AT406771B - Neue kristalline form von 2-methyl-4-(4-methyl- 1-piperazinyl)-1oh-thieno (2,3-b) (1,5)-benzodiazepin, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische mittel und deren verwendung - Google Patents

Description

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   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Form von   2-Methyl-4-(4-methyl-1-   piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5]- benzodiazepin (in der Folge mit seinem generischen Namen "Olanzapin" bezeichnet), im spezielleren auf eine neue kristalline Form dieser Verbindung sowie auf pharmazeutische Formulierungen, die diese neue Form als wirksamen Bestandteil enthalten. 



   Es wurde nunmehr eine neue Kristallform von Olanzapin synthetisiert und charakterisiert, die gegenüber der bisher bekannten Form, d. i. das Material, das unter Anwendung der im US-Patent 5 229 382 (nachstehend als "das '382-Patent" bezeichnet) beschriebenen Methoden hergestellt worden ist, deutliche Vorteile aufweist und das davon durch Röntgenstrahlenbeugungsdiffraktometrie eindeutig unterscheidbar ist. Die erste Form von Olanzapin (in der Folge als "Form I" bezeichnet), wie sie nach den im '382-Patent beschriebenen Methoden hergestellt wird, hat sich als metastabil herausgestellt und ist für den technischen Gebrauch in pharmazeutischen Formulierungen nicht gut geeignet.

   Gemäss der vorliegenden Erfindung hat sich jedoch gezeigt, dass ein neuentdeckter zweiter Polymorph von Olanzapin, der in der Folge als "Form ll" bezeichnet wird, in hochreiner Form erhältlich ist, d. h. frei von Form I und von Verunreinigung durch Solvate wie Wasser und Acetonitril ist, stabil ist, pharmazeutisch elegant ist und deshalb für die technische Anwendung in pharmazeutischen Formulierungen wie Tabletten gut geeignet ist. 



   In der Behandlung von psychotischen Patienten hat sich Olanzapin als vielversprechend erwiesen und wird derzeit auf diesen Zweck hin evaluiert. Unglücklicherweise zeigt Olanzapin, das unter Anwendung der im '382-Patent beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, typischerweise eine Farbe, die für den kommerziellen pharmazeutischen Gebrauch unerwünscht ist, insbesondere deshalb, weil sich zeigte, dass sich die Farbe im Verlauf der Zeit bei Einwirkung von Luft änderte. Selbst eine Aktivkohlebehandlung von Olanzapin, das unter Anwendung der im '382-Patent beschriebenen Methoden hergestellt worden ist, führt nicht zu einer vollständigen Beseitigung der unerwünschten Farbe.

   Ein derartiges pharmazeutisches Mittel, das seine Farbe im Verlauf der Zeit ändert, könnte für psychotische Patienten besonders störend sein, wenn eine Dosierungsform, wie eine Tablette gewählt wird, bei welcher Farbänderungen offensichtlich wären. Eine grössere Reinheit und ein Freisein von Farbänderungen sind daher wünschenswert Der neue Polymorph der vorliegenden Erfindung stellt genau diese erwünschten pharmazeutisch eleganten und wünschenswerten Eigenschaften zur Verfügung, die für ein Arzneimittel benötigt werden, das an psychotische Patienten verabreicht werden soll und weist eine zufriedenstellende Farbbeständigkeit auf und ist im wesentlichen frei von unerwünschten Solvatierungsmitteln wie Wasser und Acetonitril. 



   Die vorliegende Erfindung schafft einen Form II-Olanzapin-Polymorph mit einem typischen Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster, dargestellt durch die nachfolgenden Zwischengitterabstände: d 
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 d 
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007 
Ein typisches Beispiel eines Röntgenstrahlenbeugungsmusters für die Form ll ist wie folgt, worin d den Zwischengitterabstand darstellt und l/l1die typischen relativen Intensitäten bezeichnet :

   d 1/11
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459 3,12
6,071 5,12
5,4849 0,52
5,2181 6,86
5,1251 2,47
4,9874 7,41
4,7665 4,03
4,7158 6,80
4,4787 14,72
4,3307 1,48
4,2294 23,19
4,141 11,28
3,9873 9,01
3,7206 14,04
3,5645 2,27
3,5366 4,85
3,3828 3,47
3,2516 1,25
3,134 0,81
3,0848 0,45
3,0638 1,34
3,0111 3,51
2,8739 0,79
2,8102 1,47
2,7217 0,20
2,6432 1,26
2,6007 0,77 
Die hier angegebenen Rontgenstrahlenbeugungsmuster wurden unter Verwendung eines 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Siemens D5000-Röntgenstrahlenpulverdiffraktometers mit einer Kupfer-Ka-Strahlungsquelle mit einer Wellenlänge   @=1,     541 Ä   erhalten. 



   Die Erfindung schafft weiterhin den Form ll-Polymorph in einer im wesentlichen reinen Form. 



   Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Formulierung, wie eine Tablette, zur Verfügung, die die Form 11 als wirksamen Bestandteil in Verbindung mit einem oder mit mehreren, pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst In einer weiteren Ausführung der Erfindung wird ein Verfahren zur Anwendung der Form 11 zur Behandlung eines psychotischen Zustandes, leichten Angstzuständen, gastrointestinalen Zuständen geschaffen, sowie zur Bereitstellung von pharmazeutischen Formulierungen in derartigen Methoden. 



   Der nach dem Verfahren gemäss der Lehre des '382-Patentes erhältliche Polymorph wird nachstehend als Form I bezeichnet und weist ein typisches Röntgenstrahlenbeugungsmuster, im wesentlichen wie nachstehend angegeben, auf, das unter Verwendung eines Siemens D5000- Röntgenstrahlenpulverdiffraktometers erhalten wurde und worin d den Zwischengitterabstand bedeutet. d   9,9463   
8,5579 
8,2445 
6,8862 
6,3787 
6,2439 
5,5895 
5,3055 
4,9815 
4,8333 
4,7255 
4,6286 
4,533 
4,4624 
4,2915 
4,2346 
4,0855 
3,8254 
3,7489 
3,6983 
3,5817 
3,5064 
3,3392   3,2806   
3,2138 
3,1118 
3,0507 
2,948 
2,8172 
2,7589 
2,6597 
2,6336 
2,5956 
Ein typisches Beispiel eines Röntgenstrahlenbeugungsmusters für die Form I ist wie folgt, worin d den Zwischengitterabstand darstellt und l/l1 die typischen relativen Intensitäten bezeichnet.

   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 d 1111 
9,9463 100,00 
8,5579 15,18 
8,2445 1,96 
6,8862 14,73 
6,3787 4,25 
6,2439 5,21 
5,5895 1,10 
5,3055 0,95 
4,9815 6,14 
4,8333 68,37 
4,7255 21,88 
4,6286 3,82 
4,533 17,83 
4,4624 5,02 
4,2915 9,19 
4,2346 18,88 
4,0855 17,29 
3,8254 6,49 
3,7489 10,64 
3,6983 14,65 
3,5817 3,04 
3,5064 9,23 
3,3392 4,67 
3,2806 1,96 
3,2138 2,52 
3,1118 4,81 
3,0507 1,96 
2,948 2,40 
2,8172 2,89 
2,7589 2,27 
2,6597 1,86 
2,6336 1,10 
2,5956 1,73 
Die hier angegebenen Röntgenstrahlenbeugungsmuster wurden mit einer   Kupfer-Ka-Strahlung   mit einer Wellenlänge   @=1,     541@   erhalten 
Die Zwischengitterabstände in der mit "d" bezeichneten Spalte sind in   A   angegeben.

   Die typischen relativen Intensitäten befinden sich in der Spalte mit der Bezeichnung "l/l1" 
Die durch die vorliegende Erfindung geschaffene neue Form von Olanzapin ist in im wesentlichen reiner Form ziemlich schwierig herzustellen. Gemäss der Erfindung wurde jedoch gefunden, dass dann, wenn Olanzapin von vernünftig hoher Reinheit, d. h. von technischer Reinheit (d. i. ein Olanzapin, das weniger als etwa 5 % unerwünschte verwandte Substanzen enthält und vorzugsweise weniger als etwa 1 % unerwünschte verwandte Substanzen, siehe auch Beispiel 1), in Ethylacetat unter wasserfreien Bedingungen gelöst wird, die Form 11 aus der so gebildeten Lösung in im wesentlichen reiner Form kristallisiert werden kann, d. h. frei von dem unerwünschten Polymorph oder von Solvaten wie Wasser oder Acetonitril. Wasserfreie Bedingungen bezeichnen weniger als 1 % Wasser im Ethylacetat. 



   Bei der Herstellung der Form ll gemäss der Erfindung kann das technisch reine Olanzapin in dem Ethylacetat durch Bewegen wie Rühren und dgl. gelöst werden. Die Kristallisation aus der erhaltenen Lösung kann nach einem beliebigen konventionellen Verfahren erfolgen, einschliesslich Zusetzen von Keimen, rasches Abkühlen, Kratzen des Glases des Reaktionsgefasses und anderen derartigen üblichen Methoden. 



   Der Ausdruck "im wesentlichen rein", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Form ll, die 

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 mit weniger als etwa 5 % Form I, vorzugsweise weniger als etwa 2 % Form I und stärker bevorzugt weniger als etwa 1 % an Form I verbunden ist. Weiterhin wird die "im wesentlichen reine" Form )) weniger als etwa 0,5 % verwandte Substanzen enthalten, wobei "verwandte Substanzen" unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösungsmittel oder Wasser bezeichnen. Im speziellen sollte die "im wesentlichen reine" Form 11 weniger als etwa 0,05 % Gehalt an Acetonitril, stärker bevorzugt weniger als 0,005 % Acetonitrilgehalt aufweisen. 



  Zusätzlich sollte der erfindungsgemässe Polymorph unter 0,5 % assoziiertes Wasser enthalten. 



   In vorteilhafter Weise wird der neue Polymorph der Erfindung frei von Solvaten sein, die beispielsweise als das Anhydrat existieren. 



   Pharmazeutische Formulierungen mit einem Gehalt an der Form 11 sollten weniger als etwa 10 % Form I, stärker bevorzugt weniger als etwa 5 % des Polymorph der Form I enthalten 
Olanzapin zeigt nützliche Aktivitäten auf das zentrale Nervensystem Diese Aktivität wurde unter Anwendung etablierter Verfahren nachgewiesen, beispielsweise wie im '382-Patent beschrieben wurde.

   Die durch die vorliegende Erfindung geschaffene Form 11 scheint das gleiche Profil der Rezeptoraktivität aufzuweisen und hat die gleichen therapeutischen Anwendungen wie das im '382-Patent beschriebene Olanzapin Dementsprechend eignet sich die Form ll zur Behandlung von Schizophrenie, schizophreniformen Störungen, Psychose, milden Angstzuständen und funktionellen Darmstörungen Die Form 11 ist innerhalb eines breiten Dosisbereiches wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis von dem behandelnden Zustand abhängig ist.

   Beispielsweise können bei der Behandlung von erwachsenen Personen Dosen von etwa 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise von 1 bis 30 mg und am meisten bevorzugt von 1 bis 20 mg pro Tag angewendet werden. Üblicherweise reicht eine Einmaltagesdosis aus, wenngleich Teildosen verabreicht werden können Zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems ist ein Dosisbereich von 1 bis 30 mg, vorzugsweise 2,5 bis 20 mg pro Tag geeignet. 



   Die Form ll wird normalerweise oral verabreicht werden und für diesen Zweck wird sie üblicherweise in der Form einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. 



   Demgemäss können pharmazeutische Formulierungen bereitet werden, die die Form 11 als wirksamen Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. 



  Bei der Bereitung der Zusammensetzungen der Erfindung können konventionelle Methoden zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden. Beispielsweise wird der wirksame Bestandteil üblicherweise mit einem Träger vermischt werden, durch einen Träger verdünnt werden oder in einem Träger eingeschlossen werden, der die Form einer Kapsel, eines Säckchens oder von einem anderen Behälter annehmen kann. Wenn der Träger als ein Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flussiges Material sein, das als Träger, Exzipient oder Medium für den wirksamen Bestandteil wirkt. Der aktive Bestandteil kann an einem körnigen festen Behälter adsorbiert sein, beispielsweise in einem Säckchen.

   Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylzellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Gewünschtenfalls können die Zusammensetzungen der Erfindung so formuliert werden, dass sie eine rasche, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des wirksamen Bestandteiles nach Verabreichung an den Patienten ergeben. Als Beispiel wird eine derartige bevorzugte Formulierung mit rascher Freisetzung in den US-Patenten mit den Nrn. 5 079 018,5 039 540, 4 305 502,4 758 598 und 4 371 516 beschrieben, die hier durch Bezugnahme eingeschlossen werden. 



   Abhängig von der Verabreichungsmethode können die Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen des Zentralnervensystems als Tabletten, Kapseln oder Gele oder Suspensionen für eine transdermale Freisetzung, Suspensionen oder Elixiere für oralen Gebrauch oder als Suppositorien formuliert werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in einer Dosiseinheitsform formuliert, wobei jede Dosis von 0,25 bis 100 mg, üblichererweise von 1 bis 30 mg, wirksamen Bestandteil enthält. Wenn eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung gewünscht wird, kann die Dosiseinheitsform von 0,25 bis 200 mg aktiven Bestandteil enthalten. 



  Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine Kapsel oder eine Tablette, die 0,25 bis 75 mg oder 1 bis 30 mg wirksamen Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hiefür umfasst. 

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   Die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Das im Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial zu verwendende Material kann nach der allgemeinen Methode hergestellt werden, die von Chakrabarti in US-Patent Nr. 5 229 382 ('382) gelehrt wird, das hier durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit mit eingeschlossen ist. 



   Die nachfolgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen nicht als Beschränkung des Umfanges der beanspruchten Erfindung konstruiert werden. 



   Die Verfahren zur Charakterisierung der Verbindung umfassen beispielsweise die Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsmusteranalyse, die thermogravimetrische Analyse (TGA), die differentielle Scanning-Kalorimetrie (DSC), die titrimetrische Analyse für Wasser und die   H1-NMR-   Analyse für den Losungsmittelgehalt. 



   Beispiel 1 
Technisch reines Olanzapin 
 EMI6.1 
 
Zwischenprodukt 1
In einen geeigneten Dreihalskolben wurden die folgenden Bestandteile eingebracht. 



  Dimethylsulfoxid (analysenrein): 6 Volumina Zwischenprodukt 1: 75 g N-Methylpiperazin (Reagens): 6 Äquivalente Das Zwischenprodukt 1 kann unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird die Herstellung des Zwischenprodukt 1 im '382-Patent gelehrt. 



   Ein Stickstoff-Tauchrohr wurde eingeführt, um das während der Umsetzung gebildete Ammoniak abzutrennen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 120  C erhitzt und während der gesamten Umsetzungsdauer auf dieser Temperatur gehalten. Die Umsetzung wurde durch HPLC verfolgt, bis   @   5 % an Zwischenprodukt 1 nichtumgesetzt zurückblieben. Nach vollständiger Reaktion wurde das Gemisch langsam auf 20  C abkühlen gelassen (etwa 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen geeigneten Dreihalsrundkolben und in ein Wasserbad transferiert. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 10 Volumina Methanol mit Reagenzreinheit zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 20  C gerührt. Innerhalb von etwa 30 Minuten wurden langsam 3 Volumina Wasser zugesetzt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde auf 0 bis 5  C abgekühlt und 30 Minuten lang gerührt.

   Das Produkt wurde abfiltriert und der nasse Kuchen wurde mit gekühltem Methanol gewaschen. Der nasse Kuchen wurde in Vakuum über Nacht bei 45  C getrocknet. Das Produkt wurde als technisches Olanzapin identifiziert. 



   Ausbeute : 76,7 % ; Potenz : 98,1 % 
Beispiel 2 
Form ll 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 [1, 5] benzodiazepin wurde mit 2,7 Liter wasserfreiem Ethylacetat suspendiert Das Gemisch wurde auf 76  C erwärmt und 30 Minuten auf 76  C gehalten Das Gemisch wurde auf 25  C abkühlen gelassen. Das erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vakuumfiltration isoliert Das Produkt wurde als Form ll identifiziert, unter Anwendung der Röntgenstrahlen-Pulveranalyse. 



   Ausbeute 197 g. 



   Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Form ll ergibt ein pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Potenz ? 97 %, einem Gesamtgehalt an verwandten Substanzen von < 0,5 % und einer isolierten Ausbeute von > 73 % 
Beispiel 3 
Tablettenformulierung 
Es wurde eine Tablettenformulierung durch Granulieren des wirksam Bestandteils mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Bindemittel und Komprimieren der Masse vorgenommen-
Form   II-Olanzapin   10,0 mg
Magnesiumstearat 0,9 mg mikrokristalline Zellulose 75,0 mg
Povidon 15,0 mg
Starke, direkt komprimierbar 204,1 mg 
Beispiel 4 
Tablettenformulierung 
Ein Teil von Hydroxypropylzellulose wurde in gereinigtem Wasser gelöst, um eine Granulierlösung auszubilden.

   Die restliche Hydroxypropylzellulose (insgesamt 4,0 % Gew /Gew. des Endtablettengewichtes), die extrafeinkömig war, wurde mit der Form ll (1,18 % gew. /Gew.), Lactose (79,32 % Gew. /Gew.) und einem Teil von Crospovidon ( 5 % Gew.   /Gew)   in einem Hochscherungsgranulator vereinigt Sämtliche Komponenten wurden vor der Zugabe gesiebt und im Granulator trockenvermischt. Dieses Gemisch wurde dann mit der Hydroxypropylzelluloselösung im Hochscherungsgranulator granuliert. Das Granulat wurde unter Anwendung von Standardmethoden nass klassiert Das feuchte Granulat wurde dann in einem Fliessbetttrockner getrocknet und klassiert Das Material wurde anschliessend in einen Umwälztrommelmischer eingebracht. 



   Die Aussenseitepulver, bestehend aus mikrokristalliner Zellulose (kömig, 10 % Gew. /Gew.), Magnesiumstearat (0,5 % Gew /Gew.) und dem Rest an Crospovidon, wurden dem klassierten Granulat zugefügt. Das Gemisch wurde vermischt und mit dem entsprechenden Werkzeug auf einer Tablettenkomprimieranlage komprimiert. 



  Grundbeschichtung:
Hydroxypropylmethylzellulose (1,5 % Gew. /Gew.) wurde mit gereinigtem Wasser zur Ausbildung einer Lösung vermischt. Die Kemtabletten wurden in annähernd gleiche Abschnitte unterteilt und mit der Hydroxypropylmethylzelluloselösung sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wurde in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt. 



  Beschichtung von   Kemtabletten:  
Ein weisses Farbgemisch (Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid) wurde mit gereinigtem Wasser zur Ausbildung der Beschichtungssuspension vermischt. Die mit dem Grundüberzug versehenen Tabletten wurden in annähernd gleiche Abschnitte unterteilt und mit der oben beschriebenen Beschichtungssuspension sprühbeschichtet. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Der Vorgang wurde in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt. 



   Die überzogenen Tabletten wurden mit Carnaubawachs leicht bestäubt und mit einer entsprechenden Identifizierung bedruckt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Neue Kristallform von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5] - benzodiazepin (Olanzapin) mit einem typischen Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster, wie durch die nachfolgenden Gitterabstände dargestellt: d (Ä) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3, 0848 3, 0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 2 Kristallform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen rein ist.

   3 Kristallform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie weniger als etwa 5 % Olanzapin enthält, das ein typisches Röntgenstrahlenpulverbeugungsmuster, wie durch die nachfolgenden Gitterabstände dargestellt, aufweist : 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 <Desc/Clms Page number 9> 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,553 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 4 Kristallform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie weniger als etwa 2 % an Olanzapin, wie in Anspruch 3 definiert, enthält 5. Kristallform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Solvaten ist 6.

   Kristallform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie wasserfrei ist.

   7. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wirksamen Bestandteil eine Kristallform nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Verbindung mit einem oder mit mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägem, Exzipientien oder Verdünnungsmitteln hiefür umfasst 8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Tablettenform vorliegt.

   9. Verfahren zur Herstellung der Kristallform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass technisches Olanzapin in Ethylacetat unter wasserfreien Bedingungen augeschlämmt wird und die Kristallform aus der so gebildeten Lösung kristallisiert wird.

   10. Olanzapin-Kristallform nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus der aus Psychosis, Schizophrenie, einer schizophreniformen Störung, milden Angstzuständen, einer gastrointestinalen Störung und akuter Manie bestehenden Gruppe.

   KEINE ZEICHNUNG