TW201105316A - Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form - Google Patents

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201105316 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一經熱熔擠出之藥品劑型，其呈現出一經過增 強之破裂強度(抗破碎）。該藥品劑型之特徵為具有一經過改變之於 該劑型中所含有藥理活性化合物之釋出曲線圖。 【先前技術】 對許多製藥上之活性化合物而言，以錠劑口服方式攝取該等 活性化合物係為較佳之方式。今日已經十分清楚釋出一製藥活性 成份之模式可以被改變，而此係取決於該活性成份如何被配製成 一錠劑之方式。於此方面，提供一經控制之釋出曲線圖之鍵劑是 非常重要的。在控制型釋出之錠劑方面，必須要留意的是該藥理 活性成份將決不會以不經控制（「劑量傾釋」）之方式完全且瞬間被 釋出，因為通常使用於控制型’尤其是使用於延緩型釋出錠劑之 劑量比使用於非延緩型釋出錠劑之劑量還要高出甚多。而此可能 會導致嚴重之不良之作用或甚至死亡，而其端視於活性成份及其 藥效強度而定。 控制型釋出（例如延緩型釋出、延後型釋出、延長型釋出、持 續型釋出及諸如此類之類型等)可以各種不同之概念為依據，例如 將藥品劑型塗被上一控制型釋出之薄膜，將製藥上之活性化合物 埋置於基質中，將製藥上之活性化合物連結至離子交換樹脂上， 製成製藥上之活性化合物之複合物及諸如此類之概念。有關於此 方面可參考例如 W.A· Ritschel，Die Tablette，2. Auflage，Editio

Cantor, Aulendorf, 2002. 最近有報告提出破裂強度(抗破碎)經過增強之藥品劑型。且該 類型之劑型亦可呈現出某些程度經過控制釋出於該劑型中所含有 藥理活性化合物。該類藥品劑型主要之優點在於以一般常用之方 201105316 法，諸如於研砵中研磨或是利用棒槌擊碎之方式將該等劑型粉 碎，尤其是研成粉末是不可行的，或至少大體上是受到阻礙的。 在另外一方面，破裂強度經過增強之藥品劑型在避免濫用於 該劑型中所含有之藥理活性化合物方面是有助益的。許多製藥上 之活性化合物，除在其等適切之應用上具有優越之活性之外，皆 亦具有被濫用之潛在可能性，亦即該等活性化合物可被藥物濫用 者所使用並發生非該等所被預期之作用。鸦片，以此為例，其在 對抗嚴重到非常嚴重之疼痛方面具有非常好之療效，經常被藥物 濫用者所使用以產生一種麻醉或興奮之狀態。為使藥物可以被濫 用，相關之藥品劑型，諸如鍵劑或膠囊，被藥物溢用者粉碎成粉 末，例如於研缽中研磨成粉末，然後使用一較佳為水溶液之液體 從該生成之粉末中萃取出活性化合物，該生成之溶液，可選擇在 經過棉絨或纖維素紙棉之過濾後，以不經腸胃道之方式，尤其是 以經由靜脈注射之方式被送入到體内。該種施藥方式之另外一種 現象，與濫用型之口服施藥方式相比較，更加快速增加活性化合 物之濃度，其能夠產生藥物濫用者所要之作用，即是「後勁」或 「衝勁」。如果被研成粉末之藥品劑型以經由鼻腔之途徑，亦即 以用鼻子吸入之方式施藥時，此種後勁亦會產生。因為含有有可 能被濫用之活性化合物之控制型釋出之藥品劑型，當甚至於以濫 用之大量經由口腔方式服用時，不會產生藥物濫用者產生所要之 後勁作用，該類藥品劑型亦被研磨成粉末，並被萃取以被加以濫 用。然而’破裂強度經過增強之藥品劑型不可以傳統之方法研磨 成粉末，所以無法以經由鼻腔之途徑施藥，因此可杜絕毒品之濫 用。有關於此類抗破壞之劑型，可參考例如WO 2005/0 16313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886 及 WO 2006/082097。 201105316 另一方面，破裂強度經過增強之藥品劑型在避免於該劑型中 所含之藥理活性化合物出現（非意圖）之劑量過量方面是有助益 的’其中劑量過量係由於被製成粉末而使延緩作用減少所致。目 前已知有許多患者，尤其是年紀較年老之患者經常在服用固體藥 品劑型，諸如錠劑、明膠膠囊等方面有出現困難之現象。該等患 者被該等劑型哽住氣管，故有時候會對此類藥品劑型出現明顯之 反感。為處理此問題，於是發展出許多種各式各樣之設備裝置， 利用該種設備可將傳統之固體藥品劑型粉碎或研成粉末（「鍵劑粉 碎機」）。該類型之設備例如會被老人療養院中之護理人員所使用。 該等藥品劑型然後不是以錠劑，而是以粉末之形式被施予被照顧 之老人們以克服有關於在呑痛錠劑方面之困難。但是，如果當藥 品劑型為延長型釋出之處方時，則以該類型之設備粉碎該等藥品 劑型即會出現問題。通常，粉碎會造成具有延長釋出功能之藥品 劑型内部結構受到破壞，因而失去延長釋出之作用。因此，於施 藥之後，所有原本包含於該藥品劑型中之生理活性物質經常在相 當短暫之時_即全部被釋出，由此於相t短暫之時間範圍内即 突然達到該物質相當高之血賴度。由此方式，料是延長型釋 出之處方卻變成立即釋出之處方。依該物質之生理活性而定，此 種情形可能會導致相當程度之副作用，且於極端之案例中甚至可 能會造成患者死亡。但是，破裂強度經過增強之藥品劑型卻益法 被键劑粉碎機所粉碎，因此必須以整酸劑之形式加以呑服’，’、所 以可以避免任何可能出現(非意圖)之劑量過量之問題。有關於此方 面，可進一步參考，例如w〇 2〇〇6/〇82〇99。 控制型釋出處方之釋出曲線圖係由許多因素所決定，諸如每 種藥品劑型本身之特性、基f之性f及含量、釋出媒劑之性質、 活性化合物讀質及含量、其他製魏形劑之性質及含量以及該 201105316 等因素間之交互作用等。如果當釋出曲線圖之控制係由一有埋置 活性化合物之聚合物基質所決定時，則此時藥品劑型之釋出率則 係由該藥品劑型之特性，諸如劑型之幾何形狀、製造之方法、其 所含有之添加劑及賦形劑以及類似之因素所決定。此外，釋出率 亦由該基質聚合物之特性，諸如分子量、黏稠度、顆粒特性、與 其他聚合物間之交互作用、鏈之纏結、產生交聯之程度、單體單 元之化學性質、基質材料與釋出媒劑間之交互作用（例如膨脹及形 成凝膠)以及類似之因素所決定。再者，釋出率還取決於活性化合 物之特性，諸如該化合物之劑量、顆粒之粒徑、顆粒之形狀以及 其在釋出媒劑中之溶解度，而溶解度又是許多性質之函數，諸如 分子大小、分子量、產生離子之能力、酸度、空間位阻、偶極排 列及親水性等特性。接著，釋出率還取決於一特定之基質材料與 一特定之活性化合物間個別之交互作用（請比較Ning Wu et al.， Journal of Controlled Release 102 (2005) 569-81; V.S. Manthena et al.，Am J Drug Deliv. 2004 2(1) 43-57)。 未呈現出破裂強度增強之一般藥品劑型之釋出曲線圖通常可 在某些界限之内，通常係以改變製藥賦形劑，諸如形成基質之聚 合物，之含量及/或性質來進行調整。 於有些實例中，亦有報告提出一藥物於身體内之釋出可由一 未呈現出破裂強度增強之一般藥品劑型之表面積與體積之比例加 以控制。例如，US 5,427,798揭露膜衣錠，其含有丁胺苯丙酮 (bupropion)氫氯酸鹽，並對含量為50、100及150毫克藥物之錠劑 所具有表面積與錠劑之體積比例為3 : 1至25 : 1公分-1。同樣地， US 4,940,556及US 5，198,226揭露球狀體，其含有二氫吡啶鈣通 道阻斷劑，且所具有面積半徑與圓周半徑之比例落在〇85至1.0 之範圍内。 201105316 在關於破裂強度呈現增強之藥品劑型方面，㈣製藥賦形劑 之含量、性質及/或表面積無積之比例然而亦會影響到其機械方 面之特性。此側藥品劑型增強之斷裂強度，典型上乃取決於當 生產該藥品劑型時，-經由特殊方法處理之特殊聚合物之存在與 否。而所言之聚合物似乎亦被使用作為埋置藥理活性化合物之基 質。其結果是，對於藥品劑型斷裂強度具有重要性之聚合物基質 同時亦被作為控制型釋出之基質使用，所以改變聚合物之含量、 性質及/或空間上之分佈亦會造成該藥^刪在釋出曲線圖及機械 性質方面之改變。 a藥理活性化合物之劑量及藥品劑型之總重量太高時，會引 起特殊之問題。端視藥理活性化合物及製藥上之賦形劑之含量及 性質而定，該聚合物之延遲效應可能會因為太強烈而使得該藥品 劑型無法適合於某種特別之劑量制度，例如每日兩次，尤其是當 增強之破裂強度必須被維持時。 於一方面，為加速藥物之釋出而減少具延遲作用之聚合物之 含量將對藥品劑型之機械性質造成大幅度之影響，而且於最糟糕 之情況下將會完全減小其特別且獨特之機械性質(破裂強度）。此 外，當基質聚合物之含量減少超過某一界限值時還會造成其他所 要之特性，諸如儲存之安定性，之惡化或甚至於喪失。不良之儲 存安定性例如會造成釋出曲線圖隨著時間改變。 於另一方面，為減弱具延遲作用之聚合物之延遲效應而增加 不具延遲作用之製藥用之賦形劑(輔助劑)將會使該劑型之總重量 增加。由於含高劑量之藥品劑型無論如何皆有相當高之總重量， 所以進一步增加總重量是沒有益處的，而且還可能會造成患者之 順服性(例如可吞服性)變差。 此外，一醫藥處方或其製造之方式，例如作為一口服之劑型， 8 201105316 在進行臨床試驗之期間可能會進行修正，例如在關於所使用之成 份或是在關於㈣用之賦_之相對用量方面，或是在關於在製 造時所使用之反應條件及反應物方面進行修正。如上述至少至某 種程度之修正經常會對於製鮮性輕之料曲線圖造成影響。 而此種情形尤其是不為人所樂見的，如果已經騎於—特殊之處 方找到-被認可之最適化釋出曲線圖而其又無法在該經過修正之 處方上被重現時。在這樣之_下，絲試驗即必須被中斷，或 者是必須重頭再開始進行。㈣將—新藥處方推至以及完成整個 臨床試驗所需之經費相當獻，所以上述之情形的確已證明是相 當不符合要求的。 所以，當前有抗破壞之藥品_之需要，該劑型之釋出曲線 圖可在某些界限之内做變化科會減少其抗破壞之特性，不合大 幅改變製藥用之賦形劑之性質或用量，且不會使 : 服性變差。 j土·^貝 “本發明之目的在提供藥品趣，其具備有相較於先前技術之 藥品劑型所沒有之優點。 此目的已經由本專利之中請專利範圍之内容所完成。 【發明内容】 、本發明_到-經鱗擠出之藥品_，其以㈣之 出被埋置於包含聚合物之基質中之藥理活性成份，關型 =至少顿，難W牛頓之钱錢且具有 =狀’其包含-縱向延伸方向、—與嫌向延伸方 ^ 面及該背面 向延伸方向、-正面、-對立之背面以及一介於該正月分 之間之周圍邊緣； 其中 -孩藥品刪之裸核(we)具有—因熱職崎造成於外形上 9 201105316 向，其大體上與該劑型之縱向延伸方向成直角；及/或 -該藥理活性成份由該正面及該對立之背面之釋出比由該周圍邊緣 之釋出還要更迅速。 令人意外者是已經發現劑型釋出之速率可以經由改變形成劑： 型之擠出物之形狀，尤其是經由改變擠出物之正面(切面)與擠出物1 之外表層（圓柱體表層)之面積比而改變。 令人意外者是當切面之面積增加時，釋出之速率亦會隨之加 速。所言之切面似乎比擠出物之外表層⑽柱體表層）呈現更快速釋 出藥理活性成份之現象。因此，當從擠出物中擠壓形成藥品劑型 時，彼等源自於擠出物之正面之藥品劑型之表面似乎比彼等源自 於擠出物之外表層（圓柱體表層)之表面積顯示具有更加快速之釋 出。此種效應可有利地使用於以加速之方式或減速之方式調整藥 理活性成份從藥品劑型中釋出之曲線圖。 此外，亦意外發現藥品劑型之機械特性，尤其是其破裂強度， 係取決於藥品劑型本體中擠出方向之相對位置。因此，可藉由將 擠出之方向置於藥品劑型本體内之騎方向上來改善藥品劑型之 機械特性。 【實施方式】 本發明第一個面向關係到一經熱熔擠出之藥品劑型，其以控 制之方式釋出被埋置於包含聚合物(c)之基質中之藥理活性成份 (A) ’該劑型較佳適用於口服，並具有一橢圓之形狀，其包含一縱 · 向延伸方向、一與該縱向延伸方向成直角之橫向延伸方向、一正 * 面、一對立之背面以及一介於該正面及該背面之間之周圍邊緣； 其中 •該藥品劑型之裸核具有一因熱熔擠出所造成於外形上之走向，其大 體上與該劑型之縱向延伸方向成直角；及/或 201105316 -該藥理活性成份(A)由正面及對立之背面之每單位面積之釋出比由 周圍邊緣之釋出還要更迅速。 於圖一中進一步以圖示之方式解說根據本發明經熱熔擠出之 藥品劑型之一較佳之實施例。 圖一 A係一藥品劑型較佳實施例之透視圖，該劑型係包含— 正面(2a)、一背面(2b)以及介於正面(2a)與背面(2b)間之周圍邊緣 (3)。平面(4)位在於藥品劑型（1)本體之内，且包括縱向之延伸方向 (5) ’其與橫向之延伸方向(6)相互成直角。本實施例可被視為是一 雙面凸出之橢圓形劑型。 圖一 B1、1B2及1B3係為另一較佳實施例平面(4)之上視圖， 其包括周圍邊緣(3)、縱向延伸方向(5)及橫向延伸方向(6)。依據圖 一 B1所圖示之實施例，周圍邊緣(3)呈現為一橢圓之形狀，其縱向 之延伸方向(5)係半為主軸，且其橫向之延伸方向(6)係為半副轴。 依據圖一 B2所圖示之實施例，周圍邊緣呈現為一雙半圓之形 狀，於其中間有一矩形。依據圖一 B3所圖示之實施例，周圍邊緣 (3)呈現為一具有圓形角之矩形形狀。 當製造一般經熱熔擠出之橢圓形藥品劑型時，係將一包含藥 理活性成份及其他製藥上之賦形劑之物質以熱炫之方式經由模具 擠出。傳統上，該種模具呈圓形，產生具有圓形橫切面之擠出物 柱體）。擠出之動作造成物質中之成份稍微有些呈現一維空間方式 疋走向，以致所形成之擠出物(被擠出之線形物)於外形上呈現出朝 ^擠出之方向上走向。外形上之走向可_適當分析方法使其顯 所言之擠出物然後被分割(分割成小片段），典型上被切成圓柱 其通常位在與擠出方向大體上成直角之平面上^每個圓柱體 U兩個對立之表面以及(圓柱體表層/外表層）。兩個對立 201105316 之表面係形成於將擠出物分割(例如切割）忐 成於擠出之過程中(被擠出線形物之圓柱體^時°而圓周則形 圓柱體接著例如被打錠機壓塑成橢圓形之 表層）。所言之 狀之理由，典型上將圓柱體置人打錠之劑型。基於幾何形 與沖模縱向之延伸方向成平行。

壓塑擠出物通常會改變藥品劑型之外形。所以 I 通常與擠出物之形狀不同，而擠出物可被视作為：呈 物0 當製造根據本發明之藥品劑型時，較佳通過— 具，其產生橢圓形橫切面之擠出物，進行熱橡擠出。所以匈 割成小片段)之絲產生具有對立面，例如切面之^ 段⑽出物）。冑騎肋-龄歧人包財上沖模^ 沖模之打錠工具使得兩個橢圓形對立面各自面辦所士之上下 a寺，此劑型之正面及f賴係由該小片段之切㈣^成，而此^ 型《圓周則源自於該捣出物之圓柱體表層/外表層。結果，擠出2 向大體上和此劑型縱向之延伸方向成直角。 ' 習知技藝人士完全知道當由擠出物壓塑劑型時，濟出物中材 料外形上之走向會被改變。至少於㈣物之外部區域，壓塑動作 造成材料流動讀於確實充滿被使麟壓塑以及蚊該劑型最終 之外部形狀之模具/賴。然而形成擠出物之核心部份之材料在壓 塑之過程中卻未㈣過或僅稍微被移動，故核心之部分大體上仍 維持其外形上之走向。因此，藥品咖之核心部份被做為定義材 料之外形走向相對於劑型外型尺寸之參考點或是基準點。 更明確地說，劑型之核心部份係由中心體 40 ^ 3t 〇/〇 還更佳至少20 %及尤佳該劑型至少1〇%之總體積。因此，當決定 12 201105316 核心部份之材料於外形上之走向是否和擠出方向大體上成直角 時，應該要以適當之分析方法，諸如太赫茲(terahertz)光譜分析法 或高解析成像技術’如電子顯微鏡、電子光柵顯微鏡、電子力顯 微鏡、近紅外線顯微鏡及類似之方法研究適當核心要素。其他之 方法還包含有固態核磁共振、光電子光譜分析法及X光等方法。 於圖二及圖三中進一步圖示說明以熱熔擠出法製備一般橢圓 形藥品劑型及本發明橢圓形藥品劑型之基本差異性。 圖二圖示說明橢圓形經熱溶擠出之藥品劑型一般之製造，其 具有增強之破裂強度。 圖二A顯示被擠出之線形物(7)及圓柱體之擠出物(8)，其已經 被分割，例如被切割成所要之長度和重量。由位在圓柱體擠出物(8) 外表層（圓柱體表層）上之水平線(9)及位在正面上之數個小點（1〇) 指示出擠出之方向。每個小點(10)代表一水平線(9)之終點。水平 線(9)及小點(10)之示出僅作為說明之用，作為擠出方向之標記， 其可利用適當方法偵測得到。然而於實際上並無水平線(9)或小點 (10)之存在。被擠出之線形物(7)及擠出物⑻具有圓形或橢圓形之 橫切面，亦即已芫成通過一圓形或橢圓形模具之熱溶性擠出之動 作。 圖二B顯示裝有上沖模(1 ia)及下沖模(1 lb)之打錠工具中之擠 出物(8)。擠出物(8)被如是置入打錠工具中使得擠出物之外表層（圓 柱體表層）面對上沖模(11a)及下沖模(lib)。帶有小點(1〇)之擠出物 正面卻沒有面對任意一個沖模。 圖二C顯示所生成一般之錠劑(1)，圖二c1為一侧視圖且圖二 C2為橫切面之上視圖。平面(4)位在於藥品劑型（1)本體之内，並包 括縱向延伸方向(5)在内。該劑型之核心部份(12)具有一因熱炫擠 出所造成外形上之走向（由水平線(9)所呈示），其大體上與縱向之 13 201105316 延伸方向(5)平行。 與圖一（比較用）相對照，圖三圖示說明經熱溶擠出之根據本 發明藥品劑型之製造。 _、圖二A顯示被擠出之線形物(7)及橢圓柱體之擠出物(8)，其已 經被分割’例如被切割成所要之長度和重量。由位在圓柱體擠出 物(8)外表層（圓柱體表層）上之水平線⑼及位在正面上之數個小點 (10)指示出擠出之方向。每個小點(10)代表一水平線(9)之終點。水 平線(9)及小點（10)之示出僅作為說明之用，作為擠出方向之標 記，其可利用適當方法偵測得到。然而於實際上並無水平線(9)或 小點(10)之存在。被擠出之線形物(7)及擠出物(8)具有橢圓形之橫 切面，亦即已完成通過一橢圓形模具之熱熔性擠出之動作。 圖三B顯示裝有上沖模(lla)及下沖模(llb)之打錠工具中之擠 出物(8)。擠出物(8)被如是置入打錠工具中使得帶有小點(1〇)之橢 圓形擠出物之正面面對上沖模(lla)及下沖模(llb)。含有水平線 之擠出物外表層（圓柱體表層)卻沒有面對任意一個沖模。 圖三c顯示所生成根據本發明之錠劑(1)，圖三C1為一侧視圖 且圖二C為橫切面之上視圖。平面(4)位在於藥品劑型（1)本體之 内’並包括縱向延伸方向(5)在内。該劑型之核心部份(12)具有一 因熱熔擠出所造成外形上之走向（由小點（10)所呈示），其大體上與 縱向之延伸方向(5)成直角（垂直）。 本發明之優點，當製造Η型之鍵劑時，變得特別清楚。η型 之錠劑係利用Η型之壓模(Η型之沖模)製造而成，且被圖示說明 於圖四中。相較於一般之藥品劑型，諸如雙面凸出之錠劑，Η型 之錠劑於破裂強度試驗中呈現出不同之破裂反應。 此外，與圓形錠劑相比較，於擠出物之走向上之差異性亦可 對根據本發明之劑型產生貢獻。於進行圓形錠劑之打錠時，壓縮 201105316 力通常係由模具施於被擠出線形物之橫切面上，亦即於其切面 上。於進行橢圓形_之打錠時，壓縮力通常係由㈣施於被擠 出線形物之橫切面上，亦即於其外表層或圓柱體表層上。 根據本發明之藥品劑型係經熱溶被擠出。 經熱溶擠出之劑型係活性成份、功能性之賦形劑以及加工辅 助劑之複合性混合物。絲擠出法相對於傳統之加工技術提供數 項優點，包括不需溶劑、加工步驟少、連續性操作、以及形成固 體均散混合物和改善生物可姻率之可雛(請_讀⑺吻 et al., Drug Dev Ind Pharm 2007, 33(9), 909-26;a ^ MA Repka et al ibid, 33(10), 1043-57) 〇 •’ 經熱熔擠出之劑型可以和-般之劑型，例如其他熱成型 型，有所區別，其乃因擠出方法所造成外形上之走向。不用企圖 Ϊ結==理論，將熱溶融體朝向擠出模具方向以及最終將其 ==之一維空間加工方式被認為造成分別於分子及超分 亦即，即使於擠出物已被進—步塑職生最終之劑=彳=件’ 熱熔擠出法之㈣及齡之#施 本發明之藥品_之方法巾。 W額於製備根據 根據本發明之藥品劑型具有橢圓形狀 更明確地說，「橢圓 其長度分別比高度及寬度還要長 該術辭較佳指任何三㈣間之物 體 根據本發明之藥品劑型包本一 其等彼此相互 面 主要之延伸賴佳域最大之橫切 15 201105316 縱向之延伸方向較佳為該劑型之最大延伸，較佳為該劑型主 要延伸面中最大之端點至端點之距離。 、橫向之延伸方向較佳為該劑型與縱向之延伸方向成直角（垂直) 之最大延伸，較佳位在於該劑型主要延伸面之内。 該劑型之橢圓形亦可就縱向延伸方向對橫向延伸方向之相對 長度比加以表示。通常縱向延伸方向比橫向延伸方向還要長。 較佳者為縱向延伸方向對橫向延伸方向之相對長度比至少為 1.1 1至V為1.2 . 1 ’至少為1 3 : 1，至少為J 4 : J或至少為 1.5 : 1 ;更佳至少為L6 :丨，至少為〗7 :丨，至少為丨8 :卜至少 為1.9: 1或至少為2.0: 1 ;又更佳至少為2丨：卜至少為2二：i， 至少為2.3 : 1，至少為2.4: 1或至少為2 5 :丨；還更佳至少6 : 1 ’最佳至少為2.7 : 1以及尤其至少為2 8 :卜於一特別佳之實施 例中，，縱向延伸方向對橫向延伸方向之相冑長度比至 2.6±0.2 :卜 2.8进2 : !或 μ士〇 2 :卜 為 較佳者為根據本發明之藥品劑型包含有一單片整體式之裸 核。關於此方面，「單片整體式」被理解為由無接縫或接合口之 物質所構成或組成並且構成-龐大無^別性及堅固之整體。如果 劑型不包括覆被層時，則整個劑型較佳為單片整體式之裸核。如 果劑型為膜衣所包辦，驗佳僅有裸核為料整體式。 、根據本發明之藥品劑型包含有—正面、—對立之背面以及一 介於所言正面及背面之間之周圍邊緣。 通常根據本發明之藥品劑型採用錠劑之形式。該藥品劑型較 佳不以膜衣之形式存在。 根據本發明之藥品劑型可採用各式不同之形狀。由上视圖可 見，本藥品劑型之形狀可為任何橢圓之形狀，諸如實質上之擴圓' 矩形及類似之雜等。難為，由舰料見，本藥品劑型之 201105316 有**豕面之平面，無P豕面之平 形狀大體上可為平面-凸面，雙凸面， 面，環狀及類似之形狀等。 於一特別佳之實施例中，報攄太 ^ _ 發月夂藥品劑型可被描述為 一物體’其至少在一面上具有一凹陷七★ 凹陷或空腔，較佳於兩個面上， 此外，所言之 空穴、凹穴、向斜層、 較佳於對立之側面上，具有兩個凹陷或兩個空腔 空腔或凹陷可被視為凸起、凹口、溝槽 深凹處及諸如此類等。 圖四以圖示說明該種根據本發明之劑型之—較佳之實施例， 其在對立之面上具有兩個_(13)。圖四A圖示說明上視圖及侧 視圖，其_示出環繞該等凹陷(13)之圓周（14)曲度。圖四B圖示 說明上視@及側測，其亦顯示^崎於劑型本體之擠出方向， 亦即水平線(9)及小點(10)。 圖示於圖四中之劑型橫切面呈現—H之形狀，更明確地說， 此劑型或錠劑之形狀亦可被表示為「H形」。為加以區別，一般之 橢圓形劑型較佳被視為「雙面凸出」。 至少與圖示於圖四中之劑型相關或類似之劑型一般之形狀亦 可被描述為包含一縱軸及兩個對立之縱向邊緣、一與該縱軸垂直 之橫軸及兩個對立之橫向邊緣、一正面、一對立之背面以及一介 於所f正面及背面之間之周圍邊緣，其中該正面及/或該背面包含 一底部區域且其中該正面及/或該背面及至少包含一凸出結構，其 在所言之底部區域上延伸，所言之至少一凸出結構係出現於及/或 鄰近於一或兩侧縱向邊緣之至少一段及/或出現於及/或鄰近於一 或兩側橫向邊緣之至少一段及/或介於兩側縱向邊緣及兩側橫向邊 緣之間。該劑型之正面及/或背面，尤其是該正面之底部區域及/ 或該皆面之底部區域可又再進一步由至少一凹口所組成。 因為本發明之劑型具有一比其橫軸實直上更長之縱軸，故其 17 201105316 呈現出-橢圓之形狀'縱減常由_側之橫向邊緣延伸通過該劑 型介於兩侧縱向邊緣之間之中_份至另—侧對立之橫向邊緣， 尤其以此種方式使長度達到最大。橫轴通常則從—側之縱向邊緣 延伸至另-騎立之縱向邊緣’尤其以此核使長度達到最大。 橫軸之走向與縱轴相互垂直。 本發明劑型之正面及/或背面之底部區域未必必須為平面，然 而於-實補中可呈-不删或侧之三__案，其然而未 擴大到任何成為-凸出或凹口之大小之明顯程度。 ，本發鋪狀-實關介於正面底部區域及背面底部區域間 之平均距離通纟比其橫轴之長度要小。劑型兩個具有最小之平均 距離之對立面通常包含正面底部區域及背面底部區域。 根據另-較佳之實施例，其提供—劑型，其中該正面及背面 各自包含至少—凸出結構，該結構至少沿著兩繼向邊緣之-段 或鄰近於兩側縱㈣緣及/或至少沿著兩靖向邊緣之一段及/ 2近相罐向邊緣做延仲。關於此方面，於某些案例中甚至 =所R正面和所言之背面含有—至少基本上 於至少三分之對立之縱向邊緣及/或位 於及/或鄰近於至少三分之二兩㈣立之橫向邊緣。 或可構:ί有任意幾何形狀之橫切面，且可例如為圓形 寬ΐ 形或正方形之橫切面。該凸出結構較佳具有 二/寬度二其小於_型寬度之二分之―，更佳小於該劑型寬度之 幅度t變化。較佳者為每 緣長产之二八>一 邊緣長度疋二分之一，或為橫向邊 長通ΐ比二产縣Ϊ決於該凸出結構之位置。—凸出結構之全 5或6倍，尤其疋當走向朝著縱向時， 201105316 或更佳為其寬度之2、3或4倍，尤其是當走向朝著橫向時。於本 發明含意中之凸出結構應亦包含許多相鄰之凸出結構之小部份。 該等凸出結構之小部份’當從上方視之時，可例如具有圓形、卵 圓形、矩形、正方形、三角形或任意其他之多角形之周圍之形狀， 或可接近該等形狀，或甚至可具有不規則之形狀。 位在於縱向及/或橫向邊緣之凸出結構係由該劑型之周圍邊緣 規則地越過而形成，其沒有明顯之過渡區域或過渡之階梯，亦即 沒有一「地帶(land)」。於此類之實施例中，從邊緣部份存有平順 過渡至該凸出結構之部分，所以該邊緣及該凸出結構之外表面至 少有一段形成一連續之表面。而位置鄰近一縱向或鄰近一橫向邊 緣之凸出結構相反地並未直接位在於劑型周圍邊緣上，而是由一 個小部份，尤其是一個次小部份，其可被歸屬於該底部區域之部 分’將其與該位於底部區域平面上之周圍邊緣分開。所言之次小 部份於藥品劑型技術領域中係以「該地帶(the land)」為人所悉。 此次小區域通常具有一比凸出結構本身平均寬度還要更小之寬 度。於一較佳之實施例中，該地帶之範圍從大約〇 〇5毫米至大約 0.5毫米，例如大約〇 1毫米。 於一特別適宜之實施例中，本發明之劑型於劑型正面及背面 兩側縱向邊緣及/或兩側橫向邊緣有凸出之結構，其中該等凸出結 構延伸至少超過該縱向/及或橫向邊緣長度之二分之一，較佳超過 二分之二，甚至於超過該縱向/及或橫向邊緣整個長度。於另一較 佳之實施例中，該等凸出結構於及/或鄰近於個別縱向及橫向邊緣 與正面及/或背面之底部區域’較佳與正面及背面形成連續之邊 界。按經改善之釋出曲線圖之角度最想得到之結果例如可由本發 明之劑型取得，其在劑型兩面上之兩側縱向邊緣上皆有凸出結 構。該等劑型之橫切面可被描述具有或接近。當使用rH形」 201105316 之表述時’應僅是要指明_具有對立 本趙兩面縱向之邊二=底= 構。例如，於一 Η开4> a丨山 J ^ ^ ''σ 之底部區域之上，但僅物次要^出結構可突出於其等各別 面距離’例如達到大約1或2毫米。 於一較佳〈實_巾，本發明之_ 其於或鄰近於，尤其是鄰近於正面兩側對立縱向邊=主1部 I二其2少沿著該等縱向邊緣之三分之二。於=== =近=1劑型至少包含，結構，其於或鄰近於 正面及背面兩侧對立縱向邊緣之主要部份， 尤其疋至少沿耆該來縱向邊緣之三分之二。於 含—環繞周邊之凸出結構，其於或== :其=rr 一環繞周邊之凸出結構，其於或= 尤其疋鄰近於所言劑型之正面及背面之周邊邊緣。 、根^本發明之劑型之另—適當之實施例中，提供：-或兩侧 《縱向邊緣於其等長度之主要部份上基本上呈現直線及/或其中一 或兩側之制邊緣於其等長狀主要部份上魏料，尤其是以 一本質上呈sm形式之f曲。該等縱向邊緣當_可呈現任意其 =不規則或規則之形狀，例如至少於—段上具有波浪狀之邊緣部 分。而橫向邊緣亦可呈現-三角形或任意其他多角形之形狀。一 般而言，縱向邊緣及橫向邊緣兩者構成該劑型正面及背面之周邊。 就大多數之應用而言，劑型之縱向長度，亦即縱轴之長度不 超過30毫米是足夠的。 依據另-實施例’本發明之咖於正面及背面之底部區域上 較佳具有—平均厚度為至少大約1絲，且尤其不超過大約9毫 20 201105316 米，更加尤其介於大約1毫米至大約7毫米之範圍内’或更加尤 其介於大約2毫米至大約6毫米之範圍内。 . 根據本發明之劑型之一實施例，凸出結構從正面之底部區域 及/或從背面之底部區域垂直延伸之範圍平均從大約0.5毫米至大 * 約2毫米，尤其是從大約〇.5毫米至大約1毫米。 本發明之劑型較佳具有縱向上之長度介於大約5毫米至大約 30毫米之範圍内，尤其介於大約15毫米至大約25毫米之範圍内， 更加尤其介於大約17毫米至大約23毫米之範圍内，甚至更加尤 其為大約21毫米；寬度介於大約5毫米至大約15毫米之範圍内， 尤其介於大約7毫米至大約12毫米之範圍内，更加尤其介於大約 7毫米至大約10毫米之範圍内，甚至更加尤其大約為7毫米、9 晕米或10毫米；且於底部區域上之厚度介於大約1毫米至大約6 毫米之範圍内，尤其介於大約1.5毫米至大約4毫米之範圍内，更 加尤其介於大約2毫米至大約4毫米之範圍内，甚至更加尤其介 於大約為2.5毫米至大約3.5毫米。 如上所示，本發明之劑型之正面及/或背面，尤其是正面之底 4區域及/或背面之底部區域，可於一實施例中又包含一凹口。如 所發現，此一般可使釋出曲線圖之控制得到進一步之改善。凹口 -般於-實_中代表-空心之空間，其被添置或被埋置於該劑 型《整個外表上。例如，正面、背面，尤其是正面之底部區域及/ 或背面4底部區域’邊緣及/或至少—凸出結構可被添置至少一凹 • Π 〇 凹口，胃從上觀看時’可具有任意残則或賴之形狀，例 正方形、矩形、三角形 '㈣形或圓形之形式。於一實施例中， 凹口可採取圓柱體、正互方體、長方體或半球體之形狀，形成該 凹口《壁及開口接近描叙圓柱體、正立方體、長方體或半球體 21 201105316 之形狀。當從上觀看時，該等凹口之側影形狀基本上具有相同大 小之寬度及長度。當從上觀看時，該等凹口之側影形狀亦有可能 具有比寬度尺寸更長之長度尺寸，例如—長度尺寸，其至少為寬 度尺寸之2、3或4倍。因此，當從上觀看時，側影形狀可被相當 地延伸，例如矩形’且可具有一規則之側影形狀，例如直線形、 波浪形或織形，或可相當不規則。於另—實施例中，例如於正 面及/或背面上可製作-系列之凹口。就許多應用而言，其已被發 現是足夠的’當從上觀看時，凹口之側影形狀具有—長度尺寸， 其基本上與其寬度尺寸相等，如同例如可於圓形類正方形或稍 微有點卵圓形或稍微有點矩形等形狀所發現到之尺寸。該等凹口 所言之寬度尺寸，其規則地在平行於橫轴之下被加以測定，通常 ^該劑型橫軸長度之二分之-還要小，尤其比該劑型橫軸長度之 三分之一還要小。於一實施例中，寬度之尺寸基本上和該凹口之 深度相同或是不超過該凹口深度之2或3倍。該凹口之長度尺寸， 其規則地在平行於縱軸之下被加以測定，通常不超過該劑型縱向 長度之四分之三，尤其不超過該劑型縱向長度之二分之一，且較 佳不超過該劑型縱向長度之三分之一。於劑型中之孔洞並非本發 明之含意中所指之凹口。所言之凹口之側影形狀及深度可以被改 變，其由所要之釋出曲線圖所決定。通常應該要注意的是該等凹 口之深度不要與該劑型之厚度太過於接近以避免當處理時將會形 成—個貫穿此劑型之孔洞。較佳者為該等凹口具有一深度，其不 超過本發明該等劑型厚度之二分之一。就大多數之應用而言，其 經常已經足夠，即所言之凹口之最大深度不超過本發明劑型厚度 之二分之一。本發明劑型之平均厚度一般係以該劑型之正面與背 面間之距離或較佳以該正面之底部區域與該背面之底部區域間之 距離被加以測定。 22 201105316 當使用正面及背面絲述語時，其魅㈣本發明之劑型具 有兩個對立面，其中每個面皆可添置凸出結構及/或凹口。結果， :=何者是正面且何者是背面是相當歧的。因此，正面及背面 : 寺表述語吓可分別以第—面及對立之第二面替代之。 、於本發明之-實施例中，提供—劑型，其中正面及/或背面， 尤其是該正面尤其本質上平坦之納區域及/或該背面尤其本質上 平坦《底部區域，除至少包含一凸出結構之外還至少包含一凹 口，尤其是介於對立之縱向及/或橫向凸出結構之間。 於本發明之—實施例中，提供：正面及背面二者至少含有一 凹口。 位於本發明之劑型正面及背面上之凹口可至少一次至少部份 被抵銷’或可至少-次以全等—致之方式被安置在位置上。於一 較佳之實施例中，該正面所有之凹口及該背面所有之凹口至少部 份被抵銷或以全等一致之方式被安置在位置上。 該等凹口被規則地安置在本發明藥劑之正面及/或背面之底部 區域中。例如可安置兩個或兩個以上此類彼此相鄰之凹口，例如 以—排之方式安置在正面及/或背面之縱向邊緣之間❶該等凹口較 佳被安置於兩侧對立之縱向延伸凸出結構之間，其位在於或鄰近 於本發明劑型正面及/或背面兩侧之縱向邊緣。 ,於一較佳之實施例中，本發明之劑型，尤其是其橢圓形之劑 1，在位於或鄭近於，尤其是鄰近於正面兩侧縱向邊緣之主要部 伤’尤其是至少沿著正面兩側縱向邊緣之三分之二之位置上至少 包含有一凸出結構，以及尤其在沿著兩侧對立之縱向邊緣上之凸 出結構之間至少包含有一凹口。 於另一較佳之實施例中，本發明之劑型，尤其是其橢圓形之 劑型，至少包含有一凸出結構，其在位於或鄰近於，尤其是鄰近 23 201105316 於該劑型正面及背面兩側縱向邊緣之主要部份，尤其是至少沿著 該劑型正面及背面兩側縱向邊緣之三分之二之位置上，以及至少 包含有一凹口，其位在於該劑型之正面及/或背面上，尤其位在於 該劑型之正面及/或背面之底部區域上，尤其是介於該等凸出結構 之間，其分別位在於沿著該正面及/或背面之兩側縱向邊緣之位置 上。於另一較佳之實施例中，本發明之劑型，尤其是其橢圓形之 劑型，包含有一環繞周圍之凸出結構，其位於或鄰近於，尤其是 鄰近於所言劑型之正面及/或背面之周圍邊緣上，以及至少包含有 一凹口 ’其位在於該劑型之正面及/或背面上，尤其是位在於由正 面及或背面上環繞周圍之凸出結構所限定之底部區域上。於另一 較佳之實施例中，本發明之劑型，尤其是其橢圓形之劑型，包含 有一環繞周圍之凸出結構，其位於或鄰近於，尤其是鄭近於所言 劑型之正面及背面二者之周圍邊緣上，以及至少包含有一凹口， 其位在於該劑型之正面及背面上，尤其是位在於由正面上環繞周 圍之凸出結構所限定之底部區域上以及位在於由背面上環繞周圍 之凸出結構所限定之底部區域上。 於笛卡兒(Cartesian space)空間中，於圖四中所圖示太 型之主要尺寸可被定義為a、b及c，其中a = ai+a2+a3，b = bi+b^+b3 及c = Ci+Cz+C3。於圖四中所圖示本藥品劑型較佳之相對尺寸以 至D6可分別以a、b及c ; ai、a2及a3 ; bi、匕及卜；c丨 ' 以及c 之相對關係式被加以定義： 3

Dl： c>a>b；c>a>b； D2 . c>l.5a，c>2a，c> 2.5 a ; c > 3 a ; D3 · a2 > ai = a3 ； a2 > 1.1 ^ = U a3 ； a2 > 1.2 ^ = 1.2 a3 ； a2 > i 3 a = 1.3a3 ； &1 D4： b2>blSb3；b2>UblSUb3；b2>1.2b1 = 1.2b3；b2>L3 24 201105316 bi s 1.3 b3 ； D5 : b2 < bi s b3 ； b2 < 0.9 bi = 0.9 b3 ； b2 < 0.8 bi = 0.8 b3 ； b2 < 0.7 bi s 0.7 b3 ;及/或 D6 : c2 > 〇! = c3 ； c2 > 1.1 Ci = 1.1 c3 ； 〇2 > 1.2 Ci s 1.2 C3 i C2 > 1.3 Ci 三 1·3 C3 0 有關於圖四中所圖示本藥品劑型絕對尺寸之較佳實施例D7 至D18被顯示於下袅中: [毫米] D7 D8 D9 DIO Dll D12 a 8.6 ± 4.3 8.6 ±2.1 8.6 土 1.0 9.0 ±4.5 9.0 ± 2.2 9.0 ± 1.1 b 4.9 ±2.5 4.9 ± 1.3 4.9 ±0.7 4.3 士 2_1 4.3± 1_0 4.3 ± 0.6 c 21.9± 11.0 21.9±5.5 21.9 ±2.7 20.4 ± 10.2 20.4 ±5.1 20.4 ±2.5 [« :米] D13 D14 D15 D16 D17 D18 a 9.0 ±4.3 9.0 ±2.1 9.0 ±1.0 9.1±4_5 9.1 ±2.2 9.1 ±1.1 b 4.1 ±2.5 4_1±1.3 4.1 ±0.7 4.5 ±2.1 4.5± 1_0 4.5 ± 0.6 __c 20.5 ± 11.0 20.5± 5.5 20.5 ± 2.7 20.5 ± 10.2 20.5 ±5.1 20.5 ± 2.5 有關於圖四中所圖示本藥品劑型絕對尺寸之較佳實施例D19 至D30被顯示於下表中: [< :米1 D19 D20 D21 D22 D23 D24 a 8.6 ± 4.3 8.6 ±2.1 8.6 ± 1.0 9_0 士 4.5 9.0 ± 2.2 9.0 ±1.1 ai 3.3 ± 1.6 3.3 ± 0·8 3.3 ± 0.4 3.5 ±1.8 3.5 ±0.9 3.5 ±0.5 a2 2.1 ±1.0 2.1 ±0.5 2.1 ±0.3 2·1±1.1 2_1±0.6 2.1 ±0.3 a3 3.3 ± 1.6 3.3 ± 0.8 3.3 ±0.4 3.5土 1·8 3.5±0_9 3.5 ±0.5 b 4.9 ±2.5 4.9 ±1.3 4.9 ± 0.7 4.3 ±2.1 4.3 ± 1.0 4.3 ± 0.6 b, 0.9 ± 0.5 0.9 ± 0.3 0.9 ± 0.2 0.9 ± 0.4 0.9 ± 0.2 0.9 ±0.1 —b2 3.1 ±1.5 3.1 ±0.7 3.1 土 0_4 2.6 ± 1.3 2·6 士 0_6 2.6 ± 0.3 25 201105316 b3 0.9 ±0.5 0.9 ±0.3 0.9 ±0.2 0.9 ± 0.4 0.9 土 0.2 0.9 ±0.1 C 21.9± 11_0 21.9 ±5.5 21.9 ±2.7 20.4 ± 10.2 20.4 士 5.1 20.4 ± 2.5 Ci 3.2 ± 1.6 3.2 ±0.8 3.2 ± 0.4 3.3 ± 1.7 3.3 ± 0.9 3.3 ±0.4 C2 15.6 ±7.8 15·6±3·9 15_6±2.0 13.8 ±6.9 13.8 ±3.5 13.8 ± 1.7 C3 3.2 ± 1.6 3.2 ±0.8 3.2 ±0.4 3.3 ± 1.7 3.3 ±0.9 3.3 ±0.4 D25 D26 D27 D28 D29 D30 a 9.0 ±4.3 9.0 ±2.1 9.0 ± 1.0 9_1 ±4.5 9.1 ±2.2 9.1 ± 1.1 ai 3_2± 1.6 3.2 ±0.8 3.2 ±0.4 3.2 ± 1.8 3.2 ±0.9 3.2 ±0.5 a? 2.6 士 1.0 2.6 ±0.5 2.6 ±0.3 2.7 ± 1.1 2.7 ±0.6 2.7±0_3 3.2 ± 1.6 3.2 ±0.8 3.2 ±0.4 3.2 ± 1.8 3.2 ±0.9 3.2 ±0.5 b 4.1 ±2.5 4.1 ± 1.3 4_1 ±0.7 4.5 ±2.1 4·5± 1_0 4.5 ±0.6 b, 1.0 ±0.5 1.0 ±0.3 1.0 ±0.2 1.0 ±0.4 1.0 ±0.2 1.0 ±0.1 b2 2.1 ± 1.5 2.1 ±0.7 2.1 ±0.4 2.5 ± 1.3 2.5 ± 0.6 2.5 ± 03 b3 1·0±0·5 1.0±0_3 1_0±0.2 1.0 ±0.4 1.0 ±0.2 1.0 ±0.1 c 20.5 ± 11.0 20.5 ± 5.5 20.5 ±2.7 20.5 ± 10.2 20.5 ±5.1 20.5 ±2.5 C] 3.3 士 1.6 3.3 ±0.8 3.3 ±0.4 3.3 ± 1.7 3.3 ±0.9 3.3 ± 0.4 c? 13.9 ±7.8 13·9±3·9 13.9 ±2.0 13.9 ±6.9 13.9 ±3.5 13.9± 1.7 C3 3.3 ± 1.6 3.3 ±0.8 3.3 ±0.4 3.3 ± 1.7 3_3±0.9 3.3 士 0·4 本發明之藥品劑型較佳適合用於口服施藥，亦即是應該可被 吞服。因此，模糊之幾何形狀之劑型，其明顯有害者，不可被視 做為根據本發明之藥品劑型。 根據一較佳之實施例，本發明藥品劑型之特徵係為其特殊之 縱橫比。更明確地說，縱橫比被定義為劑型主要延伸方向與和所 言之主要延伸方向互成直角之藥品劑型最大延伸之比例，例如分 別為最大之長度與最大之高度比(及最大之長度與最大之寬度比）。 26 201105316 較佳者為所言之縱橫比介於2.4士1.3 : 1，更佳介於2.4±1.0 : 1， 又更佳介於2.4±0.8 : 1，還更佳介於2.4±0.6 : 1，最佳介於2.4±0.4 : 1及尤其是介於2.4±0.2 : 1之範圍内。 根據一較佳之實施例，本發明藥品劑型之特徵係為其特殊之 長度與高度與寬度之比例’其中長度>高度2寬度。更明確地說， 於此實施例中，長度即是此劑型縱向之延伸方向，高度係為此藥 品劑型與長度成直角之最大之延伸，寬度則是與長度成直角且與 寬度成直角之橫向延件方向（笛卡兒空間）。較佳者為，該長度與高 度與寬度之比例介於4.7±2.0 : 2.0±1.0 : 1，更佳介於4.7±1.6 : 2.0±0.8 : 1，又更佳介於 4.7±1.2 : 2.0±0.6 : 1，還更佳介於 4.7±〇.8 : 2.0±0.4 : 1，最佳介於 4.7±0.6 : 2.0±0.3 : 1 及尤其是介於 4.7±〇.4 : 2_0±0.2 : 1之範圍内。 較佳者為，本發明藥品劑型之一部份表面呈凸出之結構，亦 即向外彎曲或向外凸出，且該表面之其他部份則呈現内凹之結 構’亦即向内彎曲或朝内凹陷。更明確地說，此曲率半徑是不重 要的。 較佳者為，本發明藥品劑型之全部表面可被區分成内凹部 份、外凸部份以及平面部份。通常，内凹部份、外凸部份以及平 面部份相加之總和即是本發明劑型之全部表面。然而，至少從理 論上來說，一特定之部分可同時呈現凸出及内凹之結構(馬鞍狀物 體）。於該等情況下，内凹部份、外凸部份以及平面部份相加之總 和超過本發明劑型之全部表面。 於一較佳之實施例中，本發明劑型表面之外凸部份至多為95 %，更佳至多為90〇/〇或至多為85%，又更佳至多為8〇%或至多為 75 %，還更佳至多為70 〇/〇或至多為65 %，最佳至多為6〇%或至 多為55 〇/〇以及尤其至多為5〇 %或至多為45 %，其係以内凹部份、 27 201105316 外凸部份以及平面部份相加之總和為依據。 於另-較佳之實施例中，本發明劑型表面之内凹部份至少為5 /〇’更佳至少為1〇%或至少為15%,又更佳至少為2〇%或至少為 25 %，還更佳至少為30 %或至少為35 %，最佳至少為 40 %或至 少為45 %以及尤其至少為5〇 %或至少為55%，其係以内凹部份、 外凸部份以及平面部份相加之總和為依據。 於根據本發明藥品劑型之一較佳實施例中，劑型之最大延 伸，其與劑型主要延伸區域互成直角，和劑型之質心，其與所言 王要延伸區域平行’被間隔開^更明確地說，該劑型主要延伸區 域較佳為最大之平面區域，其可沿著劑型本體之切面上。較佳者 為’從劑敎最大延伸’其與劑型主要延伸區域互歧角，至劑 1質％之最近距離至少為〇 5毫米，更佳至少為1〇毫米，又更佳 至少為1.5毫米，還更佳至少為2 〇毫米，最佳至少為2 5毫米以 及尤其至少為3.0毫米。 於—較佳之實施例中，藥品劑型橫切面，其與縱向延伸方向 =直角。且含有該劑型之質心’具有—形狀，使得婦切面之至 50 /。，更佳至少有6〇 %以及尤其至少有乃％與質心間隔至 二為〇.2毫米’至少為G.3毫米，至少為0.4毫米或至少為0 5毫 W更佳，少為〇.6毫米，至少為〇7毫米，至少為〇 8毫米或至 >為0.9毫米；又更佳至少為1〇毫米，至少為u毫米至少為 1-2亳米或至少為1.3毫米，還更佳至少為1.4毫米，至少為15 至少為1.6毫米或至少為17毫米，最佳至少為18毫米， =為j.9毫米’至少為2 ()毫米或至少為21毫米以及尤其至少 ~亳米至少為2.3毫米，至少為2.4毫米或至少為2.5毫米。 父^者為，所言之橫切面含有質心。 於根據本發明藥品劑型之一較佳實施例中，於劑型中每個幾 28 201105316 何點至劑型表面之最近距離至多為10毫米，至多為9毫米，至多 為8毫米或至多為7.5毫米；更佳至多為7.0毫米，至多為6.5毫 米或至多為6.0毫米；又更佳至多為5.8毫米，至多為5 6毫米， 至多為5.4毫米、至多為5.2毫米或至多為5.0毫米，還更佳至多 為4.8毫米，至多為4.6毫米，至多為4.4毫米，至多為4.2毫米 或至多為4.0毫米；還更佳至多為3.8毫米，至多為36毫米，至 多為3.4毫米，至多為3.2毫米或至多為3.0毫米；最佳至多為2.8 •C米，至多為2.6毫米，至多為2.4毫米，至多為2.2毫米或至多 為2.0毫米；以及尤其至多為j 8毫米，至多為i 6毫米至多為 1.4毫米’至多為1.2毫米或至多為ι·〇毫米。 於一較佳之實施例中，藥品劑型之質心位在該劑型主要延伸 區域之内。較佳者為，該藥品劑型對稱於其主要延伸區域。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型之表面積s [平方 毫米]與重量W[毫克]之比值，S/W,至少為0 50平方毫米/毫克。 較佳者為，S/W比值至少為0.51，至少為0 52，至少為〇 53，至 少為0.54或至少為〇.55 ;更佳至少為〇 56，至少為〇 57，至少為 0.58或，至少為0.59或至少為0.60 ;又更佳至少為〇 61，至少為 0.62’至少為〇.63，至少為〇 64或至少為〇奶； 至少為0.67,至少為_，至少為⑽或至少為。 為0.705，至少為0.710，至少為〇.715，至少為〇 72〇，至少為〇瓜， 至少為0.730,至少為0.735’至少為〇 74〇,至少為〇 745或至少 為0.750 ;以及尤其至少為〇·755，至少為〇 76〇，至少為ο·, 至少為0·770 ’至少為〇·775，至少為〇 78〇，至少為〇 785，至少 為0.790，至少為0.795或至少為0.80平方毫米/毫克。於另一較佳 之實施例巾，根據本發_品_之表面積s [平方絲]與重量w [毫克]之it值，s/w ’至少為㈣平方亳_^^較佳者為，s/w 29 201105316 比值至少為0.81，至少為0.82 ’至少為0.83，至少為0.84或至少 為0.85 ;更佳至少為0.86，至少為0·87，至少為0.88或，至少為 0.89或至少為〇.9〇;又更佳至少為0.91，至少為〇.92,至少為0.93, 至少為0.94或至少為0.95 ;還更佳至少為0.96，至少為0.97，至 少為0.98，至少為0.99或至少為1.00 ;最佳至少為1.05，至少為 1.10，至少為1.15，至少為1.20，至少為1.25，至少為1.30，至少 為1.35 ’至少為1.40，至少為1.45或至少為1.5〇 ;以及尤其至少 為1.55，至少為1.60，至少為1.65，至少為1.7〇或至少為1.75平 方毫米/毫克。 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型具有一總表面 積S，其由下列之公式所定義 S>A· W273 > 其中A至少為4.5，亦即S24.5_W2/3。 例如，當根據本發明藥品劑型之總重為623毫克時，則其總 表面積S較佳至少為328平方毫米(4.5 · 6232/3)而且當根據本發明 藥品劑型之總重為983毫克時，則其總表面積S較佳至少為445 平方毫米(4.5 ·9832/3)。 測量藥品劑型總表面積之方法對習知技藝人士是熟悉的。例 如’總面積可由藥品劑型三維空間之延伸依據簡單之幾何思考計 算而得(請比較：例如 Eudragit® Application Guidelines，10th edition, 07/2007, Rohm GmbH, Darmstadt) ° 於近似之算法中，藥品劑型亦可從理智上被分成許多大小適 當之相同立體體積單元(立體素像），然後總表面積可經由計數位在 該表面上之正方形面積單元（圖素)而測得。 較佳者為，當測量藥品劑型之總表面積時，藥理活性化合物(A) 之微細結構以及該劑型所有其他之組成份，包括聚合物及製藥上 201105316 :::等之？細結構’例如其等之多孔性，沒有被納入考慮。 之規模’：虛劑型〈「表面」該術辭較佳指巨觀之表面表 之規模’輪廓)而言。易言之，於測定藥 結構較佳被视為完全平坦。 ^ 於根據本發明藥品劑型之—較佳實施例中，A係為4 6、4 7、 =8 4.9 5.0、5.卜 5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5·8、5.9 或 6.0 ; 更< 6.05、6.卜 6.15、6.2、6.25、6,3'6.35、6.4、6.45、6.5、6.55、 6.6、6.65、6.7、6.75、6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.卜 7.15、 7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45 或 7.5。 於根據本發明藥品劑型之另一較佳實施例中，Α係為76、 7.7 7.8 7.9 8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9 或 9.0 ;更佳 9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6'9.7、9.8、9.9、10.0、 HU、10.2、10.3、10.4 或 10.5 ;最佳 1〇 6、1〇 7、1〇 8、1〇 9、11〇、 11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、U.9 或 12.0 ;以 及尤其為 12.卜 12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12 7、12 8、12 9、 13.0、13.1、13.2、13.3、13.4 或 13.5。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型之總表面積s滿 足下列之條件 2 2 B W3 >S>A-W5 其中 A及W之定義如上及 B至多為20，更佳至多為19，又更佳至多為18，還更佳至多 為17，最佳至多為16以及尤其至多為15。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型之總表面積S至 少為50平方毫米，至少為75平方毫米，至少為100平方毫米， 至少為125平方毫米，至少為15〇平方毫米，至少為175平方毫 31 201105316 米或至少為200平方毫米；更佳至少為225平方毫米，至少為250 平方毫米，至少為275平方毫米，至少為300平方毫米，至少為 325平方毫米，至少為350平方毫米，至少為375平方毫米或至少 為400平方毫米；又更佳至少為425平方毫米，至少為450平方 毫米，至少為475平方毫米，至少為500平方毫米，至少為525 平方毫米，至少為550平方毫米，至少為575平方毫米或至少為 600平方毫米；還更佳至少為625平方毫米，至少為650平方毫米， 至少為675平方毫米，至少為700平方毫米，至少為725平方毫 米，至少為750平方毫米，至少為775平方毫米或至少為800平 方毫米；最佳至少為825平方毫米，至少為850平方毫米，至少 為875平方毫米，至少為900平方毫米，至少為925平方毫米， 至少為950平方毫米，至少為975平方毫米或至少為1000平方毫 米；以及尤其至少為1025平方毫米，至少為1050平方毫米，至 少為1075平方毫米，至少為1100平方毫米，至少為1125平方毫 米，至少為1150平方毫米，至少為1175平方毫米或至少為1200 平方毫米。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型之總表面積S至 多為1500平方毫米，更佳至多為1400平方毫米，又更佳至多為 1300平方毫米，還更佳至多為1200平方毫米，最佳至多為1100 平方毫米，以及尤其至多為1000平方毫米。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型至少有35 %之外 表面係源自於擠出物之切面，而其餘之外表面則是源自於擠出物 之外表層（圓柱體表層）。較佳者為，根據本發明藥品劑型至少有 40 %或至少有45 %，更佳至少有50 %或至少有55 %，又更佳至 少有60 %或至少有65 %，還更佳至少有70 %或至少有72.5 %， 最佳至少有75 %或至少有77.5 %以及尤其至少有80 %或至少有 32 201105316 82.5 %之外表面係源自於擠出物之切面。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型係利用一所謂之Η 形壓模所製成，尤其是被其所塑形。圖四以圖示說明利用此種Η 形壓模所製得劑型之輪廓。適當尺寸及形狀之Η形壓模可由購買 取得。通常，由一特定Η形壓模製得劑型之體積及表面積可由公 式計算得到’該公式通常係由該Η形壓模之製造商提供。 例如，德國Notter股份有限公司提供一種！1形壓模，其所產 生之體積為94.3 + 171.6 h [立方毫米]及所產生之表面積為382 + 52.3 h [平方毫米]，其中h係劑型之高度(即是圖四中所示之距離 h)。因此，例如倘若以此種η形壓模將65〇毫克且總密度為丨_ 寬克/立方毫米之緻欲組成物塑形時，則會得到一劑型，其所具有 之高度為h = (650-94.3)/171.6 = 3.24毫米。所以，所言之劑型所具 有之表面積為382 + 52.3.3.24 = 551平方毫米。如果a = 4.5時， 則滿足551平方毫米2 4.5 6502/3 (=： 337.6平方毫米)之條件。如果 A大約為7.3時，則仍然滿足551平方毫米> 7 3 65〇2,3 (= 547平 方毫米)之條件，但如果A為7.4時，則不滿足55!平方毫米& 7 4 6502/3 (= 555平方毫米)之條件。 於-較佳之實施财’根據本發明藥品劑型所具有之總重量 W至少為50毫克’至少為75毫克，至少為1〇〇毫克，至少為125 毫克或至少為15〇毫克；更佳至少為175毫克，至少為·毫克， 至少為225毫克，至少為250毫克，或至少為275亳克；又更佳 至少為300毫克，至少為325毫克，至少為35〇毫克至少為3乃 毫克或至少為侧毫克,·還更佳至少為425毫克，至少為45〇毫 克’至7為475寬克’至少為500毫克或至少為525毫克；最佳 至少為550毫克，至少為575毫克，至少為_毫克至少為奶 毫克或至少為650毫克；以及尤其至少為675毫克，至少為7〇〇 33 201105316 毫克，至少為725毫克，至少為750毫克或至少為775毫克。較 佳者為，根據本發明藥品劑型之總重量介於〇.〇1公克至1.5公克， 更佳0.05公克至1.2公克，又更佳〇.1公克至1.〇公克，最佳〇.2 公克至0.9公克以及尤其介於0.25公克至0.8公克之範圍内。 於一較佳之實施例中，根據本發明藥品劑型之裸核具有一因 熱熔擠出所造成於外形上之走向，其大體上與該劑型之縱向延伸 方向成直角。 於此，「大體上」意指該角可有些偏離90.0。。較佳者為，該 角介於90±30° ’更佳90±25°，又更佳90±20°，還更佳90±15°，最 佳90±10° ’以及尤其介於90±5〇之範圍内。 測定因熱熔擠出所造成於外形上之走向之分析方法對習知技 藝人士是熟悉的，諸如有電子顯微鏡測定法、原子力光譜分析法 及類似方法等。其他適用之方法還有三維空間之太赫茲光譜分析 法，例如太赫茲時域光譜分析法(THz-TDS)(請比較：例如S丄. Dexheimer, Terahertz Spectroscopy: Principles and Applications (Optical Science and Engineering Series), CRC; 1 edition 2007; R.E. Miles et al., Terahertz Frequency Detection and Identification of Materials and Objects (NATO Science for Peace and Security Series B: Physics and Biophysics), Springer; 1 edition 2007; and Y.-S. Lee et al., Principles of Terahertz Science and Technology (Lecture Notes in Physics)，Springer; 1 edition 2008)。 圖五A圖示說明利用太赫茲光譜分析法可看見擠出物於外形 上走向之情形。圖五B圖示說明在所言之擠出物被壓塑成例如具 有一不同外形之鍵劑後仍可看見所言之外形上之走向。 較佳者為，根據本發明藥品劑型之裸核具有一因熱溶擠出所 造成於外形上之走向，其不僅大體上與該劑型之縱向延伸方向成 34 201105316 直角（垂直），而且還大體上與該劑型之橫向延伸*⑹古—

，又更佳至少為1〇〇、至少為1.05或至 最佳介於0.80至1.35公克/立方公分之 範圍内’以及尤其介於G.95至丨.25公克/立方公分之範圍内。 於-較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型所具有之總密 度介於1.00±0_30公克/立方公分，更佳介於丨〇〇±〇&公克/立方公 分，又更佳介於丨旅㈣公克/立方公分，還更佳介於丨細〇 15 公克/立方公分，最佳介於1·00±0.10公克/立方公分，以及尤其介 於1.00±0.05公克/立方公分之範圍内。於另一較佳之實施例中， 根據本發明之藥品劑型所具有之總密度介於1.1〇±〇 30公克/立方 公分’更佳介於1.1〇±〇.25公克/立方公分，又更佳介於丨1〇±〇 2〇 公克/立方公分，還更佳介於1.10±0.15公克/立方公分，最佳介於 1.10±0.10公克/立方公分’以及尤其介於^±0.05公克/立方公分 之範圍内。於又另一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型所 具有之總密度介於1·20±0.30公克/立方公分，更佳介於1.2〇士0 25 公克/立方公分，又更佳介於1·20±0.20公克/立方公分，還更佳介 於1.20±0.15公克/立方公分，最佳介於1.2〇±〇.1〇公克/立方公分， 以及尤其介於丨.201^.05公克/立方公分之範圍内。較佳者為，根 據本發明之藥品劑型之總密度為1.00±0.02公克/立方公分、 1.〇2土〇.〇2公克/立方公分、1.04士0.02公克/立方公分、〇2公 35 201105316 克/立方公分、LO^O.02公克/立方公分、丨.1〇±〇 〇2公克/立方公分、 】.12进02公克/立方公分、U4±0.02公克/立方公分' i 16土〇 〇2公 克/立方公分、1.18±〇.〇2公克/立方公分、丨.20^ 02公克/立方公分、 1·22±0·02公克/立方公分、1.24士〇.〇2公克/立方公分' 丨26±〇 〇2公 克/立方公分、12^0.02公克/立方公分、丨.3^0 〇2公克/立方公分、 1.32城02公克/立方公分、⑶土0.02公克/立方公分、i %士〇 〇2公 克/立方公分、13^0.02公克/立方公分、或丨4〇±〇 〇2公克/立方公 分。 較佳者為，根據本發明藥品_之特徵為密度之分佈比較均 勻。較佳者為，所具有之體積各為L0 4絲之該藥品劑型之兩 個部份之密度彼此狀偏料超過，更佳孩跑7 5%，又 更佳不超如5.0 %，最佳不超過±2.5 %，錢尤其不超過±ι 〇 %。 如果藥品翻被包覆膜衣時，騎言_品綱之兩個部份，其 各自具有1.0 ±方絲之體積’較佳是裸核之部分，亦即是不含有 任何之覆被材料。 根據本發明藥品劑賴示以詞方捕純含在之 活性成份(A)。 於-難之實侧巾，錄據本發狀藥品翻經由正面及背面每 位面積釋出之藥理活性成份(A)要比經由周圍邊緣之釋出還更加迅 速。 習知技藝人士知道如何測量經由根據本發明之藥品劑型各個 理活性成份⑷之釋出率。例如，藥品劑型可被塗上一層惰 =光漆，其不轉於釋出媒射。簡品劑型之外表面僅有 ::广其有明確之大小和形狀，沒有被塗亮光漆，其方 =例如^在塗亮光漆時，暫時將所言之部分加以遮蓋，或利用機 械芡万法將所要位置上之亮光漆加以去除。 36 201105316 劑相接觸 為避免擴散長度影_出曲線圖，其中該影響個劑型之來 =之】Γ所研究材料個別釋出之性質所致，較佳僅監測剛 開始時《釋出’例如監測於10、20、30、45或60分鐘後之釋出。 於-較佳之實施财，根據本發明之翻係於料之條件下 於人工胃液中依據下列之釋出曲線釋出藥理活性成份⑷：‘、 於0.5小時後至少5個重量百分比， 於1小時後至少10個重量百分比， 於3小時後至少2〇個重量百分比， 於6小時後至少35個重量百分比，及 於12小時後至少55個重量百分比， 其係以最初被包含在該劑型中之藥理活性成份(A)之總重量為依據。 較佳者為，根據本發明之藥品劑型適合用於口服施藥。但亦 可經由不同之路徑施予本藥品劑型，因此本藥品劑型還可適用於 口腔、舌頭、直腸或陰道施藥。將本藥品劑型植入體内亦是可行 的。 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型適合用於每曰 施藥一次。於另一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型適合 用於每日施藥兩次。於又另一較佳之實施例中，根據本發明之藥 品劑型適合用於每曰施藥三次。 更明確地說’「每日兩次」之意思是於每次施藥之間間隔相等 之時間間隔，亦即每12小時，或不同之時間間隔，例如8小時及 16小時，或10小時及14小時。 更明確地說，「每日三次」之意思是於每次施藥之間間隔相等 37 201105316 之時間間隔，亦即每8小時，或不同之時間間隔，例如6、6及12 小時，或7、7及1〇小時。 較佳者為，根據本發明之藥品劑型以至少部份延緩之方式釋 出藥理活性成份(A)。 延緩釋出根據本發明之理解較佳意指—釋出崎0，其中藥 理活性成份⑷係減少服藥之鮮經過一段相_長之時間釋 ^，其目的是要達到延長治療作用之目的。而此尤其是由口服施 藥方式達成。「至少部份延緩之釋出」這句話根據本發明係涵蓋任 何藥品劑型，其確保以經過改變之方式釋出包含於該藥品劑型中 之藥理活性成份(A)。本藥品劑型較佳包含有經包覆或未經包覆之 藥品劑型，其等係以特別之辅助性物質或由特殊之方法或以組合 該兩種可能之選項之方式所製成，其目的在改變釋出之速率或釋 出之位置。 就根據本發明之藥品劑型而言，釋出時間曲線可被修改如 下：例如延緩釋出、重複作用釋出、延長釋出及持續性釋出。 更明確地說，「延後釋出」較佳意指某一產物，其中活性化合 物之釋出被延緩一段有限之落後時間，於此時間之後活性化合物 之釋出即不再受到阻撓。更明確地說，「重複作用釋出」較佳意指 某一產物，其中活性化合物之第一個部份於剛開始時即被釋出， 接著至少另一個部份之活性化合物隨後被釋出。更明確地說，「延 長釋出」較佳意指某一產物，其中，於施藥之後，活性化合物從 處方中釋出之速率始終一直是降低的，其目的在維持治療之活 性，減少毒性，或一些其他治療上之目的。更明確地說，「持續性 釋出」較佳意指某種配製藥品之方式，使藥物於一段長時間穩定 地被釋出至體内，因此減少施藥之頻率。欲知詳情’可例如參考 K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, 38 201105316 WVG Stuttgart，1999 ;及歐洲藥典。 根據本發明之藥品劑财包含有一或數㈣理活性成份 (A) ’其等至少部份以延麟^為形式，其巾可藉助於習知技藝人 士所熟悉之-般常見材料和方法’例如將物質埋置於延緩釋出之 基質中’或應用-或數種延緩㈣之包膜而朗延緩釋出。然而， 物質之釋出必須被控侧如是之程度，使得添加延緩釋出之基質 不會破壞所需之破《度。根據本發明之藥品_較佳以將物質 埋置於基質巾之方式來達難辦^。組成份(c)可作為基質使 用。可控制釋出者還有具基質材料作用之辅助性物質。基質材料 例如還有親水性且形成凝膠之材料，從該等材料中之 以擴散方式進行，或是疏樣之材料，從該等 要 係以從基質中之小孔擴散之方式進行。 财讀出王要 較佳者為’於生理條件下’根據本發明之藥品劑型於3〇分鐘 後已釋出G.1至75 %，於分鐘後已釋出G5至％ %，於· 分鐘後已釋出1.0至1〇〇 %以及於72〇分鐘後已釋出2 5至1〇〇 % 〈藥理活減份(A)。下表巾總結其錄佳之釋㈣線&至化[所 者叙祕hk ·、》二上碰·1·姑一、》… ·... 時間 Ri Ri r3 R4 R, 60分鐘 0-30 0-50 0-50 15-25 A、5 20-50 120分鐘 0-40 0-75 0-75 25-40 40.7^ 240分鐘 3-55 3-95 10-95 40-70 60-QS 480分鐘 10-65 10-100 35-100 60-90 RO 1 ΛΛ 720分鐘 20-75 20-100 55-100 70-100 —Ov-lUU 9〇.i〇〇 960分鐘 30-88 30-100 70-100 >80 1440分鐘 50-100 50-100 >90 2160分鐘 >80 >80 ---- 39 201105316 較佳者為，於體外之條件下，根據本發明之藥品劑型於〇5 小時後已釋出1.G至35個重量百分比，於i小時後已釋出5 〇至 45個重量百分比’於2小時後已釋出1〇至6〇個重量百分比，於 4小時後已釋出至少15個重量百分比，於6小時後已釋出至少 個重量百分比’於8小時後已釋出至少25個重量百分比，以及於 12小時後已釋出至少30個重量百分比之最初於本發明之藥品劑 型中所含有之藥理活性成份(A)。 習知技藝人士熟悉適合之體外試驗條件。有關於此，可參考 例如歐洲藥典及參考試驗部份。較佳者為，釋出曲線圖係於下列 ，條件下所測得：附有鉛錘之轉槳裝置，轉速5〇卬m，溫度37士5 °C，溶液為900毫升模擬小腸液pH 6 8 (磷酸鹽緩衝溶液）^於一 較佳之實施例中，轉槳之旋轉速度被增加至 100 rpm。 較佳者為’當根據本發明藥品劑型經過儲存後，尤其是經過 於升同溫度，例如於”。匚下，於密封之容器中儲存3個月之後， 其釋出曲線g是安定的。於此，「安定」意指如果將最初之釋出曲 線圖與經過於任何指定時咖之儲存後之釋出曲線圖作比較，兩 者釋出曲線圖彼此偏差不超過20 %，更佳不超過15%，又更佳不 超過10 % ’還更佳不超過7.5 %，最佳不超過5.0 %以及尤其不超 過 2.5 % 。 、，根據本發明藥品劑型含有一藥理活性成份，為明確說明亦 被稱^為「組成份(A)」。藥理活性成份(A)被埋置於一包含聚合物 (C)之基質中。 於較佳之實施例中’於周圍環境條件下，組成份(A)於純水 中又溶解度至少為丨.0公克/公升，更佳至少為5 〇公克/公升，又 更佳至少為10公克/公升，還更佳至少為25公克/公升，最佳至少 為50公克/公升，以及尤其至少為100公克/公升。 201105316 於另一較佳之實施例中，於周圍環境條件下，組成份於純 水中之溶解度至多為1.0公克/公升，更佳至多為〇 5公克/公升， 又更佳至多為G.1公克/公升，還更佳至多為⑶5公克/公升最佳 至多為0.01公克/公升，以及尤其至多為〇 〇〇5公克/公升。 根據本發明之藥品劑型含有一於製藥上有療效含量之一藥理 活性化合物(A)，其證明使用本發明之藥品劑型作為藥劑之正當性 且其係本發·品_具有活性之所在。制上可被考^吏 用於根據本發明藥品劑型中之藥理活性化合物為任何已知之 藥用物質，其中於根據本發明藥品劑型中之該等物質例如可以其 等衍生物之形式，尤其是特定之酯類或醚類，或各自以其等所對 應之生理上可被接受之化合物之形&，尤其是以其等所對應之鹽 類或溶劑合物之形式，以消旋物之形式或以經過富集之一或數種 立體異構物(鏡像異構物或非鏡像異構物)之形式存在。 根據本發明之藥品劑型適合於施予於單一藥品劑型中含多種 之藥理活性化合物⑷，佳為，藥品刪中僅含有—種特殊之藥 理活性化合物(A)。 藥理活性化合物(A)之含量，以藥品劑型之總量為依據，較佳 介於0.01至95個重量百分比，更佳介於〇 5至8〇個重量百分比， 又更佳介於1.0至70個重量百分比，最佳介於5 〇至6〇個重量百 分比以及尤其介於1〇至5〇個重量百分比之範圍内。於一較佳之 實施例中，其含量超過2〇個重量百分比。 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型含有一精神作 用性物質作為藥理活性化合物(A)。 邊知技藝人士知曉何種物質具有精神性作用。影響心理過程 之物質通常皆具有精神性作用，亦即該等物f特別地作用於心理 功能。具有精神性作用之㈣因此可以料情緒，亦即使情緒激 201105316 詳細地說，具有精神性作用之物質尤其包括有 剖、鎮靜劑(例如巴比妥鹽類及苯二氮平類)及其 昂或使情緒低落。詳； 類鴉片藥物、興奮劑、 他之麻醉劑。具有精神性作用之物質較佳包含有物質，其尤其是 當不當施予(尤其是有·之意圖)時，會造成活性化合物之濃度比 正常之口服施藥更快速地增加，其能夠產生藥物_者所要=作 用’即是「後勁」或「衝勁」。如果被研成粉末之藥品劑型以經 由鼻腔之途徑，亦即以用鼻子吸人之方式施藥時，此種後勁亦合 產生。具有精神性作用之物質較佳為物質，其(以適當之劑量及i 當之藥品_及當it當地施予時)以某種方式辟人類之 及/或感官知覺，使該等物質基本上適合於濫用。 較佳者為，藥理活性化合物(A)係為一類鴉片藥物。 尤其，根據本發明之藥品劑型較佳含有一精神作用性物質， 其由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：類鴉片藥物 [A07DA、N01AH、N02A、R05DA、R05FA];巴比妥鹽類[N〇1AF、 N01AG、N03AA];苯二氮平衍生物[N03AE];治療鴉片依賴性之 藥物[N07BC];抗焦慮劑[N05B];安眠藥及鎮定劑[N〇5C];精神興 奮劑，治療注意力不足/過動症（ADHD)之藥物及智力增進劑 [N06B];止吐劑[A04A];減肥劑型，包括減肥產品[A〇8A];作用 於中樞神經系統之肌肉鬆弛劑[M03B];及解毒劑[v〇3AB]。此處 於正方形括符中所述之縮寫係與ATC索引相對應（「藥物索引黃 表」)，其被世界衛生組織使用作為藥物分類之用（較佳之版本：2〇〇7 或 2008)。 根據本發明之藥品劑型較佳含有一精神作用性物質，其由下 列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：類鶫片藥物、類香 草素受體調節劑、血清素/新腎上腺素/多巴胺調節劑、GABA調節 劑、NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸)拮抗劑、離子通道阻斷劑/調節 42 201105316 劑、類大麻鹼素、及其他之非類固醇消炎藥物(nsaids)。 以下之鴉片劑、類鸦片藥物、鎮靜劑或其他之麻醉劑係為具 • 精神性作用之物質，亦即有濫用之潛在性，因此較佳被包含在根 據本發明之藥品劑型中：阿芬太尼(alfentanil)、二丙烯基巴比妥 • (allobarbital)、丙烯普魯汀(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、 阿普嗅他(alprazolam)、二乙胺苯丙酮(amfepramone)、安非他命 (amphetamine)、安非他尼（amphetaminil)、異戊巴比妥 (amobarbital)、阿尼利定(anileridine)、阿朴可待因（apocodeine)、阿 索馬多（axomadol)、巴比妥(barbital)、幾基派替淀(bemidone)、苯 甲基嗎啡(benzylmorphine)、培集屈密特(bezitramide)、溴西泮 (bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁 丙諾啡(bupreno卬hine)、 丁巴比妥（butobarbital)、布托啡諾（butorphanol)、卡馬西泮 (camazepam)、卡芬太尼（carfentanil)、去甲偽麻黃驗 (cathine/D-norpseudo ephedrine)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氣 巴占（clobazam)、氯苯達諾(clofedanol)、氯硝西泮(clonazepam)、 氯尼他秦（clonitazene)、氯拉卓酸（clorazepate)、氯售西泮 (clotiazepam)、氯嗔峻侖(cloxazolam)、古柯驗(cocaine)、可待因 (codeine)、環巴比妥(cyclobarbital)、赛克羅酴(cyclorphan)、環丙 諾啡(cyprenorphine)、地洛西泮(delorazepam)、二氫去氧嗎啡 (desomorphine)、右旋嗎酸胺(dextromoramide)、右旋丙氧芬 (dextropropoxyphene)、地佐辛（dezocine)、狄安普魯密特 • (diampromide)、二乙酿嗎啡酉同(diamorphone)、地西泮(diazepam)、 二氫可待因（dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、二氫嗎 啡酮(dihydromorphone)、狄門諾沙多（dimenoxadol)、狄門啡他莫 (dimephetamol)、二甲胺二嗔吩丁晞(dimethylthiambutene)、嗎啡二 苯丁酸乙酯(dioxaphetylbutyrate)、地匹派酮(dipipanone)、屈大麻 43 201105316 酚(dronabinol)、依他佐辛(eptazocine)、艾司唑侖(estazolam)、依索 庚0秦(6111〇1^1&2^)、甲乙胺二0塞吩丁晞(61；11丫111161：11>^1^1111)1^116)、 氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、愛托尼 他淨(etonitazene)、愛托啡因（etorphine)、芬樟胺(fencamfamine)、 分乙条驗（fenethylline)、芬π底醯胺（fenpipramide)、芬普雷司 (fenproporex)、芬太尼(fentanyl)、氟地西泮(fludiazepam)、氟硝西 泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、由 噁吐侖（haloxazolam)、海洛英（heroin)、二氫可待因酉同 (hydrocodone)、氫嗎啡酉同（hydromorphone)、經口底替淀 (hydroxypethidine)、異美沙酮（isomethadone)、經甲基嗎啡喃 (hydroxymethylmorphinan)、凱他峻命(ketazolam)、凱托米酮 (ketobemidone)、左旋乙醯美沙醇(levacetylmethado卜 LAAM)、左 旋美沙酮(levomethadone)、左旋嗎汎(levorphanol)、左旋苯醯嗎钟 喃(levophenacylmorphane)、左旋塞馬辛(levoxemacin)、甲續酸賴 氨酸安非他命（lisdexamfetamine dimesylate)、洛芬太尼 (lofentanil)、氯普嗤命(loprazolam)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西 泮(lormetazepam)、馬吲哚(mazindol)、美達西泮(medazepam)、美 芬雷司（mefenorex)、°底替淀(meperidine)、甲丙氨醋(meprobamate)、 甲基二氫嗎啡（metapon)、美普他酿'(meptazinol)、美他佐辛 (metazocine)、曱基嗎啡（methylmorphine)、甲基安非他命 (methamphetamine)、美沙酮(methadone)、甲喧酮(methaqualone)、 3-甲基芬太尼(3-methylfentanyl)、4-甲基芬太尼、苯哌淀醋酸甲酯 (methylphenidate)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、甲乙嚒淀 酮（methyprylon)、5-甲基二曼嗎啡酮（metopon)、咪達也命 (midazolam)、莫達非尼(modafinil)、嗎讲(morphine)、十四燒基苯 甲基嗎啡(myrophine)、那密濃(nabilone)、納布啡(nalbuphene)、晞 201105316 丙嗎啡（nalorphine)、那碎因鹼（narceine)、菸鹼醯嗎啡 (nicomorphine)、尼美西泮(nimetazepam)、確西泮(nitrazepam)、去 氧地莫西泮(nordazepam)、去甲左旋钟諾(norievorphanol)、去甲美 沙酮(normethadone)、去甲嗎啡(norin〇rphine)、二苯哌啶己酮 (norpipanone)、鴉片（opium)、奥沙西泮(oxazepam)、奥沙唑侖 (oxazolam)、喪氫可待因g同（〇xyC〇d〇ne)、經二氫嗎啡酉同 (oxymorphone)、罌粟（Papaver somniferum)、阿片全鹼 (papaveretum)、匹莫林(pemoline)、噴他佐辛(pentazocine)、戊巴 比妥(pentobarbital)、哌替啶(pethidine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、 非諾啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine) '苯哌利定 (phenoperidine)' 匹密諾汀(piminodine)、福爾可待因（pholcodeine)、 苯甲嗎啉(phenmetrazine)、苯巴比妥(phenolbarbital)、二曱基苯乙 胺(phentermine)、匹那西泮(pinazepam)、0底苯甲醇(pipradrol) ' 匹 立屈密特(piritramide)、普拉西泮(prazepam)、普羅法朵(profadol)、 普羅庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、異丙哌替啶 (properidine)、丙氧芬(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanil)、仲 丁巴比妥(secbutabarbital)、丙稀戊巴比妥(secobarbital)、舒芬太尼 (sufentanil)、他喷他多（tapentadol)、替馬西泮(temazepam)、四氫西 泮(tetrazepam)、替利定(tilidine)(順式及反式）、曲馬多（tramadol)、 三咬佘(triazolam)、乙烯比妥(vinylbital)、N-(l-甲基-2-略咬乙 基)-N-(2-0比症基）丙硫胺(]^-(1-11^1;11丫1-2-卩1卩61'1£1111〇61;11丫1)-]^-(2-pyridy l)propionamide)、（ 1 R，2R)-3 -(3 -二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基) 苯紛((111，2厌)-3-(3-(1111161;11)^111111〇-1-61;11)^-2-11161%1-卩1*〇卩丫1)卩11611〇1) 、(:lR，2R，4S)-2-(二甲胺基)甲基-4-(對-氟苯甲氧基)-1-(間-甲氧基苯 基)環己醇((1尺，2尺，48)-2-((^11161:11)^111111〇)11161;11}4-4-(卩-£111〇1*〇56112}^ loxy)-l-(m-methoxyphenyl)cyclohexanol)、（1R，2R)-3-(2-二甲胺基 45 201105316 甲基-環己基)苯齡((lR，2R)_3-(2-dimethylamino-methyl-cyclohexyl) phenol)、（lS，2S)-3-(3-二曱胺基-1-乙基-2-曱基-丙基）苯酚 ((1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-propyl)phenol) ' (2R, 3R)-1-二甲胺基-3(3-甲氧基苯基）-2-甲基-戊-3-醇 ((2R,3R)-1-dimethyl-amino-3 (3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3 -ol)、（IRS, 3RS，6RS)-6-二甲胺基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環己烷 -1，3·二醇((lRS，3RS,6RS)-6- dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyph enyl)-cyclohexane-l，3-diol)，較佳為消旋物，2-(4-異丁基-苯基）丙 酸 3-(2-二甲胺基甲基-1·羥基-環己基）苯酯 (3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxy-cyclohexyl)phenyl 2-(4-isobu tyl-phenyl)propionate)、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸 3-(2-二曱胺基甲 基-1 經基-環己基)苯酉旨(3 -(2-dimethylaminomethy 1-1 -hydroxy-cycl ohexyl)phenyl 2-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)propionate)、2-(4-異丁 基-苯基）丙酸3-(2-二甲胺基甲基-環己-1-烯基）-苯酯 (3-(2-dimethylaminomethy 1-cyclohex-l-enyl)-pheny 12-(4- isobutyl-phenyl)propionate)、2-(6-甲氧基-萘-2-基）丙酸3-(2-二甲胺基甲基-環己-1·晞基)-苯醋(3-(2-dimethylaminomethyl-cyclohex-l-enyl)-ph enyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propionate)、（RR-SS)-2-乙酸氧基 -4-三氟甲基-苯甲酸3-(2·二甲胺基甲基-1-羥基-環己基)-苯酯 ((RR-SS)-2-acetoxy-4-trifluoromethyl-benzoicacid 3-(2-dimethylami nomethyl· 1-hydroxy-cyclohexyl)- phenyl ester)、（RR-SS)-2-經基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲胺基曱基-1-羥基-環己基）-苯酯 ((RR-SS)-2-hydroxy-4-trifluoromethyl-benzoicacid 3-(2-dimethylam inomethyl-l-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、（RR-SS)- 4-氣-2-經 基-苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基)-苯酯（(101-88)-4-chloro-2-hydroxy-benzoicacid3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydro 46 201105316 xy- cyclohexyl)-phenyl ester)、（RR-SS)-2-經基-4-甲基·苯甲酸 3·(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基）-苯酯 . ((RR-SS)-2-hydroxy-4-methyl-benzoicacid3-(2-dimethylaminometh yl-l-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、（RR-SS)- 2-經基-4-甲氧基-* 苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基）-苯酯 ((RR-SS)-2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 3-(2-dimethylamino-methyl- 1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester)、（RR-SS)-2經基-5-硝 基-苯甲酸3-(2-二甲胺基甲基_1-羥基-環己基）-苯酯 ((RR-SS)-2-hydroxy-5-nitro-benzoicacid3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxy，cyclohexyl)-phenyl ester)、（RR-SS)-2’，4’_二氟-3-經基- 聯苯-4-羧酸3-(2-二甲胺基甲基-1-羥基-環己基）_苯酯 ((RR-S S)-2 * ,4, -difluoro-3 -hydroxy-bipheny 1-4-carboxylicacid 3 -(2-di methylamino-methyl-1 -hydroxy_cyclohexyl)-phenyl ester)及相對應 之立體異構化合物’其各自為其等相對應之衍生物，於生理上可 被接受之鏡像異構物’立體異構物，非鏡像異構物及消旋物以及 其等於生理上可被接受之衍生物，例如醚類、酯類或醯胺類，以 及各自為其等於生理上可被接受之化合物，尤其是其等之鹽類及 溶劑合物’例如氫氯酸鹽。 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型含有一類鴉片 藥劑，其係由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成： DPI-125、M6G (CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290 及癸 一驢基一;衣丁 甲經風嗎啡酯(sebacoyl dinalbuphine ester) 〇 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型含有一種藥理 居! 生^^(A)或數種藥理活性成份(A)，其係由下列之組群中所選 出’孩組群由下列者所組成：乡！氫嗎啡酮、二氫嗎侧及嗎啡， 或其等於生理上可被接受之化合物，尤其是其等之鹽類及溶劑合 47 201105316 物。 於另一較佳之實施例中，該藥理活性成份(A)係由下列之組群 中所選出，該組群由下列者所組成：他喷他多、法西拉多及阿索 馬多’或其等於生理上可被接受之化合物，尤其是其等之鹽類及 溶劑合物。 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型含有一種藥理 活性化合物(A)或數種藥理活性化合物(a),其係由下列之組群中所 選出，該組群由下列者所組成：^兴弘二甲胺基_3_苯基_五亞甲 基)-6-氟-1，3,4,9-四氫比喃並[3,4-b]n 引 nyi，i_(3-dimethylamino-3-phenylpentamethylen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indo le) ’尤其是其半檸檬酸鹽；丨山^二甲胺基塞吩基）五亞甲 基]-1，3,4,9-四氫》比喃並[3,4-1)]0弓丨〇朵（1，1-[3-(1^1161:11)^111111〇-3-(2-此 enyl)pentamethylen]-l，3,4,9-tetrahydropyrano[3，4-b]indole)，尤其是 其檸檬酸鹽；以及l，l-[3-二甲胺基-3-(2-噻吩基)五亞甲基]·ι，3,4,9_ 四氫°比喃並[3,4-b]-6·氟-叫卜朵（l，l-[3-dimethylamino- 3-(2-thienyl) pentamethylen]-l，3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-6-fluoro-indole)，尤 其是其半檸檬酸鹽。該等化合物係例如由WO 2004/043967或WO 2005/066183中所得悉。相關之敘述於此被引用作為參考，而且被 視為本揭露内容之其中一部分。 為說明本發明，藥物代謝動力學之各項參數，其可由藥理活 性化合物(A)之血漿濃度測得，被定義如下：

Cmax 於單次之施藥之後活性成份之最大測定血漿濃度@平均高漆士將捎办、 tmax 從活性成份施予後至達到cmax之時間間隔 tl/2 半衰期 AUCo.cc 曲線下之總面積 以上各項參數皆分別以所有接受研究之病患/受試對象所得到 48 201105316 個別數值之平均值表示之。 習知技藝人士知曉如何可由活性成份於血漿中之測定濃度計 算出活性成份藥物代謝動力學之各項參數。有關於此，例如可參 考 Willi Cawello (ed.) Parameters for Compartment-free /TzarwflcohTieec·?，Shaker Verlag Aachen (1999)。 於一較佳之實施例中，於較佳口服施予根據本發明之藥品劑 型之後，體内平均高峰血漿濃度((：隨)平均被達到之時間為在tmax 4.0±2.5小時之後，更佳於tmax 4·0±2.0小時之後，又更佳於tmax 4.0±1.5小時之後，最佳於tmax 4.〇±1.〇小時之後以及尤其於tmax 4.0±0.5小時之後。於另一較佳之實施例中，於較佳口服施予根據 本發明之劑型之後，體内平均高峰血漿濃度(Cmax)平均被達到之時 間為在tmax 5.0±2.5 h小時之後，更佳於tmax 5.〇±2.0小時之後，又 更佳於tmax 5.0士1.5小時之後，最佳於tmax 5.〇士 1.0小時之後以及尤 其於tmax 5.0±0.5小時之後。於又另一較佳之實施例中，於較佳口 服施予根據本發明之藥品劑型之後，體内平均高峰血漿濃度(Cmax) 平均被達到之時間為在‘6.〇±2 5小時之後，更佳於‘6〇土2〇 小時之後’又更佳於tmax6.0±1.5小時之後，最佳於tmax6.0±1.0小 時之後以及尤其於tmax6.0±0.5小時之後。 於一較佳之實施例中，於較佳口服施予根據本發明之藥品劑 型讀’㈣内tl/2之平均值為4.3±2 5小時，更佳為4.3±2.〇小時， 又更佳為4.3±1.5小時，最佳為4 3±1 Q小時，以及尤其為4 3±〇 5 小時。於另-較佳之實補巾，於較佳口服施予根據本發明之藥 品劑型之後’於體内tl/2之平均值為5 3±2 5小時，更佳為5 3土2 〇 d時’又更佳4 5.3±1.5小時，最佳為5 3±1 Q小時，以及尤其為 較佳之實施例中，於較佳卩服施予根據本 發月之藥时劑型之後，於體内t"2之平均值為6城.$小時，更佳為 49 201105316 6·3±2·0小時’又更佳為6.3±1.5小時，最佳為6·3±1.〇小時，以及 尤其為6.3±0.5小時。 於一較佳之實施例中，藥理活性化合物(Α)係為他噴他多或其 生理上可被接受之鹽類，並且於較佳口服施予根據本發明之藥品 劑型之後，於體内曲線下總面積AUCo-oo之平均值為825 ± 600奈 克·小時/毫升，更佳為825 ± 500奈克.小時/毫升，又更佳為825 ± 400奈克·小時/毫升，還更佳為825 ± 300奈克.小時/毫升，最佳為 825 ± 200奈克.小時/毫升，以及尤其為825 ± 1〇〇奈克.小時/毫升。 於另一較佳之實施例中，藥理活性化合物(A)係為他喷他多或其生 理上可被接受之鹽類，並且於較佳口服施予根據本發明之藥品劑 型之後’於體内曲線下總面積AUC()m之平均值為11〇〇 士 6〇〇奈克. 小時/毫升，更佳為1100 ± 500奈克·小時/毫升，又更佳為1100± 400奈克·小時/毫升，還更佳為11〇〇 ± 3〇〇奈克.小時/毫升，最佳 為1100± 200奈克.小時/毫升，以及尤其為11〇〇±1〇〇奈克.小時/ 毫升。 於一較佳之實施例中，藥理活性化合物係為他喷他多或其 生理上可被接受之鹽類，並且於較佳口服施予根據本發明之藥品 知!]型之後’於體内Cmax之平均值為63 士 40奈克/毫升，更佳為63 土 30奈克/毫升，又更佳為63 ± 20奈克/毫升，還更佳為63 ± 15 ng/mL 奈克/毫升，最佳為63 ± 10奈克/毫升以及尤其為63 ± 5奈克/毫 升。於另一較佳之實施例中，藥理活性化合物係為他喷他多或 其生理上可被接受之鹽類，並且於較佳口服施予根據本發明之藥 品劑型之後’於體内Cniax之平均值為89 ± 4〇奈克/亳升，更佳為 89±30奈克/毫升，又更佳為89±2〇奈克/毫升，還更佳為89±15 ng/mL奈克/毫升，最佳為89 ± 1〇奈克/毫升以及尤其為89 ± 5奈 克/毫升。 201105316 於一特別佳之實施例中，藥理活性化合物(A)係為他喷他多或 其生理上可被接受之鹽類，且根據本發明之藥品劑型與一含有他 喷他多或其生理上可被接受之鹽類’劑量分別為200毫克及250 毫克，之處方具有生物等效性，且其特徵為具有以下藥物代謝動 力學之數據： 參數 劑量200毫克 劑量250毫克 AUC〇-〇〇 825奈克·小時/毫升 1096奈克.小時/毫升 Cmax 62.5奈克/毫升 89.3奈克/毫升 tmax 5.00小時 5.00小時 tl/2 5.2小時 5.4小時 習知技藝人士知曉必須滿足哪些條件纔可達到生物等效性。 有關於此方面，可例如參考"AWe/or 〇« /½ /«veWzg如·〇« of Bio availability and Bioequivalence'\ EMEA, London, 26 July 2001 (CPMP/EWP/Q WP/1401 /98) ； ” Guidance for Industry _

Bio availability and Bioequivalence - Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations^, FDA, BP, Announced in the Federal Register: Volume 68, Number 53/March 19, 2003 ;以及 ''Guidance for Industry - Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence\ FDA, BP, January 2001 ° 一般而言，如果兩種藥品於製藥上呈現相等或互為製藥上之 替代物時，以及如果於施予相同之莫耳劑量之後，兩種藥品之生 物可利用率彼此類似至如是之程度，以致於其等於療效及安全性 方面之作用基本上皆相同時，此時兩種藥品即具有生物等效性。 較佳者為，應該使用ANOVA進行統計數據之分析，其係以9〇 % 之信賴區間為依據。例如’就AUC-比值而言，相對生物可利用率 測量之90 °/〇信賴區間應該落在於0.80至125之接受區間之範圍 51 201105316 内’且就Cmax-比值而言’相對生物可利用率測量之90 %信賴區間 應該落在於0.80至1.25之接受區間之範圍内。 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型不含有會刺激 鼻腔通道及/或咽喉之物質，亦即不含有物質，其當經由鼻腔通道 及/或咽喉施藥時’會引起身體上之反應，其不是使患者感覺到如 是之不舒服而使他/她(指患者）不欲或無法繼續被施藥，例如灼 傷，即是例如因為鼻腔分泌增加或打喷嚏而造成生理上排斥使用 相關之活性化合物。會引起鼻腔通道及/或咽喉刺激之物質之其他 範例還有彼等物質，其等引起灼傷、搔癢、急促打噴嚏、分泌物 形成增加或至少兩種以上該等刺激之組合。一般所使用與其有關 之物質及其等之用量皆為習知技藝人士所知曉。有些會刺激鼻腔 通道及/或咽喉之物質因此係源自於辛辣物質藥材之一或數種組成 份或一或數種植物之部位。相關之辛辣物質藥材就本身而言對習 知技藝人士疋熟悉的’且例如被敘述於”1>11虹11132如也此68丨〇1〇§丨6_ Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82etSeq·。相關之敘述於此被引用作為參考，而且被視為本 揭露内容之其中一部分。 根據本發明之藥品_此外触不含有藥理活性化合物㈧ 之括抗劑’較佳不含有抗治療精神異常物質之拮抗劑，尤其不含 有抗類鸦彳難之拮抗劑。適合料狀藥賴性化合物⑷之插 抗劑係為習知技藝人士所熟悉，且可以例如以其等相°對應衍生斗: 之形式，尤其是_或_之形式存在，或各自以其等相對應之 生又《化合物之形式，尤其是以其等之鹽類或溶劑合物 。根據本發明之藥品劑型較佳不含有括抗劑 ，其由下 列之組群巾選出，触群包含有納洛帅abxQne)、納曲調 52 201105316 (naltrexone)、納美芬（nalmefene)、納利得（nalide)、納美酮 (nalmexone)、納洛啡(nalorphine)或那祿啡(naluphine)，其各自可依 . 選擇以一相對應之生理上可接受之化合物之形式，尤其是以鹼、 鹽類或溶劑合物之形式存在；且不含有抗精神分裂症藥物，例如 ' 一化合物’其由下列之組群中選出，該組群包含有氟哌淀醇 (haloperidol)、普羅美沙辛（promethacine)、氟芬那辛 (fluphenazine)、培芬那辛（perphenazine)、左美丙嗓 (levomepromazine)、甲硫達嗪(thioridazine)、甲哌丙嗪(perazine)、 氣丙嗪（chlorpromazine)、氣普噻噸(chloi*prothixine)、珠氯噻醇 (zuclopenthixol)、氟哌噻噸(flupentixol)、丙硫噴地(pr〇thipendyl)、 絡篤平(zotepine)、苯派利嗣(benperidol)、匹泮派隆(pipamperone)、 美哌隆(melperone)及溴哌利多（bromperidol)。 根據本發明之藥品劑型此外較佳不含有催吐劑。催吐劑為習 知技藝人士所熟悉，且可例如以其等本身或其等相對應衍生物之 形式，尤其是酯類或醚類之形式存在，或各自以其等相對應之生 理上可接受之化合物之形式，尤其是以其等之鹽類或溶劑合物之 形式存在。根據本發明之藥品劑型較佳不含有催吐劑，其源自於 吐根(ipecacuanha (ipecac) root)之一或數種組成份，例如源自於吐 根鹼（emetine)該種組成份，例如s，，PharmazeutischeBi〇1〇gie·

Drogen und ihre Inhaltsstoffe» by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, • revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982 t -所述。«之敘述於此被引用作為參考，而且被視為本揭露内容 之其中一部分。根據本發明之藥品劑型亦較佳不含有阿朴嗎啡 (apomorphine)為催吐劑。 最後，根據本發明之藥品_亦較佳不含有苦味物質。苦味 物質及其有效之使用量可於US-2003/0064099A1中得悉，其等相 53 201105316 關<揭露内容應可被視為本申請案之揭露内容，因此被引用作為 參考。苦味物質之範例例如有芳香烴油，如薄荷油、尤加利油、 苦杏仁油、薄荷醇'水果芳香物質、取自檸檬、柳橙、萊姆、葡 萄柚或其等之混合物之芳香物質、及/或苯甲地那銨(denat〇nium benzoate) ° 根據本發明之藥品劑型因此較佳不含有會刺激鼻腔通道及/或 咽喉尤物質，亦不含有藥理活性化合物(A)之拮抗劑，且不含有催 吐劑’不含有苦味物質。 、根據本發明藥品劑型之特徵係藥理活性化合物(a )之分佈比 較均勻。較佳者為，於本發明藥品劑型兩個體積各自為1〇立方毫 米之邛伤中藥理活性化合物(a)之含量彼此間之偏差不超過±1〇 %，更佳不超過±7.5 %，又更佳不超過士5 〇 %，最佳不超過士2 5 %， =及尤其不超過±1.0 %。如果藥品劑型被包覆膜衣時，則所言該 藥品劑型之兩個部份，其各自具有1G立方絲之賴，較佳是裸 核之部分，亦即是不含有任何之覆被材料。 較佳者為，根據本發明藥品劑型之所有組成份於本發明藥品 劑型中具有比較均勻之分佈。較佳者為，於本發明藥品劑型兩個 體積各自為1.0立方毫米之部份中每種組成份之含量彼此間之偏 差不超過±1G % ’更佳不超過±7.5 %，又更佳不超過±5 〇 %，最佳 不超過±2.5%，以及尤其不超過±1.〇%。如果藥品劑型被包覆膜衣 時’則所言該藥品_之兩個雜，其各自具有1()立方毫米之體 積，較佳是裸核之部分，亦即是不含有任何之覆被材料。 較佳者為，根據本發明藥品劑型至少含有—聚合物(c)，更明 確地說’亦被叙為「組成份(C)」。較佳者為，雜本發明之藥。 劑型至少含有-合成、半合成或天紅聚合物(C)，其對於提升: 發明藥品_之破«度(抗粉碎強度)具有相當之餘。明確地 54 201105316 說 製造而半成合成」之▲品係利用化學方法由存在於自财之物質加工 弥户較Γί為’根據本發明藥品劑型之機械性質，尤其是其破裂 a_u緣決於聚合物(Q之存在與否，賴其獨自之存在 、以達到所言之性質。根據本發明藥品劑型所具有有利之性 ^ ^其是其機械性f ’不可能由—般以倾擠出法製備本 =月樂品趣之方法賴理活性化合物(A)、聚合物(〇以及可依選 擇《其他_劑以齡之方式擠出而自動會達成。事實上，通常 必須選擇適用之擠出機進行生產製備，同時亦必須输重要之擠 出參數X其是壓力/施力、溫度及時間。所以，即使於使用一般 之擦出機時，通常亦必須要敏製程計畫書以符合職要之要求。 較佳者為，聚合物(C)為纟溶性之物質。較佳者為，聚合物(c) 大體上為未分支之物質。 聚合物(C)可包含單一類型具有特定平均分子量之聚合物或 含有數種不同聚合物之混合物，諸如兩種、三種、四種或五種聚 合物，例如具有相同之化學性質但具不同平均分子量之聚合物， 具有不同化學性質但具相肝均分子量之聚合物，或具有不同化 學性質以不同分子量之聚合物。 單一之聚合物或數種聚合物之組合混合物可由下列之組群中 所選出，該組群包含有聚亞烷基氧化物，較佳聚氧化甲烯 (polymethylene oxide)、聚氧化乙晞(p〇iyethyiene oxide)、聚氧化丙 埽（polypropylene oxide);聚乙烯（p〇lyethylene)、聚丙烯 (polypropylene)、聚鼠乙埽（p〇iyVinyi chloride)、聚碳酸醋 (polycarbonate)、聚私乙埽（p〇iyStyrene)、聚乙晞0比洛燒酉同 (polyvinylpyrrolidone)、聚(燒基）丙烯酸酯(p〇ly(alk)acrylate)、聚(羥 基脂肪酸），諸如聚（3-羥基丁酸酯-共_3-羥基戊酸 55 201105316 酯)(poly(3_hydroxybutyrate-co_3-hydroxyvalerate))(Biopol®)、聚(羥 基戊酸)(p〇ly(hydroxyvaleric acid));聚己内酯(polycaprdactone)、 聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚酯醯胺(p〇lyesteramide)、聚丁二酸 乙二酯（polyethylene succinate)、聚内酯（p〇lylact〇ne)、聚乙交酯 (polyglycolide)、聚氨基甲酸乙醋（p〇iyurethane)、聚醯胺 (polyamide)、聚丙交醋(polylactide)、聚縮醛(p〇lyacetal)(例如聚多 醣’其可依選擇改變其支鏈）、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交 酯、聚原酸酉旨(polyorthoester)、聚酸酐(p〇lyanhydride)、聚乙二醇 (polyethylene glycol)與聚對苯二甲酸 丁二酿（p〇lybutylene terephthalate)之塊狀共聚合物（p〇iyactive®)、聚酸肝 (Polifeprosan)，其等之共聚合物，其等之塊狀共聚合物，以及至少 兩種以上所述之聚合物之混合物，或其他具有上述特徵之聚合物。 較佳者為，聚合物(C)包含有一聚亞烷基氧化物，更佳包含有 聚氧化乙烯、聚氧化丙晞、氧化乙烯與氧化丙烯之共聚合物，其 例如可為隨機組成之共聚合物，交替共聚合物或塊狀共聚合物， 或以上所述聚合物中任意一種之混合物。 尤佳者為，高分子量聚合物所具有較佳之重量平均分子量(Mj 或黏稠度平均分子量(Μη)至少為0.1 . 1〇6公克/莫耳，至少為〇2 1〇6公克/莫耳，至少為G·5 . 1G6公克/莫耳，至少為1.0 · W公克/ 莫耳，至少為2.5 . 106公克/莫耳，至少為5.〇 . 1〇6公克/莫耳，至 少為7.5 . 106公克/莫耳，或至少為10 . 106公克/莫耳，較佳丨〇 ι〇6 公耳至15 . 1〇6公克7莫耳。習知技藝人士熟悉測定^或Μη ^適备万法。較佳者為，1^係使用流量測量法所測得，且係 使用於適當相上之凝膠滲透色層分析法(GPC)所測定。 … ，佳者為，聚合物(c)分子量之分散性M我介於2 5土2 〇， 更h於2.5±1.5，又更佳介於2.5±1.Q，還更佳料2.遍，最 56 201105316 佳介於2.5±0.6，以及尤其介於2.5±〇 4之範圍内。 該等聚合物較佳於2S〇C下所具有之黏稍度為45〇〇至17_ • CP，其係於5個重量百分比之水溶液中利用一型號為RVF -Brookfield之黏稠度測量計(2號測量軸/轉速為2 rpm)所測得，4〇〇 至4000 cP，其係於2個重量百分比之水溶液中利用上述之黏稍度 測量计(1或3號測量軸/轉速為10 rpm)所測得，或165〇至ι〇〇〇〇 cP’其係於1個重量百分比之水溶液中利用上述之黏稠度測量計(2 號測量軸/轉速為2 rpm)所測得。 最佳者為，具熱塑性之聚亞烷基氧化物所具有之重量平均分 子量(Mw)或黏稠度平均分子量(Μη)至少為〇 2 . 1〇6公克/莫耳更 佳至少為0.3 . 1〇6公克/莫耳，又更佳至少為〇 4 . 1〇6公克/莫耳， 還更佳至少為0.5 . 106公克/莫耳，最佳至少為丨〇 . 1〇6公克/莫耳 以及例如聚氧化乙烯、聚氧化丙缔或其等之（塊狀）共聚合物尤 其較佳介於1.0.106至15.1〇6公克/莫耳之範圍内。 〇 於一根據本發明較佳之實施例中，聚合物(C)包含有 --聚亞氧錄，其·有之重量平均分子量陶或_度平均 分子量(Μη)至少為0.2.106公克/莫耳 並組合 _至少一種另一聚合物，較佳但非必要亦具有重量平均分子量(Mw) 或黏稠度平均分子量(Μη)至少為0.2 · 106公克/莫耳，其係由下列之二 群中所選出，該組群由下列者所組成：聚乙缔、聚丙婦、聚氣乙缔、 聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚(經基脂肪酸）、聚己内酯、聚乙 烯醇、聚醋醯胺、聚丁二酸乙二醋、聚内醋、聚乙交酯、聚氨基甲酸 乙酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醯胺、聚丙交酯、聚丙交酯/乙交酯、聚内 酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇與聚對笨二甲酸丁二酯 〈塊狀共聚合物、聚断、聚祕、纖維素目旨輪及其等之共 57 201105316 聚合物。尤佳者為纖維素酯及纖維素醚，例如有甲基纖維素 (methylcellulose)、乙基纖維素(ethylcellulose)、幾基甲基纖維素 (hydroxymethylcellulose)、 羥基丙基甲基纖維素 (hydroxypropylmethylcellulose)及類似之聚合物等。 於一較佳之實施例中，所言之另一聚合物既非聚亞烷基氧化 物，亦非聚亞燒基二醇。然而，本發明之藥品劑型仍可含有聚亞 烷基乙二醇’例如作為增塑劑，但本發明之藥品劑型較佳為組成 份(C)+另一種聚合物+增塑劑之三元聚合物混合物。 於一特別佳之實施例中，所言之另一聚合物係為一親水性之 纖維素酯或纖維素醚，較佳者為羥基丙基甲基纖維素，其所具有 之平均黏稠度較佳為1〇〇,〇〇〇±5〇,〇〇〇毫帕.秒，更佳為 100,000±20,000 毫帕.秒。 較佳者為，所言另一聚合物之含量計為〇5至25個重量百分 比，更佳為1.0至20個重量百分比，又更佳為2·〇至17 5個重量 百分比，還更佳為3.0至15個重量百分比以及最佳為4 〇至12 5 個重量百分比以及尤其為5.0至10個重量百分比，其係以聚亞烷 基氣化物之總重量為依據。 於一較佳之實施例中，所言之聚亞燒基氧化物與所言之另一 聚合物之相對重量比係介於從2〇 : 1至1 : 2〇，更佳從1〇 :丨至i : 1〇，又更佳從7 : 1至1 : 5，還更佳從5 : 1至1 : 1，最佳從4 : i 至1.5 : 1以及尤其從3 : 1至2 : 1之範圍内。 較佳者為，所言另一聚合物之含量計為0.5至25個重量百分 比，更佳為1.0至20個重量百分比，又更佳為2.〇至22 5個重量 百分比’還更佳為3.〇至20個重量百分比以及最佳為4 〇至17 5 個重量百分比以及尤其為5.0至15個重量百分比，其係以本發明 藥品劑型之總重量為依據。 58 201105316 雖然不想受到任何理論之束縛，然而—般認為該另—聚 可作為互補之基質材料使用’其保證對於藥理活性化合物(A)之 出產生最低限度之延緩作用，即使是該聚亞燒基氧化物之分 在例如以擠出法製造本發明之藥品劑型之過程中遭受到部份之 壞而因此使平均分子量減少時。此外，㈣—聚合純乎還對於 本發明藥品劑型之儲存钱性，尤其是在其釋出曲線圖方面產生 貢獻。 習知技藝人士所熟悉之生理上可被接受之疏水性材料可被作 為互補之基質材料使用。聚合物，尤其較佳者有纖維素醚、纖維 素醋及/或丙雜彳、樹脂，較佳被作為親水性之基質材料使用。非 系特別佳作為基質材料使用者有乙基纖維素、經基丙基甲基纖維 素、經基丙基纖維素、經基甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸及/或其 等之衍生物，諸如其等之鹽類、醯胺類或酯類等。此外亦較佳者 為由疏水性之材質’諸如疏水性之聚合物、蟻、腾、長鍵脂肪 酸、長鏈脂興或其等相對應之_或_或其等之混合物所製 備而成^基質材料。由含12至3G個碳肝之脂碰及/或含12 至30個麵子之脂肪醇及/或蟻或其等之混合物所形成之單甘油 脂或二甘油社佳被作為疏水性之材f使用。此外，亦可使用上 述親水性和疏水性之材質之混合物作為基質材料使用。 、較佳者為，聚合物(C)之總含量至少佔本發明藥品劑型總重量 之I個重量百分比，至少佔1〇個重量百分比，至少佔Μ個重量 百刀比或至少佔2〇個重量百分比，更佳至少佔3〇個重量百分比， 又更佳至少佔40個重量百分比，最佳至少佔50個重量百分比以 及尤其=少佔60個重量百分比。於一較佳之實施例中，聚合物(C) 、含量；I於本發明藥品劑型總重量從大約至大約49個重量百 分比之範圍内。 59 201105316 於一較佳之實施例中，聚合物(C)之總含量介於25±20個重量 百分比’更佳介於25±15個重量百分比，最佳介於25±1〇個重量 百分比，以及尤其介於25±5個重量百分比之範圍内。於另一較佳 之實施例中，聚合物(C)之總含量介於35±20個重量百分比，更佳 介於35±15個重量百分比，最佳介於35±10個重量百分比，以及 尤其介於35±5個重量百分比之範圍内。於又另一較佳之實施例 中’聚合物(C)之總含量介於45±20個重量百分比，更佳介於45±15 個重量百分比，最佳介於45士 10個重量百分比，以及尤其介於45±5

個重量百分比之範圍内。於還再另一較佳之實施例中，聚合物(Q 之總含量介於55±20個重量百分比，更佳介於55±15個重量百分 比’最佳介於55±10個重量百分比，以及尤其介於55±5個重量百 分比之範圍内。於另一較佳之實施例中，聚合物(c)之總含量介於 65±20個重量百分比，更佳介於65±15個重量百分比，最佳介於 65±1〇個重量百分比，以及尤其介於65±5個重量百分比之範圍 内。於又另一較佳之實施例中，聚合物之總含量介於75±2〇個 重量百分比，更佳介於75±15個重量百分比，最佳介於75±1〇個 重量百分比，以及尤其介於75±5個重量百分比之範圍内。 —於一較佳之實施例中，聚合物(C)均勻地分佈在根據本發明之 藥抑劑型中。較佳者為，聚合物(c)形成一有藥理活性化合物(A) 埋置於其間之基質。於—特難之實施财，藥理活性化合物⑷ 與聚σ物(C)被緊达、且均勻地分佈於本發明之藥品劑型中，使得該 藥品劑型衫有任何树，於其巾僅存有_活性化合物(Α)而沒 有聚合物(C)，或於其中僅存有聚合物(c)而沒有藥理活性化合物 (Α)。 如果藥品劑型被包覆膜衣時，則聚合物(c)較佳被均句分佈於 該藥品劑型之_巾，亦即是所包覆之财較财、含有聚合物 201105316 (c)。然而，所包覆之膜衣就本身而言當然可以含有一或數種之聚 合物，但是其等較佳不同於裸核中所含有之聚合物(c)。 根據本發明之藥品劑型顯現出之破裂強度至少為3〇〇牛頓， 其通常由本發明藥品劑型之縱向延伸方向所測得。 一藥品劑型之「破裂強度」（抗粉碎強度)係為習知技藝人士所 知曉。有關於此，可例如參考 W.A. Ritschel，Die Tablette，2. Auflage， Edition Cantor Verlag Aulendorf, 2002 ； H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition，1990，及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition。 更明確地說，破裂強度較佳被定義為要破壞藥品劑型所需要 之施力大小(=破壞力）。因此，更明確地說，當其被破壞時，亦即 被斷裂成至少兩個獨立，且彼此分開之部分，劑型較佳不表現出 所要之破裂強度。於另一較佳之實施例中，如果於測量時所施之 力減少所測得最大施力之25 % (閥值)時，藥品劑型然而被視為被 破壞。 根據本發明之藥品劑型有別於一般之劑型，係由於本發明劑 型之破裂強度，因此無法應用一般常用之方法，諸如杵和研缽、 鎚子、大頭槌、或其他普通將物品變成粉末之方法，尤其是針對 此用途所發展出之裝置(錠劑粉碎機)之施力將劑型研磨成粉末。於 此，有關於「研磨成粉末」意思是粉碎成藥理活性化合物(A)將立 即釋出於一適當媒劑中之小顆粒。避免被研磨成粉末事實上可將 經由口服或不經腸胃道途徑，尤其是經靜脈内或經鼻腔途徑之濫 用加以排除。 —般劑型通常所具有之破裂強度於任何延伸之方向上皆低於 200牛頓以下。而根據下列之實驗上之公式可以估算出一般圓形錠 201105316 劑之破裂強度：破裂強度[以牛頓為單位]=錠劑之直徑[以毫 米為單位]。所以，依據此所言之實驗公式，一具有至少5〇〇牛頓 破裂強度之圓形錠劑將需要至少具有50毫米(大約2英吋)之直 徑。然而，此種錠劑是無法被吞服的。所以上述之實驗公式無法 被應用在本發明之藥品劑型上，其等係非一般之劑型，而是非常 特殊之劑型。 此外’實際上平均嚼碎劑型之力量大約為220牛頓(請比較： 例如 P.A. Proeschel et al.，J Dent Res，2002, 81(7)，464-468，所附影 本）。此句話之意思是具有破裂強度於200牛頓以下之一般錠劑可 以被咀嚼所粉碎，而根據本發明之劑型則無法經咀嚼而粉碎，至 少不會發生在延伸方向Ει上。 再者，當應用大約9.81公尺/秒2之重力加速度，3〇〇牛頓相 當於超過30公斤之重力，亦即根據本發明之藥品劑型可耐得住超 過30公斤以上之重量。 習知技藝人士知曉測量藥品劑型破裂強度之方法。適合使用 之裝置可由購買取得。 例如，破裂強度(抗粉碎強度)可依據歐洲藥典5 〇, 2 9 8或6 〇, 2.09.08「錠劑抗粉碎之強度」之方法加以測量。此試驗之目的係 於明確定義之條件下測定錠劑之抗粉碎強度，其係測量以粉碎方 式破壞該錠劑時所需要之力量。該裝置係由兩片彼此相對之爽錯 所組成、，其中-片朝著另—片之方向移動。兩片夾解坦之表面 與移動之方向互相垂直。兩片夾鉗夾碎物品之表面為平坦之平面 且比和錠劑接觸之區域面積更大。此裝置之校正係使用二具有精 確性為1牛頓之系統所完成。義被放置於兩片夾鉗之間，、如果 可行時，並卿狀、破裂點及刻印之文字考慮細；每次測量時， 錠劑皆以相同之方式朝向施力之方向（通常係沿著縱向延伸之方 62 201105316 向）。該測量係以ίο顆錠劑為進行之對象，並於每次測定之前注意 所有錠劑之碎片皆已完全清除完畢。測量之結果皆以所測得施力 之平均值、最小值及最大值表示之，且所有數據皆以牛頓為單位 表示。 於美國藥典中亦可找到類似有關於破裂強度（破壞力.)之敘 述。破裂強度亦可依據美國藥典中所述之方法進行測定，其中述 及：破裂強度係造成一錠劑於一特殊之平面中無法通過測試(亦即 破裂)所需要之施力。錠劑一般被放置在兩片壓板之間，其中一片 移動並施加足夠之力於錠劑之上並造成其之破裂。對於一般圓形 (圓形橫切面)之錠劑而言，所施之力係發生在橫跨其等之直徑上 (有時候亦稱之為直徑方向施力）’且破裂係發生於平面中。鍵劑之 破壞力於製藥之文獻中通常被稱為硬度；但是使用該術辭會造成 誤導。在材料科學中，硬度該術辭係指一表面抗拒一小支探針穿 透或鑿V字形凹口之能力。粉碎強度該術辭亦常被使用於敘述錠 劑抗拒所施予壓縮力之能力。雖然該術辭在描述該試驗真實之性 質方面比對硬度之描述還要更加之正確，但是它卻意味著錠劑於 測試期間確實被粉碎，而時常情形卻不是這樣。

或者，破裂強度(抗粉碎強度)可依據WO 2006/082099所述之 方法進行測量，其亦可被視為歐洲藥典中所述方法之修改版。於 該測定所使用之設備較佳為"ZwickZ2.5”之材質測試機，其Fmax = 2.5仟牛頓且最大之拉曳為ι15〇毫米，其應由一支圓柱及一支心 軸’於100毫米後面之間隙以及一可於01及800毫米/分鐘之間 進行調整之測試速度，以及連同測試監控軟等體建構而成。此測 量係於使用一含有旋入式插入物及一圓柱體（直徑1〇毫米)之壓 力活塞及一力傳感器下進行，其中Fmax為1什牛頓，直徑=8毫米， 0.5級由10牛頓起，1級由2牛頓至IS〇 von，具有依據dIN 63 201105316 55350-18之製造商測試證明M (Zwick之總力Fmax = 1.45什牛 頓)(所有設備皆來自於德國，Ulm，Zwick股份有限公司），測試機 之訂貨編號為BTC-FR 2.5 TH. D09，力傳感器之訂貨編號為 BTC-LC 0050N. P01，定心裝置之訂貨編號為BO 70000 S06。 於一較佳之實施例中，破裂強度係利用破裂強度測試機

Sotax® ’ 型號 HT100 (瑞士，Allschwil)所測量。Sotax® HT100 可依 據兩種不同之測量原理進行破裂強度之測量：恆定之速度(其中測 試夾鉗以恆定之速度，可於5至200毫米/分鐘之間作調整，作移 動）或恆定之施力（其中測試夾鉗以線性方式增加施力，可於5至 1〇〇牛頓/秒鐘之間作調整）。原則上，此兩種測量之原理皆適合用 於測量根據本發明藥品劑型之破裂強度。較佳者為，破裂強度係 於恆定之速度，較佳於120毫米/分鐘之恆定速度下所測得。 於一較佳之實施例中，如果該劑型被斷裂成至少兩個分離之 碎塊時，藥品劑型被視為是破裂。 於另一較佳之實施例中，如果於測量時所施之力減少所測得 最大施力之25 % (閥值)時，藥品劑型被視為是破裂。例如，如果 於測量時最大之施力為144牛頓時，當所施之力減少至jog牛頓 以下時(=144牛頓之75% ;減少25%)，則該錠劑被視為是破裂。 於各延伸方向上破裂強度之數值則為144牛頓。於一較佳之實施 例中’所&之閥值為30 % ’較佳為35 %，又更佳為4〇 %，最佳 為45%以及尤其為50%。於該等情況之下，劑型必須被視作為是 破裂，雖然該劑型並未斷裂成至少兩個分離之碎塊。例如，已經 於中間產生龜裂但還未斷裂之劑型依據破裂強度之定義必須被視 作為是破裂。因此，依據該定義，於一特定施力下破裂強度試驗 之失敗可说係因為劑型斷裂或任何其他造成施力掉落至上述之閥 值以下之變形，例如破裂、開裂、扯裂、劈裂、裂縫，及類似之 64 201105316 變形等。 根據本發明之藥品劑型所具有之破裂強度至少為300牛頓， 較佳至少為400牛頓，更佳至少為5〇〇牛頓，又更佳至少為mo 牛頓’最佳至少為1000牛頓以及尤其至少為15〇〇牛頓。 根據本發明之藥品劑型於一大範圍之溫度下表現出其機械強 度，除破裂強度(外抗粉碎強度)之外，依選擇還有足夠之硬度、耐 撞性、撞擊彈性、張力強度及/或彈性模數，依選擇亦於低溫之下(例 如低於-24°C之下，低於-4〇。(：之下或於液態氮下)表現，使本發明 之劑型實際上無法以自然咀嚼、於研缽中研磨及搗碎等方式被磨 成粉末。因此，根據本發明之藥品劑型甚至於低溫或非常低之溫 度下仍維持相對較高之破裂強度，例如當劑型於剛開始時被冷凍 低至-25°C之下’低於_4〇。(：之下或甚至於液態氮下以增加其脆性。 根據本發明之藥品劑型呈現出高度之撞擊強度。 例如，藥品劑型之落下撞擊強度較佳大約為落下撞擊強 度係為讓錠劑從50公分之高度掉落在一不銹鋼之鋼板上時所測得 之破裂比，且其定義為{(破裂之錠劑)/(受測試之錠劑)} 100(。/〇)。 較佳者為，根據本發明之藥品劑型具有足夠高之撞擊強度使 得劑型無法以槌子加以粉碎。較佳者為，當使用一支重量為500 公克之槌子以徒手方式施予5下之槌擊，本發明之藥品劑型仍無 法被粉碎。於一較佳之實施例中，本發明之藥品劑型不僅於周圍 環境之溫度下，而且還於+4°C以下（冰箱）’更佳於_33〇c以下(超 低溫冰箱）’最佳於-77°C以下(乾冰)以及尤其於_190〇C以下（液態 氮)呈現出該撞擊強度。 較佳者為，根據本發明之藥品劑型於至少一延伸之方向上， 較佳於延伸方向El上所呈現出之切割抗力至少為75牛頓，更佳 至少為100牛頓，又更佳至少為125牛頓，又更佳至少為14〇牛 65 201105316 頓，最佳至少為150牛頓以及尤其至少為16〇牛頓。較佳者為， 切割試驗係依據DIN EN ISO 604之方法所進行，其中較佳於30 耄米/分鐘之測試速度之下及利用一廣用性厚度為〇 3〇毫米之玻璃 清洗刮刀。 根據本發明藥品劑型之脆度可例如利用Pharmatest PTF-E儀 器(德國，Hainburg)並例如依據歐洲藥典(Ph. Eur.)之規格被加以測 量。較佳者為，根據本發明藥品劑型之脆度至多為〇 5〇%，更佳至 多為0.40% ’又更佳至多為0.30%，還更佳至多為〇2〇0/〇，最佳至 多為0.10%以及尤其至多為〇.05〇/0。 較佳者為，根據本發明藥品劑型含有覆被，較佳為膜衣覆被。 適合使用之覆被材料係習知技藝人士所知曉的。可由購買取得之 適用覆被材料例如有以商標名稱為〇padry®及Eudragit®之商品。 適用材料之範例包含有纖維素酯及纖維素醚，諸如甲基纖維 素(MC)、羥基丙基甲基纖維素(HPmc)、羥基丙基纖維素(HPC)、 羥基乙基纖維素(HEC)、羧基甲基纖維素鈉(Na-CMC)、乙基纖維 素(EC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯(CAP)、鄰苯二甲酸羥基丙基甲 基纖維素自旨(HPMCP);聚（曱基)丙烯酸醋(poly(meth)acrylates)，諸 如甲基丙埽酸胺基燒基醋(aminoalkylmethacrylate)共聚合物、丙埽 酸乙酯與甲基丙缔酸甲酯之共聚合物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸 甲酯之共聚合物、曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚合物；乙 烯聚合物，例如聚乙晞吡咯烷酮、聚鄰苯二甲酸醋酸乙埽酯 (poly vinylacetatephthalate)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚醋酸 乙烯酯(polyvinylacetate);以及天然之薄膜形成劑，諸如蟲膠清漆。 於一特別佳之實施例中，該覆被係水溶性之材質。較佳者為， 該覆被係以聚乙婦醇為主要結構，例如聚乙烯醇-部份經水解，及 可另外再含有聚乙二醇，諸如macrogol 3350 ’及/或色素。 66 201105316 本發明藥品劑型之覆被可增加其儲存安定性。 該覆被可抗拒胃液侵蝕，且其溶解係與釋出環境之pH值呈函 ； 數關係。經由此覆被可確保本發明之藥品劑型通過胃時不被溶 解，並且活性化合物僅於小腸内被釋出。抗拒胃液侵蝕之覆被較 佳被溶解於pH值介於5及7.5之間。用於延緩釋出活性化合物和 用於應用抗拒胃液侵蝕之覆被之相關材料及方法係為習知技藝人 士所知曉’且例如得悉自於"Coated Pharmaceutical dosage forms · Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer K Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers。 除藥理活性化合物(A)及聚合物(C)之外，根據本發明之藥品劑 型還可含有其他之組成份，諸如一般製藥上之賦形劑。 於一較佳之實施例中，本發明之藥品劑型含有至少一天然' 半合成或合成之蠟質(D)，更明確地說，亦被稱之為「組成份(D)」。 較佳之蟻質係為彼等具有軟化溫度至少為50°C，更佳至少為 55。0又更佳至少為6〇。〇最佳至少為65°C以及尤其至少為70oC 之蠘質。 特別佳者有巴西棕櫚蠟及蜂蠟。其中又以巴西棕櫚蠟特別 • 佳。巴西棕櫚蠟係為一天然之蠟質，其得自於巴西棕搁樹之樹葉， 且其所具有之軟化溫度至少為80°C。當另外含有該蠟質組成份 - 時，該蠟質之含量係足夠高可以達到本發明之藥品劑型所要求之 機械特性。 輔助物質(B) ’進一步說，亦被成稱之為「組成份(B)」，其可 被根據本發明之藥品劑型所含有，係為彼等常被使用於固體藥品 劑型之處方中之已知辅助物質。 67 201105316 輔助物質(B)之範例有增塑劑、（其他之)基質材料、抗氧化劑 及類似之物質等。 適用之增塑劑包括有三醋酸甘油酯(triacetin)及聚乙二醇，較 佳低分子量之聚乙二醇(例如macr〇g〇l 6〇〇〇)。 基質材料係為影響活性化合物釋出之辅助物質，較佳為疏水 性或親水性，較佳為親水性之聚合物，極佳為羥基丙基甲基纖維 素，及/或抗氧化劑。較佳含有聚合物，尤佳纖維素醚、纖維素酯 及/或丙缔酸系樹脂作為親水性之基質材料^極佳含有乙基纖維 素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基甲基纖維素、 聚（甲基）丙烯酸及/或其等之衍生物，諸如其等之共聚合物、鹽類、 醯胺類或酯類作為基質材料。 適用之抗乳化劑有抗壞血病酸(asc〇rbic acid)、丁基經基苯甲 醚(bi^lhydroxyanisc^，BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血病酸 鹽、單硫代甘油(m〇n〇thi〇glyCer〇i)、磷酸、維他命c、維他命E 及其等之衍生物、木甲酸松柏酿(c〇niferyl benz〇ate)、去甲二氫癒 創木酸〇iordihydroguajaretic acid)、（gallus acid esters)、亞硫酸氫 鈉，尤佳丁基羥基甲苯或丁基羥基苯曱醚及α_生育醇 (a-t〇copher〇l)。抗氧化劑較佳被使用之用量相對於藥品劑型總重 量為0.01至10個重量百分比，較佳為〇 〇3至5個重量百分比。 於一較佳之實施例中，根據本發明之藥品劑型含有檸檬酸， 或其於生理上可被接受之鹽類。 於下表中總結根據本發明之藥品劑型較佳之組成物&至Χ4 : 68 201105316 重量百分比 Χι X, γ 組成份(Α) 26.5±25 26.5±50 26.5±1^ λ4 K C丄1勹 聚亞婉•基氧化物(例 如 ΡΕΟ) 46.5±25 46.5±17 46.5±12 46.5±10 纖維素酯或謎(例如 HPMC) 14±7 14±5 14±2.5 144-0 S 增塑劑(例如PEG> 抗氧化劑(例如α· 12.5±10 12.5±7 12.5±5 12.5±3 生育醇） 0.125±0.12 〇.125±0.1 -------- 0.125±0.05 0.125±0.03 根據本發明之藥品劑型係經熱熔擠出，亦即以熱成型之方式 藉助於擠出機製造而成’較佳擠出物沒有任何可被觀察到因鱗 而產生變色之情形。 為研究因熱成型而造成變色之程度，在還未添加賦予顏色之 組成份下，諸如添加-著色之色素或―本質上經著色之組成份(例 如·生育醇)下，先測定根據本發明藥品劑型起始組成份混合物之 顏色。然後將此組成物依據本發明之方法進行熱成型，其中所有 製程步驟，包括冷卻擠出物在内，皆在惰性氣體下進行^為與前 者做比較，利用相同之製程，但卻未在惰性氣體下，製造出相同 之組成物。測定依據本發明之方法由起始組成物製成之藥品劑型 足顏色以及測定為比較而製造之藥品劑型之顏色。此測定係藉助 ^"Munsell Book of Color" from Munsell Color Company Baltimore, Maryland，USA, 1966 edition該手冊之方法所進行。如果由依據本 發明熱成型之藥品劑型之顏色具有一鑑別號碼為N9 5之顏色，但 至多具有一鑑別號碼為5Y 9/1之顏色時，則該熱成型之結果被分 級在「沒有產生變色」之類別中。但是如果依據Munseli Book of Color之方法所測定時藥品劑型具有一鑑別號碼為5γ 9/2或更大 之鑑別號碼之顏色，則該熱成型之結果被分級在「有產生變色」 之類別中。 一般而言，熱熔擠出法包含有下列之步驟： 69 201105316 i) 將組成份(A)、（C) ’可依選擇(B)及/或(d)加以混合， ϋ)將形成之混合物於擠出機中加熱至少高達至組成份(C)之 軟化溫度’並施力將經過加熱之混合物經由擠出機之出 口擠出， iii) 將仍具有塑性之擠出物分割成小片段，並將其塑造成藥品 劑型或 iv) 將經過冷卻或依選擇重新被加熱之經分割成小片段之擠 出物塑造成藥品劑型。 依據製程步驟i)之組成份之混合亦可於擠出機中進行。 組成份(A)、（C) ’可依選擇(B)及/或(D)亦可於習知技藝人士知 曉之混合機中加以混合。混合機例如可為滾筒式混合機、震盪式 混合機、剪力式混合機或強制式混合機。 在進行剩餘組成份之混合前，組成份及/或根據本發明 較佳被添加一種抗氧化劑。此步驟可以混合兩種組成份，組成份(c) 及抗氧化劑之方式進行，其中較佳將抗氧化劑溶解或懸浮於一高 度揮發之溶劑中，並將此溶液或懸浮液與組成份(c)及可依選擇存 在之組成份(D)均勻地混合，然後以乾燥之方式，較佳於一惰性氣 體之下，將溶劑移除。 將該較佳被熔化之混合物，其已於擠出機中被至少加熱至高 達組成份(C)之軟化溫度，從擠出機通過一具有至少一個鑽孔之模 具擠出。 根據本發明之方法需要使用適當之擠出機，較佳使用螺桿式 擠出機。其中尤佳者為配備兩支螺桿之螺桿式擠出機(雙軸螺桿摻 出機）。 本發明之另一面向關係到製造經熱熔擠出之藥品劑型之方 法，該藥品劑型較佳如上文所定義，以控制之方式釋出如上定義 201105316 之藥理活性成份(A)，其被埋置於包含如上文定義之聚合物(c)之基 質中，此劑型具有-橢圓形之形狀，其包含—縱向之延伸方向、 -一與該縱向之延伸方向互成直角之橫向延伸方向、一正面、一對 :立之背面、以及-介於所述之正面與背面之間之周圍邊緣，該方 法包含下列之步驟： (a) 以熱溶方式將一物質團塊(mass)，其包含 -藥理活性成份(A)及 -聚合物(C)， 從-橢_之模具憎出，因此制—具有橢圓形橫切面之擠出 物； (b) 將所述之擠出物切割成小片段(較佳於大體上和擠出方向互成直角 之平面上）’其等具有兩個對立之橢圓形切面； (c) 將所述之小片段以一方式置入包含上沖模及下沖模之打錠工具 中’使得該等對立之橢圓形切面分別與所述之上沖模及下沖模相面 對； (d) 將該等小片段壓塑成劑型；及 (e) 可依選擇塗被一膜衣覆被。 擠出之步驟較佳如是進行，使得線形物因擠出而造成之膨脹不超 過50 % ’亦即當使用一模具，其具有直徑例如為6毫米之鑽孔時，所 擠出之線形物應該具有之直徑不超過9毫米。更佳者為，該線形物之 膨脹不超過40 %，又更佳不超過35 %，最佳不超過30 %以及尤其不 超過25 %。於本發明意外地發現到如果於擠壓機中被擠出之物質暴露 於一超過某種界限之機械應力時，線形物會出現明顯膨脹而因此造成 擠出線形物之特性出現不想要之無規則性，尤其是在其機械特性方面。 較佳者為，擠出步驟係在無水’亦即沒有添加水之情況下進行。 然而’微量之水(例如因大氣之濕度所造成)是可以存在的。 71 201105316 擠出機較佳包含至少兩種溫度之區域，於第一個區域中所進行之 工作係將齡物衫加齡紐喊份(c)之魏溫度，额域位在於 一給料區域及可依選擇混合區域之下游位置。混合物之產出較佳從2 〇 公斤至8.0公斤/小時。 、當混合物被至少加熱至高達組成份(c)之軟化溫度之後，該熔化後 之混合物在螺桿之_助下被輸送，進__步被均質化，被壓縮或壓緊， 使得就在從擠出機之模具出現之前，該混合物呈現最低之壓力為5 巴較佳至少為7.5巴，更佳至少為1〇巴，又更佳至少為12 5巴還 更佳至少為15巴，最佳至少為17.5巴以及尤其至少為20巴，且以一 條知出線形物或數條線形物之形式通過模具被擠&，其端視該模具上 所具有之鑽孔數目而定。 八 於一較佳之實施例中，該模具頂部之壓力介於25至85巴之範圍 内。該模具頂部之|力還可經由模具幾何形狀、溫度雜曲線及擦出 之速度進行調整。 根據本發明所使用擠出機之機殼可被加熱或冷卻。相應之溫度控 制，亦即加熱或冷卻，被如是之安排，使得該待擠出之混合物呈現出 至少一相應於組成份(C)軟化溫度之平均溫度(產物溫度），且不升高超 過-可能會輯該待加工之藥理活性化合物(A)之溫度。較佳者為，將 該待擠出混合物之溫度調整至18〇〇c以下，較佳至15〇〇c以下，但至 少至組成份(C)之軟化溫度。通常擠出之溫度為 120oC 及 130oC。 於一較佳之實施例中’擠出機之轉矩介於25至55牛頓•公尺之範 園内。擠出機之轉矩還可經由模具幾何形狀、溫度分佈曲線及擠出之 速度進行調整。 於根據本發明之方法步驟⑻中，一物質團塊以熱溶之方式經由一 橢圓形之模具被擠出，目此制—_橫切面之擠出物。於根據本發 明义方法步尋)巾’將由步驟⑻取得顺言之擠出物切誠具有兩個 72 201105316 對立橢圓形切面之小片段。 因此，模具幾何形狀預先決定擠出物之橫切面以及小片段之橫切 面，其中此兩者之橫切面皆為橢圓形，較佳大體上是相同的。 該橢圓形之橫切面較佳具有一最大縱長上之延伸為21毫米，以及 一最大橫向上之延伸為10毫米。 於一較佳之實施例中，該橢圓形模具最大縱長上之延伸與最大橫 向上之延伸之相對比例至少為1.5 :丨，更佳至少為2.0 : 1，又更佳至 少為2.2 :卜還更佳至少為2.3 :卜最佳至少為2.4 : 1以及尤其至少 為 2.5 : 1 。 气佳之橢圓形模f有下歹j縱長上之延伸及橫向上之延伸 [毫米] Αι A2 A3 A4 a5 八6 a7 ' '***1 土 Afi 縱長上 16.5±4 16.5±2 15±2 15±1 15±0.5 18±2 18士1 18±〇.s 橫向上 6±2 6±1.5 5±2 5±1 5±0.5 7±2 7±1 7±0.5 較佳者為’該橢圓形之模具有橢圓形或矩形之形狀，較佳具有圓 形邊緣之矩形，例如〇、〇或〇。 較佳者為，該模具之尺寸比最終橢圓形劑型之相應尺寸小約2毫 米。 於擠出溶融之混合物及依選擇進行冷卻擠出之線形物或擠出之線 形物束之後，較佳將該等擠出物分割成小片段。分割成小片段之步驟 較佳以利用旋轉式切刀或迴旋式切刀、喷射式水刀、線絲、刀片、I 藉助於雷射刀將擠出物切割之方式進行。 一 分割成小片段’例如切割，產生長度與重量明確界定之小片段， ^等具有兩個對立之橢圓形切面和一外表層(圓柱體表層）。通常，因為 ，了，型較佳由—單—個小片段所形成，每單―小片段已含有所需劑 量（藥理制域份⑷並含有所冑肖量之聚合物(c)和依麵存在之 他亦預計被包含在最終劑型中之賦形劑。 、 73 201105316 於較佳之實施例中，分割成小片段係於大體上和擠出方向互成 直角之平面上進行。然而，分割成小片段之平面亦可例如包括一與擠 出方向所成某種角度劾。分割成小片段，例如切割，產生尺寸上明 確界定之小片段，尤其是體積和表面積明確界定之小片段。表面積係 為兩個對立之橢圓形切面面積與外表層（圓柱體表層）之面積之總和。 於-較佳之實施例中，由步驟(b)所取得到小片段之總表面積中至 少有50%，更佳至少有55%，又更佳至少有㈣，還更佳至少有65%， 最佳至少有70%以及尤其至少有75%係由_對立之切面所形成。 於-較佳之實施例中，該小片段(擠出物)之兩個切面之面積s與其 外表層(圓柱體表層)之面積相對比例至少為〇a、〇 2、〇 3、〇 4或〇 5 . 更佳至少為0.6、0.7、0.8、0.9或丨.0 ;又更佳至少為u、丨/、i 3、’ 1.4或1.5 ;還更佳至少為L6、1>7、i 8、1 9或2 〇 ;最佳至 ^、 U、2.3、2.4或2.5 ;以及尤其至少為2.6、2 7、2 8、2 9或3 〇。·於 另一較佳之實施例中，該小片段(擠出物)之兩個切面之面積s與其外表 層(圓柱體表層)之面積相對比例至少為31、3 2、3 3、3.4或3 5 .更 佳至少為3.6、3.7、3.8、3.9或4.0 ;又更佳至少為4卜4 2、4 3、4 4 或4.5 ;還更佳至少為4.6、4.7、4 8、4 9或5 〇 ;最佳至少為$」、$ 2、 5.3、5.4或5.5;以及尤其至少為56、57、58、59或6〇。 習知技藝人士理解：擠出物質團塊之組成 χ 播出線形物分刻成,μ段而產生之小片段之長度決==== 依，擇被塗被之覆被)讀重量、該刪之藥物含量及其釋出曲線圖。 立在該小片段兩鱗立之切面，其基本上將被 =:為蝴型之正狀飾，以趙小片段之外錢(_體表層）， 其基本上將截餅為細型之卵邊緣，不同之釋㈣性上。 情性氣體不需於賴_ _成小片段之擠祕 後儲存或根據本發明之藥品劑型之最後塑形上。 〆 201105316 經分割成小片段之擠出物可以—般相之方法製成小藥 塑成錠劑以賦予賴品_最終之做。然而，亦可以研擠出 形物分割成小片段，而是藉由將日驗，於其等之外套筒上含有對立 (凹處’做反向旋轉崎其等錢成最終之雜，較佳為—錠劑，然 後將此等以一般常用之方法分割成小片段。 …、 如果依選擇齡触小卩段之㈣物沒衫即_奴最終之形 狀’而是被冷卻儲鱗’於經過儲存之鶴該要提供惰性氣體予該擠 出物，較佳提供氮好該擠錢，並且賴於加熱鱗存之擠出物期 間維持惰性氣體之供應，直到擠出物被塑化及被明確塑形產生藥品劑 型為止。 1 擠出機中施加於至少經塑化之混合物上之力經由控制擠出機輸送 裝置之旋轉速度和其幾何形狀，以及經由調整出口之尺寸等方式如是 之》»周整，使知擦出經塑化之混合物所需之壓力被形成於擠出機中，較 佳直接於擠出之前。針對於每種特殊組成產生抗粉碎強度至少為3〇〇 牛頓，較佳至少為400牛頓，更佳至少為5〇〇牛頓之藥品劑型所需要 之擠出參數可利用簡單之預試驗加以建立。 例如，熱熔擠出可於利用一型號為]Viicro 27 GL 40 D之雙螺桿擠 出機(德國，紐儉堡，Leistritz) ’螺桿直徑為27毫米，下進行。可使用 具有偏心端點之螺桿。可使用可加熱之模具。整個擠出之過程應該在 氮氣之下進行。擠出之參數可被調整例如至下列之數值：螺桿旋轉速 度·· lOOUpm ;給料速度：4公斤/小時；產物溫度：〗25°C ;及外罩溫 度：120 0C。 或者，熱熔擠出可於利用一行星齒輪擠出機下進行。行星齒輪擠 出機係已知之擠出機且於手冊「11〇11{11)1^11<1611艮111^81〇任-Extrusionstechnik I (1989) "Grundlagen" in Chapter 1.2 "Klassifizierung von Extrudem"，pages 4 to 6」中有詳細之說明。適用之行星齒輪擠出機 75 201105316 例如有型號為BCG 10之擠域(德目，Elmige·，LBB BQhle)，其具 有四支行星心軸及-擠出模具。適用之秤重給料3 〇公斤/小時。擠 出例如可於28.6rpm之旋轉速度及產物溫度大約為歡下進行。 尤其重要者是根據本發明藥品劑型之塑造成型。於使混合物硬化 時利用加熱及施力之方式或於一後續之步驟中可提供藥品劑型最終之 形狀。於1%種情’含有所有組成份之混合物較佳於被塑化之狀態 下，亦即較佳者是，本發明劑型之塑造成型係於至少在超過組成份(c) 軟化溫度以上之溫度下進行。 塑造成型可例如於使用包含有適當形狀之模具及壓模(沖模)之打 錠機下進行。 於一較佳之實施例中，該壓模係為H_形壓模，其使本發明藥品劑 型之橫切面具有字母Η之形狀。 於另一較佳之實施例中，該壓模係為一般常見之橢圓形壓模，其 產生雙面凸出且具有周圍邊緣之橢圓形錠劑。 製備根據本發明藥品劑型之方法較佳是連續進行的。較佳者為， 該方法涉及擠出一包含組成份(Α)及(C)之均句混合物。此方法尤其有 利’如果所得到之中間產物，例如由擠出所取得之線形物，呈現出均 一之特性時。尤其想要之特性有均一之密度、活性化合物均一之分佈、 均一之機械特性、均一之多孔性、均一之表面外觀等。唯有在該等情 況下，藥理特性之均一性，諸如釋出曲線圖之穩定性，纔可以被確保， 且棄置量纔可以保持在低量。於本發明意外發現：利用雙螺桿擠出機 及行星齒輪擠出機可以獲得以上之特性，其中尤其又以雙螺桿擠出機 較佳。 於本發明意外發現：根據本發明之方法克服光學上之缺陷及、纟士構 上之弱點，其在經熱熔擠出之錠劑上被觀察到，且該錠劑係由具有圓 形橫切面之圓柱體擠出線形物經Η-形壓模壓塑而成。 76 201105316 於本發明意外發現.所產生具有根據本發明糖圆形橫切面之擠出 物能夠更完全賴打社賴充滿，耻驗峨察狀問題。 此外，於本發明發現：當使用橢圓形之模具時，擠出即可進行很 順利’不需做參數上之修改。使用_形之㈣模具可產生較低之溶 化溫度及較低之㈣。此表示為—更加賴聚合物之方法。 因此’如果物賴塊以熱熔方式經由橢_之模具擠出時，則製 成「標準」（雙面凸出)之_形鍵劑及H_形錠劑可產生較優之品質。 由橢圓形擠出物製成之錠劑具有至少可比較或更高之抗粉碎強度(破 裂強度），該變形之H-形劑型顯示明顯較少之缺陷。 再者’於本發明意外發現：由橢卿擠出物塑造成之錠劑，相較 於源自於具有圓雜切面之圓㈣擠錢之錠劑，具有增速之溶離速 度。 總之’如果擠出物被塑造成橢卿之錠劑時’則通過橢圓形模具 之擠出是有_。尤其，_ H_频劑—般之可以被克服。 本發明之另-面向關侧—經鋪^出之藥品劑型，其由上述之 方法所製得。 本發明（另-面向關係到一封裝物，其含有根據本發明之藥品劑 型及除氧劑。it當之封裝恤有泡罩封裝及紐，諸如玻璃瓶或由孰 塑性聚合物所製成之瓶器。

^習知技藝人士知曉除氧劑及其於藥品封裝上之應用。於一較佳之 實施例中，除氧_由下狀崎巾所選出，該組群由下列者所組成： 金屬催化可氧化之有絲合物及抗氧蝴。於本發明意外發現：如果 將封裝物内錢巾之含氧量轉在低量時，則可增加本發明藥品劑型 之儲存安定性。封裝本發明藥品趣之方法及適#除氧劑之應用係為 習知技藝人士所知曉。有關於此方面，可例如參考D.A. Dean， Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1st ed. ； F.A 77 201105316

Paine et al., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1st ed.;及 O.G. Piringer et al.，Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2nd ed ° 根據本發明之藥品劑型適用於避免各種不同之濫用，尤其是 -偶然性濫用(例如非意圖）； -娛樂性濫用；及 -有經驗性之藥物濫用。 本發明之另一面向關係到類鴉片藥物之用途，其用於製造如上所 述之藥品劑型以治療疼痛。 本發明之另一面向關係到如上所述之藥品劑型之用途，其用於避 免或阻止該劑型中所含有之藥理活性化合物(A)被濫用。 本發明之另一面向關係到如上所述之藥品劑型之用途，其用於避 免或阻止該劑型中所含有之藥理活性化合物(A)非意圖之劑量過量。 於此方面’本發明亦關係到如上所述之藥理活性化合物(A)及/或如 上所述之合成或天然之聚合物(c)之用途，其用於製造根據本發明之藥 品劑型以預防及/或治療疾病，藉此防止藥理活性化合物(A)之劑量過 量’尤其是因藥品劑型經機械性作用被粉碎。 此外，本發明關係到預防及/或治療疾病之方法，其包含施予根據 本發明之藥品劑型，藉此防止藥理活性化合物(A)之劑量過量，尤其是 因藥品劑型經機械性作用被粉碎。較佳者為，該機械性作用係由下列 之組群中所選出，該組群由下列者所組成：p且嚼、於研蛛中研磨、搗 碎、及使用將一般之藥品劑型磨成粉末之設備。 以下將藉由實施例對本發明進行說明。該等說明僅作為範例且不 會對本發明之整體概念和範圍造成限制。 實施例1 : 針對於尺寸測量值為5*15毫米及7*18毫米之橢圓形擠出模具進 78 201105316 行研究

實施例1每錠[毫弟.1 賦形劑 174.72 他噴他多氫氣酸鹽 166.83 聚氧化乙烯7000000 63.00 羥基丙基甲基纖維素100000 mpa*s~ 45.00 聚乙二醇 6000 (Macrogol 6000) 0.45 α-生育醇 — 450.00 該粉末混合物係下列各附屬實施例之基本組成： 附屬實施例 說明 — 擠出物6毫米圚形模具 擠出物5x15毫米橢圓形模具___ 一鍵劑7x17毫米糖圓形源自「圓形」擠出你 _錠劑7x17毫米H9-形源自 錠劑7x17毫米橢圓形源自「橢圆形 錠劑7x17毫米H9-形源自 所研究之各項附屬實施例可針對擠出模, 較0 實施例2 : 製備一粉3 U昆合物。其組成顯示於下表中： 實施例2 每錠丨毫克1 賦形劑 291.2 他噴他多氫氯酸鹽 ~ 41.6 245.0 聚氧化乙烯7000000 35.0 98.0 羥基丙基甲基纖維素100000 mPa*s 14^0^ 65.1 聚乙二醇6000 9.3^〜 0.7 α-生育醇 0.1 ^^ 700.0 . —----1 該粉末混合物係下列各附屬實施例之基本組成： 79 201105316 說明 2-3 較。 歹可針對擠出模具對鍵劑#性之景)響進行比 製造方法 a) 擠出 3.5么^係^助微型雙螺桿擠出機上進行，其產出減至 時。個別加溫區域之溫度被調整至％ %至13$ %之數值。 b) 切割 ^iChfCC25〇^W 5 』嗎徒手使聽包切片機。徒手_造讀出物之品質非常 不佳，包括’但不紐於’更多表面之殘缺。 錠劑成型 7*17亳米H9格式之錠劑係於K〇rsch® ΕΚ0上製作成型。所有其 他之錠劑則於Kilian® S250上製作成型。 、 分析方法 a)尺寸 尺寸係使用手動測量儀器所測得。 b)抗粉碎強度 抗粉碎強度係於一附有平肘板之Sotax®HT100上所測得。鍵劑之 走向為縱長方向。 201105316 C)溶離 溶離之測量係依據歐洲藥典2.93於附有鉛錘之轉槳装置中在旋 轉速度5〇 rpm及37 °C下於模擬之小腸液毫升，pH 6 6，迎史仏 + NaOH)中進行。每個樣本進行ό次測量(n=6)。釋出情形係以紫外光 光譜分析法於271 nm下所監測。 結果 a)擠出-實施例1 擠出可在播任何意想不到之問題下進行。因為使用完全相同之擠 出機設定，所以可做明顯之觀察〇 擠出模具 6毫米（圓形） 5x15毫米f減同丑；η 熔化溫度「°c] 119 91 _粉末消耗量Γ%] 68 68 SSi力[巴1 79 75 以上所tf之數據顯示出通過圓形模具之擠出物之熔化溫度明顯高 於由橢圓賴具所產生之擠㈣之溶化溫度。因為剌物之外觀從目 ，上皆相同’使用橢圓形之模具產生較低之溶化溫度，因此對材料之 而要比較彡、。於細賴具所觀察狀背壓祕_模具所觀察到之 背壓至少更低。 a)擠出-實施例2 擠出可在無任何意想不狀問題下進行。因為使用完全相同之擠 以可做明顯之觀察 擠出模具 熔化溫彦PC1 7毫米（圓形） 128 Μ消耗量丨％1 」落化壓力rej 67_ 74 7x18毫米（械圓形） 90 _ 67~ 59 *以上所示之雜再次齡㈣賴具之㈣物之齡溫度明 顯阿於由橢圓形模具所產生之擠出物之熔化溫度。因麟形物之外觀 1目，上^相同’使用橢圓形之模具產生較低之熔化溫度，因此對材 料疋而要比較少。於橢圓賴具所絲狀背壓比於_模具所觀察 201105316 到之背壓低大約20%。 b)錠劑成型：尺寸，外觀，及抗粉碎強度 橢圓形雙面凸出之錠劑: 實施例1 1-3 1-5 擠出模具 6毫米圓形 5+15毫米橢圓形 外觀(％含有肚臍結構，n=50) 22 0 長度[毫米](平均值，最小值-最大 值，n=10) 16.28(16.22-16.35) 16.76(16.73-16.81) 宽度[毫米](平均值，最小值-最大 值，n=10) 6.99 (6.98 - 7.00) 6.94(6.91-6.95) 厚度[毫米](平均值，最小值-最大 值，n=10) 4.82 (4.79 - 4.84) 4.73(4.66-4.95) 抗粉碎強度[牛頓](平均值，n=5〇)， 範圍規定於括號之中 931 (474->1〇〇〇) 978 (405->1000) 因為抗粉碎試驗係於儀器範圍之上限值所進行，所以其平均值僅係作 為參考之用。 上述之結果顯示附屬實施例1_5優於附屬實施例ι_3〇於後者中， 22之__示具有轉之結構，相對於在前者巾無肚臍結構之存 在。此項魏意味著錠酿塑造得更佳，並且由長度之測量所支持： 附屬實補W餅模塑造得更加完全，其產生錢_更長之鍵劑。 附屬實施例i·5之絲碎錢雛_高些。兩批卿之鋪在外觀 上是類似的。 橢圓，H-形錠劑: 1-4 範例 1-6 6毫米圓形 0 (n=46) 5»15毫米橢圓形 0 Γη=4^^ 長度[毫米](平均值，最小值-最大值

4.13(4.05-4.18^ 542 (249- >!〇〇〇) 51〇(294->麵) 4.01 (3.91 -4.12) 擠出模具 外觀（°/。含有肚臍結構，n=50) 寬度[毫米](平均值，最小值-最大值，n=】m 厚度[毫米](平均值，最小值-最大值 抗粉碎強度[牛頓](平均值，n=50)，範園規 定於括號之中 因為抗粉碎試驗係賴H細之上限騎進行，所以其平均值僅係作 為參考之用。 82 201105316 、主不於上表中之結果顯示出附屬實施例丨_6優於附屬實施例丨-4。 雖然於該二者之批次+皆沒有含肚雜構之細，然祕屬實施例^ 被塑造得更加準確。此又再度為從長制量得到之結論：附屬實施例 1-6被沖㈣鱗更加完全，其產生長度麵更長之鍾。即使無法在 抗粉碎強度上顯示出優越性，於此試驗後錠劑之照片示意著附屬實施 例1_6之優點。附屬實施例丨_4之大多數錠劑在先前H_形沖模被撕開 所造成之低凹處之切面上顯示特有之小洞，附屬實施例丨_6僅有一顆 錠劑顯示一個小洞，且位在於低凹區域之外面。此項發現指出附屬實 施例1-6本身之強度已經增加。 橢圓形雙面凸出之鍅豳丨: 實施ϊΰ 2-3 ^6 ' 擠出模具 7毫米圓形 7*18毫米橢圓形 外觀（％含有肚臍結構，n=50) 0 6 長度[毫米](平均值，最小值·最大值， n=10) 20.26(20.24-20.27) 20.67(20.57-20.84)— 寬度[毫米](平均值，最小值-最大值， n=10) 9.00 (8.98 - 9.03) 8.95 (8.91 - 9.01) 厚度[毫米](平均值，最小值·最大值， n=l〇) 5.38 (5.36 - 5.42) 5.31 (5.13-5.46) 抗粉碎強度[牛頓](平均值，n=50)，範 圍規定於括號之中 1000 (998->1000) 942 (483->1〇〇〇) (n=49) 因為抗粉碎試驗係於儀器範圍之上限值所進行，所以其平均值僅係作 為參考之用。 以上之數據指出附屬實施例2-6具有較多之肚臍。此可能為徒手 切割之產品且不應該被高估。由長度之測量再次顯示橢圓形之擠出物 更完全地充滿在沖模之中，如上文中所述。抗粉碎強度相當類似，但 僅於附屬實施例2-6被測量到數值低於大約1〇〇〇牛頓以下且其可能與 外觀之缺陷有關。錠劑於該試驗後之外觀相當類似。 橢圓，H-形錠劑： 83 201105316 實施例2 2-4 2-7 擠出模具 7毫米圓形 7*18毫米橢圓形 外觀（％含有肚臍結構，n=5〇) 2 34 長度[毫米](平均值，最小值-最大 值，n=l〇) 20.33(20.29-20.38) 20.68(20.52-20.84) 寬度[毫米](平均值，最小值-最大 值，n=l〇) 9.01 (8.99-9.02) 8.99(8.96-9.02) 厚度[毫米](平均值，最小值-最大 值，n=l〇) 4.32(4.29-4.34) 4.30(4.21 -4.39) 抗粉碎強度[牛頓](平均值，n=50)， 範圍規定於括號之中 292 (211 -444) (n=47) 479 (267->!〇〇〇) 因為抗粉碎試驗係於儀器範圍之上限值所進行，所以其平均值僅係作 為參考之用。 由上表中可見，附屬實施例2-7具有較多光學上之缺陷且再次顯 示橢圓形之擠出物更完全地充滿打錠之沖模。附屬實施例2_7之抗粉 碎強度比由圓形擠出物所製成鍵劑之強度南出大約60 %。鍵劑於試驗 後之相片再次顯示橢圓形擠出物之優點。 橢圓，H-形錠劑： 實施例2 2-5 2-8 擠出模具 7毫米圓形 7*18毫米橢圓形 外觀（％含有肚臍結構，n=50) 44 52 長度[毫米](平均值，最小值-最大值， n=10) 21.79(21.70-21.87) 22.04(21.97-22.12) 寬度[毫米](平均值，最小值-最大值， n=10) 8.62 (8.60 - 8.65) 8.61 (8.60-8.61) 厚度[毫米](平均值，最小值-最大值， n=10) 4.23 (4.20-4.25) 4.24(4.13-4.34) 抗粉碎強度[牛頓](平均值，n=50)，範 圍規定於括號之中 353 (215->!〇〇〇) 550 (249->!〇〇〇) 因為抗粉碎試驗係於儀器範圍之上限值所進行，所以其平均值僅 係作為參考之用。 於H0-形之錠劑和H1-形之錠劑之間實際上並無定量上之差異 84 201105316 性。顯示有肚臍之錠劑量於附屬實施例2-5及2-8之間比其之前更加類 似。然而，此不應被高估，因為徒手切割之擠出物品質上較不精確。 圖六至圖十顯示體外溶離試驗之結果。 圖六：被塑造成7*17毫米’橢圓形錠劑之實施例1之溶離曲線圖，平 均值，n=3 圖七：被塑造成7*17毫米，H9-形錠劑之實施例1之溶離曲線圖，平 均值，n=3 圖八：被塑造成9*21毫米’橢圓形鍵劑之實施例2之溶離曲線圖，平 均值，n=3 圖九：被塑造成9*21毫米，H0-形錠劑之實施例2之溶離曲線圖，平 均值，n=3 圖十：被塑造成8.6*22.6毫米，HI-形錠劑之實施例2之溶離曲線圖， 平均值，n=3 所有被製造之錠劑溶離曲線圖顯示由橢圓形擠出物塑造之橢圓形 錠，相較於由圓柱體擠出物所塑造之橢圓形錠劑，呈現加速之情形， 且其與錠劑之格式無關。 圖十一及圖十二以圖示說明溶離加速之程度。藉由使用橢圓形之 擠出模具，非H-形之橢圓形錠劑之溶離達到加速之結果，其與使用由 從圓柱體模具製成之擠蝴職成之闕細轉之結果相同。 圖十一：實施例1之溶離：由圓形擠出物製成之H9形錠劑與由橢圓形 擠出物製成之橢圓形錠劑之溶離比較，平均值，n=3 圖十一.實施例2之溶離：由圓形擠出物製成之H〇_形錠劑與由橢圓 形擠出物製成之橢圓形錠劑之溶離比較，平均值，n=3 ，從/合離之數據可明顯看出，由橢圓形擠出物製成之橢圓形錠劑之 洛離’相較雜自圓柱體擠出物之橢圓形錠劑，有速度增加之現象。 此種加n某種程度，其使得(―般常見)雙舶人之麵形鍵劑達到 85 201105316 足夠迅速之溶離成為可能 橢圓形錠劑。 亦即，就溶離速率而言，無需提供H-形之 、此項發現係非預期的’其指出擠出物内某些結構上之改變與所選 擇讀出模具有關，或暗指擠祕本身轉距之變化。 此外，如果要麟出物塑造成_形之·時形模且 所進行之擠妓財_。魏鱗触之额巾，於㈣求之破壞 力下並未出現破裂之情形。光學上之缺陷（「肚臍」）可被減少，甚至完 全被消除。歧偏離之絲反應指_錄忖在-些轉上之變化。 實施例3 : 製備一粉i t混合物。其組成顯示於下矣由. 實施例3 每錠【毫克1 賦形劑 [%] 40.0 曲馬多氫氣酸鹽 18 60 122.1 聚氧化乙烯7000000 ' 56.80 21.5 羥基丙基甲基纖維素100000 mPa*s 10.00 29.2 聚乙二醇6000 13.56 一0.4 α-生育醇 0.20 1.8 無水檸檬酸 0.84 215.0 ^粉末混合物係下列附屬實施例之基忐: 附屬實施例 說明 _ 3-1 橢圓形之小片段 3-2 橢圓形之小片段，經兩次對摺，然後被 製成錠劑 ^ 與實施例2相似，擠出係於使用一7 x 18毫米橢圓形之模具下所 進行。於附屬實施例3-1中，在無進一步之修改下進行未經加工之擠 出小片段之研究。於附屬實施例3-2中，未經加工之擠出小片段被對 摺兩次，然後被壓塑成直徑為9毫米且曲率半徑為7.2毫米之錠劑。 曲馬多氫氯酸鹽之溶離曲線圖係仿照實施例2之方法所制怨。甘 結果顯示於圖十三中。 ' 86 201105316 【圖式簡單說明】

，圖1、根據本發明藥品劑型之-較佳實施例之圖示。圖- A 係為側视圖’且圖Βι至β3係為另外—具有* _圓形之劑型橫切 面之上视圖。 圖二係以圖示之方式解說一般製造橢圓形經熱熔擠出之具有 破裂強度if強之藥品劑型。圖二Α顯示擠出物與具圓形橫切面之 擠出線形物之分割，_二8顯示利用裝備有上沖模與下沖模之打 鍵工具由擠出物將藥品劑型塑造成型，及圖二C顯示所生成之劑 型’圖二C1為側視圖及圖二C2為橫切面之上視圖。 圖三係以圖示之方式解說以新發明之方式製造橢圓形經熱熔 擠出之具有破裂強度增強之藥品劑型。圖三A顯示擠出物與具橢 圓形橫切面之擠出線形物之分割，圖三B顯示利用裝備有上沖模 與下沖模之打錠工具由擠出物將藥品劑型塑造成型，及圖三C顯 示所生成之劑型，圖三C1為側視圖及圖三C2為橫切面之上視圖。 圖四係以圖示之方式解說根據本發明藥品劑型之一較佳實施 例，其在對立之兩面上具有兩個凹陷。圖四A圖示說明上視圖及 側視圖，其亦顯示出環繞該等凹陷之曲度。圖四B圖示說明上視 圖及側視圖，其亦顯示出相對於劑型本體之擠出方向。 圖五顯示三度空間太赫茲(terahertz)測量之結果。圖五A顯示 太赫茲脈衝成像測量之結果(擠出線形物之橫切面影像）。圖五B 顯示太赫茲脈衝成像測量之結果(擠出線形物之縱切面影像）。 圖六顯示實施例1被製成一 7*17毫米之橢圓形狀键劑之溶離 曲線圖。 圖七顯示實施例1被製成一 7*17毫米之H9形狀錠劑之溶離 曲線圖。 圖八顯示實施例2被製成一 9*21毫米之橢圓形狀錠劑之溶離 87 201105316 曲線圖。 圖九顯示實施例2被製成一 9*21毫米之H0形狀錠劑之溶離 曲線圖。 圖十顯示實施例2被製成一 8.6*22.6毫米之H1形狀錠劑之溶 離曲線圖。 圖十一顯示實施例1之溶離：由圓形擠出物製成之H9形錠劑 與由橢圓形摘·出物製成之橢圓形錠劑之比較。 圖十二顯示實施例2之溶離：由圓形擠出物製成之H0形錠劑 與由橢圓形擠出物製成之橢圓形錠劑之比較。 圖十三顯示實施例3之溶離：橢圓形之粗擠出物與由先前已 經被對摺過兩次之擠出物製成之錠劑之比較。 【主要元件符號說明】 1 藥品劑型 2a 正面 2b 背面 3 周圍邊緣 4 平面 5 縱向延伸方向 6 橫向延伸方向 7 擠出之線形物 8 圓柱體之擠出物 9 水平線 10 小點 11a 上沖模 lib 下沖模 12 裸核 88 201105316 13 凹陷 14 圓周 89

Claims (1)

1. 201105316 七、申請專利範圍： L 一種經熱熔擠出之藥品劑型，其以控制之方式釋出一藥理上活性 成份(A)，其被埋置於一包含聚合物(c)之基質中，該劑型具有橢圓 形狀，其包含一縱向之延伸方向、一與該縱向延伸方向互成直角 <橫向延伸方向、一正面、一對立之背面及介於所述之正面及背 面間之周圍邊緣； 其中 -該藥品劑型之裸核具有一因熱熔擠出所造成於外形上之走向，其 大體上與該劑型之縱向延伸方向成直角；及/或 -該藥理活性成份(A)由該正面及該對立之背面每單位面積之釋出比 由該周圍邊緣之釋出還要更迅速。 2. 根據巾請專利範邮丨項之綱，其巾制舰擠崎造成於外 形上之走向大體上與該劑型之橫向延伸方向互成直角。 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項之劑型，其包含—單片整體式 之裸核。 4. 根據前述申清專利範圍中任一項之劑型’其中該藥理活性成份 為一類鸦片藥劑。 5. 根據前述申請專利範圍中任一項之劑型，其中該聚合物⑹係為一 垸基魏物，其·有之重量平均分子量至少為2⑽扉公克 6·根據前述申請專利範圍中任一項之劑型，其中該聚合物⑹之含量 至>為3G個重量百分比，其係以該劑型之總重量為依據。 7.根據則述申清專利範圍中任一項之劑型，其中該縱向延仲方向 該橫向延伸拍之彳睛長度比至少為1.1: 1。 ' 根據刖述申租專利範圍任一項之劑型，其包含一膜衣覆被。 9.根據前述申請專利範圍中任一項之劑型，其係於體外之條件下於 201105316 人工胃液中依據下列之釋出曲線釋出該藥理活性成份(A): 於0.5小時後至少5個重量百分比， 於1小時後至少10個重量百分比， 於3小時後至少2〇個重量百分比， 於6小時後至少35個重量百分比，及 於12小時後至少55個重量百分比， 其·係以最初被包含在該劑型中之藥理活性成份之總重量為依 據。 '種製&經熱溶擠出之藥品劑型之方法，該藥品劑型以控制之方 式釋出一藥理活性成份(A)，其被埋置於一包含聚合物(〇之基質 中’該劑型呈現至少300牛頓之破裂強度且具有一橢圓形狀，其 包含一縱向之延伸方向、一與該縱向延伸方向互成直角之橫向延 伸方向、一正面、—對立之背面及介於所述之正面及背面間之周 圍邊緣，該方法包含下列之步驟： (a)以熱溶方式將一物質團塊，其包含 -藥理活性成份(A)及 -聚合物(C)， 從橢圓形之模具中擠出，因此制一具有糖圓形橫切面之擠 出物； (b)將所述之擠出物切割成小片段，其等具有兩個對立之糖圓形切 面； (e)將所述之小片段以一方式置入包含上沖模及下沖模之打鍵工且 中，使得鱗社之橢_切砂別麵狀上賴及下沖模 相面對； (d) 將該等小片段壓塑成劑型；及 (e) 可依選擇塗被一膜衣覆被。 201105316 11. 12. 根據申請專利範圍第1〇項之方法， 第1項至第9項中任一項之劑型。 根據申請專利範圍第1〇項或第u 雙螺桿擠出機所進行。 其用於製雜射請專利範園 项之方法，其中步驟(a)係利用 1 貢中任一項之方法’其中由步 少50 %係由該兩個對立之切面 I3.根據申請專利範圍第項至第12 驟(b)所取得小片段之總表面積之至 所形成。 14. 92