CZ292688B6 - Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje - Google Patents

Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ292688B6
CZ292688B6 CZ19973000A CZ300097A CZ292688B6 CZ 292688 B6 CZ292688 B6 CZ 292688B6 CZ 19973000 A CZ19973000 A CZ 19973000A CZ 300097 A CZ300097 A CZ 300097A CZ 292688 B6 CZ292688 B6 CZ 292688B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylthienobenzodiazepine
crystalline form
pharmaceutical composition
ray powder
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ19973000A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300097A3 (en
Inventor
Charles Arthur Bunnell
Barry Arnold Hendriksen
Samuel Dean Larsen
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Lilly Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23621056&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ292688(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company, Lilly Industries Limited filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ300097A3 publication Critical patent/CZ300097A3/cs
Publication of CZ292688B6 publication Critical patent/CZ292688B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, která má typický obrazec rentgenové práškové difrakce, je prostá solvátu a je bezvodá. Farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou složku krystalickou formu II 2-methylthienobenzodiazepinu, ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty nebo ředidly je vhodný pro ošetřování psychóz, schizofrenie, mírné úzkosti, gastrintestinálních poruch a akutní mánie. Způsob přípravy krystalické formy II 2-methylthienobenzodiazepinu, se připravuje tak, že se suspenduje technický 2-methylthienobenzodiazepin v ethylacetátu za bezvodých podmínek a z roztoku se nechá vykrystalizovat forma II 2-methylthienobenzodiazepinu.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká krystalické formy II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][l,5]benzodiazepinu, označované zde jako ..olanzapin“, a zvláště se týká jeho nové krystalické formy, týká se také způsobu její přípravy a farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nyní byla připravena a charakterizována nová forma olanzapinu, která má výrazné přednosti před formou známou ze stavu techniky, což je produkt popsaný v americkém patentovém spise 5 229382, a která se výrazně odlišuje od této známé formy, jak dokládá rentgenová prášková difraktometrie. První forma olanzapinu (označovaná zde jako forma I) se připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise 5 229382, přičemž je metastabilní a není vhodná pro průmyslové využití ve farmaceutickém průmyslu. Podle vynálezu byla však objevena druhá polymorfní forma olanzapinu, která se označuje jako forma Π, která je připravitelná ve vysoce čistém stavu a je prostá formy I a nečistot způsobovaných rozpouštědlem například vodou a acetonitrilem, která je stálá, farmaceuticky elegantní, a proto vhodná pro průmyslové využití při výrobě farmaceutických prostředků, například tablet.
Olanzapin je velmi slibný při ošetřování psychotických pacientů a v současné době se pro ošetřování takových osob používá. Avšak olanzapin, připravený způsobem podle amerického patentového spisu 5 229382, je zpravidla zabarven, což je pro farmaceutické účely nežádoucí, zvláště proto, že se barva v průběhu času při vystavení působení ovzduší mění. Právě zpracování uhlím při způsobu podle uvedeného patentového spisu neodstraňuje zcela nežádoucí zabarvení. Takové farmaceutické prostředky pak v průběhu doby mění barvu, což působí zvláště potíže právě v případě psychotických pacientů, pokud se volí forma podání, například tablet, u kterých je tato změna barvy patrná. Proto je žádoucí větší čistota a odstraňování složek, které se na změně barvy podílejí. Nová polymorfní forma podle předloženého vynálezu je vhodná pro farmaceutické zpracování a má žádoucí vlastnosti potřebné pro léčivo podávané psychotickým pacientům. Má dostatečnou barevnou stálost a je v podstatě prostá nežádoucích solvatačních činidel, jako je voda a acetonitril.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, která má typický obrazec rentgenové práškové difrakce, daný následujícím interplanámím uspořádáním:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
0,7125
0,61450 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007 která obsahuje méně než 5% formy 12-methylthienobenzodiazepinu.
Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu je prostá solvátu a je bezvodá.
Rozměr vzdálenosti interplanámího uspořádání d je v dalším textu udáván v jednotkách nm.
Jakožto typické příklady rentgenových difrakčních obrazců pro formu II se uvádějí vzdálenosti d pro interplanámí uspořádání a I/Ij představuje typické relativní intenzity
d Wi
1,02689 100,00
0,85770 7,96
0,74721 1,41
0,71250 6,50
0,61459 3,12
0,60710 5,12
0,54849 0,52
0,52181 6,86
0,51251 2,47
0,49874 7,41
0,47665 4,03
0,47158 6,80
0,44787 14,72
0,43307 1,48
0,42294 23,19
0,41410 11,28
0,39873 9,01
0,37206 14,04
0,35645 2,27
0,35366 4,85
0,33828 3,47
0,32516 1,25
0,31340 0,81
-2CZ 292688 B6
0,30848 0,45
0,30638 1,34
0,30111 3,51
0,28739 0,79
0,28102 1,47
0,27217 0,20
0,26432 1,26
0,26007 0,77
Rentgenové difrakční obrazce se získaly za použití rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, který má jako zdroj měděné radiace KH o vlnové délce = 0,1541 nm.
Vynález se tedy týká v podstatě čisté polymer formy II olanzapinu.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, například tablet, které obsahují formu Π jakožto účinnou látku spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem. Takových farmaceutických prostředků se používá k ošetřování psychotických stavů jako mírných stavů úzkosti a gastrointestinálních poruch.
Polymorfní forma, získaná způsobem podle amerického patentového spisu číslo 5 229382, se zde označuje jako forma I, a má následující rentgenový difrakční obrazec, získaný za použití rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, přičemž interplanámí uspořádání charakterizují následující hodnoty d:
d
0,99463
0,85579
0,82445
0,68862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,45330
0,44624
0,42915
0,42346
0,40855
0,38254
0,37489
0,36983
0,35817
0,35064
0,33392
0,32806
0,32138
0,31118
0,30507
0,29480
0,28172
0,27589
-3CZ 292688 B6
0,26597
0,26336
0,25956
Typický příklad rentgenového difrakčního obrazce pro formu I je dále uveden, přičemž hodnoty d znamenají interplanámí uspořádání a I/Ij typické relativní intenzity.
d
0,99463
0,85579
0,82445
0,68862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,45330
0,44624
0,42915
0,42346
VI, 100,00 15,18
1,96
14,73
4,25
5,21
1,10
0,95
6,14
68,37
21,88
3,82
17,83
5,02
9,19
18,88
0,40855 17,29
0,38254 6,49
0,37489 10,64
0,36983 14,65
0,35817 3,04
0,35064 9,23
0,33392 4,67
0,32806 1,96
0,32138 2,52
0,31118 4,81
0,30507 1,96
0,29480 2,40
0,28172 2,89
0,27589 2,27
0,26597 1,86
0,26336 1,10
0,25956 1,73
Rentgenové difrakční obrazce se získaly za použití rentgenového práškového difraktometru, který má jako zdroj měděné radiace KH o vlnové délce = 0,1541 nm. Interplanámí hodnoty jsou ve sloupcích „d“ uváděny v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci „I/I,“.
Nová forma olanzapinu podle vynálezu se spíše obtížně připravuje v podstatě čisté formě. Podle vynálezu se však zjistilo, že v případě, kdy se olanzapin rozumné vysoké čistoty, to znamená o technické čistotě (to je olanzapin obsahující hmotnostně méně než přibližně 5 % nežádoucích látek a s výhodou méně než přibližně 1 % nežádoucích látek podle příkladu 1), rozpustí v ethylacetátu za bezvodých podmínek, může krystalická forma II vykrystalovat z roztoku v podstatě čisté formě, to znamená prostá nežádoucího polymorfu nebo solvátů, jako jsou solváty s vodou s acetonitrilem. Bezvodými podmínkami se rozumí obsah méně než 1 % vody v ethylacetátu.
-4.
Při přípravě formy II podle vynálezu se technický olanzapin může rozpouštět v ethylacetátu za míchání jakýmkoliv způsobem. Krystalizace ze získaného roztoku se může provádět jakýmkoliv způsobem, jako je například naočkování, rychlé ochlazení a tření skleněnou tyčinkou po stěně nádoby.
Výrazem „v podstatě čistý“ v souvislosti s formou II se míní, že forma II obsahuje méně než hmotnostně přibližně 5 % formy I, s výhodou méně než hmotnostně přibližně 1 % formy I. Dále se výrazem v souvislosti s formou II míní, že forma Π obsahuje méně než hmotnostně přibližně 0,5 % příbuzných látek, přičemž se „příbuznými látkami“ míní nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytky rozpouštědla nebo vody. Obzvláště „v podstatě čistá“ forma II má obsahovat méně než hmotnostně přibližně 0,05 % acetonitrilu, především méně než hmotnostně přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho polymorf podle vynálezu má obsahovat méně než hmotnostně 0,5 % přidružené vody.
S výhodou nový polymorf podle vynálezu je prostý rozpouštědel a je například ve formě anhydrátu.
Farmaceutický prostředek, obsahující formu II, má obsahovat méně než hmotnostně 10 % formy I a především méně než hmotnostně 5 % formy I.
Olanzapin má užitečnou působnost na centrální nervový systém. Tato účinnost je prokázána dobře známými testy, popsanými ve shora zmíněném americkém patentovém spise 5 229382. Forma II podle vynálezu projevuje stejný profil receptorové aktivity a stejnou farmaceutickou použitelnost jako olanzapin popsaný ve shora zmíněném americkém patentovém spise 5 229382. Forma II podle vynálezu je proto vhodná pro ošetřování schizofrenie, poruch shizofrenického charakteru, psychóz, mírných stavů úzkosti a poruch funkce střev.
Forma II je účinná v širokém rozsahu dávek, přičemž velikost dávky závisí na ošetřovaném stavu. Například pro ošetřování dospělých lidí se používá dávky přibližně 0,25 až 50 mg, s výhodou 1 až 30 mg a především I až 20 mg za den. Normálně je dostatečné podávání jednou denně, dávka se však může podávat také rozděleně. Pro ošetřování poruch centrálního nervového systému je vhodná dávka 1 až 30 mg, především 2,5 až 20 mg/den.
Forma II podle vynálezu se zpravidla podává orálně a pro tento účel se zpracovává na farmaceutický prostředek.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje formu II jakožto účinnou látku spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Pro výrobu farmaceutického prostředku podle vynálezu se používá o sobě známých způsobů. Například se účinná látka mísí s nosičem nebo se ředí nosičem nebo se zapouzdřuje v nosiči, kterým může být kapsle, sáček, papír nebo jiný obal. Pokud je nosič zároveň ředidlem, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na granulovaném pevném nosiči například v sáčku. Jakožto příklady vhodných nosičů se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby okamžitě, pozdržené nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podávání ošetřovanému jedinci. Takové rychle uvolňující formy jsou popsány na příklad v amerických patentových spisech 5 079018, 5 039540,4 305502,4 758598 a 4 371516.
V závislosti na způsobu podání se mohou prostředky podle vynálezu pro ošetřování centrálního nervového systému formulovat jako tablety, kapsle, gely nebo suspenze pro transdermální uvolňování, suspenze nebo elixíry pro orální podání nebo jako čípky. S výhodou se prostředky formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje 0,25 až 100 mg, zpravidla 1 až 30 mg účinné látky. Pokud je žádoucí pozdržené uvolňování, obsahuje jednotková
-5CZ 292688 B6 dávkovači forma 0,25 až 200 mg účinné látky. Vhodnými prostředky podle vynálezu jsou kapsle nebo tablety obsahující 0,25 až 75 mg nebo 1 až 30 mg účinné látky spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Výchozí látky pro účinnou látku podle vynálezu se připravují různými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Materiály, používané jako výchozí látky při způsobu podle vynálezu, se mohou připravovat způsobem, který obecně popsal Chakrabarti (americký patentový spis 5 229382).
ío Následující příklady praktického provedení vynálezu blíže objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny jsou charakterizovány rentgenovými práškovými difrakčními obrazci, termogravimetrickou analýzou (TGA), diferenciální odečítací kalorimetrií (DSC), titrační analýzou pro vodu 15 a H*-NMR analýzou ke zjištění obsahu rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Technický olanzapin
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky se vnese: dimethylsulfoxid (analytický) 6 objemů meziprodukt 1 75 g
N-methylpiperazin (činidlo) 6 ekvivalent
Meziprodukt 1 se může připravovat způsoby pracovníkům v oboru známými. Například se meziprodukt 1 připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise 5 229382. 35 Podpovrchovým potrubím se zavádí dusík k odstraňování amoniaku, vytvářejícího se při reakci.
Reakce se sleduje chromatografií HPLC do chvíle, kdy zůstane nezreagováno nejvýše 5 % meziproduktu 1. Když je reakce ukončena, nechá se směs pomalu ochladit na teplotu 25 °C (přibližně dvě hodiny). Reakční směs se pak převede do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem na vodní lázni. Do roztoku se za míchání přidá 10 objemů methanolu čistoty pro reakci a reakční 40 směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Pomalu se v průběhu 30 minut přidají tři objemy vody. Reakční suspenze se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se po dobu 30 minut.
-6CZ 292688 B6
Produkt se odfiltruje a mokrý koláč se promyje ochlazeným methanolem. Mokrý koláč se suší ve vakuu při teplotě 45 °C přes noc. Podle identifikace je produktem technický olanzapin. Výtěžek je 76,7 % teorie, potence 98,1%.
Příklad 2
Forma II
Suspenduje se 270 g 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu v bezvodém ethylacetátu (2,7 litrů). Směs se ohřeje na teplotu 76 °C a udržuje se na teplotě 76 °C po dobu 30 minut. Směs se nechá ochladit na teplotu 25 °C. Vyloučený produkt se izoluje vakuovou filtrací. Produkt se identifikuje jako forma II za použití rentgenové práškové analýzy. Výtěžek je 197 g.
Tento způsob přípravy formy Π poskytuje farmaceuticky elegantní produkt s potencí alespoň 97 % s obsahem jiných látek menším než 5 % a ve výtěžku více než 73 % teorie.
Příklad 3
Formulace tablet
Tablety se vyrábějí granulaci účinné látky se vhodným ředidlem, mazadlem, rozptylovacím činidlem a pojidlem a slisováním,
olanzapin, forma II stearan hořečnatý mikrokrystalická celulóza povidon škrob, přímo stlačitelný 10,0 mg 0,9 mg 75,0 mg 15,0 mg 204,1 mg
Příklad 4
Formulace tablet
Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustí v čištěné vodě za získání roztoku pro granulaci. Zbylá hydroxypropylcelulóza (celkově 4 % se zřetelem na hmotnost tablet jako celku), která má extrakt jemnost, se smísí s olanzapinem formy II (1,18 %), s laktózou (97,32 %) a s částí krospovidonu (5%) vgranulátoru s vysokým střihem. Všechny složky se před smísením pečlivě prosejí a v granulátoru se mísí za sucha. Směs se pak granuluje s roztokem hydroxypropylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace se provádí o sobě známým způsobem za mokra. Mokré granule se pak suší v sušárně s vrstvou ve vznosu a prosévají se. Materiál se pak vnese do mixéru zásobníkového bubnu.
Zbylý prášek, sestávající z mikrokrystalické celulózy (granulované) (10 %), ze stearátu hořečnatého (0,5 %) a zbylého krospovidonu se přidá do granulace. Směs se smísí a slisuje se na vhodném zařízení za získání tablet.
Základní povlak
Hydroxypropylmethylcelulóza (1,5 %) se smísí s čištěnou vodou za získání roztoku. Jádro tablet se rozdělí na vhodné stejné díly a na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulózy. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánvi.
-7CZ 292688 B6
Povlékání jádra tablet
Bílá barevná směs (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykolu, polysorbátu 80 a oxidu titaničitého) se smísí s čištěnou vodou za získání povlékací suspenze. Tablety se základním povlakem se rozdělí na stejné podíly a nastříká se na ně uvedená barvicí suspenze. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánvi.
Povlečené tablety se mírně popráší voskem kamauba a potisknou se k identifikaci.
Průmyslová využitelnost
Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování psychóz, schizofrenie, schizofrenických poruch, mírné úzkosti, gastrointestinálních poruch a akutní mánie.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, která má typický obrazec rentgenové práškové difrakce, daný následujícím interplanámím uspořádáním:
    d [nm]
    1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217
    0,26432
    0,26007, která obsahuje méně než 5% formy 12-methylthienobenzodiazepinu.
  2. 2. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 2 % formy I 2-methylthienobenzodiazepinu.
  3. 3. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1, která obsahuje méně než 1 % formy 12-methylthienobenzodiazepinu.
  4. 4. Krystalická forma Π 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1, která má typický obrazec rentgenové práškové difiakce, daný následujícím interplanámím uspořádáním:
    d [nm]
    1,02689
    0,8577
    0,74721
    0,7125
    0,61459
    0,6071
    0,54849
    0,52181
    0,51251
    0,49874
    0,47665
    0,47158
    0,44787
    0,43307
    0,42294
    0,4141
    0,39873
    0,37206
    0,35645
    0,35366
    0,33828
    0,32516
    0,3134
    0,30848
    0,30638
    0,30111
    0,28739
    0,28102
    0,27217
    0,26432
    0,26007, která obsahuje méně než 0,5 % formy I výše uvedené související látky.
  5. 5. Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, která je prostá solvátu.
  6. 6. Krystalická forma Π 2-methylthienobenzodiazepinu podle nároku 1, podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, která je bezvodá.
    -9CZ 292688 B6 *
  7. 7. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje jako účinnou složku krystalickou formu II 2-methylthienobenzodiazepinu, jak je popsáno v nároku 1 až 6, ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty nebo ředidly.
    5
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
  9. 9, Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku krystalickou formu Π 2-methylthienobenzodiazepinu, podle nároku 1, která má typický obrazec to rentgenové práškové difrakce, daný následujícím interplanámím uspořádáním:
    d [nm]
    1,026.89
    0,8577
    15 0,74721
    0,7125
    0,61459
    0,6071
    0,54849
    20 0,52181
    0,51251
    0,49874
    0,47665
    0,47158
    25 0,44787
    0,43307
    0,42294
    0,4141
    0,39873
    30 0,37206
    0,35645
    0,35366
    0,33828
    0,32516
    35 0,3 1 34
    0,30848
    0,30638
    0,30111
    0,28739
    40 0,28102
    0,27217
    0,26432
    0,26007,
    45 která obsahuje méně než 10% formy 12-methylthienobenzodiazepinu, ve směsi jedním nebo více přijatelnými nosiči, excipienty nebo ředidly.
  10. 10. Způsob přípravy krystalické formy II 2-methylthienobenzodiazepinu, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se suspenduje technický 2-methylthienobenzodiazepin v ethyl50 acetátu za bezvodých podmínek a z roztoku se nechá vykrystalizovat forma II 2-methylthienobenzodiazepinu.
CZ19973000A 1995-03-24 1996-03-22 Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje CZ292688B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40956695A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ300097A3 CZ300097A3 (en) 1997-12-17
CZ292688B6 true CZ292688B6 (cs) 2003-11-12

Family

ID=23621056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973000A CZ292688B6 (cs) 1995-03-24 1996-03-22 Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5736541A (cs)
EP (3) EP1095941B1 (cs)
JP (1) JPH11502535A (cs)
KR (1) KR100399688B1 (cs)
CN (1) CN1065536C (cs)
AP (1) AP828A (cs)
AR (2) AR002719A1 (cs)
AT (4) AT406771B (cs)
AU (1) AU706471B2 (cs)
BG (1) BG62619B1 (cs)
BR (1) BR9607790A (cs)
CA (1) CA2214005C (cs)
CH (1) CH690579A5 (cs)
CO (1) CO4650278A1 (cs)
CZ (1) CZ292688B6 (cs)
DE (4) DE69630324T2 (cs)
DK (4) DK0733635T3 (cs)
EA (1) EA000149B1 (cs)
EE (1) EE03489B1 (cs)
EG (1) EG23659A (cs)
ES (3) ES2266719T3 (cs)
FI (1) FI973750L (cs)
GB (1) GB2313835B (cs)
HU (1) HU224989B1 (cs)
IL (1) IL117610A (cs)
IS (1) IS1896B (cs)
LT (1) LT4349B (cs)
LU (1) LU90096B1 (cs)
LV (1) LV12018B (cs)
MY (1) MY114701A (cs)
NO (1) NO314663B1 (cs)
NZ (1) NZ306110A (cs)
OA (1) OA10510A (cs)
PA (1) PA8353701A1 (cs)
PE (1) PE44897A1 (cs)
PL (1) PL183723B1 (cs)
PT (3) PT1445259E (cs)
RO (1) RO118872B1 (cs)
SE (1) SE9703205D0 (cs)
SI (4) SI1445259T1 (cs)
SK (1) SK284143B6 (cs)
SV (1) SV1996000031A (cs)
TR (1) TR199701017T1 (cs)
TW (2) TW513432B (cs)
UA (1) UA44765C2 (cs)
WO (1) WO1996030375A1 (cs)
YU (1) YU49478B (cs)
ZA (2) ZA962344B (cs)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
AU7013196A (en) * 1995-09-29 1997-04-17 Eli Lilly And Company Method for treating a tic disorder
UA57727C2 (uk) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування надмірної агресивності
BR9708181A (pt) * 1996-03-11 1999-07-27 Lilly Co Eli Método parsa tratamento da insônia
WO1997035582A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating migraine pain
US6258807B1 (en) * 1996-03-25 2001-07-10 Eli Lilly And Company Method for treating pain
UA48219C2 (uk) * 1996-03-25 2002-08-15 Елі Ліллі Енд Компані Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю
AU2542997A (en) * 1996-03-25 1997-10-17 Eli Lilly And Company Anesthetic method
IL128956A0 (en) * 1996-09-23 2000-02-17 Lilly Co Eli Olanzapine dihydrate D
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
US20030022889A1 (en) * 1997-04-15 2003-01-30 Bymaster Franklin P. Method for providing neuro-protective effects
AU6955998A (en) * 1997-04-15 1998-11-11 Eli Lilly And Company Method for providing neuro-protective effects
ZA982917B (en) * 1997-04-15 1999-10-06 Lilly Co Eli Method for treating cerebral focal stroke.
DK1155696T3 (da) * 1997-04-15 2004-07-12 Lilly Co Eli Anvendelse af olanzapin til fremstillingen af et medikament til neurobeskyttelse
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
ES2285294T3 (es) * 1998-09-30 2007-11-16 Eli Lilly And Company Formulacion de 2-metil-tieno-benzodiazepina.
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
AU779452B2 (en) * 1999-12-28 2005-01-27 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
JP2004507548A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法
WO2002019998A2 (en) * 2000-09-08 2002-03-14 Eli Lilly And Company A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use
US6740753B2 (en) * 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
AU2002340328A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-12 Janet I. Cord Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
JP4530664B2 (ja) * 2001-12-24 2010-08-25 サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004089313A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel olanzapine forms and related methods of treatment
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
CA2477923C (en) * 2002-03-01 2021-02-23 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
PL196814B1 (pl) 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
AU2003237305A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Process of preparation of olanzapine form i
CN100360117C (zh) * 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
US7323459B2 (en) 2002-12-24 2008-01-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040242619A1 (en) * 2003-03-12 2004-12-02 Toth Zoltan G. Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
GB0314149D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Generics Uk Ltd Novel amorphous forms
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
JP2007511605A (ja) * 2003-11-18 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オランザピン含有経皮薬物送達組成物
JP2007515428A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド オランザピンの合成方法
WO2005070938A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. Stable salts of olanzapine
US20050272720A1 (en) * 2004-01-27 2005-12-08 Rolf Keltjens Process for making olanzapine Form I
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
PT1838716E (pt) 2005-01-05 2011-07-15 Lilly Co Eli Di-hidrato de pamoato de olanzapina
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
EP1863775A4 (en) * 2005-03-21 2009-11-11 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM I OF OLANZAPINE
US20070021605A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Rolf Keltjens Process and composition for making olanzapine form i
WO2007020080A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. A process for making olanzapine form i
GB0522474D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
HUP0501046A2 (en) * 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US8222184B2 (en) 2006-03-07 2012-07-17 Ncr Corporation UV and thermal guard
US8367580B2 (en) 2006-03-07 2013-02-05 Ncr Corporation Dual-sided thermal security features
US8721202B2 (en) 2005-12-08 2014-05-13 Ncr Corporation Two-sided thermal print switch
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
CL2007002807A1 (es) * 2006-09-29 2008-04-11 Synthon Bv Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
US9056488B2 (en) 2007-07-12 2015-06-16 Ncr Corporation Two-side thermal printer
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
CN101735239B (zh) * 2008-11-06 2011-08-31 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
FI3446565T3 (fi) 2010-08-23 2024-01-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Menetelmiä antipsykoottisten lääkkeiden aiheuttaman painonnousun hoitamiseksi
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
CN108517014A (zh) 2012-08-21 2018-09-11 詹森药业有限公司 利培酮半抗原的抗体及其用途
WO2014031662A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine and use thereof
PT2887952T (pt) * 2012-08-21 2019-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos para haptenos da olanzapina e suas utilizações
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103848847B (zh) * 2012-12-04 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
CN103145731B (zh) * 2013-02-26 2014-02-19 江苏豪森药业股份有限公司 奥氮平晶型及其制备方法和用途
MX2024008945A (es) 2022-01-20 2024-09-11 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Olanzapina, composiciones de la misma y metodos de uso de la misma.
CN120569188A (zh) 2023-01-10 2025-08-29 美蒂森股份公司 奥氮平组合物和使用方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4237279A (en) * 1979-07-27 1980-12-02 Eli Lilly And Company Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
IE53696B1 (en) 1981-12-02 1989-01-18 Wyeth John & Brother Ltd Solid shaped articles
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
EP0582368B1 (en) * 1992-05-29 2001-01-24 Eli Lilly And Company Limited Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
EA000149B1 (ru) 1998-10-29
EE03489B1 (et) 2001-08-15
ZA962344B (en) 1997-09-22
EP0733635A1 (en) 1996-09-25
IL117610A0 (en) 1996-07-23
EG23659A (en) 2007-03-26
YU17796A (sh) 1999-03-04
BG62619B1 (bg) 2000-03-31
EP1445259B1 (en) 2006-06-28
HUP9802824A3 (en) 2000-01-28
DK1095941T3 (da) 2004-02-16
DE69636313T2 (de) 2007-05-31
TW513432B (en) 2002-12-11
TR199701017T1 (xx) 1998-01-21
US5736541A (en) 1998-04-07
ATE331719T1 (de) 2006-07-15
CO4650278A1 (es) 1998-09-03
NO314663B1 (no) 2003-04-28
FI973750A0 (fi) 1997-09-22
GB2313835A (en) 1997-12-10
PL183723B1 (pl) 2002-07-31
SI9620040A (sl) 1998-06-30
SI1095941T1 (en) 2003-12-31
DE19681286T1 (de) 1998-04-02
SV1996000031A (es) 1998-03-27
IS1896B (is) 2003-10-20
PE44897A1 (es) 1997-10-22
AP828A (en) 2000-04-28
SI9620040B (sl) 2002-02-28
UA44765C2 (uk) 2002-03-15
PT1095941E (pt) 2004-02-27
NO974365D0 (no) 1997-09-22
WO1996030375A1 (en) 1996-10-03
EA199700262A1 (ru) 1998-02-26
CN1065536C (zh) 2001-05-09
LT4349B (lt) 1998-05-25
SE9703205L (sv) 1997-09-05
HUP9802824A2 (hu) 1999-06-28
OA10510A (en) 2002-04-24
HK1013988A1 (en) 1999-09-17
DK108997A (da) 1997-11-12
JPH11502535A (ja) 1999-03-02
DE69636313D1 (de) 2006-08-10
SK284143B6 (sk) 2004-10-05
GB2313835B (en) 1998-09-16
DE69614426D1 (de) 2001-09-20
ATE204280T1 (de) 2001-09-15
SK121897A3 (en) 1998-03-04
GB9719819D0 (en) 1997-11-19
ZA962342B (en) 1997-09-22
SI0733635T1 (en) 2002-06-30
LV12018A (lv) 1998-04-20
IL117610A (en) 2001-08-26
SI1445259T1 (sl) 2006-10-31
NO974365L (no) 1997-09-22
ES2208220T3 (es) 2004-06-16
DE69630324D1 (de) 2003-11-13
FI973750A7 (fi) 1997-09-22
CA2214005C (en) 2001-07-03
AR002719A1 (es) 1998-04-29
TW442488B (en) 2001-06-23
EP1095941B1 (en) 2003-10-08
BR9607790A (pt) 1998-07-07
CH690579A5 (de) 2000-10-31
AP9701065A0 (en) 1997-10-31
AR010448A1 (es) 2000-06-28
DE69630324T2 (de) 2004-07-29
CN1179160A (zh) 1998-04-15
FI973750L (fi) 1997-09-22
DK0733635T3 (da) 2001-10-08
KR19980703188A (ko) 1998-10-15
PA8353701A1 (es) 1998-09-18
PT1445259E (pt) 2006-10-31
EP1445259A1 (en) 2004-08-11
LU90096B1 (fr) 1997-07-22
HU224989B1 (en) 2006-05-29
ES2266719T3 (es) 2007-03-01
AT406771B (de) 2000-08-25
MY114701A (en) 2002-12-31
BG101900A (en) 1999-03-31
ATE251627T1 (de) 2003-10-15
CA2214005A1 (en) 1996-10-03
KR100399688B1 (ko) 2004-02-18
EP1095941A1 (en) 2001-05-02
ES2159346T3 (es) 2001-10-01
IS4564A (is) 1997-09-22
PL322501A1 (en) 1998-02-02
LV12018B (en) 1998-09-20
PT733635E (pt) 2001-12-28
EP0733635B1 (en) 2001-08-16
ATA902196A (de) 2000-01-15
NZ306110A (en) 1998-09-24
DK1445259T3 (da) 2006-10-16
YU49478B (sh) 2006-05-25
LT97148A (lt) 1998-01-26
DE69614426T2 (de) 2002-05-23
EE9700232A (et) 1998-04-15
AU5427996A (en) 1996-10-16
MX9707183A (es) 1997-11-29
RO118872B1 (ro) 2003-12-30
CZ300097A3 (en) 1997-12-17
SE9703205D0 (sv) 1997-09-05
AU706471B2 (en) 1999-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292688B6 (cs) Krystalická forma II 2-methylthienobenzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
CZ299247B6 (cs) Olanzapin dihydrát D
CZ296007B6 (cs) Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin a způsob jeho přípravy
KR19990087715A (ko) 자폐증의 치료 방법
CZ324397A3 (cs) Použití 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce
HK1013988B (en) Crystal forms of a thieno(2,3-b)(1,5) benzodiazepine derivative and process for their preparation
MXPA97007183A (en) A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep
US20020177590A1 (en) Method for treating cognitive dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140322