于所述胺选自三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺。
18．根据权利要求3-4中任一权利要求的方法，其特征在于制备所述手性钛配合物时延长的制备时间为1-5小时。
19．根据权利要求3-4中任一权利要求的方法，其特征在于制备所述手性钛配合物时升高的温度为30-70℃。
20．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述方法还包括用氨水溶液处理所生成的产物的步骤。
21．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于所述方法还包括将所得粗产物进行结晶的步骤。
22．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于由所述方法制备的所述亚砜是(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其药物上可接受的盐。
23．根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其特征在于由所述方法制备的所述亚砜是(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其药物上可接受的盐。
24．2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑或其药物上可接受的盐的其中一个单一对映体。
25．2-(2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基)苯并咪唑或其药物上可接受的盐的其中一个单一对映体。
26．2-((4-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并(b)吡啶-9-基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑或其药物上可接受的盐的较强亲脂性非对映异构体中的一个单一对映体。
27．2-((4-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并(b)吡啶-9-基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑或其药物上可接受的盐的较弱亲脂性非对映异构体中的一个单一对映体。
28．根据权利要求1-4之一的方法，其特征在于各代号所代表的烷基、烷氧基及其部分包括环烷基烷基。
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