NO314663B1

NO314663B1 - Fremgangsmåte og krystallformer av 2-metyl-thieno- benzodiazepin, samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament

Info

Publication number: NO314663B1
Application number: NO19974365A
Authority: NO
Inventors: Charles A Bunnell; Barry Arnold Hendriksen; Samuel D Larsen
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1997-09-22
Publication date: 2003-04-28
Also published as: LV12018A; TR199701017T1; ATE331719T1; GB2313835A; PE44897A1; SK121897A3; GB2313835B; SE9703205L; EP0733635A1; BR9607790A; NZ306110A; OA10510A; PL183723B1; EA000149B1; ES2159346T3; DE69630324T2; UA44765C2; ES2266719T3; AP9701065A0; AR010448A1

Description

Oppfinnelsen angår en ny form av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,S]benzodiazepin (heretter referert til med sitt generiske navn "olanzapin"), mer spesifikt til en ny krystallinsk form av denne forbindelsen og farmasøytiske formuleringer som inneholder den nye formen som en aktiv bestanddel, samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament.

En ny krystallform av olanzapin har nå blitt syntetisert og karakterisert og denne innehar bestemte fordeler i forhold til den tidligere kjente formen, den er det materialet som blir produsert ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet i US-patent nr. 5.229.382 (heretter referert til som '"382 patentet"), og som klart kan adskilles fra denne ved røntgenpulver diffraktometri. Den første formen av olanzapin (heretter referert til som "form T'), som fremstilt i fremgangsmåter som er beskrevet i '382 patentet, har blitt funnet å være metastabil og er ikke velegnet for kommersiell anvendelse i farmasøytisk formulering. I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, har en nylig oppdaget andre polymorf olanzapin, som heretter vil bli betegnet som "form II", blitt funnet å

være oppnåelig i høy ren form, og er fri fra form I og kontaminasjon av oppløsningsmidler slik som vann eller acetonitril, er stabil, farmasøytisk elegant, og er derfor veltilpasset for kommersiell anvendelse i farmasøytiske formuleringer slik som

tabletter.

Olanzapin har vært meget lovende ved behandling av psykotiske pasienter og blir for • tiden evaluert med dette formål. Olanzapin som blir fremstilt ved å anvende fremgangsmåter som beskrevet i '382 patentet utviser uheldigvis typisk en farge som er uønsket for kommersiell farmasøytisk bruk, særlig siden fargen blir funnet å endre seg over tid ved eksponering til luft. Selv karbonbehandling av olanzapin fremstilt ved å anvende fremgangsmåter som er beskrevet i '382 patentet fjerner ikke all uønsket farge.

Et slikt farmasøytisk middel som endrer farge over tid kan være særlig problematisk når

det gjelder psykotiske pasienter i doseringsform, slik som en tablett, for å bli valgt der fargeendringen er åpenbar. Større renhet og frihet fra fargeendring er derfor ønskelig.

Den nye polymorfen fra oppfinnelsen skaffer tilveie nøyaktig de etterlengtede

farmasøytiske elegante og ønskelige egenskapene som er nødvendig for et medikament å

bli administrert til psykotiske pasienter, og har tilfredsstillende fargestabilitet og er vesentlig fri for uønskede oppløsningsmidler slik som vann og acetonitril.

Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie form II olanzapin polymorf som er i det

vesentlige ren, kjennetegnet ved at den har et typisk

røntgenpulverdiffraksjonsmønster slik det ble representert ved følgende innbyrdes avstand mellom planene:

d (Å)

10.2689

8.577

7.4721

7.125

6.1459

6.071

5.4849

5.2181

5.1251

4.9874

4.7665

4.7158

4.4787

4.3307

4.2294

4.141

3.9873

3.7206

3.5645

3.5366

3.3828

3.2516

3.134

3.0848

3.0638

3.0111

2.8739

2.8102

2.7217

d (Å)

2.6432

2.6007

Et typisk eksempel på et røntgendifrraksjonsmønster for form II er følgende hvori d representerer innbyrdes avstand mellom planene og I/I] representerer typisk relative intensiteter:

Røntgendiffraksjonsmønstrene som her er angitt ble oppnådd ved å anvende et Siemens DSO00 røntgenpulver diffraktometer som har en kobber Ka strålingskilde med bølgelengde X= 1.541Å.

Oppfinnelsen skaffer videre tilveie form II polymorfi vesentlig ren form.

Foreliggende oppfinnelse skaffer også tilveie en farmasøytisk formulering, slik som en

tablett som omfatter form II som en aktiv substanddel, assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.

Således angår oppfinnelsen også en stabil farmasøytisk formulering kjennetegnet ved at den omfatter som en aktiv bestanddel form II ifølge oppfinnelsen assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynningsmidler for dette.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen blir det skaffet tilveie en fremgangsmåte for å anvende form II for behandling av en psykotisk tilstand, mild angst, gastrointestinale tilstander og for å tilveiebringe farmasøytiske formuleringer for anvendelse i slike metoder.

Polymorfen som kan oppnås ved fremgangsmåten som er angitt i '382 patentet vil bli betegnet som form I og har et typisk røntgenpulver diffraksjonsmønster hovedsakelig som følger, oppnådd ved å anvende et Siemens D5000 røntgenpulver diffraktometer, der d representerer innbyrdes avstand mellom planene:

d

9.9463

8.5579

8.2445

6.8862

6.3787

6.2439

5.5895

5.3055

4.9815

4.8333

4.7255

4.6286

4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817

d 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956

Et typisk eksempel på et røntgendiffraskjonsmønster for form I er som følger hvori d representerer innbyrdes avstand mellom planene og I/I] representerer typisk relative intensiteter: Røntgenpulver diffraksjonsmønstre ble her oppnådd med en kobber Ka med bølgelengde X = 1.541 Å. Innbyrdes avstand mellom planene i kolonnen markert "d" er i Ångstrøm. Typiske relative intensiteter er i kolonnen markert " VI".

Den nye formen av olanzapin som er tilveiebrakt ved oppfinnelsen er relativt vanskelig å fremstille i hovedsakelig ren form. Ifølge oppfinnelsen har det blitt oppdaget at når olanzapin av rimelig høy renhet, dvs. av teknisk kvalitet (det er olanzapin som inneholder mindre enn ca. 5% uønskede beslektede substanser og fortrinnsvis mindre enn ca. 1% uønskede beslektede substanser og se eksempel 1), blir oppløst i etylacetat under vannfrie betingelser, form II kan bli krystallisert ut fra oppløsningen som blir dannet i vesentlig ren form, dvs. fri for uønsket polymorf eller oppløsningsmidler slik som vann eller acetonitril. Vannfrie betingelser referer til mindre enn 1% vann tilstede i etylacetat.

Ved fremstilling av form II ifølge oppfinnelsen, kan olanzapin med teknisk kvalitet bli oppløst i etylacetat ved risting slik som omrøring og lignende. Krystallisering fra resulterende oppløsning kan skje ved en hvilken som helst konvensjonell prosess inkludert utsåing, avkjøling, skraping av glass i reaksjonsbeholder, og andre slike vanlige teknikker.

Slik det blir anvendt her refererer "vesentlig ren" til form II assosiert med mindre enn

ca. 5% form I, mer å foretrekke mindre enn ca. 2% form I, og mest å foretrekke mindre enn ca. 1% form I. "Vesentlig ren" form II vil her inneholde mindre enn ca. 0,5%

beslektede substanser, der "beslektede substanser" refererer til uønskede kjemiske urenheter eller resterende oppløsningsmidler eller vann. "Vesentlig ren" form II

inneholder særlig mindre enn ca. 0,05% innhold av acetonitril, mer å foretrekke mindre enn ca. 0,005% innhold av acetonitril. Polymorfen fra foreliggende oppfinnelse bør i tillegg inneholde mindre enn 0,5% assosiert vann.

Den nye polymorfen fra foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis være fri fra oppløsningsmidlet, f.eks. ved at den eksisterer som anhydratet.

Farmasøytiske formuleringer som inneholder formel II bør inneholde mindre enn ca.

10% formel I, mer å foretrekke mindre enn ca. 5% form I polymorf.

Olanzapin har nyttig sentralnervesystemaktivitet. Denne aktiviteten har blitt demonstrert

ved å anvende veletablerte prosedyrer, f.eks. som beskrevet i '382 patentet. Form II som er skaffet tilveie i foreliggende oppfinnelse synes å ha samme profil for reseptoraktivitet og har samme terapeutiske bruk som olanzapin som beskrevet i '382 patentet. Form II er derfor nyttig for behandling av schizofreni, schizofreniformforstyrrelser, psykoser,

milde angsttilstander og funksjonelle bowelforstyrrelser.

Form II er effektiv over et vidt doseringsområde, den virkelige doseringen som kan bli administrert er avhengig av tilstanden som blir behandlet. Ved behandling av voksne mennesker, kan doseringer f.eks. fra ca. 0,25 til 50 mg, fortrinnsvis fra 1 til 30 mg, og mest å foretrekke 1 til 20 mg pr. dag bli anvendt. En dosering pr. dag er normalt tilstrekkelig, selv om oppdelte doser kan bli administrert. For behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, er en doseområde fra 1 til 30 mg, fortrinnsvis 2,5 til 20

mg pr. dag egnet.

Form II vil normalt bli administrert oralt overfor dette formål blir den vanligvis benyttet

i form av en farmasøytisk formulering.

Farmasøytiske formuleringer som omfatter form II som aktiv ingrediens, assosiert med

en farmasøytisk akseptabel bærer kan bli fremstilt. Under fremstilling av sammensetningen i oppfinnelsen kan konvensjonelle teknikker for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger bli anvendt. Denne aktive bestanddelen vil f.eks.

vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en kapsel, pakke, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som fortynningsmiddel, kan den være faststoff, halv-fast eller flytende materiale som virker som en bærer, eksepient eller medium for den aktive ingrediensen. Den aktive ingrediensen kan bli adsorbert på en granulær fast beholder f.eks. i en tose. Noen eksempler på velegnede bærere er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol,

stivelser, gummiakasia, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, sirup,

metylcellulose, metyl- og propyl-hydroksy-benzoat, talk, magnesiumstearat eller mineralolje. Sammensetningene i oppfinnelsen kan om ønskelig bli formulert slik at de skaffer tilveie rask, vedvarende, eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten. En slik foretrukket hurtigfrigjøringsformulering er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 5.079.018, 5.039.540,4.305.502,4.758.598 og 4.371.516, som her er innbefattet med referanse.

Avhengig av fremgangsmåten for administrering, kan sammensetningen for behandling

av sentralnervesystemtilstander bli formulert som tabletter, kapsler, gel eller suspensjon for transdermal avlevering, suspensjoner eller eliksirer for oral anvendelse eller suppositorer. Sammensetningene blir fortrinnsvis formulert i en enhetsdoseform, hver dosering inneholdende fra 0,25 til 100 mg, vanligvis 1 til 30 mg av den aktive substanddelen. Når det er ønskelig med en formulering med vedvarende frigjøring, kan enhetsdoseirngsformen inneholde fra 0,25 til 200 mg av aktiv ingrediens. En foretrukket formulering av oppfinnelsen er en kapsel eller tablett som omfatter 0,25 til 75 mg elter 1

til 30 mg aktiv ingrediens sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.

Utgangsmaterialene for foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved hjelp av tallrike fremgangsmåter som er velkjent innenfor fagområdet. Materialet som skal bli benyttet som utgangsmateriale i fremgangsmåten i oppfinnelsen kan bli fremstilt ved den generelle prosedyren som er angitt av Chakrabarti i US-patent nr. 5.229.382 ('382), som her er innbefattet med referanse i sin helhet.

Oppfinnelsen angår således videre anvendelse av en polymorf II olanzapinpolymorf som er i det vesentlige ren, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av psykoser, schizofreni, en schizofrenisk formforstyrrelse, mild angst, en gastrointestinal forstyrrelse og akutt mani.

Følgende eksempler blir angitt med det formål å illustrere og må ikke betraktes som begrensende på rekkevidden av de vedlagte kravene.

Forbindelseskarakteriseringsmetoder innbefatter f.eks. røntgenpulvermønsteranalyse, termogravimetrisk analyse (TGA), differensialscanningkalorimetri (DSC), titrametrisk analyse for vann og H<*->NMR analyse for oppløsningsmiddelinnhold.

Eksempel 1

Olanzapin av teknisk kvalitet

Mellomprodukt 1

I en egnet trehalset flaske ble følgende tilsatt:

Dimetylsulfoksid (analyttisk): 6 volumer

Mellomprodukt 1 76 g

N-metylpiperazin (reagens) : 6 ekvivalenter

Mellomprodukt 1 kan bli fremstilt ved å anvende metoder som er kjent for den behandlede lege. Fremstilling av mellomprodukt 1 er f.eks. beskrevet i '382 patentet.

Under-overflatenitrogenskyllingslinje ble tilsatt for å fjerne ammoniakk dannet under reaksjon. Reaksjonen ble oppvarmet til 120°C og holdt ved denne temperatur under hele reaksjonsvarigheten. Reaksjonen ble fulgt ved HPLC inntil < 5% av mellomprodukt 1 var igjen ureagert.

Etter at reaksjonen var fullført fikk blandingen anledning til å avkjøles langsomt til 20°C (ca. 2 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en passende trehalset rundbunnet flaske og vannbad. Til denne oppløsning under risting ble det tilsatt 10 volumer metanol av reagenskvalitet og reaksjonen ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Tre volumer av vann ble langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonslurryen ble avkjølt til 0 til 5°C og omrørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og den våte kaken vasket med avkjølt metanol. Den våte kaken ble tørket i vakuum ved 45°C over natten. Produktet ble identifisert som teknisk olanzapin.

Utbytte: 76,7%; Potenthet: 98,1%.

Eksempel 2

Form II

En 270 g prøve av teknisk kvalitet 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin ble suspendert i vannfri etylacetat (2,7 L). Blandingen ble oppvarmet til 76°C og holdt ved 76°C i 30 minutter. Blandingen fikk anledning til å avkjøles til 25°C. Resulterende produkter ble isolert ved å anvende vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som form II ved å anvende røntgenpulveranalyse.

Utbytte: 197 g.

Prosessen som er beskrevet over for fremstilling av form II skaffer tilveie et farmasøytisk elegant produkt har potenthet > 97%, total beslektede substanser < 0,5% og et isolert utbytte på >73%.

Eksempel 3

Tablettformulering

En tablettformulering ble laget ved granulering av det aktive med passende fortynningsmiddel, smøremiddel, disintegreringsmiddel og bindemiddel og sammenpressing

Eksempel 4

Tablettformulering

En porsjon av hydroksypropylcellulose ble oppløst i renset vann for å danne en oppløsning for granulering. Gjenværende hydroksypropylcellulose (totalt av 4% v/v sluttablettvekt), som var en ekstra fin kvalitet, ble kombinert med form II (1,18% v/v), laktose (79,32% v/v) og en porsjon av krospovidon (5% v/v) i en høyskjær granulator. Alle ingrediensene ble sikkert siktet forut for tilsetning og tørrblandet i granulatoren. Denne blandingen ble deretter granulert med hydroksypropylcelluloseoppløsningen i høyskjærgranulatoren. Granuleringen ble våtstørrelsesbehandlet ved å anvende standard metoder. Våtgranuleringen ble deretter tørket i en fluidisert sjikttørker og størrelsesbehandlet. Materialet ble deretter tilsatt en trommelblander.

Pulveret på utsiden besto av mikrokrystallinsk cellulose (granulær) (10% v/v), magnesiumstearat (0,5% v/v) og de gjenværende av krospovidon ble tilsatt den størrelsesvurderte granuleringen. Blandingen ble blandet og presset sammen med passende verktøy på tablettsammenpressingsutstyret.

Underbelegging:

Hydroksypropylmetylcellulose (1,5% v/v) ble blandet med renset vann for å danne en oppløsning. Kjernetabletter ble delt i tilnærmet like deler og spraybelagt med hydroksypropylmetylcellulose løsning. Operasjonen ble gjennomført i en perforert beleggingspanne.

Belegging av kjernetabletten:

Fargeblandingshvitt (hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, polysorbat 80 og titandioksid) ble blandet med renset vann for å danne beleggsuspensjon. Underbelagte

tabletter ble delt i tilnærmet like seksjoner og spraybelagt med beleggsuspensjoner som er beskrevet over. Operasjonen ble gjennomført i en perforert beleggingspanne.

De belagte tablettene ble påført lett kamaubavoks og tørket med passende

identifikasjon.

Claims

1. Form II olanzapinpolymorf som er i det vesentlige ren, karakterisert ved at den har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster slik det ble representert ved følgende innbyrdes avstand mellom planene: d (Å) 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 d (Å) 2.6432 2.6007

2. Form II ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder mindre enn ca. 5% form I.

3. Form II ifølge krav 2, karakterisert ved at den inneholder mindre enn ca. 2% innhold av form I.

4. Form II ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er oppløsningsmiddelfri.

5. Form II ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den er vannfri.

6. Stabil farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter som en aktiv bestanddel form II ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 assosisert med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, eller fortynningsmidler for dette.

7. Farmasøytisk formulering ifølge krav 6, karakterisert ved at den er en tablett.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av form II, karakterisert v e d at den omfatter en slurrybehandling av olanzapin av teknisk kvalitet i etylacetat under vannfrie betingelser og krystallisering av form II fra oppløsningen som blir dannet på denne måte.

9. Anvendelse av en polymorf II olanzapinpolymorf som er i det vesentlige ren for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av psykoser, schizofreni, en schizofrenisk formforstyrrelse, mild angst, en gastrointestinal forstyrrelse og akutt mani.