TW513432B - 2-methyl-thieno-benzodiazepine polymorph and its process for preparation and use - Google Patents
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Description
513432
五、發明説明（， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本發明係關於-種2_甲基_4_(4_甲基」六氫t井基）_ ㈣-鳴吩[2,3_b][1，5]苯幷二氮雜苹（此後以其通名“歐 蘭雜苹”（olanzapine)稱之）之新穎形式，特言之係關於 孩化合物之一種新穎晶形，及含有該新穎形式作爲活性成 分之醫藥調配物。 現已合成歐蘭雜苹的一種新穎晶型，並測定出其擁有明 顯優越於已知形式（即以美國專利案號5,229,3 82'(此後稱 I為“'3 82專利案”）所述方法製得者）之特徵，並且可藉X 光粉末繞射分析與後者明顯地區隔。歐蘭雜苹之第一種% 式（此後稱爲“第I型”），如，3 82專利案之方法所製得者， 已被發現爲介穩（metastable)且不適於作爲醫藥調配物 上之商業用途。然而根據本發明，一種新發現的歐蘭雜苹 之第二多晶形（此後稱之爲“第Π型，，）已被發現可以高純度 形式獲得，其不含第I型且沒有任何由水或乙腈等溶劑合 物所造成的污染。此第π型係安定且在醫藥上爲優質者， 故適於醫藥調配物（如錠劑）上之商業用途。 歐蘭雜苹在治療精神病患者方面已被證實具有濃厚的成 功希望，同時也正接受於該目標上之評估。然而不幸的 是，利用’ 3 8 2專利之方法所製得之歐蘭雜苹一般會呈現 商業醫藥用途上所不欲之顏色，尤其是因爲發現當曝露於 空氣中時’其顏色會隨著時間而改變。即使用碳來處理該 以’ 3 8 2專利案之方法所製得的歐蘭雜苹，也無法移去所 有不欲的顏色。若是如錠劑類的藥劑被選擇時（這種藥劑 的顏色改變將非常明顯）’此等會隨時間改變顏色的醫藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----^-----衣— - * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
• I ί I - - I - I . 513432 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 品對精神病患者而言可説特別困擾。因此，較高的純度且 顏色不會發生改變乃是較理想者。本發明之新穎多晶形物 正提供了施予精神病患者之藥物所需的醫藥上優質及理想 性質’亦有令人滿意的顏色安定性，且實質上不含任何非 所欲的溶劑合劑（如水及乙腈）。 本發明提供具有下列晶面間距所表典型x光粉末繞射型 式的第II型歐蘭雜苹多晶物： d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂'
513432 A7 B7五、發明説明（3 ) d 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 一種典型的第II型X光繞射型式之例子如下：（其中d表 晶面間距而Ι/h表典型相對強度） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d I/I 1 10. 2689 100. 00 i 8.577 7· 96 7. 472 1 1 . 41 7. 125 6· 50 6 .1459 3 · 12 6.071 5. 12 5 • 4849 0. ,52 5 • 2181 6 . 86 5 .1251 2. .47 4 .9874 7 ,41 4 .7665 4 .03 4 • 7158 6 .80 4 • 4787 14 • 72 4 • 3 3 07 1 .48
-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >'
：)U4j；Z 五、發明説明（4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 % Ι/Ιι 23.19 11.28 9。01 14.04 2.27 4.85 3.47 1.25 0.81 0.45 1.34 3.51 0.79 1.47 0.20 1.26 0.77上列的X光繞射型式是由Siemens D5 000 x光粉末繞 射儀所測得，該儀器具有波長λ= 1.541埃之銅Κα輻射 源。 本發明另提供呈實質上純形式之第π型多晶形物。 本發明亦提供一種如錠劑之醫藥調配物，其包含第11型 作爲活性成分，以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在 本發明I另一實施成果中，亦提供一種利用第11型來治療 精神病症輕度焦慮、胃腸性疾病之方法，以及一種提供用 於前述方法之醫藥調配物的方法。 以’3 82專利案敎示之方法獲得的多晶型物稱爲第I型， 其具有實質上如下列之典型χ光粉末繞射型式，其係用 d 4.2294 4.141 3 9873 3 7 2 0 6 3 5645 3 53 66 3 3 828 3 2516 3.134 3 0848 3 063 8 3 0111 2 873 9 2 8102 2 7217 2 643 2 2 .6007 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513432 A7 B7 五、發明説明（5 ) S i e m e n s D 5 Ο Ο Ο X光粉末繞射儀所測得，其中d表晶面 間距： d 9.9463 8.5579 8.2445 6.8862 6.3 787 6.2439 5.5895 5.3 05 5 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5 064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2。948 2.8172 2.7589 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513432 A7 B7 五、發明説明（6 ) 2.6597 2.6336 2.5956 一種第I型X光繞射型式之實例如下列，其中d表晶面間 距而^:^表典型相對強度·· d I/I 1 9. .9463 100. 00 8. .5 5 79 15. 18 8, ,2445 1。 96 6 .8 862 14. 73 6 .3 78 7 4· 25 6 .243 9 5. 21 5 .5 89 5 1 . 10 5 .3 0 5 5 0· 95 4 • 9815 6 · 14 4 • 8 3 3 3 68. .37 4 .725 5 21 .88 4 • 6286 3 , .82 4.533 17 ,83 4 • 4624 5 .02 4 .2915 9 • 19 4 .2346 18 • 88 4 .08 5 5 17.29 3 .82 54 6 ,49 3 .7489 10 • 64 3 .6983 14 .65 3 .5817 3 .04 3 .5 064 9 .23 3 .3 3 92 4 • 67 3 .2806 1 • 96 3 .2138 2 .52 3 • 1118 4 • 81 3 .05 07 1 .96 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513432 A7 B7 五、發明説明（ 7 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 2 2 2 40 89 27 86 10 73 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上列的X光粉末繞射型式係以波長λ=ι 54i之銅尺〇測 得。標示爲“d”4欄中的晶面間距單位爲“埃”，而典型相 對強度則列於標示爲“I/Ii，，之搁中。 本發明所提供之歐蘭雜苹新穎形式十分難於以實質上純 的形式製備。然而，根據本發明之發現，當具有合理之純 度的歐蘭雜苹（亦即屬工業層級者，其含有少於約5%之非 所欲相關物質’較佳則少於約1〇/〇之非所欲相關物質。見 實例1)於無水條件下溶於乙酸乙自旨時，第π型可由溶液中 結晶出來，如此而以實質上純的形式形成，亦即其將不 非所欲之多晶形物，或水或乙腈等溶劑合物。“無水條件 係指該乙酸乙酯中存在少於百分之一的水。 在根據本發明製備第II型時，工業層級的歐蘭雜苹可 由如攪拌（stirring)或其它類似方法等攪掉（agitati〇 方式溶於乙酸乙酯中。而由所得溶液中結晶的過程，亦 由包括晶種、冷凝、括擦反應管的玻璃，以及其它此類 用技術等任何習用方法來完成。 此處所指之“實質上純的，，係指連結有少於約，5 %之第 型，較佳係少於2%第1型，而更佳是少於約1%第1型之 II型。此外，“實質上純的，，第11型係含有少於約〇5%〜 相關物質者，其中“相關物質，，意謂非所欲的化學不純物或 含 藉 可常 第 之 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513432 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 殘餘溶劑或水。特言之，“實質上純的，，第Π型應含有少於 約0，0 5 %含量之乙腈，更佳係少於約〇 · 〇 〇 5 %含量之乙 腈。另外，本發明之多晶形物應僅有少於0·5〇/〇之水與之 相連。 本發明之新穎多晶形物之優越處在於其將不含溶劑合 物，而是呈如無水物之形式。 含有第II型之醫藥調配物應含有少於1 〇 %之第I型，較 佳則少於約5%之第I型多晶形物。 歐蘭雜苹具有有用的中樞神經系統活性。此活性已用建 構完善之步驟證明，例如’ 3 8 2專利案所述者。本發明所 提供之第II型明顯具有與'3 8 2專利案所述歐蘭雜苹相同形 式的受體活性以及相同的醫療用途。因此，第Π型亦有用 於治療精神分裂症、精神分裂型疾病、精神病、輕微焦慮 狀態，及功能性腸疾。 第II型在很廣的劑量範圍内皆有效，而實際施用之劑量 則依欲治療的情況而定。例如，欲治療成人時，劑量可爲 每天約0.25至50毫克，較佳爲1至30毫克，而更佳爲1至 2 0毫克。通常一天一次的劑量即已足夠，然而仍可施用 分割的劑量。對治療中樞神經系統疾病而言，每天1至3 〇 毫克，較佳2.5至2Q毫克之劑量即爲恰當者。 第II型通常以口服方式施用。爲此，其常以醫藥調配物 形式使用。 因此，可製備包含第II型爲活性成分，並含有醫藥上可 接受載劑之醫藥調配物。在製備本發明之組合物時，可利 -11 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -------------B7 五、發明説明（9 ) 緣合物的製備方式。例如，活性成分通常可 壹载劑混合，或以載劑稀釋，或包裹於可能呈膠囊、藥 囊:紙或其它容器之載劑内。當該載劑作爲稀釋劑時，其 可馬固狀、半固狀或液狀物質，而其作用爲活性成分之載 體、賦形劑或基質。活性成分可被吸附於顆粒狀固體容器 上，如樂囊中。一些適當載劑之例子有乳糖、右 糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、麟酸妈、 藥酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、甲基-及丙 基-羥基-苄酸酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油。若需要，本 發明組合物可調配成可提供施用病人後快速、持續或延遲 釋出之組合物。例如，其中一種較佳的快速釋出調配物見 述於美國專利案號5,079,0 1 8 、5 03 9 54()、 4,3 05,5 02、4,75 8,5 98 及4,3 71,5 10。本文將其皆納爲 參考文獻。 依施藥的方法，用於治療中樞神經系統症狀之組合物可 調配成錠劑、膠囊、穿皮用凝膠或懸浮液、口服用懸浮液 或酏劑或栓劑。該組合物較佳係調配爲單一藥劑形式，各 藥劑含有0·25至1〇〇毫克，更一般是含有1至3〇毫克之活 性成分。若所欲爲持續釋放之調配物，則該單一藥劑形式 可含有0 · 2 5至2 0 0毫克活性成分。本發明之一較佳的調配 物爲包含0.25至75¾克或1至30毫克活性成分與醫藥上 可接受載劑之膠囊或錠劑。 本發明之起始材料可用技藝人士所熟知的各種步驟來製 得。所欲用作本發明方法之起始材料的物質可藉 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
513432 A7 B7 五、發明説明（1〇
Chakrabarti於美國專利案5,229，382(f382)中所敎示之 一般程序而製得。本文將其全文併爲參考文獻之一。 下列實例是爲了例示本發明而提供，其建構並非爲了限 制本發明之範園。 測定化合物特徵的方法包括，例如X光粉末型式分析、 熱重量分析（TGA)、差式掃瞄量熱法（DSC)、水之滴定 分析，以及溶劑含量之H^NMR分析。 實例1 工業層級之歐蘭雜苹 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ΝΗο
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 + 在一適當的三頸燒瓶中，加入下列物質 二甲基亞颯（分析的） ：6體積 中間體1 : 7 5克 Ν -甲基六氫ττ比畊（反應劑）：6當量 中間體1可依技藝人士熟知方法來製備 1之製備即於'3 82專利案中有敎示。 加入一個次表面氮噴霧線（sub_surfaee niUQge 例如，中間
-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513432 A7 B7 五、發明説明（11 ) sparge 1 ine)以移去反應期間所形成之氨。加熱反應至 1 2 0 C並保持整個反應期間於該溫度下。反應後進行 HPLC到僅有<5%之中間體1未反應爲止。當反應完成 後，使混合物緩慢冷卻到20°C (約2小時）。接著將反應混 合物轉移至適當的三頸圓底燒瓶中並水浴。隨著攪摔加入 1 0體積之反應劑層級甲醇於該溶液中，並於2 〇 °C下攪拌 反應物30分鐘。於30分内緩慢加入3體積水。冷卻反應液 到0至5 °C並攪拌3 0分。過濾產物並以冷凝的甲醇沖洗溼 濾餅。在4 5 °C眞空乾燥溼濾餅整夜。產物經鑑定爲工業 層級之歐蘭雜苹。 產率：7 6 · 7 % ;效能：9 8 . 1 % 實例2 第II型 將270克之2 -甲基·4_(4·甲基_1·六氫峨畊基）_1〇^-17塞 吩[2,3-b][l，5]苯幷二氮雜苹試料懸浮於無水乙酸乙醋 (2·7升）中。將混合物加熱到7^C並維持於76t3〇分。令 混合物冷卻至2 5 °C，以眞空過濾法分離所得產物。該產 物經X光粉末分析法鑑定爲第Π型。 · 產量·· 1 9 7克。 前述製備第II型之方法提供效能297%、總相關物質< 〇·5%及分離產率> 73 %之醫藥上優質產物。 實例3 錠劑調配物 由粒化活性成分與適當稀釋劑、潤滑劑、崩解劑及黏合 -14- 木紙張尺度適用中國^標準（CNS )機;^1_〇><297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
513432 1 〇. 〇毫克 0.9毫克 75.0毫克 1 5.0毫克 204.1毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明（12 ) 劑，並壓縮 第II型歐蘭雜苹 硬脂酸鎂 微晶狀纖維素 普凡酬（Povidone 澱粉（可直接壓縮） 而製得錠劑調配物 實例4 錠劑調配物 將部分羥丙基纖維素溶於純水以形成粒化用溶液。剩餘 的羥丙基纖維素（占最後錠劑總重之4.0%w/w)，其原爲 特細層級）則與第Π型（1.18%w/w)、乳糖（79.32%w/w) 及邵分克羅斯普凡銅（croSp0vidone)(5%w/w)於一高剪 力粒化機中混合。在加入粒化機前，所有成分皆確實篩 過，然後在粒化機中進行乾混合。接著將此混合物於高剪 力粒化機中與羥丙基纖維素溶液一同進行粒化。用標準方 法將粒化物溼定型，然後於流體化床乾燥器中乾燥該溼粒 化物並定型。將所得物質加入輾轉箱混合器内。 將外部粉末（包含微晶狀纖維素（粒狀，l〇%w/w)、硬 脂酸鎂（0 · 5 % w/w)及剩餘的克羅斯普凡_)加入定型的粒 化物中，混合此混合物並以錠劑壓縮裝置之適當工具進行 壓縮。 次塗覆·· 將羥丙基甲基纖維素（1.5%w/w)與純水混合以形成溶 -15 财關家縣（_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513432 A7 B7 五、發明説明（13 ) 液。分割核心錠劑爲大約相等的部分後，以羥丙基甲基纖 維素溶液進行噴覆塗覆。此過程係於一多孔塗覆盤中操 作。 核心錠劑之塗覆： 將“色混白’’（Color Mixture White，即羥丙基甲基 纖維素、聚乙烯乙二醇、聚山梨酸酯80，及二氧化鈦）與 純水混合，以形成塗覆懸浮液。將核心錠劑分割爲大約相 等的部分後，以前述之塗覆懸浮液進行噴霧塗覆。此過程 係於一多孔塗覆盤中操作。 將塗覆後之錠劑輕微地撒上棕搁蠟，並印上適當的識別 記號。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
¾ 513432 90· 2· 13 第85103499號專利申請案 補无說明書Γ90年2月、 關木第Π型之穩定性係在另外試驗中進行。例如在行銷前中所進行之穩定 试驗中’第11型之歐蘭雜苹結晶係藉X光繞射加以監控。在25°C/6〇%相 對濕度經過18個月後，並未發現有可察覺到之結晶形式之變化。再—次 以貝丁存19個月進行材料之再評估試驗，顯示X S粉末型態(第Π型)亦沒 有變化。 有類似研紐明第丨型並不如第π龍定。__KdisdvatiQn)方式可由 -鼠甲燒或1仿製備合理純度之第』型：然‘即使如此^第㈣會被 其^介穩定無水之第三形式所污染 >在叱野存16個月後，第㈣樣晶之 固態NMR出現够，即顯示可能已形成不同之結晶形式。 斤返第—結晶形式比第一結晶形式更穩定，且在商用醫藥調配物方 面具備產業上利用性。
U'-^YPE\SLH\P-89\WJC\WJC-Bl.D〇asLH 5134^2-— 丨'VV之：Ί 、 知r、； .ii.，丨.
一·w__t.J ^ 一 ^.,· 一一 ----------------- 一 —— 第085103499號專利申請案 中文補充說明書(91年10月） 多晶形物之X光粉末繞射型式之米勒指標 晶面間距(埃） I/Io (xlOO) 米勒指標 10.2689 100.0 1，〇,〇 8.577 7.96 〇，1，1 7.4721 1.41 〇,2,0 7.125 6.50 -l，u 6.1459 3.12 u，l 6.071 5.12 0,2，1 5.4849 0.52 -1,2,1 5.2181 6.86 0,0,2 5.1251 2.47 2,0,0 4.9874 7.41 1，2，1 4.7665 4.03 -U，2 4.7158 6.80 -2，1，1 4.4787 14.72 0.3.1 4.3307 1.48 1，0,2 4.2294 23.19 -1,3,1 4.141 11.28 0,2,2 3.9873 9.01 U，3 3.7206 14.04 2,2，1 3.5645 2.27 -2,3,0 3.5366 4.85 -1,3,2 3.3828 3.47 _1，4，1 3.2516 1.25 2,3,1 3.134 0.81 -3,0,2 3.0848 0.45 -2，1，3 3.0638 1.34 _3，1，2 3.0111 3.51 2,4,0 2.8739 0.79 1,2,3 2.8102 1.47 2,4，1 2.7217 0.20 1,5,1 2.6432 1.26 -1，〇,4 2.6007 0.77 3，1，2 P:\WJC\CHINESE\42873SUPPLEMENT.DOC\ 李素珠 513432 該米勒指標係以a=10.383埃，b=14.826埃，c=10.560埃及 Beta=100.616。之單元晶格作參數所得，該結晶係為單斜晶 (monoclinic)，間隔基(space group)為 P2(l)/c。 P:\WJC\CHINESE\42873SUPPLEMENT.DOC\mg -2-
Claims (1)
- 513432第0851〇3499號專利申利案 中文申請專利範圍修正本⑼年以月） 六、申請專利範圍 p i n e)多晶形 x光粉末繞射 ι· 一種實質上純的第π型歐蘭雜苹（〇lanz£ 物，其具有如下之晶面晶距所表示充 型式： 八2 w-^ I ^ m c-c-*τ 埃 87225 7 48 (65714081 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3 3 07 4.2294 4.14 1 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3 828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 O:\42\42873-911009.DOC/mg 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 513432 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2.根據申請專利範圍第1項之第II型歐蘭雜苹多晶形物， 其含有少於約5 %之第I型，其具有實質上如下示之典型 X光粉末繞射型式： d 9.9463 8.5579 8.2445 6.8862 6.3 787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 O:\42\42873-911009.DOC/mg - 2 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 513432 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 3. 根據申請專利範圍第2項之第Π型歐蘭雜苹多晶形物， 其含有少於約2 %含量之第I型。 4. 根據申凊專利範圍第1至3項中任一項之第！〗型歐蘭雜苹 多晶形物，其不含溶劑合物。 5·根據申請專利範圍第1項之第π型歐蘭雜苹多晶形物， 其為無水。 6· —種用於治療選自精神病、精神分裂症、精神分裂型疾 病、輕微焦慮症、胃腸性疾病，及急性狂躁症之症狀之 安定醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之第 11型歐蘭雜苹多晶形物作為活性成份，以及為此之一或 多種醫藥上可接受載劑、賦形劑或稀釋劑。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其為錠劑。 8· —種製備根據申請專利範圍第1項之實質上純的第11型 歐蘭雜苹多晶形物之方法，其包含將工業層級之歐蘭雜 苹混漿於無水條件下之乙酸乙酯中，然後由所形成的溶 液中結晶出第II型歐蘭雜苹多晶形物。 9.根據申請專利範圍第1項之第丨j型歐蘭雜苹多晶形物， 其係用於治療選自精神病、精神分裂症、精神分裂型疾 病、輕微焦慮症、胃腸性疾病，及急性狂躁症之症狀。 -3- O:\42\42873-911009.DOC/mg 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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