CN105968097A - 左旋泮托拉唑的工业化生产方法 - Google Patents

左旋泮托拉唑的工业化生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体公开了一种左旋泮托拉唑的工业化生产方法。本发明将5‑二氟甲氧基‑2‑巯基‑1‑氢‑苯并咪唑、手性配体、负载型金属催化剂和过氧化氢类氧化剂在有机溶剂内进行氧化反应，经过重结晶后即获得左旋泮托拉唑；本发明解决了现有技术中催化剂的对映选择性低和活性较低、反应收率低、或者反应温度太低或太高、生产周期长、工艺复杂、成本高、不利于工业化大生产的问题。通过本发明提供的简单工艺制备的左旋泮托拉唑光学纯度和归一化纯度均较高，确保患者的用药安全。

Description

左旋泮托拉唑的工业化生产方法
技术领域
本发明涉及一种医药制备技术领域，具体涉及一种左旋泮托拉唑的工业化生产方法。
背景技术
左旋泮托拉唑钠(S-pantoprazole sodium)，由印度Emcure公司于2006年开发上市，商品名PanPure。用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌紊乱有关的疾病。该化合物具有一个含硫的手性中心，研究证明S-构型的泮托拉唑比其消旋体和R-构型，疗效更好、生物利用度更高、毒副作用更低，因此光学纯泮托拉唑制备方法的研究具有重要意义。
人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法其中手性催化合成方法被公认为学术和经济上最为可取的手性技术。
WO9602535公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映选择性的S-泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。
CN201210355753公开了改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法，手性络合试剂为：D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、或D-(-)-酒石酸二丙酯的一种或几种；手性金属络合物为：手性钛体系、手性铁体系、手性锰体系、手性钒体系中的一种或几种；氧化剂为：过氧化氢二异丙苯、过氧化氢异丙苯、过氧化氢枯烯酸、过氧乙酸中的一种或几种；缚酸剂为：N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺中的一种。该方法在左旋泮托拉唑成盐前后产物均仅经过一次重结晶，但是，该方法后续处理时须大量使用氨水和有机溶剂萃取，操作复杂，周期长、成本高。
CN201110340811.2公开了在钛酸四异丙酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、N,N-二异丙基乙基胺体系催化下用过氧化氢二异丙苯氧化，氧化温度优选在-10℃与25℃之间，特别是在-2℃～2℃，制备S-泮托拉唑。
CN201210093607.X公开了将手性配体、四异丙醇钛、泮托拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应即得，其中手性配体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。反应后加入碱性水溶液淬灭反应即得。
CN201310153622.3公开了以铋酸钠为氧化剂，手性二吡啶甲基酰胺-钛铬合物为催化剂，氧化温度优选为50度，催化氧化泮托硫醚制备S-泮托拉唑的方法。
CN201410163282.7公开了在钛酸四异丙酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、N,N-二异丙基乙基胺体系的催化下，采用氧化剂为过氧化氢异丙苯，氧化反应温度为55～60℃，制得S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即左旋泮托拉唑。
CN201510458685.9公开了在R,R或S,S-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水制得的手性钛络合物的存在下，添加有机碱，用过氧化氢类氧化剂氧化泮托拉唑的前手性硫醚，过氧化反应温度为20℃-40℃，得到相应的富含单一对映体的泮托拉唑。
上述方法存在对映选择性低、收率低、催化剂昂贵、反应温度太低或太高、氧化反应后续处理复杂、生产周期长、成本高中的一种或一种以上的缺陷。
因此，本领域急需一种工艺简单安全、生产周期短、成本低，光学纯度高，后处理易操作、绿色环保、利于工业化大生产的左旋泮托拉唑的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术中制备左旋泮托拉唑的不足，提供了，解决了现有技术中催化剂对映选择性低和活性低、收率低、反应温度太低或太高、氧化反应后续处理复杂、有机溶剂用量大、生产周期长、成本高、不利于工业化大生产的问题。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
一种富含左旋泮托拉唑的制备方法，包括以下步骤：
1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑：
将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、碱性手性配体、负载型金属催化剂和过氧化氢类氧化剂在有机溶剂内进行氧化反应，即获得左旋泮托拉唑的有机溶液。
2)重结晶：将左旋泮托拉唑有机溶液通冷却水降温，搅拌析晶，再降温后保温静置析晶，过滤，得到的固体减压干燥，获得左旋泮托拉唑。
作为优选，步骤1)中所述碱性手性配体为(1R,2R)-N,N-3,5-双取代水杨醛-1,2-环己二胺、(R,R)-1,2-环己二胺、(R,R)-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇中任一种。
本发明步骤1)中加入碱性手性配体，避免加入大量的有机碱，简化了该步骤的后续处理工艺，节约成本。
作为优选，步骤1)中所述负载型金属催化剂为镍Ni/SiO2负载型催化剂、Zn/SiO2负载型催化剂、Ti/SiO2负载型催化剂、Sc/SiO2负载型催化剂中任一种。
本发明用到的负载型金属催化剂，以高比表面积和大孔隙的SiO2载体将其分散成微小的颗粒负载其上，这样既可以节省贵金属的用量，降低催化成本，又可以增加金属原子暴露于表面的机会，提高催化剂的效率。
作为优选，步骤1)中所述过氧化氢类氧化剂为过氧化氢异丙苯、过氧化叔丁醇、过氧化环己酮中任一种，更优选过氧化叔丁醇。
作为优选，步骤1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、异丙醇中任一种或多种，更优选二氯甲烷、甲基异丁基酮。
作为优选，步骤1)中所述氧化反应温度为20～30℃，氧化反应时间为1～3h。
本发明的反应温度，即保证氧化反应时间短，又保证左旋泮托拉唑光学纯度高，避免高温时化学名称为5-(二氟代甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H苯并咪唑(简称杂质砜)含量增加，该温度容易控制，节省能源。
作为优选，步骤1)中所述5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、手性配体、负载型金属催化剂和过氧化氢类氧化剂的摩尔比为：1:0.5～1:0.03～0.05:1～1.5，更优选1:1:0.04:1.2。
作为优选，1)中所述的5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑与有机溶剂的体积比为1:3～6g/ml，更优选1:5g/ml。
作为优选，步骤2)中所述冷却水降温至5～10℃，搅拌析晶1～2小时，再降温至0～5℃保温静置析晶1～2小时。
本发明提供的重结晶方法，仅通过一次重结晶，就能有效的除去右旋的泮托拉唑杂质，同时也能除去其他的氧化反应的副产物杂质。
作为优选，步骤2)中所述干燥温度为40～45℃。
发明人经过高温破坏试验，发现左旋泮托拉唑在高于60℃时，就有相对保留时间约为16.9min的杂质峰出现，故干燥温度不宜太高。
本发明与现有技术相比，带来的意料不到的技术效果如下：本发明提供的左旋泮托拉唑的工业化生产方法，工艺简单、左旋泮托拉唑光学纯度Ee(％)高达100％，重复性好、周期短、成本低，绿色环保，适合工业化大生产，具有重大经济意义。
附图说明
图1是本发明实施例4左旋泮托拉唑的光学纯度测试的HPLC谱图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
本发明用到的仪器如下：
检测仪器及方法：
高效液相色谱(HPLC)谱图数据采自于高效液相色谱仪：Agilent 1260；
色谱柱：Waters X Bridge C18柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相：0.01mol/L的磷酸氢二钾溶液(用磷酸调pH至7.0±0.1)为流动相A、乙腈为流动相B；
紫外检测波长：290nm；
柱温：40℃；
流速：1.0ml/min；进样量：20ul。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
负载型金属催化剂的制备
称取质量百分比分别为10％、20％、8％的硝酸钛、二氧化硅、精氨酸，余量为水，搅拌混合均匀，200℃下烘干,500℃焙烧，550℃下氢气还原，得到Ti/SiO2负载型催化剂。
本发明实施例中的其他负载型金属催化剂参照本实施例制备。
实施例2
1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑
在1L的反应容器中加入100g(0.27mol)5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、600ml四氢呋喃、(R,R)-1,2-二苯基乙二胺(0.22mol)、Ni/SiO2负载型催化剂(0.014mol)，室温搅拌0.5小时，滴加过氧化环己酮(0.41mol)，约半小时滴完，滴完后20℃反应3小时，反应完全后过滤，获得含有左旋泮托拉唑的四氢呋喃溶液。
2)重结晶
将含有左旋泮托拉唑的四氢呋喃溶液通冷却水降温至5～10℃搅拌析晶1小时，再降温至0～5℃保温静置析晶2小时，得到的湿品45℃减压干燥过夜，获得67.6g左旋泮托拉唑。收率：65.3％；Ee(％)：98.5％。
实施例3
1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑
在5L的反应容器中加入367g(1mol)5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、1.8L异丙醇、(1R,2R)-N,N-3,5-双取代水杨醛-1,2-环己二胺(1mol)、Ti/SiO2负载型催化剂(0.04mol)，室温搅拌0.5小时，滴加过氧化叔丁醇(1.2mol)，约半小时滴完，滴完后25℃反应2小时，反应完全后过滤，获得含有左旋泮托拉唑的异丙醇溶液。
2)重结晶
将含有左旋泮托拉唑的异丙醇溶液通冷却水降温至5～10℃搅拌析晶2小时，再降温至0～5℃保温静置析晶1.5小时，得到的湿品45℃减压干燥过夜，获得268g左旋泮托拉唑。收率：70.25％；Ee(％)：99.8％。
实施例4
1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑
在50L的搪玻璃反应釜中加入5.00kg 5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、18L甲基异丁基酮、(1R,2R)-N,N-3,5-双取代水杨醛-1,2-环己二胺(13.6mol)、Ti/SiO2负载型催化剂(0.68mol)，室温搅拌0.5小时，滴加过氧化叔丁醇(13.6mol)。约半小时滴完，滴完后25℃反应2小时，反应完全后过滤，获得含有左旋泮托拉唑的甲基异丁基酮溶液。
2)重结晶
在100L的搪瓷反应釜中，釜内抽真空，充氮气，将含有左旋泮托拉唑的甲基异丁基酮溶液通冷却水降温至5～10℃搅拌析晶2小时，再降温至0～5℃保温静置析晶2小时，得到的湿品40℃减压干燥过夜，获得3.72kg左旋泮托拉唑。收率：71.3％；Ee(％)：100％，其HPLC光学纯度测试图见图1。
实施例5
1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑
在1L的反应容器中加入100g(0.27mol)5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、500ml二氯甲烷、(R,R)-1,2-环己二胺(0.14mol)、Zn/SiO2负载型催化剂(0.008mol)、室温搅拌0.5小时，滴加过氧化叔丁醇(0.27mol)，约半小时滴完，滴完后30℃反应1小时，反应完全后过滤，获得含有左旋泮托拉唑的二氯甲烷溶液。
2)将含有左旋泮托拉唑的二氯甲烷溶液通冷却水降温至5～10℃搅拌析晶2小时，再降温至0～5℃保温静置析晶2小时，得到的湿品40℃减压干燥过夜，获得71.42g左旋泮托拉唑。收率：69.0％；Ee(％)：99.0％。
实施例6
1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑
在1L的反应容器中加入100g(0.27mol)5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、600ml乙酸乙酯、(1R,2R)-N,N-3,5-双取代水杨醛-1,2-环己二胺(0.27mol)、Sc/SiO2负载型催化剂(0.01mol)、室温搅拌0.5小时，滴加过氧化叔丁醇(0.32mol)，约半小时滴完，滴完后30℃反应1.5小时，反应完全后过滤，获得含有左旋泮托拉唑的乙酸乙酯溶液。
2)将含有左旋泮托拉唑的乙酸乙酯溶液通冷却水降温至5～10℃搅拌析晶1.5小时，再降温至0～5℃保温静置析晶2小时，得到的湿品45℃减压干燥过夜，获得73.0g左旋泮托拉唑。收率：70.5％；Ee(％)：98.5％。
实施例7：对比例
5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑(以下简称ZP-1)与碱性手性配体(以下简称A)配比的选择
与本发明实施例3相比，仅改变如下因素，重结晶后结果见下表：
结论：当ZP-1与碱性手性配体A的配比为1/0.2和1/0.4时，氧化所得的右旋比例较高，即不对称氧化选择性较差；而当配比为1/0.8和1/1.5时，氧化所得的右旋比例较低，即不对称氧化选择性较好，又因1/0.8和1/1.5的差异不是很明显，而后者所需的物料增加较多，结合经济性考虑，优选用ZP-1与碱性手性配体(A)配比为1/1进行反应。
实施例8：对比例
5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑与负载型金属催化剂配比的选择
与本发明实施例3相比，仅改变如下因素，重结晶后结果见下表：
从上表知，当ZP-1与负载型金属催化剂的配比为1/0.01时，反应时间长且不完全反应；当ZP-1与负载型金属催化剂的配比为1/0.05时，氧化所得的右旋比例较低，即不对称氧化选择性较好，Ee(％)值高。当ZP-1与负载型金属催化剂的配比为1/0.1和1/0.5时，Ee(％)值高，但是经HPLC归一化检测，杂质含量增加，因此考虑到价格昂贵的负载型金属催化剂和左旋泮托拉唑粗品后续纯化难度增加，选择ZP-1与负载型金属催化剂的配比为1/0.03-0.05。
实施例9：对比例
反应温度的选择
与本发明实施例3相比，仅改变如下因素，结果见下表：
由上表知，当反应温度较低时(10±3℃)原料转化率较低，当温度在25-30℃及35±3℃时，原料均能发生较好的转化(ZP-1<5％)，但相比较在20-30℃时，左旋的比例更高，考虑到在35±3℃条件下5-(二氟代甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H苯并咪唑(杂质砜)的含量有所增加，因此选择反应温度为20-30℃。
实施例10左旋泮托拉唑稳定性实验
采用本发明实施例4制备的左旋泮托拉唑，按避光、密封、常温储存，结果见下表：
由上表知，左旋泮托拉唑稳定性良好，适合口服、冻干制剂的制备。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种富含左旋泮托拉唑的制备方法，包括以下步骤：
1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑：
将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、碱性手性配体、负载型金属催化剂和过氧化氢类氧化剂在有机溶剂内进行氧化反应，即获得左旋泮托拉唑的有机溶液；
2)重结晶：将左旋泮托拉唑有机溶液通冷却水降温，搅拌析晶，再降温后保温静置析晶，过滤，得到的固体减压干燥，获得左旋泮托拉唑。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述碱性手性配体为(1R,2R)-N,N-3,5-双取代水杨醛-1,2-环己二胺、(R,R)-1,2-环己二胺、(R,R)-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇中任一种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述负载型金属催化剂为镍Ni/SiO2负载型催化剂、Zn/SiO2负载型催化剂、Ti/SiO2负载型催化剂、Sc/SiO2负载型催化剂中任一种。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述过氧化氢类氧化剂为过氧化氢异丙苯、过氧化叔丁醇、过氧化环己酮中任一种，优选过氧化叔丁醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、异丙醇中任一种或多种，优选二氯甲烷、甲基异丁基酮。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述氧化反应温度为20～30℃，氧化反应时间为1～3h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑、手性配体、负载型金属催化剂和过氧化氢类氧化剂的摩尔比为：1:0.5～1:0.03～0.05:1～1.5，优选1:1:0.04:1.2。
8.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的5-二氟甲氧基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑与有机溶剂的体积比为1:3～6g/ml,优选1:5g/ml。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述冷却水降温至5～10℃，搅拌析晶1～2小时，再降温至0～5℃保温静置析晶1～2小时。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述干燥温度为40～45℃。
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