PL183723B1 - Nowa polimorficzna postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny, sposób jej wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowa polimorficzna postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny, sposób jej wytwarzania i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL183723B1 PL183723B1 PL96322501A PL32250196A PL183723B1 PL 183723 B1 PL183723 B1 PL 183723B1 PL 96322501 A PL96322501 A PL 96322501A PL 32250196 A PL32250196 A PL 32250196A PL 183723 B1 PL183723 B1 PL 183723B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- pharmaceutical composition
- benzodiazepine
- thieno
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSWRBVSEWBWTDR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl benzoate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 LSWRBVSEWBWTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical class O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1 . Nowa polimorficzna postac II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b]- [1,5]benzodiazepiny wykazujaca w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym naste- pujace charakterystyczne odleglosci miedzyplaszczyznowe d wyrazone w m x 10-10: 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125,6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181,5,1251,4,9874,4,7665,4,7158,4,4787, 4,3307,4,2294,4,141,3,9873,3,7206,3,5645,3,5366,3,3828,3,2516,3,134,3,0848,3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432 i 2,6007. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowa polimorficzna postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny, sposób jej wytwarzania i środek farmaceutyczny.
2-Metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b ] [ 1,5]benzodiazcpina (określana dalej nazwą zwyczajową „olanzapina”) znana jest z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382, w którym opisano sposoby wytwarzania tak zwanej polimorficznej postaci I.
Olanzapina okazała się wielce obiecująca w leczeniu pacjentów psychotycznych i aktualnie jest poddawana ocenie w tym zakresie. Niestety olanzapina otrzymana przy użyciu sposobów opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 jest metastabilna i nie nadaje się do stosowania w środkach farmaceutycznych. Ponadto na ogół jest ona zabarwiona, co test niepożądane w przemysłowych zastosowaniach farmaceutycznych, zwłaszcza, że to zabarwienie wzmacnia się z czasem pod działaniem powietrza. Nawet działanie węglem na olanzapinę otrzymaną przy użyciu tych znanych sposobów nie usuwa w całości niepożądanego zabarwienia. Takie farmaceutyki, które zmieniają zabarwienie wraz z upływem czasu mogą być szczególnie uciążliwe po zmianie zabarwienia dla pacjentów psychotycznych, którzy według zabarwienia mają wybrać postać dawkowaną, taką jak tabletka. Z tego powodu pożądane są większa czystość i wyeliminowanie zmian zabarwienia olanzapiny.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że istnieje inna postać polimorficzna olanzapiny, która jest osiągalna jako związek o wysokiej czystości, zasadniczo wolny od postaci I i zanieczyszczeń solwatami, np. hydratami lub solwatami acetonitrylu.
Tak więc związkiem według wynalazku jest nowa polimorficzna postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)- 1OH-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny wykazująca w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m χ 10-w: 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665,4,715^, 4,4787,4,3307,4,2294,4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432 i 2,6007.
Postać II według wynalazku jest postacią zasadniczo czystą, trwałą i ma zadowalającą trwałość zabarwienia, a zatem jest tzw. postacią farmaceutycznie estetyczną i dobrze nadaje się do wytwarzania na skalę przemysłową środków farmaceutycznych, a zwłaszcza tabletek, które w przypadku leczenia pacjentów psychiatrycznych są szczególnie wygodną postacią leku. Jest ona ponadto wolna od niepożądanych środków solwatujących, takich jak woda i acetonitryl.
Nową postać olanzapiny według wynalazku dość trudno jest otrzymać w zasadniczo czystej formie, nieoczekiwanie odkryto jednak, że umożliwia to sposób według wynalazku, zgodnie z którym techniczną 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę rozprowadza się w octanie etylu w warunkach bezwodnych i z tak powstałego roztworu wyodrębnia się tę postać II drogą krystalizacji.
Olanzapina techniczna to związek o stosunkowo wysokiej czystości, korzystnie zawierający mniej niż około 5% niepożądanych pokrewnych substancji, a korzystnie mniej niż około 1% niepożądanych pokrewnych substancji, przy czym określenie “pokrewne substancje”
183 723 odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych oraz śladowych ilości rozpuszczalników lub wody.
Poprzez warunki bezwodne należy rozumieć zawartość wody w octanie etylu poniżej 1 %.
Olanzapinę techniczną można rozpuścić w octanie etylu w trakcie mieszania, np. z użyciem mieszadła itp. Krystalizację z powstałego roztworu można prowadzić dowolnym znanym sposobem, w tym przez zaszczepianie, chłodzenie, zarysowanie szkła naczynia reakcyjnego i innymi powszechnie znanymi technikami.
Stosowane tu określenie “zasadniczo czysta” odnosi się do postaci II zawierającej poniżej około 5%, korzystnie poniżej około 2%, a jeszcze korzystniej poniżej około 1%0 polimorficznej postaci I 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m x 10_1°: 9,9463,8,5579, 8,2445,6,8862,6,3787,6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815,4,8333,4,7255,4,6286,4,533,4,4624,4,2915,4,2346,4,0855,3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138,3,1118, 3,0507,2,948, 2,8172,2,7589, 2,6597, 2,6336 i 2,5956.
Ponadto określenie “zasadniczo czysta” postać II odnosi się do zawartości pokrewnych substancji poniżej 0,5%. W szczególności “zasadniczo czysta” postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niż 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niż 0,005%. Ponadto postać polimorficzna według wynalazku powinna zawierać mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.
Korzystnie nowa odmiana polimorficzna według wynalazku będzie wolna od solwatów, np. będzie istniała jako anhydrat. Korzystnie postać II jest bezwodna.
Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla postaci II, z podaniem obok wartości odległości międzypłaszczyznowych wartości charakterystycznej intensywności względnej I/I1:
| d(mx 10-10) | I/I, |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6,86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
183 723
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
| 2,6432 | 1,26 |
| 2,6007 | 0,77 |
Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla postaci I, z podaniem obok wartości odległości międzypłaszczyznowych wartości charakterystycznej intensywności względnej I/I,:
| d (m x 10-10) | I/I1 |
| 9,9463 | 100,00 |
| 8,5579 | 15,18 |
| 8,2445 | 1,96 |
| 6,8862 | 14,73 |
| 6,3787 | 4,25 |
| 6,2439 | 5,21 |
| 5,5895 | 1,10 |
| 5,3055 | 0,95 |
| 4,9815 | 6,14 |
| 4,8333 | 68,37 |
| 4,7255 | 21,88 |
| 4,6286 | 3,82 |
| 4,533 | 17,83 |
| 4,4624 | 5,02 |
| 4,2915 | 9,19 |
| 4,2346 | 18,88 |
| 4,0855 | 17,29 |
| 3,8254 | 6,49 |
| 3,7489 | 10,64 |
| 3,6983 | 14,65 |
| 3,5817 | 3,04 |
| 3,5064 | 9,23 |
| 3,3392 | 4,67 |
| 3,2806 | 1,96 |
| 3,2138 | 2,52 |
| 3,1118 | 4,81 |
| 3,0507 | 1,96 |
| 2,948 | 2,40 |
| 2,8172 | 2,89 |
| 2,7589 | 2,27 |
| 2,6597 | 1,86 |
| 2,6336 | 1,10 |
| 2,5956 | 1,73 |
Wszystkie powyższe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano z użyciem rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000 z miedzianym źródłem promieniowania Ka o długości fali λ = 1,541 x 10’10 m.
Zakresem wynalazku jest objęty także środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zarobek lub rozcieńczalników, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera polimorficzną postać II według wynalazku.
183 723
Środki farmaceutyczne zawierające postać II powinny zawierać polimorficanąpostać I w ilości mniejszej niż 10%, korzystnie mniejszej niż 5%, a korzystniej mniejszej niż 2%.
Korzystnie zawartość zanieczyszczeń chemicznych, rozpuszczalników i wody w postaci II jako substancji czynnej środka wynosi poniżej 0,5%.
Korzystnie postać II jako substancja czynna środka jest wolna od solwatów i korzystnie bezwodna.
Korzystną postacią środka farmaceutycznego według wynalazku jest tabletka.
Olanzapina ma użyteczne oddziaływanie na ośrodkowy układ nerwowy. To działanie zademonstrowano przy użyciu znanych procedur, np. opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 52293 82. Postać II według wynalazku wykazuje ten sam profil aktywności przy receptorach i ma to samo zastosowanie co olanzapina opisana w tym opisie nr 5229382. Dlatego postać II jest użyteczna w leczeniu schizofrenii, zaburzeń o postaci schizofrenii, psychoz, łagodnych stanów lękowych i dolegliwości żołądkowe-jelitowych, w tym zaburzeń czynności jelit.
Postać II jest skuteczna w szerokim zakresie dawkowania, przy czym rzeczywiste stosowane dawki będą zależeć od leczonego stanu. Przykładowo w leczeniu ludzi dorosłych można stosować dawki około 0,25 - 50 mg, korzystnie 1-30 mg, a korzystniej 1 - 20 mg na dzień. Zwykle wystarczające jestjednorazowe podanie dawki w ciągu dnia, chociaż można także podawać dawki podzielone. Przy leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego odpowiedni zakres dawkowania to 1 - 30 mg, korzystnie zaś 2,5 - 20 mg na dzień.
Postać II będzie podawana zazwyczaj doustnie i w tym celu stosuje się jązwykle w formie preparatu farmaceutycznego. Do sporządzania postaci środków farmaceutycznych według wynalazku można użyć tradycyjnych technik farmaceutycznych.
Dla przykładu substancję czynną miesza się zazwyczaj z nośnikiem, rozcieńcza nośnikiem lub umieszcza w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozpuszczalnik, może mieć on postać ciała stałego, półstałego lub ciekłego i działać jako nośnik, zaróbka lub środowisko dla substancji czynnej. Substancja czynna może być adsorbowana na zgranulowanym ciele stałym, np. w saszetce. Przykładami odpowiednich nośników są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, metyloceluloza, benzoesan hydroksymetylu lub hydroksyetylu, talk, stearynian magnezowy czy olej mineralny. Jeśli jest to pożądane, środek według wynalazku można formułować tak, by zapewniał on szybkie, podtrzymywane lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu go pacjentowi. Przykład pożądanego środka o szybkim uwalnianiu opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5079018, 5039540, 4305502,4758598 i 4371516.
W zależności od sposobu ich podawania środki do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego można formułować w postaci tabletek, kapsułek, żelu lub zawiesiny do podawania transdermalnego, zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego lub w postaci czopków. Korzystnie środek formułuje się jako postacie dawkowane zawierające dawki jednostkowe, przy czym każda dawka to 0,25 - 100 mg, a korzystniej 1 - 30 mg substancji czynnej. Gdy pożądany jest środek o spowolnionym uwalnianiu, jednostkowa postać dawkowana może zawierać 0,25 - 200 mg substancji czynnej.
Zgodnie z wynalazkiem korzystną postacią środka jest kapsułka lub tabletka zawierająca 0,25 - 75 mg lub 1-30 mg substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Substancje wyjściowe stosowane zgodnie z wynalazkiem można wytworzyć różnymi znanymi sposobami. Substancję stosowanąjako materiał wyjściowy w sposobie według wynalazku można wytworzyć ogólnym sposobem opisanym w opisie patentowym 41 Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie olanzapiny technicznej, sposób według wynalazku i środek farmaceutyczny według wynalazku.
183 723
Sposoby charakteryzowania związku obejmowały np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną(TGA), różnicową kalorymetrię skaningową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę H1 -NMR na zawartość rozpuszczalników .
Związek wyjściowy 1
W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:
dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętości związek wyjściowy 1 : 75 g
N-metylopiperazynę (reagent) : 6 równoważników
Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Sposób otrzymywania związku wyjściowego 1 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382.
Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC aż do pozostania <5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego schłodzenia do 20°C (około 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odfiltrowano, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny suszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną.
Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%
Przykład 2. PostaćII
Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako postać II.
Wydajność: 197 g.
Powyższy sposób wytwarzania postaci II dostarcza produktu o czystości >97% i całkowitej zawartości substancji pokrewnych <0,5%, z wydajnością wyodrębnienia >73%.
Przykład 3. Środek farmaceutyczny w postaci tabletki
Środek farmaceutyczny w postaci tabletki wytworzono poprzez zgranulowanie substancji czynnej, postaci II olanzapiny, z odpowiednim rozcieńczalnikiem, substancją smarującą, substancją rozsadzającą i substancją wiążącą oraz sprasowanie.
183 723
Postać II olanzapiny 10,0 mg
Stearynian magnezowy 0,9nm
Celuloza mikrokrystaliczna 77,Οη^
Poliwinylopirolidon 11,0 0^
Skrobia, do bezpośredniego prasowania 204,1 mg
Przykład 4. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci tabletki
Część hydroksypropylocelulozy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie z wytworzeniem roztworu do granulowania. Pozostałą część hydroksypropylocelulozy (całkowity udział wagowy 4,0% w końcowej masie tabletki), o najwyższej czystości, połączono z postacią II (udział wagowy 1,18%), laktozą (udział wagowy 79,32 %) i częścią usieciowanego poliwinylopirolidonu (udział wagowy 5%) w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Wszystkie składniki zostały dla bezpieczeństwa przesiane i zmieszane na sucho przed wprowadzeniem do granulatora. Następnie mieszaninę poddano granulacji z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy w tym granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Granulat posortowano na mokro z użyciem standardowych metod. Mokry granulat wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i posortowano. Ten materiał dodano następnie do mieszalnika bębnowego.
Do posortowanego granulatu dodano proszku złożonego z celulozy mikrokrystalicznej (granulat) (udział wagowy 10%), i stearynianu magnezowego (udział wagowy 0,5%) oraz resztę usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę poddano mieszaniu i sprasowano w tabletkarce z odpowiednim oprzyrządowaniem.
Powlekanie podpowłoczką:
Hydroksypropylometylocelulozę (udział wagowy 1,5%) zmieszano z oczyszczoną wodą z wytworzeniem roztworu. Rdzenie tabletek podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Operację wykonano w perforowanej powlekarce panwiowej.
Powlekanie rdzeni tabletek
Zmieszano Color Mixture White (mieszaninę nadającą barwę białą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, poliglikol etylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu) z wodą oczyszczoną z wytworzeniem suspensji powlekającej. Tabletki pokryte warstwą podpowłoczki podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie wyżej opisanej suspensji do wytwarzania powłoczki. Operację tę przeprowadzono w perforowanej panwi do powlekania.
Powleczone tabletki opudrowano lekko woskiem karnauba i oznaczono przez nadrukowanie odpowiednich znaków identyfikacyjnych,
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowa polimorficzna postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperaz'ynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny wykazująca w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m x 1O'10: 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432 i 2,6007.
- 2. Postać II według zastrz. 1, zawierająca poniżej 5% polimorficznej postaci I 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepiny wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone wmx 10'10: 9,9463, 8,5579, 8,2445,6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055,4,9815, 4,8333,4,7255,4.6286,4,533,4,4624,4,2915,4,2346,4,0855, 3,8254, 3,7489,3,6983, 3,5817, 3,5064,3,3392,3,2806,3,2138,3,1118,3,0507,2,948,2,8172,2,7589,2,6597,2,6336 i 2,5956,
- 3. Postać II według zastrz, 2, zawierająca poniżej 2% postaci I,
- 4. Postać II według zastrz, 1, zawierająca poniżej 0,5 % zanieczyszczeń chemicznych, rozpuszczalników i wody.
- 5. Postać II według zastrz, 1 albo 2, albo 3, albo 4, wolna od solwatów,
- 6. Postać II według zastrz, 1 albo 2, albo 3, albo 4, będąca postacią bezwodną.
- 7. Postać II według zastrz. 5, będąca postacią bezwodną.
- 8. Sposób wytwarzania nowej polimorficznej postaci II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10-10): 10,2689,8,577, 7,4721,7,125,6,1459,6,0715,4849,5,2181,5,1251,4,9874,4,7665,4.7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848,3,0638,3,0111,2,8739,2,8102,2,7217,2,6432 i 2,6007, znamienny tym, że techniczną 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę rozprowadza się w octanie etylu w warunkach bezwodnych i z tak powstałego roztworu wyodrębnia się tę postać II drogą krystalizacji.
- 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zarobek lub rozcieńczalników, znamienny tym, że j ako substancj ę czynną zawiera polimorficzną postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny wykazującą w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10-10): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874,4.7665.4.7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432 i 2,6007.
- 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera postać II zawierającąponiżej 5%postaci 12-metyle-4-(4-metylo-1-pipeirazmylo)-10H--ieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości między-płaszczyznowe d wyrażone w m x 10-1°: 9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815,4,8333,4,7255, 4,6286, 4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948, 2,8172, 2,7589, 2,6597, 2,6336 i 2,5956.183 723
- 11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera postać II zawierającą poniżej 2 % postaci I.
- 12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera postać II zawierający poniżej 0,5°% zanieczyszczeń chemicznych, rozpuszczalników i wody.
- 13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że zawiera postać II wolną od solwatów.
- 14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że zawiera bezwodną postać II.
- 15. Środek farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera bezwodną postać II.
- 16. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że ma postać tabletki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40956695A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322501A1 PL322501A1 (en) | 1998-02-02 |
| PL183723B1 true PL183723B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=23621056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322501A PL183723B1 (pl) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Nowa polimorficzna postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny, sposób jej wytwarzania i środek farmaceutyczny |
Country Status (49)
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US6274636B1 (en) * | 1995-09-29 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating a tic disorder |
| UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
| TR199801800T2 (xx) * | 1996-03-11 | 1998-12-21 | Eli Lilly And Company | Uykusuzluk tedavisi. |
| JP2000507546A (ja) * | 1996-03-25 | 2000-06-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 麻酔方法 |
| BR9708246A (pt) * | 1996-03-25 | 1999-07-27 | Lilly Co Eli | Metodo para tratamento de dor |
| CZ296263B6 (cs) * | 1996-03-25 | 2006-02-15 | Eli Lilly And Company | Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití |
| IL126063A (en) * | 1996-03-25 | 2002-04-21 | Lilly Co Eli | Medicinal products containing ulanzapine for the treatment of migraine pain |
| ID21924A (id) * | 1996-09-23 | 1999-08-12 | Lilly Co Eli | Olanzapin dihidrat d |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| EP1155696B1 (en) * | 1997-04-15 | 2004-03-03 | Eli Lilly And Company | Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection |
| WO1998046596A1 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Method for providing neuro-protective effects |
| US20030022889A1 (en) * | 1997-04-15 | 2003-01-30 | Bymaster Franklin P. | Method for providing neuro-protective effects |
| ZA982917B (en) * | 1997-04-15 | 1999-10-06 | Lilly Co Eli | Method for treating cerebral focal stroke. |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| DE69917663T2 (de) * | 1998-09-30 | 2005-05-25 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 2-methyl-thieno-benzodiazepin-formulierung |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| AU779452B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-01-27 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
| JP2004507548A (ja) * | 2000-08-31 | 2004-03-11 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法 |
| WO2002019998A2 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Eli Lilly And Company | A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use |
| US6740753B2 (en) * | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| AU2002340328A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-12 | Janet I. Cord | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
| CH695862A5 (fr) | 2001-12-24 | 2006-09-29 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Forme cristalline I de la methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine. |
| US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| WO2004089313A2 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel olanzapine forms and related methods of treatment |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| JP4906233B2 (ja) | 2002-03-01 | 2012-03-28 | ユニバーシティー オブ サウス フロリダ | 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相 |
| PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| ATE500258T1 (de) | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
| MXPA05000232A (es) * | 2002-06-21 | 2005-06-17 | Transform Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada. |
| SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| EP1575962A1 (en) | 2002-12-24 | 2005-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| US20040242619A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-12-02 | Toth Zoltan G. | Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| GB0314149D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Generics Uk Ltd | Novel amorphous forms |
| GB0326148D0 (en) | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| EP1611139B1 (en) * | 2003-12-22 | 2008-06-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing olanzapine |
| WO2005070938A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
| US20050272720A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-12-08 | Rolf Keltjens | Process for making olanzapine Form I |
| ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| ES2303462B1 (es) * | 2004-09-06 | 2009-06-05 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura. |
| JP5324098B2 (ja) * | 2004-11-16 | 2013-10-23 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 注射可能なナノ粒子のオランザピン製剤 |
| US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| CZ297214B6 (cs) * | 2005-02-02 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
| WO2006102176A2 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing crystalline form i of olanzapine |
| US20070021605A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Rolf Keltjens | Process and composition for making olanzapine form i |
| WO2007020080A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine form i |
| GB0522474D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| US8222184B2 (en) | 2006-03-07 | 2012-07-17 | Ncr Corporation | UV and thermal guard |
| US8721202B2 (en) | 2005-12-08 | 2014-05-13 | Ncr Corporation | Two-sided thermal print switch |
| US8367580B2 (en) | 2006-03-07 | 2013-02-05 | Ncr Corporation | Dual-sided thermal security features |
| ES2279715B1 (es) | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| US20070293479A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-12-20 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
| AR063043A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-12-23 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica de olanzapina |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
| CA2591644A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| US9056488B2 (en) | 2007-07-12 | 2015-06-16 | Ncr Corporation | Two-side thermal printer |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| HUE041981T2 (hu) | 2010-08-23 | 2019-06-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Eljárások antipszichotikum által kiváltott súlygyarapodás kezelésére |
| CN102093386B (zh) * | 2011-01-05 | 2016-06-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法 |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| CA2882596C (en) | 2012-08-21 | 2019-05-14 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to olanzapine and use thereof |
| CN108517014A (zh) | 2012-08-21 | 2018-09-11 | 詹森药业有限公司 | 利培酮半抗原的抗体及其用途 |
| TR201910347T4 (tr) * | 2012-08-21 | 2019-07-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Olanzapin haptenlerine yönelik antikorlar ve bunların kullanımı. |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103848847B (zh) * | 2012-12-04 | 2018-02-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法 |
| JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンｉｉ型結晶の製造方法 |
| CN103145731B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-02-19 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平晶型及其制备方法和用途 |
| WO2023139531A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof |
| US20240238308A1 (en) | 2023-01-10 | 2024-07-18 | Medincell Sa | Olanzapine compositions and methods of use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| CA1097233A (en) | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| IE53696B1 (en) | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| US5039540A (en) | 1989-08-14 | 1991-08-13 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE69329887T2 (de) * | 1992-05-29 | 2001-05-23 | Eli Lilly And Co., Ltd. | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
-
1996
- 1996-03-21 EG EG19960250A patent/EG23659A/xx active
- 1996-03-22 DK DK96302000T patent/DK0733635T3/da active
- 1996-03-22 EP EP03077455A patent/EP1445259B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 RO RO97-01761A patent/RO118872B1/ro unknown
- 1996-03-22 PT PT00203573T patent/PT1095941E/pt unknown
- 1996-03-22 NZ NZ306110A patent/NZ306110A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP96302000A patent/EP0733635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 ZA ZA9602342A patent/ZA962342B/xx unknown
- 1996-03-22 AR ARP960101876A patent/AR002719A1/es unknown
- 1996-03-22 EP EP00203573A patent/EP1095941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 SK SK1218-97A patent/SK284143B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 ZA ZA9602344A patent/ZA962344B/xx unknown
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001065A patent/AP828A/en active
- 1996-03-22 DE DE69636313T patent/DE69636313T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 YU YU17796A patent/YU49478B/sh unknown
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003917 patent/WO1996030375A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 PE PE1996000203A patent/PE44897A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96322501A patent/PL183723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 LU LU90096A patent/LU90096B1/fr active
- 1996-03-22 DE DE69614426T patent/DE69614426T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CO CO96014567A patent/CO4650278A1/es unknown
- 1996-03-22 TW TW085103500A patent/TW442488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 GB GB9719819A patent/GB2313835B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 AT AT0902196A patent/AT406771B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 CH CH02245/97A patent/CH690579A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AT AT00203573T patent/ATE251627T1/de active
- 1996-03-22 CA CA002214005A patent/CA2214005C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 CN CN96192775A patent/CN1065536C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 PT PT96302000T patent/PT733635E/pt unknown
- 1996-03-22 ES ES00203573T patent/ES2208220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 SI SI9620040A patent/SI9620040B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AU AU54279/96A patent/AU706471B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 BR BR9607790A patent/BR9607790A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DE DE19681286T patent/DE19681286T1/de not_active Withdrawn
- 1996-03-22 DE DE69630324T patent/DE69630324T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 ES ES03077455T patent/ES2266719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 UA UA97094737A patent/UA44765C2/uk unknown
- 1996-03-22 ES ES96302000T patent/ES2159346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 DK DK00203573T patent/DK1095941T3/da active
- 1996-03-22 MY MYPI96001085A patent/MY114701A/en unknown
- 1996-03-22 PT PT03077455T patent/PT1445259E/pt unknown
- 1996-03-22 AT AT03077455T patent/ATE331719T1/de active
- 1996-03-22 DK DK03077455T patent/DK1445259T3/da active
- 1996-03-22 TW TW085103499A patent/TW513432B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AT AT96302000T patent/ATE204280T1/de active
- 1996-03-22 AR ARP960101875A patent/AR010448A1/es unknown
- 1996-03-22 EE EE9700232A patent/EE03489B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 JP JP8529532A patent/JPH11502535A/ja not_active Ceased
- 1996-03-22 SI SI9630743T patent/SI1445259T1/sl unknown
- 1996-03-22 TR TR97/01017T patent/TR199701017T1/xx unknown
- 1996-03-22 EA EA199700262A patent/EA000149B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9630345T patent/SI0733635T1/xx unknown
- 1996-03-22 CZ CZ19973000A patent/CZ292688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9630636T patent/SI1095941T1/xx unknown
- 1996-03-22 HU HU9802824A patent/HU224989B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 KR KR1019970706591A patent/KR100399688B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 IL IL11761096A patent/IL117610A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 SV SV1996000031A patent/SV1996000031A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-25 US US08/686,989 patent/US5736541A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-18 PA PA19968353701A patent/PA8353701A1/es unknown
-
1997
- 1997-09-05 SE SE9703205A patent/SE9703205D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-08 LV LVP-97-163A patent/LV12018B/en unknown
- 1997-09-16 LT LT97-148A patent/LT4349B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 NO NO19974365A patent/NO314663B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 IS IS4564A patent/IS1896B/is unknown
- 1997-09-22 BG BG101900A patent/BG62619B1/bg unknown
- 1997-09-22 FI FI973750A patent/FI973750A/fi unknown
- 1997-09-23 DK DK108997A patent/DK108997A/da not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 OA OA70082A patent/OA10510A/en unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115175A patent/HK1013988A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183723B1 (pl) | Nowa polimorficzna postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny, sposób jej wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| SK128297A3 (en) | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation and method of preparing the same | |
| PL194074B1 (pl) | Polimorf Dihydrat D olanzapiny i preparat farmaceutyczny zawierający Dihydrat D olanzapiny | |
| HUT77907A (hu) | 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CA2248753C (en) | Use of olanzapine for treating excessive aggression | |
| MXPA97007183A (en) | A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep | |
| US6071902A (en) | Method for treating excessive aggression |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140322 |