CH690579A5 - Stabile polymorphe Form von Olanzapin. - Google Patents

Stabile polymorphe Form von Olanzapin. Download PDF

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CH690579A5
CH690579A5 CH02245/97A CH224597A CH690579A5 CH 690579 A5 CH690579 A5 CH 690579A5 CH 02245/97 A CH02245/97 A CH 02245/97A CH 224597 A CH224597 A CH 224597A CH 690579 A5 CH690579 A5 CH 690579A5
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CH
Switzerland
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olanzapine
ray diffraction
diffraction pattern
typical
powder
Prior art date
Application number
CH02245/97A
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Inventor
Charles Arthur Bunnell
Barry Arnold Hendriksen
Samuel Dean Larsen
Original Assignee
Lilly Co Eli
Lilly Industries Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Description

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CH 690 579 A5
Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Form von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (das hierin durch den Freinamen Olanzapin bezeichnet wird), insbesondere auf eine neue Kristallform dieser Verbindung, und auf diese neue Form als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
Diese nun synthetisierte und charakterisierte neue Kristallform von Olanzapin hat deutliche Vorteile gegenüber der bisher hiervon bekannten ersten Form von Olanzapin, die nach dem in US-A 5 229 382 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde und sich davon im Röntgenbeugungsspektrum am Pulver eindeutig unterscheiden lässt. Diese erste Form von Olanzapin (die hierin als Form I bezeichnet wird) ist metastabil und für einen wirtschaftlichen Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen nicht gut geeignet. Die erfindungsgemäss gefundene neue und zweite polymorphe Form von Olanzapin, die hierin als Form II bezeichnet wird, ist dagegen in sehr reiner Form erhältlich, frei von der Form I und einer Kontamination durch Solvate, wie Wasser oder Acetonitril, sowie stabil und pharmazeutisch elegant, sodass sich diese Form II gut für einen wirtschaftlichen Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten, eignet.
Olanzapin hat sich bei der Behandlung psychotischer Patienten als viel versprechend erwiesen und wird gegenwärtig für diesen Anwendungszweck untersucht. Leider weist das gemäss US-A 5 229 382 erhältliche Olanzapin eine Farbe auf, die für pharmazeutische Formulierungen unerwünscht ist, zumal sich diese Farbe im Laufe der Zeit unter dem Einfluss von Luft verändert. Selbst durch eine Behandlung dieses Olanzapins mit Aktivkohle lässt sich diese unerwünschte Farbe nicht vollständig entfernen. Ein seine Farbe im Laufe der Zeit änderndes Pharmazeutikum könnte aber gerade bei psychotischen Patienten problematisch sein, wenn man auf Dosierungsformen, wie Tabletten, angewiesen ist, wo Farbveränderungen leicht erkennbar sind. Es besteht daher der Wunsch nach einem Produkt, das über eine grössere Reinheit verfügt und seine Farbe nicht verändert. Gerade dies wird durch die erfindungsgemässe neue polymorphe Form erreicht. Sie verfügt über pharmazeutisch elegante und erwünschte Eigenschaften, wie man sie für ein psychotischen Patienten zu verabreichendes Arzneimittel braucht, weist eine befriedigende Farbstabilität auf und ist praktisch frei von unerwünschten Solvatisie-rungsmitteln, wie Wasser und Acetonitril.
Die vorliegende Erfindung schafft ein Olanzapin der polymorphen Form II mit einem typischen Rönt-genbeugungsmuster am Pulver, das durch die folgenden Interplanarabstände gekennzeichnet ist:
Im Folgenden ist ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters der Form II gezeigt, wobei d die Interplanarabstände und l/h die typischen relativen Intensitäten bedeuten:
d (A)
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Das oben gezeigte Röntgenbeugungsmuster wurde mit einem Siemens D 5000 Röntgendiffraktometer mit einer Kupfer-Ka-Strahlenquelle der Wellenlänge X = 1,541 À erhalten.
Durch die Erfindung wird auch das Olanzapin gemäss der polymorphen Form II in praktisch reiner Form bereitgestellt.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch eine pharmazeutische Formulierung, wie eine Tablette, welche die Form II als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthält. Zu weiteren Ausführungsformen der Erfindung gehört Olanzapin der Form II als Mittel zur Behandlung psychotischer Zustände, schwacher Angstzustände und gastrointestinaler Erkrankungen und dafür geeignete pharmazeutische Formulierungen.
Die nach dem Verfahren von US-A 5 229 382 erhältliche und als Form I bezeichnete polymorphe Form von Olanzapin hat ein ebenfalls mit einem Siemens D 5000 Röntgendiffraktometer erhaltenes typisches Röntgenbeugungsmuster am Pulver, das durch die folgenden Interplanarabstände gekennzeichnet ist.
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Im Folgenden ist ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters der Form I gezeigt, wobei d die Interplanarabstände und l/h die typischen relativen Intensitäten bedeuten:
d (A)
l/li
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100,00
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15,18
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1,96
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d(A)
l/h
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9,23 4,67 1,96 2,52 4,81 1,96 2,40 2,89 2,27 1,86 1,10 1,73
Auch dieses Röntgenbeugungsmuster wurde mit einer Kupfer-Ka-Strahlenquelle der Wellenlänge X = 1,541 Ä erhalten. Die Interplanarabstände d sind in Angstrom angegeben. Die typischen relativen Intensitäten sind mit l/li bezeichnet.
Die erfindungsgemässe neue Form von Olanzapin lässt sich nur schwierig in praktisch reiner Form herstellen. Löst man jedoch erfindungsgemäss Olanzapin mit ausreichend hoher Reinheit, nämlich mit technischer Qualität (Olanzapin mit einem Gehalt von weniger als etwa 5% und vorzugsweise von weniger als etwa 1% an unerwünschten verwandten Substanzen - vergleiche Beispiel 1), unter wasserfreien Bedingungen in Ethylacetat, dann kann die Form II aus der Lösung kristallisiert und in praktisch reiner Form gebildet werden, nämlich in einer Form, die frei ist von unerwünschter polymorpher Form oder Solvaten, wie Wasser oder Acetonitril. Unter wasserfreien Bedingungen wird dabei verstanden, dass im Ethylacetat weniger als 1% Wasser vorhanden ist.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Form II kann das technisch reine Olanzapin im Ethylacetat durch starkes Durchmischen, wie Rühren und dergleichen, gelöst werden. Die Kristallisation aus der entstehenden Lösung kann durch jedes übliche Verfahren erfolgen, wie Animpfen, Abkühlen, Kratzen am Glas des Reaktionsgefässes und andere übliche Techniken.
Unter einer praktisch reinen Form II wird eine Form verstanden, die weniger als etwa 5% der Form I, vorzugsweise weniger als etwa 2% der Form I und insbesondere weniger als etwa 1% der Form I enthält. Weiter wird unter einer praktisch reinen Form II eine Form verstanden, die weniger als etwa 0,5% verwandte Substanzen enthält, wobei sich diese Substanzen auf unerwünschte chemische Verunreinigungen oder zurückbleibendes Lösemittel oder Wasser beziehen. Insbesondere sollte eine solche Form II weniger als etwa 0,05% und vorzugsweise weniger als etwa 0,005% an Acetonitril enthalten. Zusätzlich sollte das erfindungsgemässe Polymorph weniger als 0,5% an assoziiertem Wasser enthalten.
Vorteilhafterweise soll die neue erfindungsgemässe polymorphe Form frei von Solvaten und daher beispielsweise ein Anhydrat sein.
Pharmazeutische Formulierungen, die die Form II enthalten, sollten weniger als etwa 10% und vorzugsweise weniger als etwa 5% der polymorphen Form I aufweisen.
Olanzapin verfügt über eine günstige Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem. Diese Wirksamkeit wurde unter Anwendung anerkannter Methoden belegt, wie sie beispielsweise in US-A 5 229 382 beschrieben sind. Hierbei scheint die erfindungsgemässe Form II das gleiche Profil der Rezeptoraktivität und die gleichen therapeutischen Einsatzmöglichkeiten wie das in dieser US-A 5 229 382 ebenfalls beschriebene Olanzapin aufzuweisen. Die Form II ist daher zur Behandlung von Schizophrenie, schizophrenen Zuständen, Psychosen, schwachen Angstzuständen und funktionellen Darmerkrankungen geeignet.
Die Form II ist über einen breiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis vom zu behandelnden Zustand abhängt. Beispielsweise kann bei der Behandlung von Erwachsenen eine Dosis von 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise von 1 bis 30 mg und insbesondere von 1 bis 20 mg pro Tag verwendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung ist normalerweise ausreichend, obwohl auch unterteilte Dosen verwendet werden können. Zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems ist ein Dosisbereich von 1 bis 30 mg und vorzugsweise von 2,5 bis 20 mg pro Tag geeignet.
Die Form II wird normalerweise oral verabreicht, was üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung geschieht.
Zu diesem Zweck werden pharmazeutische Formulierungen hergestellt, welche die Form II als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Herstellung solcher er-findungsgemässer Zusammensetzungen erfolgt nach hierfür üblichen Techniken. Hierzu wird der Wirk5
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stoff beispielsweise in üblicher Weise mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder sonstiger Behältnisse haben kann.
Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hülle (Exzipient) oder Medium für den Wirkstoff dient. Der Wirkstoff kann an einem körnigen festen Behältnis, wie einem Sachet, adsorbiert sein. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabicum (Akaziengummi), Calcium-phosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxyben-zoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können ge-wünschtenfalls so formuliert werden, dass sich eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten ergibt. Formulierungen für eine bevorzugte schnelle Freisetzung werden beispielsweise beschrieben in US-A 5 079 018, US-A 5 039 540, US-A 4 305 502, US-A 4 758 598 und US-A 4 371 516.
Abhängig von der Art der Verabreichung können die Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen des zentralen Nervensystems formuliert sein als Tabletten, Kapseln, Gel oder Suspension für eine transdermale Freisetzung, Suspensionen oder Elixiere für eine orale Anwendung oder Suppositori-en. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung 0,25 bis 100 mg, insbesondere 1 bis 30 mg, Wirkstoff enthält. Ist eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung gewünscht, dann enthält die Einheitsdosierungsform von 0,25 bis 200 mg Wirkstoff. Eine bevorzugte erfindungsgemässe Formulierung ist eine Kapsel oder Tablette, die 0,25 bis 75 mg oder 1 bis 30 mg des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung können nach einer Vielzahl, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Das beim erfindungsgemässen Verfahren benötigte Ausgangsmaterial kann durch das in US-A 5 229 382 allgemein beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter beschrieben, durch welche der Schutzumfang der Erfindung jedoch nicht beschränkt werden soll.
Die Charakterisierung der Verbindung erfolgte beispielsweise durch Analyse von Röntgenbeugungs-mustern am Pulver, thermogravimetrische Analyse (TGA), Differentialabtastkalorimetrie (DSC), titrimetri-sche Analyse von Wasser und H1-NMR-Analyse des Gehalts an Lösemittel.
Beispiel 1
Olanzapin von technischer Qualität
Das Zwischenprodukt 1 kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung dieses Zwischenprodukts wird beispielsweise in US-A 5 229 382 beschrieben.
Das Reaktionsgefäss wird mit einem unter die Oberfläche reichenden Einleitrohr für Stickstoff versehen, um das während der Umsetzung gebildete Ammoniak zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird auf 120cC erhitzt und während der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Der Verlauf der Umset
N
Zwischenprodukt 1
Ein geeigneter Dreihalskolben wird mit folgenden Bestandteilen versetzt.
Dimethylsulfoxid (analytisch rein): Zwischenprodukt 1: N-Methylpiperazin (reagenzrein):
6 Volumenteile 75 g
6 Äquivalente
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zung wird durch HPLC verfolgt, bis < 5% des Zwischenprodukts 1 unverändert sind. Nach beendeter Umsetzung lässt man das Gemisch langsam auf 2(^0 abkühlen (etwa zwei Stunden). Das Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten Dreihalsrundkolben gegeben, der sich in einem Wasserbad befindet. Hierauf wird diese Lösung unter Rühren mit 10 Volumenteilen analysenreinem Methanol versetzt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 20tC gerührt. Sodann gibt man während etwa 30 Minuten langsam drei Volumenteile Wasser zu. Anschliessend wird die Aufschlämmung auf 0°C bis 5cC abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, worauf der erhaltene feuchte Filterkuchen mit kaltem Methanol gewaschen und dann unter Vakuum bei 45°C über Nacht getrocknet wird. Das so erhaltene Produkt wird als technisches Olanzapin identifiziert. Ausbeute: 76,7%; Stärke (Reinheit): 98,1%.
Beispiel 2 Form II
Man suspendiert 270 g 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin von technischer Qualität in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 I). Das Gemisch wird auf 76=C erwärmt und 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf man das Gemisch auf 25=C abkühlen lässt. Das erhaltene Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert und durch Röntgenspektroskopie am Pulver als Form II identifiziert. Ausbeute: 197 g.
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Form II ergibt ein pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Stärke (Reinheit) von > 97%, einem Gesamtgehalt an verwandten Substanzen von 0,5% und einer isolierten Ausbeute von > 73%.
Beispiel 3
T ablettenf ormulierung
Eine Tablettenformulierung wird hergestellt durch Granulierung des Wirkstoffs mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel und Bindemittel und anschliessendes Verpressen folgender Bestandteile
Olanzapin der Form II 10,0 mg
Magnesiumstearat 0,9 mg
Mikrokristalline Cellulose 75,0 mg
Povidon 15,0 mg
Stärke, direkt verpressbar 204,1 mg
Beispiel 4
Tablettenformulierung
Zwecks Bildung einer zur Granulierung geeigneten Lösung wird ein Teil der Hydroxypropylcellulose in gereinigtem Wasser gelöst. Die verbleibende Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0 Gew.-% auf das Gewicht der fertigen Tablette bezogen), die besonders rein ist, wird mit der Form II (1,18 Gew.-%), Lactose (79,32 Gew.-%) und einem Teil Crospovidon (5 Gew.-%) in einem Granulator mit hoher Scherleistung vermischt. Alle Bestandteile werden vorher vorsorglich gesiebt und trocken im Granulator vermischt. Anschliessend wird dieses Gemisch im Granulator mit der Lösung der Hydroxypropylcellulose granuliert. Das Granulat wird dann unter Anwendung üblicher Methoden nass nach Grössen gesiebt. Sodann wird das feuchte Granulat in einem Wirbelbetttrockner getrocknet und gesiebt, worauf das erhaltene Material in eine Poliertrommel gegeben wird.
Das als Aussenschicht benötigte Pulver aus mikrokristalliner Cellulose (körnig) (10 Gew.-%), Magnesiumstearat (0,5 Gew.-%) und dem restlichen Crospovidon wird zum nach Grössen gesiebten Granulat gegeben, worauf diese Bestandteile vermischt und in einer Tablettiermaschine zu Tablettenkernen ver-presst werden.
SubÜberzug:
Zur Bildung einer Lösung vermischt man Hydroxypropylmethylcellulose (1,5 Gew.-%) mit gereinigtem Wasser. Hierauf werden Tablettenkerne in etwa gleiche Teile aufgeteilt und mit der Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wird in einer perforierten Lackiertrommel durchgeführt.
Endüberzug:
Zur Bildung einer Überzugssuspension vermischt man eine weisse Farbmischung (Hydroxypropylme-
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thylceliulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid) mit gereinigtem Wasser. Hierauf werden in der obigen Weise mit einem SubÜberzug versehene Tabletten in etwa gleiche Teile aufgeteilt und mit dieser Überzugssuspension sprühbeschichtet. Dieser Vorgang wird ebenfalls in einer perforierten Lackiertrommel durchgeführt.
Die überzogenen Tabletten werden dann leicht mit Carnaubawachs bestäubt und abschliessend mit einer geeigneten Identifikation bedruckt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Praktisch reines Olanzapin der polymorphen Form II mit einem typischen Röntgenbeugungsmuster am Pulver, das durch die folgenden Interplanarabstände gekennzeichnet ist:
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    3,0848
    5,1251
    3,0638
    4,9874
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    4,7665
    2,8739
    4,7158
    2,8102
    4,4787
    2,7217
    4,3307
    2,6432
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    2,6007
    4,141
    2. Olanzapin nach Anspruch 1, das weniger als etwa 5% der Form I von Olanzapin enthält, das ein typisches Röntgenbeugungsmuster am Pulver aufweist, das durch die folgenden Interplanarabstände gekennzeichnet ist.
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    60
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    CH 690 579 A5
    d(A)
    d (A)
    4,2915 4,2346 4,0855
    2,6336 2,5956
    3. Olanzapin nach Anspruch 2, das weniger als etwa 2% der Form I von Olanzapin enthält.
    4. Olanzapin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das solvatfrei ist.
    5. Olanzapin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das wasserfrei ist.
    6. Olanzapin gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 als Mittel bei der Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, schizophrenen Störungen, schwachen Angstzuständen und akuter Manie.
    7. Olanzapin gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 als Mittel bei der Behandlung von gastrointestina-len Erkrankungen.
    8. Pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Olanzapin gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Ex-zipienzien oder Verdünnungsmittel hierfür.
    9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, die eine Tablette ist.
    10. Verfahren zur Herstellung von Olanzapin gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass technisch reines Olanzapin unter wasserfreien Bedingungen in Ethylacetat aufgeschlämmt und die Form II von Olanzapin aus der so gebildeten Lösung auskristallisiert wird.
    9
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