KR20120047237A - 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중합체(C)를 포함하는 매트릭스내에 매봉된 약리학적 활성 성분(A)이 제어 방출되는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형에 관한 것으로, 상기 투여형은, 파괴 강도가 적어도 300N이며, 종축 연장 방향, 상기 종축 연장 방향에 대해 직각인 횡축 연장 방향, 전면, 반대쪽 배면, 및 상기 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리를 포함하는 길쭉한 형상을 갖고, 상기 약제학적 투여형의 코어는 상기 투여형의 종축 연장 방향에 대해 실질적으로 직각인 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향을 갖고/갖거나, 상기 전면 및 상기 반대쪽 배면을 통한 상기 약리학적 활성 성분(A)의 면적당 방출은 상기 주변을 둘러싸는 테두리를 통한 방출보다 더 빠르다.

Description

핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형 {Hot-melt extruded controlled release dosage form}

본 발명은 증가된 파괴 강도(파쇄(crushing) 저항)를 나타내는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형에 관한 것이다. 상기 약제학적 투여형은 그 안에 함유된 약리학적 활성 화합물의 개질된 방출 프로파일을 특징으로 한다.

다수의 약제학적 활성 화합물의 경우, 이들을 정제에 의해 경구 투여하는 것이 바람직하다. 약제학적 활성 성분이 정제로 제형화되는 방법에 따라, 이의 방출 패턴이 변형될 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 이와 관련하여, 제어 방출 프로파일을 제공하는 정제가 주로 중요하다. 제어 방출 정제에 있어서, 통상적으로 제어 방출 정제, 특히 지속 방출 정제에 사용되는 용량이 비-지속 방출 정제의 경우보다 훨씬 높기 때문에, 어떠한 상황하에서도 약제학적 활성 성분이 제어되지 않는 방식("용량-덤핑(dose-dumping)")으로 완전히 즉시 방출되지 않도록 주의를 요해야 한다. 이는 활성 성분 및 이의 효능에 따라 심각한 역효과 또는 심지어 사망을 유발할 수 있다.

제어 방출(예를 들면, 지속 방출(retarded release), 지연 방출(delayed release), 장기 방출(prolonged release), 서방출(sustained release) 등)은 제어 방출 막에 의한 약제학적 투여형의 코팅, 매트릭스내로의 약리학적 활성 화합물의 매봉(embedment), 이온교환 수지로의 약리학적 활성 화합물의 결합, 및 약리학적 활성 화합물의 복합체의 형성 등과 같은 다양한 개념을 근거로 할 수 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌(참조: W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor, Aulendorf, 2002)을 참조할 수 있다.

증가된 파괴 강도(파쇄 저항)를 갖는 약제학적 투여형이 최근 보고되었다. 이 형태의 투여형은 또한 그 안에 함유된 약리학적 활성 화합물의 특정 제어 방출 정도를 나타낼 수 있다. 상기 약제학적 투여형의 주요 이점은 파분쇄(comminution), 특히 통상적인 방법(예를 들면, 모르타르에서의 연마(grinding))에 의한 분쇄(pulverization), 또는 햄머에 의한 파열(fracturing)이 불가능하거나 적어도 실질적으로 수행되지 않는다는 것이다.

한편, 증가된 파괴 강도를 갖는 약제학적 투여형은 그 안에 함유된 약리학적 활성 화합물의 약물 남용을 피하는데 유용하다. 다수의 약제학적 활성 화합물은, 이들의 적절한 투여서 우수한 활성을 갖는 것 이외에도, 남용 잠재력(abuse potential)을 또한 갖는데, 즉, 이들은 의도하는 것과 다른 효과를 가져오기 위해 남용자에 의해 사용될 수 있다. 예를 들면, 심각한 통증 내지 매우 심각한 통증의 퇴치시 상당히 활성인 오피에이트(opiate)가 마취 또는 희열 상태를 유도하기 위해 남용자들에 의해 빈번히 사용된다. 남용을 가능하게 하기 위해, 상응하는 약제학적 투여형(예를 들면, 정제 또는 캅셀제)이 남용자에 의해 파분쇄, 예를 들면, 모르타르에서 연마되고, 상기 활성 화합물은 분말(이는, 임의로 코튼 울 또는 종이 웨딩(cellulose wadding)을 통해 여과된 후, 바람직하게는 수성 액체 및 생성된 용액을 사용하여 생성된다)로부터 추출되어, 비경구, 특히 정맥내 투여된다. 남용되는 경구 투여와 비교하여, 이러한 종류의 투여의 부가 현상은 활성 화합물 수준의 추가의 가속화된 증가로, 남용자에게 원하는 효과, 즉 "쾌감(kick)" 또는 "흥분(rush)"을 제공한다. 이러한 쾌감은 또한, 분말 형태의 약제학적 투여형이 비내 투여되는 경우, 즉 코로 들이마시는 경우 수득된다. 남용 잠재력이 있는 활성 화합물을 함유하는 제어 방출 약제학적 투여형은, 과도하게 고용량으로 경구 투여되는 경우에서조차도 남용자가 원하는 쾌감을 일으키지 못하므로, 상기 약제학적 투여형은 또한 파분쇄되고 추출되어야 남용될 수 있다. 그러나, 증가된 파괴 강도를 나타내는 약제학적 투여형은 통상적인 방법에 의해서는 분말화할 수 없으므로, 비내 투여할 수 없으며, 이에 따라 약제 남용을 피할 수 있다. 상기 변형 억제(tamper resistant) 투여형과 관련하여, 예를 들면, WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, 및 WO 2006/082097을 참조할 수 있다.

반면, 파괴 강도가 증가된 약제학적 투여형은 그 안에 함유된 약리학적 활성 화합물의 (의도되지 않은) 과용량을 피하는데 유용하며, 그렇지 않으면 이러한 과용량은 분쇄로 인한 지연 효과의 감소에 의해 유발된다. 다수의 환자, 특히 나이 든 환자들은 고형약제학적 투여형(예를 들면, 정제, 젤라틴 캅셀제 등)를 섭취하는데 종종 어려움이 있는 것으로 알려져 있다. 환자들은 이들로 목이 메게 되고, 종종 상기 약제학적 투여형에 대한 두드러진 혐오감을 보인다. 이러한 문제점에 대응하기 위해, 이에 의해 통상적인 고형 약제학적 투여형이 파분쇄 또는 분쇄될 수 있는 다양한 장치("정제 분쇄기(tablet crusher)")가 개발되어 왔다. 상기 장치는, 예를 들면, 노인들의 가정에서 간호 의료진에 의해 사용된다. 그 다음에, 약제학적 투여형은, 예를 들면, 정제를 삼키는데 따른 어려움을 처리하기 위해 정제로서가 아닌, 분말로서 치료할 사람에게 투여된다. 그러나, 상기 장치에 의한 약제학적 투여형의 파분쇄는 약제학적 투여형이 장기 방출형 제형인 경우 문제가 된다. 대개, 파분쇄는, 지속성 방출에 원인이 되는 약제학적 투여형의 내부 구조의 파괴를 야기하여, 장기 방출 작용을 없애게 된다. 결과적으로, 투여 후, 약제학적 투여형에 본래 함유된 모든 생리학적 활성 물질이 빈번히 비교적 단시간 내에 방출됨으로써, 비교적 매우 높은 물질의 혈장 농도가 비교적 단시간의 프레임 내에 갑자기 이르게 된다. 이 방법으로, 본래 장기 방출 제형이 속방성 방출 제형이 된다. 그러나, 물질의 생리학적 활성에 따라, 이는 상당한 부작용을 유발하며, 극단적인 경우, 심지어 환자의 사망을 유도할 수 있다. 그러나, 파괴 강도가 증가된 약제학적 투여형은 정제 분쇄기에 의해 파분쇄될 수 없으므로, 전체로 삼킴으로써 (의도되지 않은) 과용량을 피해야 한다. 이와 관련하여, 예를 들면, WO 2006/082099를 또한 참조할 수 있다.

제어 방출 제형의 방출 프로파일은 각종 인자들, 예를 들면, 약제학적 투여형 자체의 특성, 매트릭스의 특성 및 함량, 방출 매질의 특성, 활성 화합물의 특성 및 함량, 추가의 약제학적 부형제의 특성 및 함량 뿐만 아니라, 이들 인자의 상호관계에 따라 좌우된다. 방출 프로파일의 조절이 활성 화합물이 매봉되는 중합체 매트릭스에 따라 좌우되는 경우, 방출 속도는 예를 들면, 이의 기하, 제조 방법, 그 안에 함유된 부가제 및 부형제 등과 같은 약제학적 투여형의 특성에 따라 좌우된다. 또한, 방출 속도는 분자량, 점도, 입자 특성, 다른 중합체와의 상호작용, 쇄 꼬임(chain entanglement), 가교결합도, 단량체 단위의 화학적 특성 및 매트릭스 물질과 방출 매질의 상호작용(예를 들면, 팽윤 및 겔 화) 등과 같은 매트릭스 중합체의 특성에 따라 좌우된다. 또한, 방출 속도는 활성 화합물의 특성, 예를 들면, 또한 분자 크기, 분자량, 이오노겐성, 산성, 입체 장애성, 쌍극자의 배열, 친수성 등과 같은 다양한 특성의 함수인, 이의 용량, 입자 크기, 입자 형태 및 방출 매질에서 이의 용해도에 따라 좌우된다. 더욱이, 방출 속도는 제시된 매트릭스 물질과 제시된 활성 화합물의 개별적인 상호작용에 따라 좌우된다(비교: Ning Wu et al., Journal of Controlled Release 102 (2005) 569-81; V.S. Manthena et al., Am J Drug Deliv. 2004 2(1) 43-57).

증가된 파괴 강도를 나타내지 않는 통상적인 약제학적 투여형의 방출 프로파일은 대개 약제학적 부형제(예를 들면, 매트릭스 형성 중합체)의 함량 및/또는 특성의 변화에 의해 특정 범위 내로 대개 조절할 수 있다.

몇몇 경우, 몸에서 약제의 방출은 증가된 파괴 강도를 나타내지 않는 통상적인 투여형의 표면적 대 용적 비에 의해 조절될 수 있는 것으로도 보고되었다. 예를 들면, US 제5,427,798호는 부프로피온 하이드로클로라이드를 함유하고, 50㎎, 100㎎ 및 150㎎ 약제 함량인 정제의 경우 표면적:정제 용적이 3:1 내지 25:1㎝^-1인 필름 코팅된 정제를 기술하고 있다. 유사하게, US 제4,940,556호 및 US 제5,198,226호는 디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제를 함유하고, 0.85 대 1.0의 범위인 영역 반경 대 주변 반경을 갖는 회전타원체(spheroid)를 기술하고 있다.

그러나, 증가된 파괴 강도를 나타내는 약제학적 투여형에 있어서, 함량의 변화, 약제학적 부형제의 특성 및/또는 표면적:용적 비는 또한 기계적 특성에 영향을 준다. 이는 약제학적 투여형의 증가된 파괴 강도가 통상적으로 약제학적 투여형의 제조시 특별한 방법에 의해 처리되는 특별한 중합체의 존재에 따라 좌우되기 때문이다. 상기 중합체는 또한 약리학적 활성 화합물이 매봉된(embeded) 매트릭스로서 작용하는 것으로 여겨진다. 결과적으로, 약제학적 투여형의 파괴 강도에 필수적인 중합체 매트릭스가 제어 방출 매트릭스로서 동시에 작용함으로써, 중합체의 함량, 특성 및/또는 공간 분포의 변화가 약제학적 투여형의 기계적 특성의 변화 뿐만 아니라, 방출 프로파일의 변화를 모두 유발한다.

특별한 문제점은 약리학적 활성 화합물의 용량 및 이에 따른 약제학적 투여형의 총 중량이 비교적 높은 경우에 야기된다. 약리학적 활성 화합물 및 약제학적 부형제의 함량 및 특성에 따라, 중합체의 지연 효과는 약제학적 투여형이 특히 증가된 파괴 강도가 유지되어야 하는 경우에 특정 투여 섭생으로, 예를 들면, 1일 2회로 채택되지 않을 수 있도록 강해질 수 있다.

한편, 약제 방출을 가속화하기 위한 지연 중합체의 함량 감소는 실질적으로 약제학적 투여형의 기계적 특성에 영향을 주며, 최악의 시나리오의 경우, 이의 특별하고 독특한 기계적 특성(파괴 강도)을 완전히 감소시킨다. 또한, 특정 범위를 벗어난 매트릭스 중합체의 함량 감소는 다른 원하는 특성(예를 들면, 저장 안정성)의 저하 또는 심지어 손실을 유발할 수 있다. 불량한 저장 안정성은, 예를 들면, 시간에 따라 방출 프로파일의 변화를 야기한다.

반면, 지연 중합체의 지연 효과를 약화시키기 위한 비-지연 약제학적 부형제(보조제)의 부가는 투여형의 총 중량을 증가시킨다. 고용량의 약제학적 투여형이 어떻든 비교적 높은 총 중량을 갖기 때문에, 총 중량의 추가의 증가는 불리하며, 환자의 수용(예를 들면, 삼킴성)이 저하될 수 있다.

더욱이, 예를 들면, 경구 투여형에 대한 약제학적 제형 또는 이의 제조 방법은, 예를 들면, 사용된 성분 또는 약제학적 부형제의 상대적 양에 대해, 또는 제조 과정에서 사용된 반응 조건 및 반응물에 대해 임상 시험 과정에서 개질될 수도 있다. 빈번하게, 적어도 어느 정도로 상기 개질은 약제학적 활성 성분의 방출 프로파일에 영향을 준다. 이는 특정 제형의 경우, 개질된 제형에 의해 재생할 수 없는 승인된 최적의 방출 프로파일이 이미 발견되었다면 특히 만족스럽지 못하다. 이러한 경우, 임상 시험은 방해받거나, 초기부터 개시되어야 한다. 신규 약제 제형이 임상 시험을 받도록 하고 이를 진행하는데 막대한 지출이 필요하여, 상기 시나리오는 실제로 오히려 불만족스러운 것으로 입증되었다.

따라서, 이의 방출 프로파일이 변형 억제를 감소시키지 않고, 약제학적 부형제의 특성 또는 양을 실질적으로 변화시키지 않고, 약제학적 투여형의 수용을 저하시키지 않으면서 특정 범위 내에서 변화될 수 있는 변형 억제 약제학적 투여형에 대한 요구가 존재한다.

본 발명의 목적은 선행 기술 분야의 약제학적 투여형에 비해 이점을 갖는 약제학적 투여형을 제공하는 것이다.

이 목적은 특허청구범위의 주제에 의해 해결되었다.

본 발명은, 중합체를 포함하는 매트릭스내에 매봉된 약리학적 활성 성분이 제어 방출되는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형에 관한 것으로, 상기 투여형은, 적어도 300N, 바람직하게는 적어도 500N의 파괴 강도를 나타내며, 종축 연장 방향, 상기 종축 연장 방향에 대해 직각인 횡축 연장 방향, 전면, 반대쪽 배면, 및 상기 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리(circumferential rim)를 포함하는 길쭉한 형상(oblong shape)을 갖고,

- 상기 약제학적 투여형의 코어는, 상기 투여형의 종축 연장 방향에 대해 실질적으로 직각인 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향(morphological orientation)을 갖고/갖거나,

- 상기 전면 및 상기 반대쪽 배면을 통한 약리학적 활성 성분의 방출이 주변을 둘러싸는 테두리를 통한 방출보다 더 빠르다.

놀랍게도, 상기 투여형의 방출 속도는 상기 투여형이 형성되는 압출물의 형태를 변형시킴으로써, 특히 압출물의 재킷(배럴)에 대한 압출물의 전면(절단면)의 면적 비를 개질시킴으로써 개질시킬 수 있음이 밝혀졌다.

놀랍게도, 방출 속도는 절단면의 영역이 증가되면 가속화된다. 상기 절단면은, 압출물의 재킷(배럴)보다 더 신속한 약리학적 활성 성분의 방출을 나타내는 것으로 여겨진다. 따라서, 압출물로부터 약제학적 투여형을 가압 성형(press-forming)하는 경우, 압출물의 전면으로부터 기원한 약제학적 투여형의 표면적은, 압출물의 재킷(배럴)으로부터 기원한 표면적보다 더 신속한 방출을 나타내는 것으로 여겨진다. 이 효과는, 가속 방식으로 또는 감속 방식으로, 약제학적 투여형으로부터의 약리학적 활성 성분의 방출 프로파일을 조절하기 위해 유용하게 사용될 수 있다.

더욱이, 놀랍게도, 약제학적 투여형의 기계적 특성, 특히 이의 파괴 강도가 약제학적 투여형의 본체 내에서의 압출 방향의 상대적 위치에 따라 좌우되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 약제학적 투여형의 기계적 특성은, 상기 투여형의 본체 내에 적절한 방향으로 압출 방향을 배치시켜 개선할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 바람직한 양태의 개요도이다. 도 1A는 측면도이며, 도 B¹ 내지 B³은 상이한 길쭉한 형상을 갖는 또 다른 투여형의 단면의 상면도이다.
도 2는 파괴 강도가 증가된 핫 멜트 압출된 길쭉한 약제학적 투여형의 통상적인 제조를 도식적으로 예시한다. 도 2A는 원형 단면을 갖는 압출 스트랜드로부터의 압출물의 분리를 나타낸다. 도 2B는 상부 펀치와 하부 펀치가 장착된 타정 기구(tabletting tool)에 의한 압출물로부터의 투여형의 성형을 나타내고, 도 2C는 생성된 투여형을 나타내며, 도 2C¹은 측면도로서, 도 2C²는 단면의 상면도로서 나타낸다.
도 3은 파괴 강도가 증가된 핫 멜트 압출된 길쭉한 약제학적 투여형의 본 발명의 제조를 도식적으로 예시한다. 도 3A는 길쭉한 단면을 갖는 압출 스트랜드로부터의 압출물의 분리를 나타낸다. 도 3B는 상부 펀치와 하부 펀치가 장착된 타정 기구에 의한 압출물로부터의 투여형의 성형을 나타내고, 도 3C는 생성된 투여형을 나타내며, 도 3C¹은 측면도로서, 도 3C²는 단면의 상면도로서 나타낸다.
도 4는 반대 면에 2개의 리세스(recess)가 있는, 본 발명에 따르는 투여형의 바람직한 양태를 도식적으로 예시한다. 도 4A는 리세스를 둘러싼 주변의 만곡을 또한 나타내는 상면도 및 측면도를 예시한다. 도 4B는 투여형의 본체에 대한 압출 방향을 또한 나타내는 상면도 및 측면도를 예시한다.
도 5는 3차원 테라헤르츠 측정 결과를 나타낸다. 도 5A는 테라헤르츠 펄스 영상측정 결과를 나타낸다(압출 스트랜드의 단면 영상). 도 5B는 테라헤르츠 펄스 영상측정 결과를 나타낸다(압출 스트랜드의 종방향 영상).
도 6은 7*17㎜ 길쭉한 정제로 성형된 실시예 1의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 7은 7*17㎜ H9-형태 정제로 성형된 실시예 1의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 8은 9*21㎜ 길쭉한 정제로 성형된 실시예 2의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 9는 9*21㎜ H0-형태 정제로 성형된 실시예 2의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 10은 8.6*22.6㎜ H1-형태 정제로 성형된 실시예 2의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 11은 실시예 1에 대한 용해를 나타낸다: 둥근 압출물로부터의 H9 포맷과 길쭉한 압출물로부터의 길쭉한 형태 포맷의 비교.
도 12는 실시예 2에 대한 용해를 나타낸다: 둥근 압출물로부터의 H0 포맷과 길쭉한 압출물로부터의 길쭉한 형태 포맷의 비교.
도 13은 실시예 3에 대한 용해를 나타낸다: 길쭉한 조질 압출물과 미리 2개의 번 접은 압출물로부터의 정제의 비교.

발명의 상세한 설명

본 발명의 제1 측면은 중합체(C)를 포함하는 매트릭스내에 매봉된 약리학적 활성 성분(A)이 제어 방출되는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형에 관한 것으로, 상기 투여형은 바람직하게는 경구 투여를 위해 채택되고, 종축 연장 방향, 상기 종축 연장 방향에 대해 직각인 횡축 연장 방향, 전면, 반대쪽 배면, 및 상기 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리를 포함하는 길쭉한 형상을 갖고,

- 상기 약제학적 투여형의 코어는, 상기 투여형의 종축 연장 방향에 대해 실질적으로 직각인 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향을 갖고/갖거나,

- 상기 전면 및 상기 반대쪽 배면을 통한 상기 약리학적 활성 성분(A)의 면적당 방출이 상기 주변을 둘러싸는 테두리를 통한 방출보다 더 빠르다.

본 발명에 따르는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형의 바람직한 양태는 도 1에 추가로 도식적으로 예시된다.

도 1A는 전면(2a), 배면(2b) 및 전면(2a)과 배면(2b) 사이의 주변을 둘러싸는 테두리(3)를 포함하는 약제학적 투여형(1)의 바람직한 양태의 투시도이다. 평면(4)은 약제학적 투여형(1)의 본체 내에 위치하며, 횡축 연장 방향(6)에 직각인 종축 연장 방향(5)을 포함한다. 이 양태는 양볼록(biconvex) 길쭉한 투여형으로서 간주될 수 있다.

도 1B¹, 1B² 및 1B³은 주변을 둘러싸는 테두리(3), 종축 연장 방향(5) 및 횡축 연장 방향(6)을 포함하는 평면(4)의 다른 바람직한 양태의 상면도이다. 도 1B¹에 도시된 양태에 따르면, 주변을 둘러싸는 테두리(3)는 종축 연장 방향(5)이 반-장축이고 횡축 연장 방향(6)은 반-단축인 타원 형상으로 가정된다. 도 1B²에 도시된 양태에 따르면, 주변을 둘러싸는 테두리(3)는 사이에 직사각형을 갖는 2개의 반원 형태로 가정된다. 도 1B³에 도시된 양태에 따르면, 주변을 둘러싸는 테두리(3)는 둥근 코너를 갖는 직사각형 형태로 가정된다.

통상적인 핫 멜트 압출된 길쭉한 약제학적 투여형의 제조시, 약리학적 활성 성분 및 추가의 약제학적 부형제를 포함하는 매스(mass)는 다이를 통해 핫 멜트 압출된다. 통상적으로, 다이는 원형 단면을 갖는 압출물(원통형)을 수득하도록 원형 형태를 갖는다. 압출은, 생성된 압출물(압출 스트랜드)이 압출 방향으로 형태학적 배향을 갖도록, 매스의 성분들을 1-차원 방식으로 어느 정도 배향되도록 한다. 상기 형태학적 배향은 적절한 분석법에 의해 가시화될 수 있다.

이어서, 상기 압출물은 분리(seperation)하고(싱귤레이션(singulation)하고), 통상적으로 압출 방향에 대해 실질적으로 직각인 평면에서 원통형으로 절단한다. 각각의 원통형은 주변(배럴/재킷) 뿐만 아니라, 2개의 마주보는 표면들을 갖는다. 상기 마주보는 표면들은 압출물을 원통형으로 분리(예를 들면, 절단)하는 경우 생성된다. 상기 주변은 압출 공정시 생성된다(압출 스트랜드의 배럴/재킷). 후속적으로, 상기 원통형은, 예를 들면, 타정기에 의해 길쭉한 투여형으로 가압 성형한다. 기하학적 이유로, 상기 원통형은 통상적으로 타정 기구에 넣어 원통형의 종방향 축을 펀치의 종축 연장 방향과 평행하도록 한다.

압출물의 가압 성형은 통상적으로 투여형의 외형을 변화시킨다. 따라서, 상기 투여형의 형태는 통상적으로 압출물의 형태와 상이하며, 이는 제조 공정의 중간으로서 간주될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조시, 핫 멜트 압출은 바람직하게는 길쭉한 단면을 갖는 압출물을 수득하도록 길쭉한 다이를 통해 수행한다. 따라서, 분리(싱귤레이션)로 2개의 마주보는 길쭉한 단면들, 예를 들면, 절단면을 갖는 슬라이스(압출물)를 수득한다. 길쭉한 형상의 마주보는 표면들이 상부 펀치와 하부 펀치를 각각 대면하도록 하는 방식으로 상기 슬라이스를 상기 상부 펀치와 하부 펀치를 포함하는 타정 기구에 넣으면, 투여형의 전면 및 반대쪽 배면이 슬라이스의 절단면으로부터 제조(기원)되는 반면, 상기 투여형의 주변을 둘러싸는 테두리는 압출물의 배럴/재킷으로부터 제조(기원)된다. 결과적으로, 압출 방향은 실질적으로 투여형의 종축 연장 방향과 직각이다.

숙련가는 투여형을 압출물로부터 가압 성형하는 경우, 압출물에서 물질의 형태학적 배향이 변함을 잘 알고 있다. 적어도 압출물의 외부 영역에서, 가압 성형은 가압 성형에 사용되고 투여형의 최종 외형을 결정하는 다이/펀치를 정확히 충전시키도록 물질을 유동시킨다. 그러나, 압출물의 코어를 형성하는 물질은 가압 성형시 움직이지 않거나, 단지 다소 움직이므로, 코어는 실질적으로 이의 형태학적 배향을 유지한다. 따라서, 투여형의 코어는, 투여형의 외부 차원에 대한 물질의 형태학적 배향을 한정하기 위한 기준점 또는 벤치 마크로서 작용한다.

명확하게 하기 위해, 투여형의 코어는 투여형의 총 용적의 최대 50%, 보다 바람직하게는 최대 40%, 보다 더 바람직하게는 최대 30%, 보다 더 바람직하게는 최대 20%, 특히 최대 10%의 중심 용적 원소를 구성한다. 따라서, 코어에서 물질의 형태학적 배향이 실질적으로 압출 방향에 대해 직각인지를 결정하는 경우, 적절한 코어 원소는 전자 현미경, 전자 래스터(raster) 현미경, 전자력 현미경(elctron force microscopy) 및 NIR-현미경 등과 같이 테라헤르츠 분광학 또는 고해상도 영상측정 기기와 같은 적절한 분석법에 의해 연구하여야 한다. 대안적 방법은 고체 상 NMR, 광전자 분광학 및 X-선 방법을 포함한다.

통상적인 길쭉한 투여형, 및 핫 멜트 압출에 의한 본 발명의 길쭉한 투여형의 제조시 필수적 차이는 도 2 및 도 3에서 추가로 도식적으로 설명된다.

도 2는 파괴 강도가 증가된 핫 멜트 압출된 길쭉한 약제학적 투여형의 통상적인 제조를 도식적으로 설명한다.

도 2A는 원하는 길이 및 중량으로 분리, 예를 들면, 절단된 원통형 압출물(8) 뿐만 아니라 압출 스트랜드(7)를 나타낸다. 압출 방향은 전면에 스팟(10)으로뿐만 아니라, 원통형 압출물(8)의 재킷(배럴)에 수평선(9)으로 나타내었다. 각각의 스팟(10)은 수평선(9)의 말단을 나타낸다. 스팟(10) 뿐만 아니라, 수평선(9)은 적절한 방법에 의해 감지할 수 있는, 압출 방향의 마커로서, 단지 예시를 목적으로 나타내었다. 그러나, 실제로, 수평선(9)이나 스팟(10)은 존재하지 않는다. 압출 스트랜드(7) 및 압출물(8)은 원형 또는 길쭉한 단면을 가지는데, 즉 핫 멜트 압출은 원형 또는 길쭉한 다이를 통해 수행되어 왔다.

도 2B는 상부 펀치(11a) 및 하부 펀치(11b)가 장착된 타정 기구의 압출물(8)을 나타낸다. 압출물(8)은 압출물의 재킷(배럴)이 하부 펀치(11b) 뿐만 아니라 상부 펀치(11a)를 대면하도록 타정 기구 속으로 배치한다. 그러나, 스팟(10)이 있는 압출물의 전면은 펀치 중 어느 것도 대면하지 않는다.

도 2C는 생성된 통상적인 정제(1)를 나타내며, 도 2C¹는 측면도로서, 도 2C²는 단면의 상면도로서 제시된다. 평면(4)은 약제학적 투여형(1)의 본체 내에 위치하며, 종축 연장 방향(5)을 포함한다. 상기 투여형의 코어(12)는, 종축 연장 방향(5)에 실질적으로 평행한, 핫 멜트 압출로 인한 형태학적 배향(수평선(9)으로 나타낸다)을 갖는다.

도 2와 대조적으로(비교용), 도 3은 본 발명에 따르는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형의 제조를 도식적으로 나타낸 것이다.

도 3A는 원하는 길이 및 중량으로 분리, 예를 들면, 절단된 길쭉한-원통형 압출물(8) 뿐만 아니라 압출 스트랜드(7)를 나타낸다. 압출 방향은 전면에 스팟(10)으로 뿐만 아니라, 원통형 압출물(8)의 재킷(배럴)에 수평선(9)으로 나타내었다. 각각의 스팟(10)은 수평선(9)의 말단을 나타낸다. 스팟(10) 뿐만 아니라 수평선(9)은 적절한 방법에 의해 감지할 수 있는, 압출 방향의 마커로서, 단지 예시를 목적으로 나타내었다. 그러나, 실제로, 수평선(9)이나 스팟(10)은 존재하지 않는다. 압출 스트랜드(7) 및 압출물(8)은 길쭉한 단면을 가지는데, 즉 핫 멜트 압출은 길쭉한 다이를 통해 수행되어 왔다.

도 3B는 상부 펀치(11a) 및 하부 펀치(11b)가 장착된 타정 기구의 압출물(8)을 나타낸다. 압출물(8)은, 스팟(10)이 있는 길쭉한 형상의 압출물 전면이 하부 펀치(11b) 뿐만 아니라 상부 펀치(11a)를 대면하도록 타정 기구 속으로 배치한다. 그러나, 수평선(9)이 있는 압출물의 재킷(배럴)은 펀치 중 어느 것도 대면하지 않는다.

도 3C는 본 발명에 따라 생성된 정제(1)를 나타내는 것으로, 도 3C¹은 측면도로서, 도 3C²는 단면의 상면도로서 제시된다. 평면(4)은 약제학적 투여형(1)의 본체 내에 위치하며, 종축 연장 방향(5)을 포함한다. 상기 투여형의 코어(12)는, 종축 연장 방향(5)에 실질적으로 직각(수직)인, 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향(스팟(10)으로 나타냄)을 갖는다.

본 발명의 이점은 H-형 정제의 제조시 특히 입증되었다. H-형 정제는 H-플런저(H-펀치)에 의해 형성되며, 도 4에 도식적으로 예시되어 있다. 통상적인 투여형(양볼록형 정제)에 비해, H-형 정제는 파괴 강도 시험에서 상이한 파괴 거동을 나타낸다.

또한, 둥근 정제에 비해, 압출물의 배향시 차이는 또한 본 발명에 따르는 투여형의 이점에 기여할 수 있다. 둥근 형태의 타정 과정에서, 압축력은 통상적으로 압출물 스트랜드의 단면에, 즉 이의 절단면에 펀치에 의해 인가시킨다. 길쭉한 형상의 타정 과정에서, 압축력은 통상적으로 압출물 스트랜드의 단면에 수직으로, 즉 이의 재킷 또는 배럴에 적용시킨다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 핫 멜트 압출시킨다.

핫 멜트 압출된 투여형은 활성 성분, 작용 부형제 및 가공 조제의 복합 혼합물이다. 핫 멜트 압출은 용매의 부재, 적은 가공 단계, 연속 작동, 및 고체 분산액의 형성 가능성, 및 개선된 생체이용률을 포함한 통상적인 약제학적 가공 기술에 비해 몇몇 이점을 제공한다(비교: MM Crowley et al., Drug Dev Ind Pharm 2007, 33(9), 909-26; 및 MA Repka et al., ibid. 33(10), 1043-57).

핫 멜트 압출된 투여형은 압출 공정에 의해 유발되는 형태학적 배향으로 인하여, 통상적인 투여형, 예를 들면, 다른 열성형 투여형과 구별될 수 있다. 임의의 과학적 이론으로 제한하고자 하지 않으면서, 압출 다이 방향으로의 핫 멜트 매스의 1차원 가공 및 이를 통한 최종 압착은, 최종 투여형에서 여젼히 검출될 수 있는, 즉 심지어 압출물이 최종 투여형을 수득하기 위해 추가로 성형된 후에도 여전히 검출될 수 있는, 분자 및 초분자 수준으로 각각 형태학적 배향 공정을 일으키는 것으로 사료된다.

핫 멜트 압출의 상세한 설명 및 바람직한 양태는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조 방법과 관련하여 기술된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 길쭉한 형상을 갖는다.

명확하게 하기 위해, 용어 "길쭉한(oblong)"은 바람직하게는 높이 및 너비 긱각 보다 길이가 더 긴 임의의 3차원 본체를 의미한다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 종축 연장 방향 및 종축 연장 방향에 대해 직각인 횡축 연장 방향을 포함한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 서로에 대해 수직(직각)인 종축 연장 방향 및 횡축 연장 방향을 포함하는, 단면적, 바람직하게는 투여형의 주요 연장 영역을 포함한다.

상기 주요 연장 영역은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형의 최대 단면적이다.

종축 연장 방향은 바람직하게는 투여형의 최대 연장이며, 바람직하게는 투여형의 주요 연장 영역 내에서 최대 말단-대-말단 거리이다.

횡축 연장 방향은 바람직하게는 투여형의 주요 연장 영역 내에서, 바람직하게는 종축 연장 방향에 대해 직각인 투여형의 최대 연장이다.

상기 투여형의 길쭉한 형상은 또한 횡축 연장 방향에 대한 종축 연장 방향의 상대적 길이 비로 표현될 수 있다. 통상적으로, 종축 연장 방향은 횡축 연장 방향보다 더 길다.

바람직하게는, 종축 연장 방향:횡축 연장 방향의 상대적 길이 비는 적어도 1.1:1, 적어도 1.2:1, 적어도 1.3:1, 적어도 1.4:1 또는 적어도 1.5:1이고; 보다 바람직하게는 적어도 1.6:1, 적어도 1.7:1, 적어도 1.8:1, 적어도 1.9:1 또는 적어도 2.0:1이며; 보다 더 바람직하게는 적어도 2.1:1, 적어도 2.1:, 적어도 2.3:1, 적어도 2.4:1, 또는 적어도 2.5:1이고, 또한 보다 바람직하게는 적어도 2.6:1, 가장 바람직하게는 적어도 2.7:1이며, 특히 적어도 2.8:1이다. 특히 바람직한 양태에서, 종축 연장 방향:횡축 연장 방향의 상대적 길이 비는 2.6±0.2:1, 2.8±0.2:1 또는 3.0±0.2:1이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형 코어(monolithic core)를 포함한다. 이와 관련하여, 일체형은 결합부 또는 이음매 없이, 거대한 미분화되고 경질인 전체를 구성하는 물질로 형성되거나 구성된 것으로서 이해해야 한다. 상기 투여형이 코팅을 포함하지 않는 경우, 전체 투여형은 바람직하게는 일체형이다. 상기 투여형이 필름-코팅되는 경우, 바람직하게는 코어만이 일체형이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 전면부, 반대쪽 배면부, 및 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리를 포함한다.

통상적으로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 정제 형태로 가정한다. 약제학적 투여형은 바람직하게는 필름 형태로 존재하지 않는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 다양한 형태를 가정할 수 있다. 상면도로부터, 약제학적 투여 형의 형태는 실질적으로 타원 및 직사각형 등과 같은 길쭉한 형상일 수 있다. 바람직하게는, 측면도로부터, 약제학적 투여 형의 형태는 실질적으로 평면-볼록(flat-convex), 양볼록, 패싯(facet)이 있는 평면, 패싯이 없는 평면, 및 사이클릭일 수 있다.

특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 적어도 하나의 면에 리세스 또는 캐비티(cavity), 바람직하게는 2개 면에, 바람직하게는 마주보는 면들에 2개의 리세스 또는 2개의 캐비티를 갖는 본체로서 기술될 수 있다. 또는, 상기 캐비티 및 리세스는 각각 벌지(bulge), 눌림 자국(indentation), 골(trough), 중공(hollow), 함몰부(depressions), 향사(syncline) 및 하각부(deepening) 등으로서 간주될 수 있다.

도 4는 마주보는 면들에 2개의 리세스(13)를 갖는 본 발명에 따르는 상기 투여형의 바람직한 양태를 도식적으로 나타낸다. 도 4A는 리세스(13)를 둘러싸는 주변(14)의 곡면을 또한 나타내는, 상면도 및 측면도를 예시하고 있다. 도 4B는 또한 상기 투여형의 본체에 대한 압출 방향, 즉 수평선(9) 및 스팟(10)을 나타내는, 상면도 및 측면도를 예시하고 있다.

도 4에 도시된 투여형의 단면적이 H 형태로 가정되는 경우, 명확하게 하기 위해, 투여형 또는 정제의 이러한 형태는 "H-형태"로서 또한 나타낸다. 구분할 목적으로, 바람직한 통상적인 길쭉한 투여형은 "양볼록(biconvex)"으로 언급된다.

도 4에 도시된 것과 적어도 관련되거나 이와 유사한 투여형의 일반적 형태는 또한 종방향 축과 2개의 마주보는 종방향 엣지들, 종방향 축에 수직인 횡방향 축과 2개의 마주보는 횡방향 엣지들, 전면, 반대쪽 배면 및 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리를 포함하는 것으로서 기술될 수 있으며, 여기서, 상기 전면 및/또는 배면은 기본 영역을 포함하고, 상기 전면 및/또는 배면은 상기 기본 영역 위로 연장된 적어도 하나의 벌지를 포함하며, 상기 적어도 하나의 벌지가 적어도 하나 또는 둘 다의 종방향 엣지 영역에 및/또는 이에 인접하게, 및/또는 적어도 하나 또는 둘 다의 횡방향 엣지 및/또는 2개의 종방향 엣지와 2개의 횡방향 엣지 사이의 영역에 및/또는 이에 인접하게 존재한다. 상기 투여형의 전면 및/또는 배면, 특히 전면의 기본 영역 및/또는 배면의 기본 영역은 적어도 하나의 눌림 자국을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 투여형이 실질적으로 이의 횡방향 축보다 더 긴 종방향 축을 가지므로, 이는 길쭉한 형상을 나타낸다. 상기 종방향 축은, 특히 이의 길이가 최대가 되도록 하는 방식으로, 통상적으로 2개의 마주보는 종방향 엣지들 사이에 상기 투여형의 중간 부분을 통해 하나의 횡방향 엣지로부터 반대편 횡방향 엣지로 연장된다. 상기 횡방향 축은, 특히 이의 길이가 최대가 되도록 하는 방법으로, 통상적으로 하나의 종방향 엣지로부터 반대편 종방향 엣지로 연장된다. 상기 횡방향 엣지는 종방향 엣지에 대해 수직으로 배향된다.

본 발명의 투여형의 전면 및/또는 배면의 기본 영역은 반드시 평면일 필요는 없으나, 하나의 양태에서, 불규칙하거나 규칙적인 3차원 패턴을 나타낼 수 있지만, 벌지 또는 눌림 자국의 차원에 대해 임의의 상당한 정도로 연장되지는 않는다.

본 발명의 투여형의 하나의 양태의 전면 기본 영역 및 배면 기본 영역 사이의 평균 거리는 대개 이의 횡방향 축의 길이보다 작다. 가장 작은 평균 거리를 갖는 투여형의 마주보는 면들은 대개 전면 및 배면 기본 영역을 포함한다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 전면 및 배면이 각각 적어도 2개의 종방향 엣지에 및/또는 이에 인접한 영역을 따라, 및/또는 적어도 2개의 횡방향 엣지에 및/또는 이에 인접한 영역을 따라 적어도 하나의 벌지를 포함하는 투여형이 제공된다. 이와 관련하여, 특정 경우에 상기 전면 및 상기 배면이 적어도 2개의 마주보는 종방향 엣지의 적어도 2/3에 및/또는 이에 인접하여, 및/또는 적어도 2개의 마주보는 횡방향 엣지의 2/3에 및/또는 이에 인접하여 적어도 필수적으로 연속 벌지를 포함하는 것이 보다 더 바람직하다.

상기 벌지는 임의의 기하학적 단면을 가질 수 있고, 예를 들면, 둥글거나 직사각형, 삼각형 또는 정사각형 단면을 가질 수 있다. 상기 벌지는 바람직하게는 상기 투여형의 너비의 1/2 미만, 보다 바람직하게는 이의 너비의 1/3 미만인 너비를 갖는다. 벌지의 길이는 상당한 정도로 변할 수 있다. 개별적인 벌지의 전반적인 길이는 이의 위치에 따라, 종방향 엣지 또는 횡방향 엣지 길이의 적어도 1/2인 것이 바람직하다. 통상적으로, 벌지의 전반적인 길이는 이의 너비보다 훨씬 더 길며, 예를 들면, 벌지 너비의 몇 배, 예를 들면, 특히 종방향으로 배향되는 경우, 이의 너비의 2, 3, 4, 5 또는 6배 초과이거나, 특히 횡방향으로 배향되는 경우에는, 이의 너비의 2, 3 또는 4배 초과이다. 본 발명의 의미에서 벌지는 또한 일련의 인접한 벌지 부분을 포함한다. 이들 벌지 부분은 위에서 보는 경우, 예를 들면, 원, 타원형, 직사각형, 정사각형, 삼각형 또는 다른 다각형 형태의 주변 형태를 갖거나, 이들 형태에 근접하거나, 심지어 불규칙한 형태를 가질 수 있다.

종방향 및/또는 횡방향 엣지에 위치하는 벌지는 상당한 전이 영역 또는 전이 단계없이, 즉 "랜드(land)" 없이 투여형의 주변을 둘러싸는 테두리로부터 규칙적으로 패스 오버된다. 상기 양태에서, 테두리 부분으로부터 벌지 부분으로 매끄러운 전이가 존재함으로써 테두리 및 벌지의 외부 표면이 적어도 영역에 대해 연속 표면을 형성하도록 한다. 종방향에 인접하거나 횡방향 엣지에 인접하게 위치하는 벌지는 이와 대조적으로 투여형의 주변을 둘러싸는 테두리에 직접 위치하지 않고, 기본 영역의 일부에 기인할 수 있는 부분으로, 특히 소수 부분으로 기본 영역의 평면에서 테두리로부터 분리된다. 상기 소수 부분은 "랜드"로서 투여형 기술 분야에 공지되어 있다. 이 소수 영역은 대개 벌지 자체의 평균 너비보다 작은 너비를 갖는다. 바람직한 양태에서, 상기 랜드는 약 0.05 내지 약 0.5㎜, 예를 들면, 약 0.1㎜의 범위로 존재한다.

특히 적합한 양태에서, 본 발명의 투여형에 투여형의 전면 및 배면 둘 다의 2개의 종방향 엣지 및/또는 2개의 횡방향 엣지 모두에 벌지가 제공되며, 여기서, 이들 벌지는 종방향 및/또는 횡방향 엣지 길이의 적어도 1/2 초과, 보다 바람직하게는 이 길이의 2/3 초과, 보다 더 바람직하게는 종방향 및/또는 횡방향 엣지의 전체 길이를 초과하여 연장된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 벌지는 각각의 종방향 및 횡방향 엣지에 및/또는 이에 인접한, 전면 및/또는 배면의 기본 영역, 바람직하게는 전면 및 배면을 연속으로 둘러싼다. 개선된 방출 프로파일의 측면에서 가장 바람직한 결과는, 예를 들면, 투여형의 양쪽 면의 2개의 종방향 엣지에 벌지를 갖는 본 발명의 투여형에 의해 수득할 수 있다. 이들 투여형의 단면은 H-형태를 갖거나 이에 근접하게 기술될 수 있다. 표현 "H-형태"의 사용에 의해, 마주보는, 특히 오히려 평면의, 기본 영역들을 갖는 투여형 본체에, 상기 투여형 본체의 양면에 종방향 엣지에 마주보는 벌지가 제공된다고 단지 제시될 것이다. 예를 들면, 하나의 H-형태 양태에서, 벌지는 마주보는 종방향 엣지들을 따라, 예를 들면, 약 1 또는 2㎜ 이하인 벌지들 사이 측면 거리에 비해 단지 적은 정도로 이들 각각의 기본 영역 위에 돌출될 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형은 전면의 2개의 마주보는 종방향 엣지들의 주요 부분에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여, 특히 적어도 종방향 엣지의 2/3를 따라 적어도 하나의 벌지를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형은 투여형의 전면 및 배면 둘 다의 2개의 마주보는 종방향 엣지들의 주요 부분에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여, 특히 적어도 종방향 엣지의 2/3를 따라 적어도 하나의 벌지를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형은 상기 투여형의 전면의 주변 엣지에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여 주변 벌지를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형은 상기 투여형의 전면 및 배면 둘 다의 주변 엣지에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여 주변 벌지를 포함한다.

본 발명의 투여형의 또 다른 적합한 양태에 따르면, 하나 또는 둘 다의 종방향 엣지가 필수적으로 적어도 이들 길이의 주요 부분에 대해 직선이고/이거나, 하나 또는 둘 다의 횡방향 엣지는 이들 길이의 주요 부분에 대해 곡선이고, 특히 필수적으로 원호 형태에서 곡선인 것이 제공된다. 물론, 종방향 엣지가, 예를 들면, 적어도 영역 위에 웨이브-형 엣지 부분을 갖는 다른 불규칙하거나 규칙적인 형태를 나타내는 것이 또한 가능하다. 횡방향 엣지가 삼각형 또는 다른 다각형 형태를 나타내는 것이 또한 가능하다. 일반적으로, 종방향 및 횡방향 엣지는 둘 다 투여형의 전면 및 배면의 주변을 형성한다.

대부분의 적용을 위해, 투여형의 종방향 길이, 즉 종방향 축의 길이는 30㎜를 초과하지 않는 것이 충분하다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 투여형은 바람직하게는 전면 및 배면의 기본 영역에 대해 적어도 약 1㎜, 특히 약 9㎜ 이하이며, 보다 특히는 약 1 내지 약 7㎜의 범위 또는 보다 특히는 약 2 내지 약 6㎜의 범위인 평균 두께를 갖는다.

본 발명의 투여형의 하나의 양태에 따르면, 벌지는 평균 약 0.5 내지 약 2㎜, 특히 약 0.5 내지 약 1㎜로 전면의 기본 영역으로부터 및/또는 배면의 기본 영역으로부터 수직으로 연장된다.

본 발명의 투여형은 바람직하게는 약 5 내지 약 30㎜의 범위, 특히 약 15 내지 약 25㎜의 범위, 보다 특히 약 17 내지 약 23㎜, 보다 더 특히는 약 21㎜인 종방향 길이; 약 5 내지 약 15㎜의 범위, 특히 약 7 내지 약 12㎜의 범위, 보다 특히는 약 7 내지 약 10㎜, 보다 더 특히는 7㎜, 9㎜ 또는 10㎜인 너비; 및 약 1 내지 약 6㎜의 범위, 특히 약 1.5 내지 약 4㎜의 범위, 보다 더 특히는 약 2 내지 약 4㎜, 보다 추가로 특히는 약 2.5 내지 약 3.5㎜인 기본 영역에 대한 두께를 갖는다.

상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 투여형의 전면 및/또는 배면, 특히 전면의 기본 영역 및/또는 배면의 기본 영역은, 하나의 양태에서, 적어도 하나의 눌림 자국(indentation)을 추가로 포함한다. 발견된 바와 같이, 이는 일반적으로 방출 프로파일의 추가의 조절 개선점을 허용한다. 하나의 양태에서, 눌림 자국은 일반적으로 투여형의 전반적인 표면에 제공되거나 매봉되는 중공 공간을 나타낸다. 예를 들면, 전면, 배면, 특히 전면의 기본 영역 및/또는 배면의 기본 영역, 테두리 및/또는 적어도 하나의 벌지에 적어도 하나의 눌림 자국이 제공될 수 있다.

위에서 볼 때, 눌림 자국은 불규칙하거나 규칙적인 형태, 예를 들면, 정사각형, 직사각형, 삼각형, 타원형 또는 원의 형태를 가질 수 있다. 하나의 양태에서, 눌림 자국은 원통형, 정육면체, 직육면체 또는 반구의 형태를 취할 수 있는데, 즉 눌림 자국을 형성하는 벽과 개구가 거의 원통형, 정육면체, 직육면체 또는 반구의 형태라고 기술할 수 있다. 위에서 볼 때, 눌림 자국의 실루엣 형태는 필수적으로 동일한 너비 및 길이 치수를 갖는다. 위에서 볼 때, 눌림 자국의 실루엣 형태는 너비 치수보다 더 긴 길이 치수, 예를 들면, 너비 치수의 적어도 2, 3 또는 4배인 길이 치수를 갖는 것이 또한 가능하다. 따라서, 위에서 볼 때, 실루엣 형태는 오히려 신장될 수 있으며(예를 들면, 직사각형), 규칙적인 실루엣 형태(예를 들면, 직선, 웨이브형 또는 지그재그형)를 갖거나, 오히려 불규칙할 수 있다. 또 다른 양태에서, 눌림 자국의 배열은, 예를 들면, 전면 및/또는 배면에 형성될 수 있다. 다수의 적용을 위해, 위에서 볼 때, 눌림 자국의 실루엣 형태는, 예를 들면, 원형, 정사각형 또는 다소 타원형이거나 다소 직사각형인 형태로 발견될 수 있는 이의 너비 치수와 필수적으로 동일한 길이 치수를 갖는 것이 충분한 것으로 밝혀졌다. 횡방향 축에 평행하게 규칙적으로 측정되는, 눌림 자국의 상기 너비 치수는 대개 투여형의 횡방향 길이의 1/2 미만, 특히 투여형의 횡방향 길이의 1/3 미만이다. 하나의 양태에서, 너비 치수는 필수적으로 눌림 자국의 깊이와 동일하거나, 눌림 자국 깊이의 2배 또는 3배 이하이다. 종방향 축에 평행하게 규칙적으로 측정되는, 눌림 자국의 길이 치수는 대개 투여형의 종방향 길이의 3/4 이하, 특히 투여형의 종방향 길이의 1/2 이하, 및 바람직하게는 투여형의 종방향 길이의 1/3 이하이다. 투여형에서의 홀(hole)은 본 발명의 의미에서 눌림 자국은 아니다. 상기 눌림 자국의 실루엣 형태 및 깊이는 원하는 방출 프로파일에 따라 변할 수 있다. 대개 이들 눌림 자국의 깊이는, 취급시 투여형을 통해 홀이 형성되는 것을 방지하기 위해, 투여형의 두께에 너무 근접하지 않도록 주의해야 한다. 바람직하게는, 눌림 자국은 본 발명의 투여형의 두께의 1/2을 넘지 않는 깊이를 갖는다. 대부분의 적용을 위해, 상기 눌림 자국의 최대 깊이는 본 발명의 투여형의 두께의 1/3을 넘지 않는 것이 종종 이미 충분하다. 본 발명의 투여형의 평균 두께는 일반적으로 투여형의 전면과 배면 사이의 거리 또는 바람직하게는 전면의 기본 영역과 배면의 기본 영역 사이 거리로서 측정한다.

표현 전면 및 배면을 사용함으로써, 본 발명의 투여형은 각각 벌지 및/또는 눌림 자국이 제공될 수 있는 2개의 마주보는 면을 갖는 것으로 제시될 것이다. 결과적으로, 이의 선택이 전면이며, 이의 선택이 배면인 것은 오히려 임의적이다. 따라서, 표현 전면 및 배면은 또한 제1 면 및 반대쪽 제2 면으로 각각 대체될 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 전면 및/또는 배면, 특히 필수적으로 평면인 전면의 기본 영역 및/또는 특히 필수적으로 평면인 배면의 기본 영역이, 적어도 하나의 벌지 이외에도, 특히 마주보는 종방향 및/또는 횡방향 벌지들 사이에 적어도 하나의 눌림 자국을 포함하는 투여형이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 전면 및 배면 둘 다가 적어도 하나의 눌림 자국을 포함하는 것이 제공된다.

본 발명의 투여형의 전면 및 배면 위의 눌림 자국은 적어도 1회 적어도 부분적으로 오프-셋되거나, 1회 동일한 방식으로 적어도 위치할 수 있다. 하나의 바람직한 양태에서, 전면의 모든 눌림 자국 및 배면의 모든 눌림 자국은 적어도 부분적으로 오프-셋되거나, 동일한 방식으로 위치한다.

상기 눌림 자국은 본 발명의 투여형의 전면 및/또는 배면의 기본 영역에 규칙적으로 위치한다. 예를 들면, 둘 이상의 눌림 자국을 서로에 인접하게, 예를 들면, 전면 및/또는 배면의 종방향 엣지들 사이에 위치한 열로 배치할 수 있다. 상기 눌림 자국은 바람직하게는 본 발명의 투여형의 전면 및/또는 배면의 종방향 엣지에 또는 이에 인접하여 마주보는 종방향으로 연장된 벌지들 사이에 위치한다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형, 특히 이의 길쭉한 형상은 특히 적어도 전면의 종방향 엣지의 2/3를 따라 2개의 종방향 엣지의 주요 부분에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여 적어도 하나의 벌지, 특히 마주보는 종방향 엣지를 따라 벌지들 사이에 적어도 하나의 눌림 자국을 포함한다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형, 특히 이의 길쭉한 형상은, 상기 투여형의 전면 및/또는 배면에, 특히 전면의 기본 영역 및/또는 배면의 기본 영역에, 특히 전면 및/또는 배면에 각각 마주보는 종방향 엣지를 따라 위치한 벌지들 사이에 적어도 하나의 눌림 자국 뿐만 아니라, 특히 적어도 투여형의 전면 및/또는 배면 모두의 종방향 엣지의 2/3를 따라, 2개의 마주보는 종방향 엣지의 주요 부분에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여, 적어도 하나의 벌지를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형, 특히 이의 길쭉한 형상은, 상기 투여형의 전면 및/또는 배면의 주변 엣지에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여 주변 벌지를 포함하고, 전면 및/또는 배면에, 특히 전면 및/또는 배면 상의 주변 벌지에 의해 둘러싸인 기본 영역에 적어도 하나의 눌림 자국을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 투여형, 특히 이의 길쭉한 형상은, 상기 투여형의 전면 및 배면 둘 다의 주변 엣지에 또는 이에 인접하여, 특히 이에 인접하여 주변 벌지를 포함하고, 전면 또는 배면에, 특히 전면의 주변 벌지에 의해 둘러싸인 기본 영역 및 배면의 주변 벌지에 의해 둘러싸인 기본 영역에 적어도 하나의 눌림 자국을 포함한다.

직각좌표계에서, 도 4에 도식적으로 예시된 약제학적 투여형의 주요 차원은 a, b 및 c로서 정의할 수 있으며, 여기서, a = a₁+a₂+a₃이고, b는 b₁+b₂+b₃이며, c=c₁+c₂+c₃이다. 도 4에 도시된 약제학적 투여형의 바람직한 상대적 차원 D1 내지 D6은 a, b 및 c; a₁, a₂ 및 a₃; b₁, b₂ 및 b₃과, c₁, c₂ 및 c₃의 상대적 관계로 각각 정의할 수 있다:

D1: c > a ≥ b; c > a > b;

D2: c >1.5a; c > 2a; c > 2.5a; c > 3a;

D3: a₂ > a₁

a₃; a₂ > 1.1a₁

1.1a₃; a₂ > 1.2a₁

1.2a₃; a₂ > 1.3a₁

1.3a₃;

D4: b₂ ≥ b₁

b₃; b₂ ≥ 1.1b₁

1.1b₃; b₂ ≥ 1.2b₁

1.2b₃; b₂ ≥ 1.3b₁

1.3b₃;

D5: b₂ ≤ b₁

b₃; b₂ ≤ 0.9b₁

0.9b₃; b₂ ≤ 0.8b₁

0.8b₃; b₂ ≤ 0.7b₁

0.7b₃; 및/또는

D6: c₂ > c₁

c₃; c₂ > 1.1c₁

1.1c₃; c₂ > 1.2c₁

1.2c₃; c₂ > 1.3c₁

1.3c₃.

도 4에 도시된 약제학적 투여형의 절대 차원에 대한 바람직한 양태 D7 내지 D18이 하기 표에 제시된다:

도 4에 도시된 약제학적 투여형의 절대 차원에 대한 바람직한 양태 D19 내지 D30은 하기 표에 제시된다:

약제학적 투여형은 바람직하게는 경구 투여를 위해 채택되는데, 즉 삼킬 수 있어야 한다. 따라서, 명백히 유해한 확실치 않는 기하학적 형태는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형으로서 간주될 수 없다.

바람직한 양태에 따르면, 약제학적 투여형은 특정 종횡비를 특징으로 한다. 명확하게 하기 위해, 상기 종횡비는 상기 주 연장 방향에 대해 직각인 약제학적 투여형의 최대 연장에 대한, 상기 투여형의 주 연장 방향의 비, 예를 들면, 최대 높이에 대한 최대 길이(및 각각 최대 너비에 대한 최대 길이)의 비로서 정의된다.

바람직하게는, 상기 종횡비는 2.4±1.3:1, 보다 바람직하게는 2.4±1.0:1, 보다 더 바람직하게는 2.4±0.8:1, 또한 보다 바람직하게는 2.4±0.6:1, 가장 바람직하게는 2.4±0.4:1, 특히 2.4±0.2:1의 범위 내에 속한다.

바람직한 양태에 따르면, 약제학적 투여형은 특정 높이 길이:높이:너비 비를 특징으로 하며, 여기서, 길이 > 높이 ≥ 너비이다. 명확하게 하기 위해, 이 양태에서, 길이는 투여형의 종축 연장 방향에 상응하고, 높이는 길이에 직각인 약제학적 투여형의 최대 연장에 상응하며, 너비는 길이에 직각이고 너비에 직각인 횡축 연장 방향에 상응한다(직각좌표계). 바람직하게는, 길이:높이:너비 비는 4.7±2.0:2.0±1.0:1, 보다 바람직하게는 4.7±1.6:2.0±0.8:1, 보다 더 바람직하게는 4.7±1.2:2.0±0.6:1, 또한 보다 바람직하게는 4.7±0.8:2.0±0.4:1, 가장 바람직하게는 4.7±0.6:2.0±0.3:1, 특히 4.7±0.4:2.0±0.2:1의 범위 내에 속한다.

바람직하게는, 약제학적 투여형의 표면의 일부는 볼록, 즉 외부에 대해 곡선이거나 벌지가 있고, 이의 표면의 또 다른 부분은 오목, 즉 내부로 곡선이거나 중공이 있다. 명확하게 하기 위해, 곡면의 반경은 엄격하지 않다.

바람직하게는, 약제학적 투여형의 전반적인 표면은 오목 부분, 볼록 부분 및 평면 부분으로 나뉠 수 있다. 통상적으로, 오목 부분, 볼록 부분 및 평면 부분의 합은 투여형의 전체 표면에 상응한다. 그러나, 적어도 이론적으로, 제시된 부분은 동시에 볼록 및 오목일 수 있다(saddle). 이러한 상황하에, 오목 부분, 볼록 부분 및 평면 부분의 합은 투여형의 전체 표면을 초과한다.

바람직한 양태에서, 상기 투여형의 표면의 볼록 부분은 오목 부분, 볼록 부분 및 평면 부분의 합을 기준으로 하여, 최대 95%, 보다 바람직하게는 최대 90% 또는 최대 85%, 보다 더 바람직하게는 최대 80% 또는 최대 75%, 또한 보다 바람직하게는 최대 70% 또는 최대 65%, 가장 바람직하게는 최대 60% 또는 최대 55%, 특히 최대 50% 또는 최대 45%이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 투여형의 표면의 오목 부분은 오목 부분, 볼록 부분 및 평면 부분의 합을 기준으로 하여, 적어도 5%, 보다 바람직하게는 적어도 10% 또는 적어도 15%, 보다 더 바람직하게는 적어도 20% 또는 적어도 25%, 또한 보다 바람직하게는 적어도 30% 또는 적어도 35%, 가장 바람직하게는 적어도 40% 또는 적어도 45%, 특히 적어도 50% 또는 적어도 55%이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 바람직한 양태에서, 투여형의 주 연장 영역에 직각인 투여형의 최대 연장은 상기 주 연장 영역에 평행한 투여형의 매스 중심으로부터 떨어진다. 명확하게 하기 위해, 투여형의 주 연장 영역은 바람직하게는 투여형의 본체의 절단을 따라 위치할 수 있는 최대 평면 영역이다. 바람직하게는, 투여형의 주 연장 영역에 직각인 투여형의 최대 연장으로부터 투여형의 매스 중심에 대한 가장 근접 거리는 적어도 0.5㎜, 보다 바람직하게는 적어도 1.0㎜, 보다 더 바람직하게는 적어도 1.5㎜, 또한 보다 바람직하게는 적어도 2.0㎜, 가장 바람직하게는 적어도 2.5㎜, 특히 적어도 3.0㎜이다.

바람직한 양태에서, 종축 연장 방향에 대해 직각이고 투여형의 매스 중심을 함유하는 약제학적 투여형의 단면적은, 이의 면적의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 특히 적어도 75%가 매스 중심으로부터 적어도 0.2㎜, 적어도 0.3㎜, 적어도 0.4㎜ 또는 적어도 0.5㎜, 보다 바람직하게는 적어도 0.6㎜, 적어도 0.7㎜, 적어도 0.8㎜ 또는 적어도 0.9㎜, 보다 더 바람직하게는 적어도 1.0㎜, 적어도 1.1㎜, 적어도 1.2㎜ 또는 적어도 1.3㎜, 또한 보다 바람직하게는 적어도 1.4㎜, 적어도 1.5㎜, 적어도 1.6㎜ 또는 적어도 1.7㎜, 가장 바람직하게는 적어도 1.8㎜, 적어도 1.9㎜, 적어도 2.0㎜ 또는 적어도 2.1㎜, 특히 적어도 2.2㎜, 적어도 2.3㎜, 적어도 2.4㎜ 또는 적어도 2.5㎜ 떨어지도록 하는 형태를 갖는다. 바람직하게는, 상기 단면적은 매스 중심을 함유한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 바람직한 양태에서, 투여형의 표면에 대한, 투여형 내의 각각 및 모든 기하학적 지점의 최근접 거리는 최대 10㎜, 최대 9㎜, 최대 8㎜ 또는 최대 7.5㎜이며; 보다 바람직하게는 최대 7.0㎜, 최대 6.5㎜ 또는 최대 6.0㎜이고; 보다 더 바람직하게는 최대 5.8㎜, 최대 5.6㎜, 최대 5.4㎜, 최대 5.2㎜ 또는 최대 5.0㎜이며; 또한 보다 바람직하게는 최대 4.8㎜, 최대 4.6㎜, 최대 4.4㎜, 최대 4.2㎜ 또는 최대 4.0㎜이고; 또한 보다 바람직하게는 최대 3.8㎜, 최대 3.6㎜, 최대 3.4㎜, 최대 3.2㎜ 또는 최대 3.0㎜이며; 가장 바람직하게는 최대 2.8㎜, 최대 2.6㎜, 최대 2.4㎜, 최대 2.2㎜ 또는 최대 2.0㎜이고; 특히는 최대 1.8㎜, 최대 1.6㎜, 최대 1.4㎜, 최대 1.2㎜ 또는 최대 1.0㎜이다.

바람직한 양태에서, 약제학적 투여형의 매스 중심은 투여형의 주 연장 영역 내에 위치한다. 바람직하게는, 약제학적 투여형은 이의 주 연장 영역에 대해 대칭이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 표면적 S[㎟] 대 중량 W[㎎] 비 S/W는 적어도 0.50㎟/㎎이다. 바람직하게는, S/W는 적어도 0.51, 적어도 0.52, 적어도 0.53, 적어도 0.54 또는 적어도 0.55이고; 보다 바람직하게는 적어도 0.56, 적어도 0.57, 적어도 0.58, 적어도 0.59 또는 적어도 0.60이며; 보다 더 바람직하게는 적어도 0.61, 적어도 0.62, 적어도 0.63, 적어도 0.64 또는 적어도 0.65이고; 또한 보다 바람직하게는 적어도 0.66, 적어도 0.67, 적어도 0.68, 적어도 0.69 또는 적어도 0.70이며; 가장 바람직하게는 적어도 0.705, 적어도 0.710, 적어도 0.715, 적어도 0.720, 적어도 0.725, 적어도 0.730, 적어도 0.735, 적어도 0.740, 적어도 0.745 또는 적어도 0.750이고; 특히 적어도 0.755, 적어도 0.760, 적어도 0.765, 적어도 0.770, 적어도 0.775, 적어도 0.780, 적어도 0.785, 적어도 0.790, 적어도 0.795 또는 적어도 0.80㎟/㎎이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 표면 S[㎟] 대 중량 W[㎎] 비 S/W는 적어도 0.80㎟/㎎이다. 바람직하게는, S/W는 적어도 0.81, 적어도 0.82, 적어도 0.83, 적어도 0.84 또는 적어도 0.85이고; 보다 바람직하게는 적어도 0.86, 적어도 0.87, 적어도 0.88, 적어도 0.89 또는 적어도 0.90이며; 보다 더 바람직하게는 적어도 0.91, 적어도 0.92, 적어도 0.93, 적어도 0.94 또는 적어도 0.95이고; 또한 보다 바람직하게는 적어도 0.96, 적어도 0.97, 적어도 0.98, 적어도 0.99 또는 적어도 1.00이며; 가장 바람직하게는 적어도 1.05, 적어도 1.10, 적어도 1.15, 적어도 1.20, 적어도 1.25, 적어도 1.30, 적어도 1.35, 적어도 1.40, 적어도 1.45 또는 적어도 1.50이고; 특히 적어도 1.55, 적어도 1.60, 적어도 1.65, 적어도 1.70 또는 적어도 1.75㎟/㎎이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 하기 식에 의해 정의되는 총 표면 S를 갖는다.

여기서, A는 적어도 4.5이며, 즉 S ≥ 4.5·W^{2 /3}이다.

예를 들면, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 623㎎의 총 중량을 갖는 경우, 이의 총 표면 S는 바람직하게는 적어도 328㎟(4.5·623^2/3)이며, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 983㎎의 총 중량을 갖는 경우, 이의 총 표면 S는 바람직하게는 적어도 445㎟(4.5·983^2/3)이다.

약제학적 투여형의 총 표면의 측정 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 총 표면은 단순한 기하학적 고려를 기준으로 하여 약제학적 투여형의 3차원 연장으로부터 계산할 수 있다(비교예: Eudragit^®Application Guidelines, 10th edition, 07/2007, Rohm GmbH, Darmstadt).

대략, 약제학적 투여형은 또한 적절한 크기의 다수의 동일한 정육면체 용적 원소(복셀; voxel)로 정신적으로 나눌 수 있으며, 총 표면은 표면에 위치하는 정사각형 면적 원소(픽셀; pixel)를 카운팅하여 결정할 수 있다.

바람직하게는, 약제학적 투여형의 총 표면을 측정하는 경우, 약리학적 활성 화합물(A) 및 중합체와 약제학적 부형제를 포함하는 투여형의 다른 모든 성분들의 초미세 구조, 예를 들면, 이들의 다공성은 고려하지 않는다. 명확하게 하기 위해, 약제학적 투여형의 용어 "표면"은 바람직하게는 거시적 표면(외부 치수, 실루엣)을 의미한다. 환언하면, 약제학적 투여형의 표면을 측정하기 위해, 표면 구조는 바람직하게는 완전히 매끄러운 것으로 고려한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 바람직한 양태에서, A는 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 또는 6.0이며; 보다 바람직하게는 6.05, 6.1, 6.15, 6.2, 6.25, 6.3, 6.35, 6.4, 6.45, 6.5, 6.55, 6.6, 6.65, 6.7, 6.75, 6.8, 6.85, 6.9, 6.95, 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 7.4, 7.45 또는 7.5이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 다른 바람직한 양태에서, A는 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9 또는 9.0이며; 보다 바람직하게는 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4 또는 10.5이고; 가장 바람직하게는 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9 또는 12.0이며, 특히 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, 13.0, 13.1, 13.2, 13.3, 13.4 또는 13.5이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 총 표면 S는 하기 요건을 만족시킨다:

상기 식에서,

A 및 W는 상기 정의한 바와 같고,

B는 최대 20, 보다 바람직하게는 최대 19, 보다 더 바람직하게는 최대 18, 또한 보다 바람직하게는 최대 17, 가장 바람직하게는 최대 16, 특히 최대 15이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 총 표면 S는 적어도 50㎟, 적어도 75㎟, 적어도 100㎟, 적어도 125㎟, 적어도 150㎟, 적어도 175㎟ 또는 적어도 200㎟이며; 보다 바람직하게는 적어도 225㎟, 적어도 250㎟, 적어도 275㎟, 적어도 300㎟, 적어도 325㎟, 적어도 350㎟, 적어도 375㎟ 또는 적어도 400㎟이고; 보다 더 바람직하게는 적어도 425㎟, 적어도 450㎟, 적어도 475㎟, 적어도 500㎟, 적어도 525㎟, 적어도 550㎟, 적어도 575㎟ 또는 적어도 600㎟이며; 또한 보다 바람직하게는 적어도 625㎟, 적어도 650㎟, 적어도 675㎟, 적어도 700㎟, 적어도 725㎟, 적어도 750㎟, 적어도 775㎟ 또는 적어도 800㎟이고; 가장 바람직하게는 적어도 825㎟, 적어도 850㎟, 적어도 875㎟, 적어도 900㎟, 적어도 925㎟, 적어도 950㎟, 적어도 975㎟ 또는 적어도 1000㎟이며; 특히 적어도 1025㎟, 적어도 1050㎟, 적어도 1075㎟, 적어도 1100㎟, 적어도 1125㎟, 적어도 1150㎟, 적어도 1175㎟ 또는 적어도 1200㎟이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 총 표면 S는 최대 1500㎟, 보다 바람직하게는 최대 1400㎟, 보다 더 바람직하게는 최대 1300㎟, 또한 보다 바람직하게는 최대 1200㎟, 가장 바람직하게는 최대 1100㎟, 특히 최대 1000㎟이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 외부 표면의 적어도 35%는 압출물의 절단면으로부터 기원하는 반면, 나머지는 압출물의 재킷(배럴)으로부터 기원한다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 외부 표면의 적어도 40% 또는 적어도 45%, 보다 바람직하게는 적어도 50% 또는 적어도 55%, 보다 더 바람직하게는 적어도 60% 또는 적어도 65%, 또한 보다 바람직하게는 적어도 70% 또는 적어도 72.5%, 가장 바람직하게는 적어도 75% 또는 적어도 77.5%, 특히 적어도 80% 또는 적어도 82.5%가 압출물의 절단면으로부터 기원한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 소위 H-플런저에 의해 제조, 특히 성형된다. 상기 H-플런저에 의해 수득될 수 있는 투여형의 실루엣이 도 4에 도식적으로 예시되어 있다. 적절한 크기 및 형태의 H-플런저가 시판되고 있다. 통상적으로, 제시된 H-플런저에 의해 수득될 수 있는 투여형의 용적 및 표면은 H-플런저의 제조업자가 대개 제공하는 식으로 계산할 수 있다.

예를 들면, Notter GmbH(Germany)는 94.3+171.6h[㎣]의 용적 및 382+52.3h[㎟]의 표면을 형성하는 H-플런저를 제공하며, 여기서, h는 투여형의 높이이다(도 4에서 거리 b₂에 상응함). 따라서, 예를 들면, 상기 H-플런저에 의해 전체 밀도가 1.000㎎/㎣인 치밀 조성물 650㎎을 성형하는 경우, h = (650-94.3)/171.6 = 3.24㎜인 높이를 갖는 투여형이 수득된다. 따라서, 상기 투여형은 382 + 52.3·3.24 = 551㎟인 표면을 갖는다. A = 4.5인 경우, 551㎟ ≥ 4.5 650^2/3(= 337.6㎟)의 요건을 만족한다. A가 약 7.3인 경우, 551㎟ ≥ 7.3 650^2/3(= 547㎟)의 요건을 여전히 만족하지만, A가 7.4인 경우에는 551㎟ ≥ 7.4 650^2/3(= 555㎟)의 요건은 만족하지 못한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 총 중량 W가 적어도 50㎎, 적어도 75㎎, 적어도 100㎎, 적어도 125㎎ 또는 적어도 150㎎이고; 보다 바람직하게는 적어도 175㎎, 적어도 200㎎, 적어도 225㎎, 적어도 250㎎ 또는 적어도 275㎎이며; 보다 더 바람직하게는 적어도 300㎎, 적어도 325㎎, 적어도 350㎎, 적어도 375㎎ 또는 적어도 400㎎이고; 또한 보다 바람직하게는 적어도 425㎎, 적어도 450㎎, 적어도 475㎎, 적어도 500㎎ 또는 적어도 525㎎이며; 가장 바람직하게는 적어도 550㎎, 적어도 575㎎, 적어도 600㎎, 적어도 625㎎ 또는 적어도 650㎎이고; 특히 적어도 675㎎, 적어도 700㎎, 적어도 725㎎, 적어도 750㎎ 또는 적어도 775㎎이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 총 중량은 0.01 내지 1.5g, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1.2g, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 1.0g, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.9g, 특히 0.25 내지 0.8g의 범위 내에 속한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 코어는 투여형의 종축 연장 방향에 대해 실질적으로 직각인 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향을 갖는다.

이와 관련하여, "실질적으로(substantially)"는 각도가 90.0°로부터 다소 벗어날 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 각도는 90±30°, 보다 바람직하게는 90±25°, 보다 더 바람직하게는 90±20°, 또한 보다 바람직하게는 90±15°, 가장 바람직하게는 90±10°및 특히 90±5°의 범위 내에 속한다.

전자 현미경 및 원자력 분광학 등과 같은, 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향을 결정하는 분석 방법이 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또 다른 적절한 방법은 3차원 테라헤르츠 분광학, 예를 들면, 테라헤르츠 시간-도메인 분광학(THz-TDS)(비교예: S.L. Dexheimer, Terahertz Spectroscopy: Principles and Applications (Optical Science and Engineering Series), CRC; 1 edition 2007; R.E. Miles et al., Terahertz Frequency Detection and Identification of Materials and Objects (NATO Science for Peace and Security Series B: Physics and Biophysics), Springer; 1 edition 2007; and Y.-S. Lee et al., Principles of Terahertz Science and Technology (Lecture Notes in Physics), Springer; 1 edition 2008)이다.

도 5A는 압출물의 형태학적 배향이 테라헤르츠 분광학에 의해 어떻게 가시화될 수 있는 지를 나타낸다. 도 5B는 상기 형태학적 배향이, 예를 들면, 상이한 외형을 갖는 정제로 상기 압출물을 가압 성형한 후 여전히 가시화될 수 있음을 나타낸다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 코어는, 상기 투여형의 종축 연장 방향에 대해 실질적으로 직각(수직)일 뿐만 아니라, 상기 투여형의 횡축 연장 방향에 대해서도 부가적으로 실질적으로 직각(수직)인 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향을 갖는다.

이와 관련하여, "실질적으로"는 각도가 90.0°로부터 다소 벗어날 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 각도는 90±30°, 보다 바람직하게는 90±25°, 보다 더 바람직하게는 90±20°, 또한 보다 바람직하게는 90±15°, 가장 바람직하게는 90±10°및 특히 90±5°의 범위 내에 속한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 적어도 0.80 또는 적어도 0.85g/㎤, 보다 바람직하게는 적어도 0.90 또는 적어도 0.95g/㎤, 보다 더 바람직하게는 적어도 1.00, 적어도 1.05 또는 적어도 1.10g/㎤, 가장 바람직하게는 0.80 내지 1.35g/㎤의 범위, 특히 0.95 내지 1.25g/㎤의 범위인 전체 밀도를 갖는다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1.00±0.30g/㎤, 보다 바람직하게는 1.00±0.25g/㎤, 보다 더 바람직하게는 1.00±0.20g/㎤, 또한 보다 바람직하게는 1.00±0.15g/㎤, 가장 바람직하게는 1.00±0.10g/㎤, 특히 1.00±0.05g/㎤의 범위인 전체 밀도를 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1.10±0.30g/㎤, 보다 바람직하게는 1.10±0.25g/㎤, 보다 더 바람직하게는 1.10±0.20g/㎤, 또한 보다 바람직하게는 1.10±0.15g/㎤, 가장 바람직하게는 1.10±0.10g/㎤, 특히 1.10±0.05g/㎤의 범위인 전체 밀도를 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1.20±0.30g/㎤, 보다 바람직하게는 1.20±0.25g/㎤, 보다 더 바람직하게는 1.20±0.20g/㎤, 또한 보다 바람직하게는 1.20±0.15g/㎤, 가장 바람직하게는 1.20±0.10g/㎤, 특히 1.20±0.05g/㎤의 범위인 전체 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 전체 밀도는 1.00±0.02g/㎤, 1.02±0.02g/㎤, 1.04±0.02g/㎤, 1.06±0.02g/㎤, 1.08±0.02g/㎤, 1.10±0.02g/㎤, 1.12±0.02g/㎤, 1.14±0.02g/㎤, 1.16±0.02g/㎤, 1.18±0.02g/㎤, 1.20±0.02g/㎤, 1.22±0.02g/㎤, 1.24±0.02g/㎤, 1.26±0.02g/㎤, 1.28±0.02g/㎤, 1.30±0.02g/㎤, 1.32±0.02g/㎤, 1.34±0.02g/㎤, 1.36±0.02g/㎤, 1.38±0.02g/㎤ 또는 1.40±0.02g/㎤이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 비교적 균질한 밀도 분포를 특징으로 한다. 바람직하게는, 용적이 각각 1.0㎣인 약제학적 투여형의 2개의 단편의 밀도는 서로로부터 ±10% 이하, 보다 바람직하게는 ±7.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 ±5.0% 이하, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하만큼 벗어난다. 약제학적 투여형이 필름 코팅된 경우, 용적이 각각 1.0㎣인 상기 약제학적 투여형의 2개의 단편은 바람직하게는 코어의 단편이며, 즉 코팅 물질을 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 그 안에 함유된 약리학적 활성 성분(A)의 제어 방출을 나타낸다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형으로부터의 약리학적 활성 성분(A)의 면적당 방출은 주변을 둘러싸는 테두리를 통한 것보다 전면 및 반대쪽 배면을 통해 더 신속하다.

숙련가는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 개별적인 표면을 통한 약리학적 활성 성분(A)의 방출 속도의 측정 방법을 알고 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 투여형은 방출 매질에 용해되지 않는 불활성 바니시에 의해 커버할 수 있다. 잘 한정된 크기와 형태를 갖는 약제학적 투여형의 외부 표면의 단지 구분된 부분만이, 예를 들면, 바니시를 도포하는 경우에 상기 부분을 일시적으로 커버하거나 또는 원하는 위치에서 바니시를 기계적으로 제거함으로써, 코팅되지 않고 남게 된다.

또는, 약제학적 투여형을 적절한 장치에 고정시켜, 상기 약제학적 투여형의 하나의 특별한 면(각각 전면, 배면 및 주변을 둘러싸는 테두리의 부분)만이 방출 매질과 접할 수 있도록 한다.

이 효과가 투여 형의 형태에 기인하지만 연구시 물질의 개별적인 방출 특성에는 기인하지 않는, 방출 프로파일에 대한 확산 길이 효과를 피하기 위해, 바람직하게는 초기 방출만을, 예를 들면, 10, 20, 30, 45 또는 60분 후의 방출을 모니터링한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 하기 방출 프로파일에 따라 시험관 내 조건하에 인공 위액에서 약리학적 활성 성분(A)을 방출한다:

상기 투여형에 최초에 함유된 약리학적 활성 성분(A)의 총 중량을 기준으로 하여,

0.5시간 후 적어도 5중량%,

1시간 후 적어도 10중량%,

3시간 후 적어도 20중량%,

6시간 후 적어도 35중량%, 및

12시간 후 적어도 55중량%.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 경구 투여를 위해 채택된다. 그러나, 상이한 경로를 통해 약제학적 투여형을 또한 투여할 수 있으므로, 상기 약제학적 투여형은 구강내, 설내, 직장내 또는 질내 투여를 위해 또한 채택될 수 있다. 이식이 또한 가능하다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 1회 투여하도록 채택된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 하루 2회 투여하도록 채택된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 3회 투여하도록 채택된다.

명확하게 하기 위해, "1일 2회"는 동일한 시간 간격, 즉 12시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 개별적인 투여들 사이에 8 및 16시간 또는 10 및 14시간을 의미한다.

명확하게 하기 위해, "1일 3회"는 동일한 시간 간격, 즉 8시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 개별적인 투여들 사이에 6, 6 및 12시간 또는 7, 7 및 10시간을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 약리학적 활성 성분(A)의 적어도 부분적인 지연 방출을 수행한다.

본 발명에 따르면 지연 방출은 바람직하게는, 약리학적 활성 화합물(A)이 연장된 치료학적 작용을 목적으로 감소된 흡수 빈도를 가지면서 비교적 오랜 기간에 걸쳐 방출되는 방출 프로파일을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 표현 "적어도 부분적인 지연 방출"은, 본 발명에 따르면, 그 안에 함유된 약리학적 활성 화합물(A)의 개질된 방출을 보장하는 임의의 약제학적 투여형을 포함한다. 약제학적 투여형은 바람직하게는 코팅되거나 코팅되지 않는 약제학적 투여형을 포함하며, 이는 방출 속도 또는 방출 위치를 의도적으로 변화시키기 위해 특별한 공정에 의해 또는 가능한 2개의 옵션의 조합에 의해, 특정 보조 물질과 함께 제조된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 경우, 방출 시간 프로파일은, 예를 들면, 다음과 같이 개질될 수 있다: 연장된 방출, 반복 작용 방출, 장기 방출 및 서방출.

명확하게 하기 위해, "연장된 방출(extended release)"은 바람직하게는 활성 화합물의 방출이 한정된 지체 시간 동안 지연되며, 이후에 방출이 방해받지 않는 생성물을 의미한다. 명확하게 하기 위해, "반복 작용 방출(repeat action release)"은 바람직하게는 활성 화합물의 처음 부분이 먼저 방출된 다음, 활성 화합물의 적어도 하나의 추가의 부분이 이어서 방출되는 생성물을 의미한다. 명확하게 하기 위해, "장기 방출"은 바람직하게는 투여 후 제형으로부터 활성 화합물의 방출 속도가 치료학적 활성을 유지하거나, 독성 효과를 감소하거나, 일부 다른 치료학적 목적을 위해 감소되는 생성물을 의미한다. 명확하게 하기 위해, "서방출"은 바람직하게는 오랜 기간 동안 몸에서 끊임없이 방출됨으로써, 투여 빈도가 감소되도록 하는 약제의 제형화 방법을 의미한다. 보다 상세한 사항을 위해, 예를 들면, 문헌(참조: K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999) 및 유럽 약전을 참조할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 하나 이상의 약리학적 활성 화합물(A)을 추가의 지연 방출 형태로 적어도 부분적으로 포함할 수 있으며, 여기서, 지연 방출은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 물질 및 방법에 의해, 예를 들면, 물질을 지연 방출 매트릭스 중에 매봉시키거나, 하나 이상의 지연 방출 코팅을 도포함으로써 성취할 수 있다. 그러나, 물질 방출은, 지연 방출 물질의 부가가 필요한 파괴 강도에 손상을 주지 않도록 조절해야 한다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형으로부터의 제어 방출은 바람직하게는 물질을 매트릭스 중에 매봉시켜 성취한다. 성분(C)는 상기 매트릭스로서 작용할 수 있다. 매트릭스 물질로서 작용하는 보조 물질이 제어 방출된다. 매트릭스 물질은, 예를 들면, 이로부터 방출이 주로 확산에 의해 진행되는 친수성의 겔-형성 물질, 또는 이로부터 방출이 주로 매트릭스 내의 기공으로부터 확산에 의해 진행되는 친수성 물질일 수 있다.

바람직하게는, 생리학적 조건하에, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 30분 후 0.1 내지 75%, 240분 후 0.5 내지 95%, 480분 후 1.0 내지 100%, 및 720분 후 2.5 내지 100%의 약리학적 활성 화합물(A)을 방출한다. 또한, 바람직한 방출 프로파일 R₁ 내지 R₅가 하기 표에 요약되어 있다[모든 데이터는 방출된 약리학적 활성 화합물(A)의 중량%로 제시됨]:

바람직하게는, 시험관 내 조건하에서, 약제학적 투여형은 약제학적 투여형 내에 본래 함유된 약리학적 활성 화합물(A)을 0.5시간 후 1.0 내지 35중량%, 1시간 후 5.0 내지 45중량%, 2시간 후 10 내지 60중량%, 4시간 후 적어도 15중량%, 6시간 후 적어도 20중량%, 8시간 후 적어도 25중량%, 및 12시간 후 적어도 30중량%로 방출한다.

적절한 시험관 내 조건이 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 유럽 약전 및 실험 섹션을 참조할 수 있다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 하기 조건하에 측정한다: 싱커가 장착된 패들 장치, 50rpm, 37±5°, 900mL 시뮬레이트된 장액 pH 6.8(인산염 완충액). 바람직한 양태에서, 패들의 회전 속도를 100rpm으로 증가시킨다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 방출 프로파일은 저장시, 바람직하게는 밀봉된 용기에서 3개월 동안 승온(예를 들면, 37℃)에서 저장시 안정하다. 이와 관련하여, "안정한"은 초기 방출 프로파일을 저장 후 방출 프로파일과 비교시, 제시된 시점에서 방출 프로파일이 서로로부터 20% 이하, 보다 바람직하게는 15% 이하, 보다 더 바람직하게는 10% 이하, 또한 보다 바람직하게는 7.5% 이하, 가장 바람직하게는 5.0% 이하, 특히 2.5% 이하만큼 벗어남을 의미한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 명확하게 하기 위해 "성분(A)"로서 또한 언급되는, 약리학적 활성 화합물(A)을 함유한다. 약리학적 활성 화합물(A)을 중합체(C)를 포함하는 매트릭스 중에 매봉시킨다.

바람직한 양태에서, 주위 조건하에, 순수한 물에서 성분(A)의 용해도는 적어도 1.0g/L, 보다 바람직하게는 적어도 5.0g/L, 보다 더 바람직하게는 적어도 10g/L, 또한 보다 바람직하게는 적어도 25g/L, 가장 바람직하게는 적어도 50g/L, 특히 적어도 100g/L이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 주위 조건하에, 순수한 물에서 성분(A)의 용해도는 최대 1.0g/L, 보다 바람직하게는 최대 0.5g/L, 보다 더 바람직하게는 최대 0.1g/L, 또한 보다 바람직하게는 최대 0.05g/L, 가장 바람직하게는 최대 0.01g/L, 특히 최대 0.005g/L이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 약제학적 제제로서 약제학적 투여형의 사용을 정당화하고 이의 활성의 원인인, 약제학적 유효량의 약리학적 활성 화합물(A)을 함유한다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에서 주로 고려될 수 있는 약리학적 활성 화합물(A)은 공지된 약제학적 물질이며, 여기서, 이들 물질은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 그 자체로, 이의 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르 형태로, 또는 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 상응하는 염 또는 용매화물의 형태로, 라세메이트로서 또는 하나 이상의 입체 이성체(에난티오머 또는 디아스테레오머)가 풍부한 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 단일 약제학적 투여형으로 다수의 약리학적 활성 화합물(A)의 투여에 적합하다. 바람직하게는, 약제학적 투여형은 단지 하나의 특별한 약리학적 활성 화합물(A)만을 함유한다.

약리학적 활성 화합물(A)의 양은 약제학적 투여형의 총 량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.01 내지 95중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 80중량%, 보다 더 바람직하게는 1.0 내지 70중량%, 가장 바람직하게는 5.0 내지 60중량%, 특히 10 내지 50중량%의 범위 내에 속한다. 바람직한 양태에서, 이는 20중량% 초과이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 약리학적 활성 화합물(A)로서 향정신성으로 작용하는 물질을 함유한다.

당해 분야의 숙련가는 이 물질이 향정신성 작용을 가짐을 알고 있다. 정신적 과정에 영향을 주는 물질은 통상적으로 향정신성 작용을 갖는데, 즉 이들은 정신적 기능에 특히 작용한다. 따라서, 향정신성 작용을 갖는 물질은 분위기를 상승시키거나 저하시키는데 영향을 줄 수 있다. 명확하게 하기 위해, 향정신성 작용을 갖는 물질은 특히 오피오이드, 흥분제, 진정제(예를 들면, 바비투레이트 및 벤조디아제핀) 및 다른 마취제를 포함한다. 향정신성 작용을 갖는 물질은 바람직하게는 특히 부적절히 투여되는 경우에(특히, 남용의 의도로), 적절한 경구 투여에 비해 활성 화합물 수준의 가속화된 증가를 유발하여, 남용자가 원하는 효과, 즉 "쾌감" 또는 "흥분"을 제공하는 물질을 포함한다. 이러한 쾌감은 또한 분말 약제학적 투여형을 비내 투여하는 경우, 즉 코로 들이마시는 경우에 수득된다. 향정신성 작용을 갖는 물질은 바람직하게는 이들이 기본적으로 남용에 적합한 방식으로 사람의 정신적 작용 및/또는 감각적 지각에 영향을 주는 (적절한 용량 및 약제학적 투여형으로, 그리고 적절히 투여되는 경우에) 물질이다.

바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)은 오피오이드이다.

특히, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 오피오이드[A07DA, N01AH, N02A, R95DA, R05FA]; 바비투레이트[N01AF, N01AG, N03AA]; 벤조디아제핀 유도체[N03AE]; 오피에이트 의존성 치료용 제제[N07BC]; 항불안제[N05B]; 수면제 및 진정제[N05C]; 정신흥분제, 주의력 결핍/과다활동 장애(ADHD) 치료용 제제 및 항정신제[N06B]; 항구토제[A04A]; 다이어트 제품을 제외한 항비만 제제[A08A]; 중추작용 근육이완제[M03B]; 및 해독제[V03AB]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 향정신적으로 작용하는 물질을 함유한다. 네모 가로에 언급된 약어는 여기서 약제학적 물질을 분류하기 위해 WHO에서 사용되는 바와 같은 ATC 인덱스("Gelbe Lise")에 상응한다(바람직한 버전: 2007 또는 2008).

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 오피오이드, 바닐로이드 수용체 조절제, 세로토닌/노르에피네프린/도파민 조절제, GABA 조절제, NMDA 길항제, 이온채널 차단제/조절제, 카나비노이드 및 다른 NSAID로 이루어진 그룹으로부터 선택된 향정신적으로 작용하는 물질을 함유한다.

하기의 오피에이트, 오피오이드, 진정제 또는 다른 마취제는 향정신성 작용을 갖는 물질이며, 즉 남용 잠재력을 가짐으로써 바람직하게는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 함유된다: 알펜타닐, 알로바비탈, 알릴프로딘, 알파프로딘, 알프라졸람, 암페프라몬, 암페타민, 암페타미닐, 아모바비탈, 아닐레리딘, 아포코데인, 악소마돌, 바비탈, 베미돈, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 브로마제팜, 브로티졸람, 부프레노핀, 부토바비탈, 부토파놀, 카마제팜, 카펜타닐, 카틴/D-노르슈도에페드린, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로페다놀, 클로나제팜, 클로니타젠, 크로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 코카인, 코데인, 사이클로바비탈, 사이클로판, 시프레노르핀, 델로라제팜, 데조모르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디아제팜, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디하이드로모르폰, 디메녹사돌, 디메페타몰, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 드로나비놀, 엡타조신, 에스타졸람, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸 로플라제페이트, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토핀, 펜캄파민, 페네틸린, 펜피프라미드, 펜프로포렉스, 펜타닐, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 할록사졸람, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시에티딘, 이소메타돈, 하이드록시메틸모르핀, 케타졸람, 케토베미돈, 레바세틸메타돌(LAAM), 레보메타돈, 레보파놀, 레보페나실모르판, 레복세마신, 리스덱삼페타민 디메실레이트, 로펜타닐, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 마진돌, 메다제팜, 메페노렉스, 메페리딘, 메프로바메이트, 메타폰, 멥타지놀, 메타조신, 메틸모르핀, 메탐페타민, 메타돈, 메타콸론, 3-메틸펜타닐, 4-메틸펜타닐, 메틸페니데이트, 메틸페노바비탈, 메티프릴론, 메토폰, 미다졸람, 모다피닐, 모르핀, 미로핀, 나빌론, 날부펜, 날로르핀, 나로세인, 니코모르핀, 니메타제팜, 니트라제팜, 노르다제팜, 노르레보파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥사제팜, 옥사졸람, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베르 솜니페룸, 파파베레툼, 페르놀린, 펜타조신, 펜토바비탈, 페티딘, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 폴코데인, 펜메트라진, 페노바비탈, 펜테르민, 피나제팜, 피프라드롤, 피리트라미드, 프라제팜, 프로파돌, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 섹부타바비탈, 세코바비탈, 설펜타닐, 타펜타돌, 테마제팜, 테트라제팜, 틸리딘(시스 및 트랜스), 트라마돌, 트리아졸람, 비닐비탈, N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)프로피온아미드, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)사이클로헥산올, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, 바람직하게는 라세메이트로서 (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-비페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, 및 상응하는 입체 이성체 화합물, 각 경우에 상응하는 이의 유도체, 생리학적으로 허용되는 에난티오머, 입체 이성체, 디아스테레오머 및 라세메이트와, 생리학적으로 허용되는 이의 유도체, 예를 들면, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 각 경우에 이의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 염과 용매화물, 예를 들면, 하이드로클로라이드.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 DPI-125, M6G(CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 및 세바코일 디날부핀 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 오피오이드를 함유한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 옥시모르핀, 하이드로모르핀 및 모르핀, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 염과 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 약리학적 활성 화합물(A) 또는 그 이상의 약리학적 활성 화합물(A)을 함유한다.

또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물(A)은 타펜타돌, 팍셀라돌 및 악소마돌, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 염과 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-6-플루오르-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 헤미시트레이트; 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 시트레이트; 및 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-6-플루오로-인돌, 특히 이의 헤미시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 약리학적 활성 화합물(A) 또는 그 이상의 약리학적 활성 화합물(A)을 함유한다. 이들 화합물은, 예를 들면, WO 2004/043967 또는 WO 2005/066183으로부터 공지되어 있다. 상응하는 기술은 참조로서 본 명세서에 도입되며, 기술의 일부로 여겨진다.

명확하게 하기 위해, 약리학적 활성 화합물(A)의 혈장 농도로부터 측정될 수 있는 약동학적 파라미터는 다음과 같이 정의된다:

상기 파라미터는 각 경우에 모든 연구된 환자/시험 대상에 대한 개별적인 값의 평균값으로서 언급된다.

당해 분야의 숙련가는 활성 성분의 약동학적 파라미터가 혈장에서 활성 성분의 측정된 농도로부터 어떻게 계산될 수 있는지를 알고 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌(참조: Willi Cawello (ed.) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999)을 참조할 수 있다.

바람직한 양태에서, 바람직하게는 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, 생체 내 평균 피크 혈장 수준(C_max)은 평균 t_max가 4.0±2.5시간 후, 보다 바람직하게는 t_max가 4.0±2.0시간 후, 보다 더 바람직하게는 t_max가 4.0±1.5시간 후, 가장 바람직하게는 t_max가 4.0±1.0시간 후, 특히 t_max가 4.0±0.5시간 후에 도달된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 바람직하게는 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, 생체 내 평균 피크 혈장 수준(C_max)은 평균 t_max가 5.0±2.5시간 후, 보다 바람직하게는 t_max가 5.0±2.0시간 후, 보다 더 바람직하게는 t_max가 5.0±1.5시간 후, 가장 바람직하게는 t_max가 5.0±1.0시간 후, 특히 t_max가 5.0±0.5시간 후에 도달된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 바람직하게는 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, 생체 내 평균 피크 혈장 수준(C_max)은 평균 t_max가 6.0±2.5시간 후, 보다 바람직하게는 t_max가 6.0±2.0시간 후, 보다 더 바람직하게는 t_max가 6.0±1.5시간 후, 가장 바람직하게는 t_max가 6.0±1.0시간 후, 특히 t_max가 6.0±0.5시간 후에 도달된다.

바람직한 양태에서, 바람직하게는 생체 내에서 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, t_{1 /2}에 대한 평균값은 4.3±2.5시간, 보다 바람직하게는 4.3±2.0시간, 보다 더 바람직하게는 4.3±1.5시간, 가장 바람직하게는 4.3±1.0시간, 특히 4.3±0.5시간이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 바람직하게는 생체 내에서 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, t_{1 /2}에 대한 평균값은 바람직하게는 5.3±2.5시간, 보다 바람직하게는 5.3±2.0시간, 보다 더 바람직하게는 5.3±1.5시간, 가장 바람직하게는 5.3±1.0시간, 특히 5.3±0.5시간이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 바람직하게는 생체 내에서 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, t_{1 /2}에 대한 평균값은 바람직하게는 6.3±2.5시간, 보다 바람직하게는 6.3±2.0시간, 보다 더 바람직하게는 6.3±1.5시간, 가장 바람직하게는 6.3±1.0시간, 특히 6.3±0.5시간이다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물(A)은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이며, 바람직하게는 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, 생체 내에서 곡선 아래 총 면적에 대한 평균값 AUC_{0 -∞}은 825±600ng·h/mL, 보다 바람직하게는 825±500ng·h/mL, 보다 더 바람직하게는 825±400ng·h/mL, 또한 보다 바람직하게는 825±300ng·h/mL, 가장 바람직하게는 825±200ng·h/mL, 특히 825±100ng·h/mL이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물(A)은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이며, 바람직하게는 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, 생체 내에서 곡선 아래 총 면적에 대한 평균값 AUC_{0 -∞}은 1100±600ng·h/mL, 보다 바람직하게는 1100±500ng·h/mL, 보다 더 바람직하게는 1100±400ng·h/mL, 또한 보다 바람직하게는 1100±300ng·h/mL, 가장 바람직하게는 1100±200ng·h/mL, 특히 1100±100ng·h/mL이다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물(A)은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이며, 바람직하게는 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, 생체 내에서 C_max의 평균값은 63±40ng/mL, 보다 바람직하게는 63±30ng/mL, 보다 더 바람직하게는 63±20ng/mL, 또한 보다 바람직하게는 63±15ng/mL, 가장 바람직하게는 63±10ng/mL, 특히 63±5ng/mL이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물(A)은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이며, 바람직하게는 본 발명에 따르는 투여형의 경구 투여 후, 생체 내에서 C_max의 평균값은 89±40ng/mL, 보다 바람직하게는 89±30ng/mL, 보다 더 바람직하게는 89±20ng/mL, 또한 보다 바람직하게는 89±15ng/mL, 가장 바람직하게는 89±10ng/mL, 특히 89±5ng/mL이다.

특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물(A)은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이며, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 각각 200㎎ 및 250㎎의 용량으로 함유하는 제형과 생물학적동등성(bioequivalent)이며, 하기의 약동학적 데이터를 특징으로 한다:

숙련가는 생물학적 동등성을 성취하기 위해 어떤 요건을 만족해야 하는 지를 알고 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌("Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence", EMEA, London, 26 July 2001 (CPMP/EWP/QWP/1401/98); "Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence - Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations", FDA, BP, Announced in the Federal Register: Volume 68, Number 53/March 19, 2003; and "Guidance for Industry - Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence", FDA, BP, January 2001)을 참조할 수 있다.

일반적으로, 2개의 약제 생성물은, 이들이 약제학적으로 동등하거나 약제학적 대안이 된다면, 그리고 동일한 몰 용량으로의 투여 후 이들의 생체이용률이 효능 및 안전성 면 모두에서 이들의 효과가 필수적으로 동일한 정도로 유사하다면, 생물학적 동등성이 있는 것이다. 바람직하게는, 통계학적 데이터는 90% 신뢰구간을 기준으로 하여 ANOVA를 사용하여 분석해야 한다. 예를 들면, AUC-비를 고려할 때, 상대적 생체이용률의 이러한 측정에 대한 90% 신뢰구간은 0.80 내지 1.25의 허용구간 내에 존재해야 하며, C_max-비를 고려할 때, 상대적 생체이용률의 이러한 측정에 대한 90% 신뢰구간은 0.80 내지 1.25의 허용구간 내에 존재해야 한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 비내 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질, 즉 비내 통로 및/또는 인두를 통해 투여되는 경우, 계속 투여를 원치않거나 할 수 없는 환자(예를 들면, 화상)의 경우 불쾌하거나, 예를 들면, 증가된 비내 분비 또는 재채기로 인하여, 상응하는 활성 화합물을 취하는 생리학적으로 반대 반응하는 물리적 반응을 일으키는 물질을 함유하지 않는다. 비내 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질의 추가의 예는 화상, 가려움, 재채기가 나려 함(urge to sneeze), 증가된 분비 형성, 또는 이들 자극 중 적어도 둘의 조합을 유발하는 것이다. 통상적으로 사용되는 상응하는 물질 및 이의 양은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 따라서, 비내 통로 및/또는 인두를 자극하는 일부 물질은 하나 이상의 성분들 또는 뜨거운 물질 약제(hot substance drug)의 하나 이상의 식물 부분을 기본으로 한다. 상응하는 뜨거운 물질 약제는 자체가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌(참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.)에 기술되어 있다. 상응하는 기술이 본 명세서에 참조로서 도입되며, 기술의 일부로 여겨진다.

더욱이, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 약리학적 활성 화합물(A)에 대한 길항제, 바람직하게는 향정신성 물질에 대한 길항제, 특히 오피오이드에 대한 길항제를 함유하지 않는다. 제시된 약리학적 활성 화합물(A)에 적합한 길항제가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 그 자체로 또는 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 각 경우에 임의로 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태, 특히 염기, 염 또는 용매화물의 형태인 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로프린 또는 날루핀을 포함하는 그룹으로부터 선택된 길항제; 및 마취제, 예를 들면, 할로페리돌, 프로메타신, 플루페나진, 퍼페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물을 함유하지 않는다.

더욱이, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 구토제를 함유하지 않는다. 구토제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 그 자체로 또는 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는, 예를 들면, 문헌(참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982)에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 토근(ipecac) 성분, 예를 들면, 성분 에메틴을 기본으로 하는 구토제를 함유하지 않는다. 상응하는 문헌 기술은 본 명세서에 참조로서 도입되며, 기술의 일부로 여겨진다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 또한 구토제로서 아포모르핀을 함유하지 않는다.

마지막으로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 또한 보다 쓴(bitter) 물질을 함유하지 않는다. 쓴 물질 및 사용하는데 효과적인 양은 US-2003/0064099 A1에서 발견할 수 있고, 이의 상응하는 기술은 본 출원의 기술로 여겨져야 하며, 본 명세서에 참조로서 도입된다. 쓴 물질의 예는 방향족 오일, 예를 들면, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 쓴 알몬드 오일, 멘톨, 과일 아로마 물질, 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프프루트 또는 이들의 혼합물로부터의 아로마 물질, 및/또는 데나토늄 벤조에이트이다.

따라서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 비내 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질도, 약리학적 활성 화합물(A)에 대한 길항제도, 구토제도, 쓴 물질도 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 약리학적 활성 화합물(A)의 비교적 균질한 분포를 특징으로 한다. 바람직하게는, 용적이 각각 1.0㎣인 약제학적 투여형의 2개의 단편에서 약리학적 활성 화합물(A)의 함량은 서로로부터 ±10% 이하, 보다 바람직하게는 ±7.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 ±5.0%, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하만큼 벗어난다. 약제학적 투여형이 필름 코팅되는 경우, 용적이 각각 1.0㎣인 약제학적 투여형의 2개의 단편은 바람직하게는 코어의 단편이며, 즉 코팅 물질을 함유하지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 모든 성분은 약제학적 투여형 내에 비교적 균질한 분포를 갖는다. 바람직하게는, 용적이 각각 1.0㎣인 약제학적 투여형의 2개의 단편에서 각 성분의 함량은 서로로부터 ±10% 이하, 보다 바람직하게는 ±7.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 ±5.0%, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하만큼 벗어난다. 약제학적 투여형이 필름 코팅되는 경우, 용적이 각각 1.0㎣인 약제학적 투여형의 2개의 단편은 바람직하게는 코어의 단편이며, 즉 코팅 물질을 함유하지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 명확하게 하기 위해 또한 "성분(C)"로서 언급되는, 적어도 하나의 중합체(C)를 함유한다. 바람직하게는, 약제학적 투여형은 적어도 하나의 합성, 반합성 또는 천연 중합체(C)를 함유하며, 이는 약제학적 투여형의 증가된 파괴 강도(파쇄 저항)에 상당히 기여한다. 명확하게 하기 위해, "반합성" 생성물은 천연으로 존재하는 물질의 화학적 조작에 의해 생성되었다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 기계적 특성, 특히 이의 파괴 강도는 이의 단순한 존재가 상기 특성을 성취하는데 충분치 않음에도 불구하고, 실질적으로 중합체(C)의 존재에 대해 좌우된다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 유용한 특성, 특히 또한 이의 기계적 특성은 핫 멜트 압출에 의한 약제학적 투여형의 통상적인 제조 방법에 의해 약리학적 활성 화합물(A), 중합체(C) 및 임의로 추가의 부형제를 단순히 핫 멜트 압출시킴으로써 자동적으로 성취할 수 없다. 실제로, 대개 적합한 압출물이 제조를 위해 선택되어야 하며, 엄격한 압출 파라미터, 특히 압력/힘, 온도 및 시간이 조절될 수 있다. 따라서, 심지어 통상적인 압출물이 사용된다면, 공정 방법은 대개 필요한 조건에 부합하도록 채택되어야 한다.

바람직하게는, 중합체(C)는 수용성이다. 바람직하게는, 중합체(C)는 실질적으로 비분지형이다.

중합체(C)는 특별한 평균 분자량을 갖는 단일형 중합체, 또는 상이한 중합체의 혼합물(배합물)(예를 들면, 2, 3, 4 또는 5개의 중합체, 예를 들면, 동일한 화학 구조지만 상이한 평균 분자량의 중합체, 상이한 화학 구조지만 동일한 평균 분자량의 중합체 또는 상이한 분자량뿐만 아니라 상이한 화학 구조의 중합체)을 포함할 수 있다.

개별적인 중합체 또는 중합체 혼합물은 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알크)아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들면, 폴리(3-하이드록시-부티렌-코-3-하이드록시발레레이트)(Biopol^®), 폴리(하이드록시발레르산); 폴리카프롤락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테라미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리아세탈(예를 들면, 임의로 개질된 측쇄를 갖는 다당류), 폴리락티드/글리콜리드, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리 무수물, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블록 중합체(Polyactive^®), 폴리 무수물(Polifeprosan), 이의 공중합체, 이의 블록-공중합체 및 언급된 중합체의 적어도 2개의 종의 혼합물, 또는 상기 특성을 갖는 다른 중합체를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 중합체(C)는 폴리알킬렌 옥사이드, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 코폴리머리세이트(이는, 예를 들면, 랜덤 공중합체, 교호 공중합체 또는 블록 공중합체일 수 있다), 또는 상기 중 어느 것의 혼합물을 포함한다.

바람직하게는 중량 평균 분자량(M_w) 또는 점도 평균 분자량(M_η)이 적어도 0.1·10⁶g/mol, 적어도 0.2·10⁶g/mol, 적어도 0.5·10⁶g/mol, 적어도 1.0바람직하게는 중량 평균 분자량10⁶g/mol, 적어도 2.5바람직하게는 중량 평균 분자량10⁶g/mol, 적어도 5.0바람직하게는 중량 평균 분자량10⁶g/mol, 적어도 7.5·10⁶g/mol, 적어도 10·10⁶g/mol, 바람직하게는 1.0·10⁶ 내지 15·10⁶ g/mol인 고분자량 중합체가 특히 바람직하다. M_w 또는 M_η를 측정하는 적절한 방법이 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직하게는, M_η는 레올로지 측정을 사용하여 측정하며, M_w는 적절한 상 위에서 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 측정한다.

바람직하게는, 중합체(C)의 분자량 분산도 M_w/M_η는 2.5±2.0, 보다 바람직하게는 2.5±1.5, 보다 더 바람직하게는 2.5±1.0, 또한 보다 바람직하게는 2.5±0.8, 가장 바람직하게는 2.5±0.6, 특히 2.5±0.4의 범위 내에 속한다.

중합체는 25℃에서의 점도가 모델 RVF 브룩필드 점도계(스핀들 2번/회전 속도 2rpm)를 사용하여 5중량% 수용액에서 측정시 바람직하게는 4,500 내지 17,600cP이며, 언급된 점도계(스핀들 1번 또는 3번/회전 속도 10rpm)를 사용하여 2중량% 수용액에서 측정시 400 내지 4,000cP이고, 언급된 점도계(스핀들 2번/회전 속도 2rpm)를 사용하여 1중량% 수용액에서 측정시 1,650 내지 10,000cP이다.

중량 평균 분자량(M_w) 또는 점도 평균 분자량(M_η)이 적어도 0.2·10⁶g/mol, 보다 바람직하게는 적어도 0.3·10⁶g/mol, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.4·10⁶g/mol, 또한 보다 바람직하게는 적어도 0.5·10⁶g/mol, 가장 바람직하게는 적어도 1.0·10⁶g/mol, 특히 1.0·10⁶ 내지 15·10⁶ g/mol의 범위인 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드가 가장 바람직하며, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 또는 이의 (블록-)공중합체가 바람직하다.

본 발명에 따라 바람직한 양태에서, 중합체(C)는

- 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 폴리카프롤락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테라미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리우레탄, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리락티드/글리콜리드, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리 무수물, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블록 중합체, 폴리 무수물, 폴리아세탈, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 이의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 중량 평균 분자량(M_w) 또는 점도 평균 분자량(M_η)이 적어도 0.2·10⁶g/mol인, 바람직하게는 또한 반드시는 아니지만, 적어도 하나의 추가의 중합체와 함께

- 중량 평균 분자량(M_w) 또는 점도 평균 분자량(M_η)이 적어도 0.2·10⁶g/mol인 폴리알킬렌 옥사이드를 포함한다.

바람직한 양태에서, 상기 추가의 중합체는 폴리알킬렌 옥사이드도, 폴리알킬렌 글리콜도 아니다. 그럼에도 불구하고, 약제학적 투여형은, 예를 들면, 가소제로서 폴리알킬렌 글리콜을 함유할 수 있지만, 이어서 약제학적 투여형은 바람직하게는 중합체의 3성분 혼합물: 성분(C) + 추가의 중합체 + 가소제이다.

특히 바람직한 양태에서, 상기 추가의 중합체는 친수성 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 평균 점도가 100,000±50,000mPas, 보다 바람직하게는 100,000±20,000mPas인 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다.

바람직하게는, 상기 추가의 중합체의 함량은, 폴리알킬렌 옥사이드의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 25중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 20중량%, 보다 더 바람직하게는 2.0 내지 17.5중량%, 또한 보다 바람직하게는 3.0 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 4.0 내지 12.5중량%, 특히 5.0 내지 10중량%에 이른다.

바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드 및 상기 추가의 중합체의 상대적 중량비는 20:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 보다 더 바람직하게는 7:1 내지 1:5, 또한 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1.5:1, 특히 3:1 내지 2:1의 범위에 속한다.

바람직하게는, 상기 추가의 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 25중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 20중량%, 보다 더 바람직하게는 2.0 내지 22.5중량%, 또한 보다 바람직하게는 3.0 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 4.0 내지 17.5중량%, 특히 5.0 내지 15중량%에 이른다

특정 이론으로 제한하고자 하지 않지만, 추가의 중합체는 심지어 폴리알킬렌 옥사이드의 분자 쇄가, 예를 들면, 압출에 의한 약제학적 투여형의 제조 과정에서 부분적으로 손상됨으로써 평균 분자량이 감소되더라도, 약리학적 활성 화합물(A)의 방출에 대해 최소 지연 효과를 보증하는 보충 매트릭스 물질로서 작용할 수 있다고 여겨진다. 더욱이, 추가의 중합체가 투여형의 저장 안정성, 특히 이의 방출 프로파일에 대해 기여한다고 보인다.

당해 분야의 숙련가에게 공지된 생리학적으로 허용되는 친수성 물질이 보충 매트릭스 물질로서 사용될 수 있다. 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및/또는 아크릴 수지가 바람직하게는 친수성 매트릭스 물질로서 사용된다. 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 유도체, 예를 들면, 이의 염, 아미드 또는 에스테르가 매트릭스 물질로서 매우 특히 바람직하게 사용된다. 소수성 물질(예를 들면, 소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알코올 또는 상응하는 이의 에스테르 또는 에테르나 혼합물)로부터 제조된 매트릭스 물질이 또한 바람직하다. C₁₂-C₃₀ 지방산 및/또는 C₁₂-C₃₀ 지방 알코올 및/또는 왁스의 모노글리세리드 또는 디글리세리드나 이의 혼합물이 소수성 물질로서 특히 바람직하게 사용된다. 상기 언급한 친수성 및 소수성 물질의 혼합물을 매트릭스 물질로서 또한 사용할 수 있다.

바람직하게는, 중합체(C)의 전체 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 5중량%, 적어도 10중량%, 적어도 15중량% 또는 적어도 20중량%, 보다 바람직하게는 적어도 30중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 40중량%, 가장 바람직하게는 적어도 50중량%, 특히 적어도 60중량%이다. 바람직한 양태에서, 중합체(C)의 전체 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 20 내지 약 49중량%의 범위에 속한다.

바람직한 양태에서, 중합체(C)의 전체 함량은 25±20중량%, 보다 바람직하게는 25±15중량%, 가장 바람직하게는 25±10중량%, 특히 25±5중량%의 범위에 속한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 중합체(C)의 전체 함량은 35±20중량%, 보다 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량%의 범위에 속한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 중합체(C)의 전체 함량은 45±20중량%, 보다 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량%의 범위에 속한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 중합체(C)의 전체 함량은 55±20중량%, 보다 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량%의 범위에 속한다. 추가의 바람직한 양태에서, 중합체(C)의 전체 함량은 65±20중량%, 보다 바람직하게는 65±15중량%, 가장 바람직하게는 65±10중량%, 특히 65±5중량%의 범위에 속한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 중합체(C)의 전체 함량은 75±20중량%, 보다 바람직하게는 75±15중량%, 가장 바람직하게는 75±10중량%, 특히 75±5중량%의 범위에 속한다.

바람직한 양태에서, 중합체(C)는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 중합체(C)는 약리학적 활성 화합물(A)이 매봉되는 매트릭스를 형성한다. 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물(A) 및 중합체(C)는 약제학적 투여형에 철저히 균질하게 분포되어, 상기 약제학적 투여형은 약리학적 활성 화합물(A)이 중합체(C)의 부재시 존재하는 경우 또는 중합체(C)가 약리학적 활성 화합물(A)의 부재시 존재하는 경우 어떠한 단편도 함유하지 않는다.

약제학적 투여형이 필름 코팅되는 경우, 중합체(C)는 바람직하게는 약제학적 투여형의 코어에 균질하게 분포되는데, 즉 필름 코팅은 바람직하게는 중합체(C)를 함유하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 필름 코팅 자체는 물론 하나 이상의 중합체를 함유할 수 있지만, 이는 바람직하게는 코어에 함유된 중합체(C)와는 상이하다.

본 발명에 따르는 투여형은 통상적으로 상기 투여형의 종축 연장 방향을 따라 측정시, 적어도 300N의 파괴 강도를 나타낸다.

약제학적 투여형의 "파괴 강도"(파쇄 저항)는 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌(W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auf-lage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition, 1990; 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition)을 참조할 수 있다.

명확하게 하기 위해, 파괴 강도는 바람직하게는 약제학적 투여형을 파쇄하는데 필요한 힘의 양으로서 정의된다(= 파괴력). 따라서, 명확하게 하기 위해, 투여형은 바람직하게는 파괴시 원하는 파괴 강도를 나타내지 않는데, 즉 서로로부터 분리된 적어도 2개의 독립 부분으로 파쇄된다. 그러나, 도 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 투여형은 측정 과정에서 측정된 최고 힘의 25%(임계값)만큼 힘이 감소되면, 파괴된 것으로서 간주된다(하기 참조).

본 발명에 따르는 투여형은 이들의 파괴 강도로 인하여, 이들이 통상적인 방법, 예를 들면, 막자 및 모르타르, 햄머, 말렛(mallet) 또는 분쇄를 위한 다른 통상적인 방법, 특히 이를 위해 개발된 장치(정제 분쇄기)에 의한 힘의 적용에 의해 분쇄될 수 없다는 점에서 통상적인 투여형과 구별된다. 이와 관련하여, "분쇄(pulverization)"는 적절한 매질에서 약리학적 활성 화합물(A)을 즉시 방출하는 작은 입자들로 잘게 부서됨을 의미한다. 분쇄의 방지는 실제로 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비내 남용을 배제한다.

통상적인 정제는 통상적으로 연장 방향으로 200N 미만인 파괴 강도를 갖는다. 통상적인 둥근 정제의 파괴 강도는 하기 실험식에 따라 추정할 수 있다: 파괴 강도[N] = 10×정제 직경[㎜]. 따라서, 상기 실험식에 따라, 파괴 강도가 적어도 500N인 둥근 정제는 적어도 50㎜(약 2inch)의 직경을 필요로 한다. 그러나, 상기 정제는 삼킬 수 없다. 상기 실험식은 본 발명의 약제학적 투여형에 적용되지 못하며, 이는 통상적이지 못하고, 오히려 특별하다.

또한, 실제 평균 저작력은 약 220N(비교예: P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468, 사본 첨부)이다. 이는, 200N 미만의 파괴 강도를 갖는 통상적인 정제가 저작시 파쇄될 수 있는 반면, 본 발명에 따르는 투여형은 그렇치 못하고, 적어도 연장 방향 E₁에서도 파쇄될 수 없음을 의미한다.

또한, 약 9.81m/s²의 중력 가속도를 적용하는 경우, 300N은 30㎏ 초과의 중력에 상응하는데, 즉 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 30㎏ 초과 중량을 견딜 수 있다.

약제학적 투여형의 파괴 강도의 측정 방법이 숙련가에게 공지되어 있다. 적절한 장치가 시판중이다.

예를 들면, 파괴 강도(파쇄 저항)는 유럽 약전 5.0, 2.9.8 또는 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets"에 따라 측정할 수 있다. 상기 시험은 한정된 조건하에, 정제를 파쇄에 의해 파괴하는데 필요한 힘으로 측정되는, 정제의 파쇄 저항을 측정하고자 한다. 장치는 서로 대면하는 2개의 조(jaw)로 이루어지며, 이들 중 하나는 다른 쪽으로 움직인다. 조의 평평한 표면은 이동 방향에 대해 수직이다. 조의 파쇄 표면은 평평하고 정제와 접촉되는 영역보다 더 크다. 장치는 1N의 정밀한 시스템을 사용하여 보정한다. 적용할 장소, 형태, 파괴-마크 및 설명을 고려하여, 정제를 조 사이에 넣고; 각각의 측정을 위해, 정제는 힘의 적용 방향에 대해 동일한 방법으로 배향시킨다(통상 종축 연장 방향을 따라). 정제의 모든 단편이 각각의 측정 전에 제거되었는 지를 조심하면서, 10개의 정제에 대해 측정을 수행한다. 결과는 측정된 힘의 평균, 최소 및 최대값으로서 나타낸다(모두 N로 나타냄).

파괴 강도(파괴력)의 유사한 설명은 미국 약전에서 발견할 수 있다. 또는, 파괴 강도는, 상기 파괴 강도가 특정 면에서 정제를 파손(즉, 파괴)시키는데 필요한 힘이라고 언급한, 그 안에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있다. 정제는 일반적으로 2개의 압반 사이에 위치시키며, 이 중 하나는 정제를 파괴하기에 충분한 힘을 적용하도록 이동된다. 통상적인 둥근(원형 단면) 정제의 경우, 하중은 이들의 직경에 대해 발생되며(종종 직경 부하로 언급됨), 파괴는 그 면에서 일어난다. 정제의 파괴력은 통상적으로 약제학적 문헌에서 경도로 언급되지만; 이 용어의 사용은 오해의 소지가 있다. 재료 과학에서, 용어 경도는 작은 프로브에 의한 침투 또는 눌림 자국에 대한 표면 저항으로 언급된다. 용어 파쇄 강도는 또한 압축 하중의 인가에 대한 정제의 저항을 기술하기 위해 빈번히 사용된다. 이 용어가 경도보다 정확히 시험의 실제 특성을 기술함에도 불구하고, 정제는 실제로 시험 과정에서 파쇄되며, 이 용어는 종종 그 경우가 아님을 의미한다.

또는, 파괴 강도(파쇄 저항)는 유럽 약전에 기술된 방법의 변형으로서 간주될 수 있는 WO 2006/082099에 따라 측정할 수 있다. 측정에 사용되는 장치는 바람직하게는 "Zwick Z 2.5" 물질 시험기이며, 1150㎜의 최대 연신을 갖는 F_max = 2.5kN은 testControl 소프트웨어와 함께 하나의 칼럼 및 하나의 스핀들에 의해, 100㎜가 안되는 간격 및 1.0 내지 800㎜/min으로 조절 가능한 시험 속도로 조절해야 한다. 측정은 시험기에 대한 주문 번호 BTC-FR 2.5TH. D09, 힘 변환기에 대한 주문 번호 BTC-LC 0050N. P01, 센트링 장치에 대한 주문 번호 BO 70000 S06인 DIN 55350-18(Zwick gross force F_max = 1.45kN)(모든 장치, 제조원: Zwick GmbH & Co. KG, Ulm(Germany))에 따른 제조업자의 시험 증명서 M과 함께, 스크류-인 인서트(screw-in insert)가 있는 압력 피스톤 및 실린더(직경 10㎜), 힘 변환기, F_max = 1kN, 직경 = 8㎜, 10N으로부터의 클래스 0.5, 2N 내지 ISO 7500-1 클래스 1을 사용하여 수행한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 파괴 강도는 파괴 강도 시험기 Sotax^®, 타입 HT 100(Allschwil(Switzerland))에 의해 측정한다. Sotax^® HT 100은 2개의 상이한 측정 원칙에 따라 파괴 강도를 측정할 수 있다: 일정한 속도(여기서, 시험 조는 5 내지 200㎜/min으로부터 조절 가능한 일정한 속도로 움직인다) 또는 일정한 힘(여기서, 시험 조는 5 내지 100N/sec로부터 선형으로 조절 가능한 힘을 증가시킨다). 주로, 2개의 측정 원칙은 본 발명에 따르는 투여형의 파괴 강도를 측정하는데 적합하다. 바람직하게는, 파괴 강도는 일정한 속도로, 바람직하게는 120㎜/min의 일정한 속도로 측정한다.

바람직한 양태에서, 약제학적 투여형은 적어도 2개의 별도 조각으로 파쇄되는 경우 파괴된 것으로 간주된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 투여형은 힘이 측정 과정에서 측정된 최고 힘의 25%(임계값)만큼 감소된다면 파괴된 것으로 간주된다. 예를 들면, 측정 과정에서 측정된 최고 힘이 144N이라면, 정제는 힘이 108N(= 144N의 75%; 25%만큼 감소) 미만으로 감소될 때 파괴된 것으로 간주한다. 그러면, 각각의 연장 방향에서 파괴 강도 값은 144N이다. 바람직한 양태에서, 상기 임계값은 30%, 보다 바람직하게는 35%, 보다 더 바람직하게는 40%, 가장 바람직하게는 45%, 특히 50%이다. 이들 상황하에, 투여형은 적어도 2개의 별도 조각으로 파쇄되지 않을지라도, 파괴된 것으로서 간주되어질 수 있다. 예를 들면, 중간에 찢어졌지만 단편화되진 않는 투여형은 파괴 강도의 이러한 정의에 따라 파괴된 것으로 간주되어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 특별한 힘에서 파괴 강도 시험의 실패는 힘이 상기 임계값 미만으로 떨어지는 투여형 또는 다른 변형의 파쇄, 예를 들면, 파열(rupture), 크래킹(cracking), 급냉균열(dunting), 개열(cleaving) 및 틈새(fissure) 등에 기인할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 파괴 강도가 적어도 300N, 바람직하게는 적어도 400N, 보다 바람직하게는 적어도 500N, 보다 더 바람직하게는 적어도 750N, 가장 바람직하게는 적어도 1000N, 특히 적어도 1500N이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 이를 자발적 저작, 모르타르에서의 연마, 파운딩(pounding) 등에 의해 실제로 분쇄시킬 수 없도록 임의로 또한 저온에서(예를 들면, -24℃ 미만, -40℃ 미만 또는 액체 질소에서), 파괴 강도(파쇄 저항), 임의로 또한 충분한 경도, 내충격성, 충격 탄성, 인장 강도 및/또는 탄성 모듈러스 이외에도, 광범위한 온도 범위에 걸쳐 기계적 강도를 나타낸다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 비교적 높은 파괴 강도는, 예를 들면, 약제학적 투여형을, 예를 들면, -25℃ 미만, -40℃ 미만 또는 심지어 액체 질소인 온도로 초기에 냉각시켜 이의 취성을 증가시키면, 심지어 저온 또는 매우 저온에서 유지된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 높은 충격 강도를 나타낸다.

예를 들면, 약제학적 투여형의 강하(falling) 충격 강도는 바람직하게는 약 0%이다. 강하 충격 강도는 정제를 50㎝ 높이로부터 스테인리스 스틸 플레이트 위로 강하되도록 하는 경우에 수득되는, {(파괴된 정제)/(시험된 정제)}100(%)으로 정의되는 파괴 비이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 충격 강도는 충분히 너무 높아서, 햄머에 의해 파분쇄될 수 없다. 바람직하게는, 중량이 500g인 햄머에 의해 5개의 수동 햄머 타격을 적용시키는 경우, 약제학적 투여형은 파분쇄될 수 없다. 바람직한 양태에서, 약제학적 투여형은 주위 온도에서 뿐만 아니라, +4℃(냉장고) 미만, 보다 바람직하게는 -33℃(초저온 냉동고) 미만, 가장 바람직하게는 -77℃(드라이 아이스) 미만, 특히 -190℃(액체 질소) 미만에서 이러한 충격 강도를 나타낸다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 적어도 한 연장 방향으로, 바람직하게는 연장 방향 E₁으로, 적어도 75N, 보다 바람직하게는 적어도 100N, 보다 더 바람직하게는 적어도 125N, 또한 보다 바람직하게는 적어도 140N, 가장 바람직하게는 적어도 150N, 특히 적어도 160N의 절단 저항(cutting resistance)을 나타낸다. 바람직하게는, 절단 시험은 바람직하게는 30㎜/min의 시험 속도로 두께가 0.30㎜인 보편적인 유리 세척 블레이드에 의해 DIN EN ISO 604에 따라 수행한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 마손도(friability)는, 예를 들면, Pharmatest PTF-E 장치(Hainburg(Germany))에 이어서, 유럽 약전(Ph. Eur.) 사양에 의해 측정할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 마손도는 최대 0.50%, 보다 바람직하게는 최대 0.40%, 보다 더 바람직하게는 초대 0.30%, 또한 보다 바람직하게는 최대 0.20%, 가장 바람직하게는 최대 0.10%, 특히 최대 0.05%이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 코팅, 바람직하게는 필름-코팅을 함유한다. 적절한 코팅 물질이 숙련가에게 공지되어 있다. 적절한 코팅 물질은, 예를 들면, 상표명 Opadry^® 및 Eudragit^®하에 시판중이다.

적절한 물질의 예는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 에틸셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들면, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 공중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 포머(예를 들면, 쉘락)을 포함한다.

특히 바람직한 양태에서, 상기 코팅은 수용성이다. 바람직하게는, 상기 코팅은 폴리비닐 알코올(예를 들면, 폴리비닐 알코올-부분 가수분해됨)을 기본으로 하며, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, macrogol 3350) 및/또는 안료를 부가로 함유할 수 있다.

약제학적 투여형의 코팅은 이의 저장 안정성을 증가시킬 수 있다.

코팅은 위액에 내성이 있고, 방출 환경의 pH 값의 함수로서 용해될 수 있다. 이러한 코팅에 의해, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 위를 통해 용해되지 않고 통과되어, 활성 화합물이 장에서만 방출되도록 보장할 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해된다. 활성 화합물의 지연 방출 및 위액에 내성이 있는 코팅의 적용을 위한 상응하는 물질 및 방법이, 예를 들면, 문헌(참조: "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers)으로부터 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

약리학적 활성 화합물(A) 및 중합체(C) 외에, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 추가의 성분들, 예를 들면, 통상적인 약제학적 부형제를 함유할 수 있다.

바람직한 양태에서, 약제학적 투여형은 명확하게 하기 위해 "성분(D)"로서 또한 언급되는, 적어도 하나의 천연, 반합성 또는 합성 왁스(D)를 함유한다. 바람직한 왁스는 연화점이 적어도 50℃, 보다 바람직하게는 적어도 55℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 60℃, 가장 바람직하게는 적어도 65℃, 특히 적어도 70℃인 것이다.

카나우바 왁스 및 밀납이 특히 바람직하다. 카나우바 왁스는 매우 특히 바람직하다. 카나우바 왁스는 카나우바 팜의 잎으로부터 수득되고, 연화점이 적어도 80℃인 천연 왁스이다. 왁스 성분을 부가로 함유한다면, 이의 함량은 충분히 높아서, 약제학적 투여형의 원하는 기계적 특성이 성취되도록 한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 함유될 수 있는, 더욱 명확하게 하기 위해 "성분(B)"로서 또한 언급되는, 보조 물질(B)은 고형 약제학적 투여형의 제형에 대해 통상적인 공지된 보조 물질이다.

보조 물질(B)의 예는 가소제, (추가의) 매트릭스 물질 및 항산화제 등이다.

적절한 가소제는 트리아세틴 및 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, macrogol 6000)을 포함한다.

매트릭스 물질은 활성 화합물 방출에 영향을 주는 보조 물질, 바람직하게는 소수성 또는 친수성, 바람직하게는 친수성 중합체, 매우 특히 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 항산화제이다. 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및/또는 아크릴 수지가 친수성 매트릭스 물질로서 바람직하게 함유된다. 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 유도체, 예를 들면, 이의 공중합체, 염, 아미드 또는 에스테르가 매트릭스 물질로서 매우 특히 바람직하게 함유된다.

적합한 항산화제는 아스코르브산, 부틸하이드록시아니솔(BHA), 부틸하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산의 염, 모노티오글리세롤, 아인산, 비타민 C, 비타민 E 및 이의 유도체, 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아자레트산, 갈루스산 에스테르, 아황산나트륨, 특히 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔 및 α-토코페롤이다. 상기 항산화제는 바람직하게는 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.03 내지 5중량%의 양으로 사용된다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 시트르산 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 바람직한 조성물, X₁ 내지 X₄가 하기의 표에 요약되어 있다:

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 핫 멜트 압출되는데, 즉 바람직하게는 압출물의 관찰 가능한 후속 변색 없이, 압출기에 의한 열성형에 의해 제조된다.

이러한 열성형 과정에서 변색 정도를 조사하기 위해, 약제학적 투여형을 이루는 출발 성분 혼합물의 색상은 색상-부여 성분, 예를 들면, 착색 안료 또는 고유의 착색 성분(예를 들면, α-토코페롤)의 부가 없이 먼저 결정한다. 이어서, 이 조성물은 본 발명에 따라 열성형시키는데, 여기서, 압출물의 냉각을 포함하는 모든 공정 단계는 불활성 기체 분위기하에 수행한다. 비교로, 동일한 조성물이, 불활성 기체 분위기 없이, 동일한 공정에 의해 제조된다. 출발 조성물로부터 본 발명에 따라 제조된 약제학적 투여형 및 비교로 제조된 약제학적 투여형의 색상을 정한다. 상기 결정은 문헌(참조: "Munsell Book of Color" from Munsell Color Company Baltimore, Maryland, USA, 1966 edition)에 따라 수행한다. 본 발명에 따라 열성형된 약제학적 투여형의 색상이 확인 번호 N 9.5이지만 최대 확인 번호 5Y 9/1인 색상을 갖는다면, 열성형은 "변색 없음"으로 분류된다. 약제학적 투여형이 먼셀 색표집(Munsell Book of Color)에 따라 결정시, 확인 번호 5Y 9/2 또는 그 이상인 색상을 갖는다면, 열성형은 "변색 있음"으로 분류된다.

일반적으로, 핫 멜트 압출은,

i) 성분(A), 성분(C), 임의로 성분(B) 및/또는 성분(D)를 혼합하는 단계,

ii) 생성된 혼합물을, 압출기에서, 적어도 성분(C)의 연화점 이하로 가열하고, 이렇게 가열된 혼합물을 힘의 인가에 의해 압출기의 배출 오리피스를 통해 압출시키는 단계,

iii) 여전히 소성인 압출물을 싱귤레이션하고, 이를 약제학적 투여형으로 성형하는 단계 또는

iv) 냉각되거나 임의로 재가열된 싱귤레이션된 압출물을 약제학적 투여형으로 성형하는 단계를 포함한다.

공정 단계 i)에 따른 성분들의 혼합은 압출기에서 또한 진행할 수 있다.

성분(A), 성분(C), 임의로 성분(B) 및/또는 성분(D)는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 믹서에서 또한 혼합할 수 있다. 상기 믹서는, 예를 들면, 롤 믹서, 진탕 믹서, 전단 믹서 또는 강제 믹서일 수 있다.

나머지 성분과 배합 전에, 성분(C) 및/또는 성분(D)에 바람직하게는 본 발명에 따라 항산화제가 제공된다. 이는 2개의 성분, 성분(C) 및 항산화제를 혼합하여, 바람직하게는 고휘발성 용매에서 항산화제를 용해 또는 현탁시키고, 이 용액 또는 현탁액을 성분(C) 및 임의로 존재하는 성분(D)와 균질하게 혼합하고, 바람직하게는 불활성 기체 분위기하에 건조에 의해 용매를 제거하여 진행할 수 있다.

압출기에서 적어도 성분(C)의 연화점 이하로 가열된, 바람직하게는 용융된 혼합물은 적어도 하나의 보어(bore)가 있는 다이를 통해 압출기로부터 압출시킨다.

본 발명에 따르는 공정은 적절한 압출기, 바람직하게는 스크류 압출기의 사용을 필요로 한다. 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(2축 압출기)가 특히 바람직하다.

본 발명의 추가의 측면은,

상기 정의한 바와 같은 중합체(C)를 포함하는 매트릭스내에 매봉된 상기 정의한 바와 같은 약리학적 활성 성분(A)이 제어 방출되는, 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은, 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 투여형은 종축 연장 방향, 상기 종축 연장 방향에 대해 직각인 횡축 연장 방향, 전면, 반대쪽 배면, 및 상기 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리를 포함하는 길쭉한 형상을 갖고,

상기 방법은

(a) 길쭉한 다이를 통해

- 상기 약리학적 활성 성분(A) 및

- 상기 중합체(C)

를 포함하는 매스를 핫 멜트 압출시켜, 길쭉한 단면을 갖는 압출물을 수득하는 단계;

(b) 상기 압출물을 길쭉한 형상의 2개의 마주보는 절단면들을 갖는 슬라이스들로 되도록 (바람직하게는, 실질적으로 연장 방향에 대해 직각인 면에서) 절단하는 단계;

(c) 길쭉한 형상의 상기 마주보는 표면들이 각각 상기 상부 펀치 및 상기 하부 펀치와 대면하도록 하는 방식으로, 상기 슬라이스들을 상기 상부 펀치와 하부 펀치를 포함하는 타정 기구 속으로 배치하는 단계;

(c) 상기 슬라이스들을 상부 펀치와 하부 펀치를 포함하는 타정 기구 속으로 배치하는 단계로서, 길쭉한 형상의 상기 마주보는 표면들이 각각 상기 상부 펀치 및 상기 하부 펀치와 대면하도록 하는 방식으로 배치하는 단계;

(d) 상기 슬라이스들로부터 투여형을 가압 성형하는 단계; 및

(e) 임의로, 필름 코팅을 도포하는 단계를 포함한다.

압출은 바람직하게는 압출로 인한 스트랜드의 팽창이 50% 이하가 되도록, 즉 직경이, 예를 들면, 6㎜인 보어가 있는 다이를 사용하는 경우, 압출 스트랜드의 직경이 9㎜ 이하가 되도록 수행한다. 보다 바람직하게는, 스트랜드의 팽창은 40% 이하, 보다 더 바람직하게는 35% 이하, 가장 바람직하게는 30% 이하, 특히 25% 이하이다. 놀랍게도, 압출기에서 압출 물질이 특정 범위를 초과하는 기계적 응력에 노출된다면, 스트랜드의 상당한 팽창이 일어남으로써, 압출 스트랜드의 특성, 특히 이의 기계적 특성의 바람직하지 못한 불규칙성을 유발하는 것으로 밝혀졌다.

바람직하게는, 압출은 물의 부재하에 수행하며, 즉 물이 부가되지 않는다. 그러나, 미량의 물(예를 들면, 대기 습도에 의해 유발되는)이 존재할 수 있다.

압출기는 바람직하게는 적어도 2개의 온도 영역을 포함하며, 혼합물은 공급 영역 및 임의로 혼합 영역으로부터 하부 스트림인, 제1 영역에서 적어도 성분(C)의 연화점 이하로 가열한다. 혼합물의 처리량은 바람직하게는 2.0 내지 8.0㎏/hr이다.

적어도 성분(C)의 연화점 이하로 가열 후, 용융된 혼합물은 스크류를 사용하여 이동시키고, 추가로 균질화시킨 다음, 압축 또는 치밀화하여, 압출기 다이로부터 배출되기 직전, 5bar, 바람직하게는 적어도 7.5bar, 보다 바람직하게는 적어도 10bar, 보다 더 바람직하게는 적어도 12.5bar, 또한 보다 바람직하게는 적어도 15bar, 가장 바람직하게는 적어도 17.5bar, 특히 적어도 20bar의 최소 압력을 나타내고, 다이가 포함하는 보어의 개수에 따라, 다이를 통해 압출 스트랜드 또는 스트랜드들로서 압출되도록 한다.

바람직한 양태에서, 다이 헤드 압력은 25 내지 85bar의 범위에 속한다. 다이 헤드 압력은 특히 다이 기하, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조절할 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 압출기의 주물을 가열하거나 냉각시킬 수 있다. 상응하는 온도 조절, 즉 가열 또는 냉각은 압출되는 혼합물이 적어도 성분(C)의 연화 온도에 상응하는 평균 온도(생성물 온도)를 나타내고, 가공할 약리학적 활성 화합물(A)이 손상될 수 있는 온도보다 높게 상승되지 않도록 배열한다. 바람직하게는, 압출되는 혼합물의 온도는 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 그러나 적어도 성분(C)의 연화 온도로 조절한다. 통상적인 압출 온도는 120℃ 및 130℃이다.

바람직한 양태에서, 압출기 토크는 25 내지 55Nm의 범위에 속한다. 압출기 토크는 특히 다이 기하, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조절할 수 있다.

본 발명에 따르는 공정의 단계(a)에서, 매스는 길쭉한 다이를 통해 핫 멜트 압출시킴으로써, 길쭉한 단면을 갖는 압출물을 수득한다. 본 발명에 따르는 공정의 단계(b)에서, 단계(a)에서 수득한 상기 압출물은 길쭉한 형상의 2개의 마주보는 절단면을 갖는 슬라이스로 절단한다.

따라서, 다이 기하는 모두 길쭉한, 바람직하게는 실질적으로 동일한 슬라이스의 단면뿐만 아니라, 압출물의 단면을 예견한다.

길쭉한 단면은 바람직하게는 최대 종방향(lengthwise) 연장이 21㎜이고, 최대 횡방향(crosswise) 연장은 10㎜이다.

바람직한 양태에서, 길쭉한 다이의 최대 종축 연장 방향:최대 횡축 연장 방향의 상대적 비는 적어도 1.5:1, 보다 바람직하게는 적어도 2.0:1, 보다 더 바람직하게는 적어도 2.2:1, 또한 보다 바람직하게는 적어도 2.3:1, 가장 바람직하게는 적어도 2.4:1, 특히 적어도 2.5:1이다.

바람직한 길쭉한 다이는 하기의 종방향과 횡축 연장 방향 A₁ 내지 A₈을 갖는다:

바람직하게는, 길쭉한 다이는 바람직하게는 직사각형의 둥근 엣지를 갖는, 타원 형태 또는 직사각형 형태, 예를 들면,

,

또는

이다.

바람직하게는, 다이의 치수는 최종 길쭉한 투여형의 상응하는 치수보다 약 2㎜ 더 작다.

용융 혼합물의 압출 및 압출 스트랜드 또는 압출 스트랜드들의 임의 냉각 후, 압출물은 바람직하게는 싱귤레이션시킨다. 싱귤레이션은 바람직하게는 압출물을 리볼빙(revolving) 또는 회전 나이프, 워터 젯 커터, 와이어, 블레이드 또는 레이저 커터를 사용하여 절단함으로써 수행할 수 있다.

싱귤레이션, 예를 들면, 절단은 길쭉한 형상의 마주보는 2개의 절단면 및 재킷(배럴)을 갖는 잘 한정된 길이 및 중량의 슬라이스가 수득된다. 단일 투여형은 바람직하게는 단일 슬라이스로부터 형성되기 때문에, 각 슬라이스는 이미 원하는 용량의 약리학적 활성 성분(A) 및 원하는 양의 중합체(C)와, 임의로 존재하는 추가의 부형제를 함유하며, 이는 최종 투여형에 또한 함유되도록 하고자 한다.

바람직한 양태에서, 싱귤레이션은 실질적으로 압출 방향에 대해 직각인 평면에서 수행한다. 그러나, 싱귤레이션의 평면은, 예를 들면, 압출 방향에 대한 각도를 또한 포함할 수 있다. 싱귤레이션, 예를 들면, 절단은 잘 한정된 크기, 특히 잘 한정된 용적 및 표면적의 슬라이스가 수득된다. 표면적은 길쭉한 형상의 마주보는 2개의 절단면 및 재킷(배럴)의 면적의 합이다.

바람직한 양태에서, 단계(b)에서 수득된 슬라이스들의 총 표면의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 55%, 보다 더 바람직하게는 적어도 60%, 또한 보다 바람직하게는 적어도 65%, 가장 바람직하게는 적어도 70%, 특히 적어도 75%는 마주보는 2개의 절단면에 의해 형성된다.

바람직한 양태에서, 슬라이스(압출물)의 재킷(배럴)의 면적에 대한 2개의 절단면의 면적 S의 상대적 비는 적어도 0.1, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5; 보다 바람직하게는 적어도 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0; 보다 더 바람직하게는 적어도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 또는 1.5; 또한 보다 바람직하게는 적어도 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0; 가장 바람직하게는 적어도 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 또는 2.5; 특히 적어도 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 슬라이스(압출물)의 재킷(배럴)의 면적에 대한 2개의 절단면의 면적 S의 상대적 비는 적어도 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 또는 3.5; 보다 바람직하게는 적어도 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0; 보다 더 바람직하게는 적어도 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 또는 4.5; 또한 보다 바람직하게는 적어도 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0; 가장 바람직하게는 적어도 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 또는 5.5; 특히 적어도 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 또는 6.0이다.

숙련가는 압출된 매스의 조성, 압출 다이 크기 및 압출 스트랜드로부터 싱귤레이션되는 슬라이스의 길이가 투여형의 총 중량(임의로 적용된 코팅은 제외), 투여형의 약제 함량 및 이의 방출 프로파일을 결정함을 알고 있다. 상기 방출 프로파일은 슬라이스의 마주보는 절단면의 상이한 방출 특성을 근거로 하며, 이는 필수적으로 투여형의 상부면 및 배면과, 필수적으로 투여형의 주변을 둘러싸는 테두리를 제공하는 슬라이스의 재킷(배럴)을 제공한다.

불활성 기체 분위기는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 임의로 싱귤레이션된 압출물 또는 최종 형태의 중간 또는 최종 저장을 위해 필요하지 않다.

싱귤레이션된 압출물은 약제학적 투여형에 최종 형태를 부여하기 위해 통상적인 방법으로 펠릿화하거나, 정제로 가압 성형할 수 있다. 그러나, 또한 압출 스트랜드를 싱귤레이션시키고, 이들의 외부 슬리브에 마주보는 리세스를 포함하는 이중 반전 캘린더 롤을 사용하여, 이들을 최종 형태로, 바람직하게는 정제로 형성하고, 이들을 통상적인 방법에 의해 싱귤레이션시킬 수 없다.

임의로 싱귤레이션된 압출물은 즉시 최종 형태로 형성되어서는 안되지만, 저장을 위해 냉각시키는 대신, 저장 기간 후, 불활성 기체 분위기, 바람직하게는 질소 분위기가 제공되어, 약제학적 투여형을 수득하기 위한 가소화 및 한정된 성형까지 저장된 압출물의 가열 과정에서 유지해야 한다.

압출기에서 힘을 적어도 가소화된 혼합물에 적용함은 압출기에서 전달 장치의 회전 속도 및 이의 기하를 제어하고, 가소화된 혼합물을 압출하는데 필요한 압력이 바람직하게는 압출 직전 압출기에 채워지도록 하는 방식으로 배출구 오리피스를 차원화하여 조절한다. 각각의 특별한 조성물의 경우, 파쇄 저항이 적어도 300N인, 바람직하게는 적어도 400N, 보다 바람직하게는 적어도 500N인 약제학적 투여형을 생성하는데 필요한 압출 파라미터는 간단한 예비 시험에 의해 성립할 수 있다.

예를 들면, 핫 멜트 압출은 2축 압출기 타입 Micro 27 GL 40 D((Leistritz, Nurnberg, Germany), 스크류 직경 27mm에 의해 수행할 수 있다. 편심 말단을 갖는 스크류가 사용될 수 있다. 가열 가능한 다이가 사용될 수 있다. 전체 압출 공정은 질소 대기하에 수행해야 한다. 압출 파라미터는, 예를 들면, 하기 값으로 조절할 수 있다: 스크류의 회전 속도: 100Upm; 전달 속도: 4㎏/h; 생성물 온도: 125℃; 및 자켓 온도: 120℃.

또한, 핫 멜트 압출은 유성기어(planetary-gear) 압출기에 의해 수행할 수 있다. 유성기어 압출기는 공지되어 있으며, 특히 문헌(참조: Handbuch der Kunststoff-Extrusionstechnik I (1989) "Grundlagen" in Chapter 1.2 "Klassifizierung von Extrudern", pages 4 to 6)에 상세히 기술되어 있다. 적절한 유성기어 압출기는, 예를 들면, 4개의 유성 스핀들 및 압출 다이를 갖는 압출기 타입 BCG 10 (LBB Bohle, Ennigerloh, Germany)이다. 3.0 kg/h의 중량측정 용량이 적합하다. 압출은, 예를 들면, 28.6rpm의 회전 속도 및 약 88℃의 생성물 온도에서 수행할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 성형이 특히 중요하다. 약제학적 투여형의 최종 형태는 열 및 힘을 적용하여 혼합물의 경화 과정에서 또는 후속 단계에서 제공할 수 있다. 2개의 경우, 모든 성분들의 혼합물은 가소화 상태로 존재하며, 즉 바람직하게는 성형이 적어도 성분(C)의 연화점보다 높은 온도에서 수행된다.

성형은, 예를 들면, 적절한 형태의 다이 및 플런저(펀치)를 포함하는 타정기 프레스에 의해 수행할 수 있다.

바람직한 양태에서, 플런저는 약제학적 투여형의 단면이 H의 형태로 예상되도록 H-플런저이다.

다른 바람직한 양태에서, 플런저는 주변을 둘러싸는 테두리를 갖는 양볼록 길쭉한 정제가 수득되는 통상적인 길쭉한 플런저이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조 방법은 바람직하게는 연속으로 수행한다. 바람직하게는, 공정은 성분(A) 및 성분(C)를 포함하는 균질한 혼합물의 압출을 포함한다. 수득된 중간체, 예를 들면, 압출에 의해 수득된 스트랜드가 균일한 특성을 나타낸다면 특히 유용하다. 균일한 밀도, 활성 화합물의 균일한 분포, 균일한 기계적 특성, 균일한 다공성, 표면의 균일한 외관 등이 특히 바람직하다. 단지 이러한 상황하에, 방출 프로파일의 안정성과 같은 약리학적 특성의 균일성이 보장될 수 있고, 불량품 양은 낮게 유지될 수 있다. 놀랍게도, 상기 특성은 2축 압출기 및 유성기어 압출기에 의해 수득될 수 있으며, 2축 압출기가 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다.

놀랍게도, 본 발명에 따르는 공정은 원형 단면을 갖고 H-플런저에 의해 압출물을 가압 성형하는 원통형 압출 스트랜드로부터 제조된 핫 멜트 압출 정제에서 관찰되는 광학적 결함 및 구조적 약점을 극복하는 것으로 밝혀졌다.

놀랍게도, 본 발명에 따라 생성된 길쭉한 단면을 갖는 압출물은 타정 펀치를 보다 완전히 충전시켜, 관찰된 목적을 해결할 수 있음을 발견하였다.

또한, 길쭉한 다이를 사용하는 경우, 압출이 파라미터의 개질없이 매끄럽게 가능함을 발견하였다. 길쭉한-형태 압출 다이의 사용은 보다 낮은 용융 온도 및 보다 낮은 역압을 유도한다. 이는 보다 중합체 보호 공정임을 나타낸다.

따라서, 타정은 매스가 H-형태뿐만 아니라, "표준" (양볼록) 길쭉한-형태를 위해, 길쭉한-형태 다이를 통해 핫 멜트 압출된다면 우수한 품질을 유도한다. 파쇄 저항(파괴 강도)은 적어도 길쭉한 압출물로부터의 정제와 견줄만하거나 그보다 높고, 변형된 H-형태 투여형은 결함이 상당히 적어짐을 나타낸다.

또한, 놀랍게도, 용해는 원형 단면을 갖는 원통형 압출물로부터 유도된 것에 비해, 길쭉한-형태 압출물로부터 형성된 정제의 경우 속도가 더 높은 것으로 밝혀졌다.

요약하면, 길쭉한-형태 다이를 통한 압출은 압출물이 길쭉한-형태 정제로 형성되는 경우에 유용하다. 특히, 길쭉한 H-형태 정제의 통상적 결함이 극복될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면은 상기 기술한 공정에 의해 수득될 수 있는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 산소 스캐빈저를 함유하는 패키징에 관한 것이다. 적절한 패키지는 블리스터 패키지 및 병(예를 들면, 유리병 또는 열가소성 중합체로부터 제조된 병)을 포함한다.

산소 스캐빈저 및 약제학적 패키징에 이의 적용이 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직한 양태에서, 산소 스캐빈저는 금속-촉매화된 산화 가능한 유기 중합체 및 항산화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 놀랍게도, 약제학적 투여형의 저장 안정성은 대기의 산소 함량을 패키징 내에 낮게 유지하는 경우에 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 약제학적 투여형의 포장 방법 및 적절한 산소 스캐빈저의 적용이 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌(D.A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1st ed.; F.A. Paine et al., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1st ed.; 및 O.G. Piringer et al., Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2nd ed)을 참조할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 다양한 오용, 특히

- 우발적 오용(예를 들면, 고의가 아닌)

- 오락성 오용 및

- 경험된 약제 오용

을 방지하는데 적합하다.

본 발명의 추가의 측면은 통증의 치료를 위해 상기 기술한 바와 같은 약제학적 투여형의 제조를 위한 오피오이드의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 안에 함유된 약리학적 활성 화합물(A)의 남용을 피하거나 방해하기 위한, 상기 기술한 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 안에 함유된 약리학적 활성 화합물(A)의 고의가 아닌 과용량을 피하거나 방해하기 위한, 상기 기술한 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.

이와 관련하여, 본 발명은 또한 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조를 위한 상기 기술한 바와 같은 약리학적 활성 화합물(A) 및/또는 합성 또는 천연 중합체(C)의 용도에 관한 것으로, 이에 의해 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 투여형의 파분쇄으로 인해 약리학적 활성 화합물(A)의 과용량을 방지한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 투여에 의해, 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 투여형의 파분쇄으로 인해 약리학적 활성 화합물(A)의 과용량을 방지함을 포함하는, 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 기계적 작용은 저작, 모르타르에서의 연마, 파운딩 및 통상적인 약제학적 투여형을 분쇄하기 위한 장치의 사용으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 하기에서 실시예를 참조로 설명된다. 이들 설명은 단지 예로서 제시되며, 본 발명의 일반적인 개념 및 범위를 한정하지 않는다.

실시예 1

측정 5*15㎜ 및 7*18㎜에 의해 길쭉한 형상 압출 다이를 연구하였다.

분말 배합물을 제조한다. 조성이 하기의 표에 제시되어 있다:

분말 배합물은 하기의 서브-실시예에 대한 기준이었다:

연구한 서브-실시예는 정제 특성들에 대한 압출 다이의 영향의 비교를 허용한다.

실시예 2

분말 배합물을 제조하였다. 조성이 하기의 표에 제시되어 있다:

분말 배합물은 하기의 서브-실시예에 대한 기준이었다:

연구한 서브-실시예는 정제 특성들에 대한 압출 다이의 영향의 비교를 허용한다.

제조 방법

a) 압출

압출은 처리량이 3.5㎏/h로 감소된 Leistritz^® PH27micro 2축 압출기 상에서 수행하였다. 개별적인 가열 영역의 온도는 30℃로부터 135℃의 값으로 조절하였다.

b) 절단

절단은 둥근 압출물의 경우 Schlicht^® CC250 절단기를 사용하였고, 길쭉한-형태 압출물인 경우에는 브레드 슬라이서(bread slicer)를 사용하여 수동으로 수행하였다. 수동 절단은, 더 많은 표면 결함을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 압출물 품질의 상당한 저하를 유도하였다.

정제 성형

정제 성형은 7*17㎜ H9 포맷의 경우 Korsch^® EK0에서 수행하였다. 모든 다른 정제는 Kilian^® S250에서 성형하였다.

분석 방법

a) 치수

치수는 수동 캘리버를 사용하여 측정하였다.

b) 파쇄 저항

파쇄 저항은 평면 브래킷(plain bracket)이 있는 Sotax^® HT100에서 측정하였다. 정제 배향은 종방향이다.

c) 용해

용해 측정은 시뮬레이트된 장액(900㎖, pH 6.6, KH₂PO₄ + NaOH)에서 싱커가 있는 패들 장치에서, 회전 속도 37℃에서 50rpm으로 Ph Eur. 2.9.3에 따라 수행하였다. 각각의 샘플에 대해 6회의 측정을 한다(n=6). 방출은 271㎚에서 UV 분광학으로 모니터링하였다.

결과

a) 압출 - 실시예 1

압출은 임의의 이례적인 문제없이 가능하였다. 정확히 동일한 압출기 셋팅이 사용되기 때문에, 두드러진 관찰이 이루어질 수 있다.

상기 데이터는 또한 둥근 다이를 통해 진행된 압출물의 용융 온도가 길쭉한-형태 다이에 의해 제조된 압출물의 것보다 상당히 더 크다는 것을 나타낸다. 스트랜드 외관이 가시적으로 동일하였기 때문에, 길쭉한 형상의 사용은 보다 낮은 용융 온도를 유도하므로, 물질에 대한 요구가 적어진다. 역압은 둥근 것의 경우보다 길쭉한-형태 다이의 경우 최소 낮은 것으로 관찰되었다.

a) 압출 - 실시예 2

압출은 예상밖의 문제없이 가능하였다. 정확히 동일한 압출기 셋팅이 사용되기 때문에, 두드러진 관찰이 이루어질 수 있다.

상기 데이터는 또한 둥근 다이를 통해 진행된 압출물의 용융 온도가 길쭉한-형태 다이에 의해 제조된 압출물의 것보다 상당히 더 크다는 것을 나타낸다. 스트랜드 외관이 가시적으로 동일하였기 때문에, 길쭉한 형상의 사용은 보다 낮은 용융 온도를 유도하므로, 물질에 대한 요구가 적어진다. 역압은 둥근 것의 경우보다 길쭉한-형태 다이의 경우 약 20% 낮은 것으로 관찰되었다.

b) 정제 성형: 치수, 외관 및 파쇄 저항

길쭉한 양볼록 정제:

파쇄 저항 시험이 장치 범위의 상부 말단에서 수행되기 때문에, 평균값은 단지 정보 제공이다.

결과는 서브-실시예 1-3에 대한 1-5의 우수성을 나타낸다. 후자에서, 정제의 22%는 최초 네이블(navel)의 총 부재에 대한 네이블을 나타낸다. 이러한 발견은 정제의 보다 양호한 성형을 암시하며, 길이 측정에 의해 지지된다: 1-5는 펀치로부터 보다 완전히 형성되어, 상당히 더 긴 정제를 생성한다. 파쇄 저항은 1-5의 경우 다소 더 높다. 2개의 배치의 변형된 정제는 유사한 외관으로 존재한다.

길쭉한 H-형태 정제:

파쇄 저항 시험이 장치 범위의 상부 말단에서 수행되기 때문에, 평균값은 단지 정보 제공이다.

상기 표에 제시된 결과는 서브-실시예 1-4에 대한 1-6의 우수성을 나타낸다. 2개의 배치에서 네이블 정제가 존재하지 않음에도 불구하고, 서브-실시예 1-6은 보다 정확히 형성된다. 이는 또한 길이 측정으로부터의 결론이다: 심지어 파쇄 저항의 우수성이 제시될 수 없을지라도, 이 시험 후 찍은 정제 사진은 서브-실시예 1-6의 이점을 암시한다. 1-4의 대부분의 정제가 H-형태의 이미 주목된 인열 부분으로부터 생성되는 골(trough) 단면에 독특한 홀을 나타내는 반면, 단지 1-6의 단일 정제만이 골 영역 밖에 홀을 나타낸다. 이러한 발견은 서브-실시예 1-6의 증가된 고유 강도를 나타낸다.

길쭉한 양볼록 정제:

파쇄 저항 시험이 장치 범위의 상부 말단에서 수행되기 때문에, 평균값은 단지 정보 제공이다.

상기 데이터는 서브-실시예 2-6이 보다 다수의 네이블을 가짐을 나타낸다. 이는 수동 절단의 가공품일 수 있고, 과대평가해서는 안된다. 길이 측정은 또한 이미 언급한 바와 같이, 길쭉한-형태 압출물이 펀치를 보다 완전히 채우는 것으로 나타난다. 파쇄 저항은 아주 유사하지만, 약 1000N 미만의 값이 단지 서브-실시예 2-6에 대해 측정되었고, 외관 결함에 아마도 관련될 수 있다. 시험 후 정제의 외관은 아주 유사하다.

길쭉한 H-형태 정제:

파쇄 저항 시험이 장치 범위의 상부 말단에서 수행되기 때문에, 평균값은 단지 정보 제공이다.

상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 서브-실시예 2-7은 보다 다수의 광학적 결함을 갖고, 길쭉한-형태 압출물은 타정 펀치를 보다 완전히 충전시킨다. 파쇄 저항은 둥근 압출물로부터의 정제의 것보다 약 60% 더 높다. 시험 후 정제 사진은 또한 길쭉한-형태 압출물에 대한 이점을 보여준다.

길쭉한 H-형태 정제:

파쇄 저항 시험이 장치 범위의 상부 말단에서 수행되기 때문에, 평균값은 단지 정보 제공이다.

H0-형태인 정제와 H1-형태인 정제 사이에 실제로 정성적인 차이는 없다. 네이블이 보이는 정제의 양은 전에보다 서브-실시예 2-5 및 2-8 사이에 보다 유사하다. 그러나, 이는 수동 절단 압출물의 정확성이 덜하기 때문에 과대평가해서는 안된다.

시험관 내 용해 실험의 결과가 도 6 내지 10에 제시되어 있다.

도 6: 7*17㎜ 길쭉한 정제로 성형된 실시예 1의 용해 프로파일, 평균, n=3

도 7은 7*17㎜ H9-형태 정제로 성형된 실시예 1의 용해 프로파일, 평균, n=3

도 8은 9*21㎜ 길쭉한 정제로 성형된 실시예 2의 용해 프로파일, 평균, n=3

도 9는 9*21㎜ H0-형태 정제로 성형된 실시예 2의 용해 프로파일, 평균, n=3

도 10은 8.6*22.6㎜ H1-형태 정제로 성형된 실시예 2의 용해 프로파일, 평균, n=3

제조된 모든 정제의 용해 프로파일은 정제의 포맷과 무관하게, 원통형 압출물로부터 형성된 길쭉한 정제에 비해, 길쭉한-형태 압출물로부터 형성된 길쭉한 정제의 가속화를 나타낸다.

이러한 용해 가속화 정도는 도 11 및 도 12에 의해 제시하고 있다. 길쭉한 형상 압출 다이를 사용함으로써, 원통형 다이로부터 제조된 압출물로부터 제조된 H-형태 정제 펀치 사용시의 것과 대등한 비 H-형태 길쭉한 정제에 대한 용해 가속화가 성취된다.

도 11: 실시예 1에 대한 용해: 둥근 압출물로부터의 H9 포맷과 길쭉한 압출물로부터의 길쭉한 형태 포맷의 비교, 평균, n=3

도 12: 실시예 2에 대한 용해: 둥근 압출물로부터의 H0 포맷과 길쭉한 압출물로부터의 길쭉한 형태 포맷의 비교, 평균, n=3

용해 데이터로부터 원통형 압출물로부터 유도된 것에 비해, 길쭉한-형태 압출물로부터 형성된 길쭉한 정제에 대한 용해 속도가 상승됨이 입증된다. 이러한 가속화는 확실히 (통상적인) 양볼록 길쭉한 정제에 의해 충분히 신속한 용해를 성취할 수 있도록 하는 정도이며, 즉 용해 속도가 관련되는 한, H-형태 포맷으로 길쭉한 정제를 제공할 필요는 없다.

이러한 발견은 이례적이며, 선택된 압출 다이에 따라 압출물 내에 일부 구조적 변화를 나타내거나, 압출물 자체의 비-이성체성 거동을 암시한다.

또한, 길쭉한-형태 다이를 통한 압출은 압출물이 길쭉한-형태 정제로 형성된다면 유용하다. 파쇄 저항 시험 과정에서 파열은 원하는 파괴력에서 일어나지 않는다. 광학적 결함("네이블")이 감소하거나, 심지어 완전히 제거된다. 벗어난 용해 거동은 압출물에서 일부 구조적 변화를 암시한다.

실시예 3

분말 배합물을 제조하였다. 조성이 하기 표에 제시되어 있다:

분말 배합물은 하기 서브-실시예에 대한 기준이었다:

실시예 2와 유사하게, 압출은 7×18㎜ 길쭉한-형태 다이를 사용하여 수행하였다. 서브-실시예 3-1에서, 조질의 압출 슬라이스는 추가의 개질없이 연구하였다. 서브-실시예 3-2에서, 조질의 압출 슬라이스는 2회 접은 후, 직경 9㎜ 및 곡면 반경 7.2㎜의 정제로 가압 성형하였다.

트라마돌 HCl에 대한 방출 프로파일을 실시예 2와 유사하게 측정하였다. 결과가 도 13에 제시되어 있다.

Claims (14)

1. 중합체(C)를 포함하는 매트릭스내에 매봉된(embeded) 약리학적 활성 성분(A)이 제어 방출되는 핫 멜트(hot-melt) 압출된 약제학적 투여형으로서,
   상기 투여형이
   종축 연장 방향, 상기 종축 연장 방향에 대해 직각인 횡축 연장 방향, 전면, 반대쪽 배면, 및 상기 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리(circumferential rim)를 포함하는 길쭉한 형상(oblong shape)을 갖고,
   - 상기 약제학적 투여형의 코어는, 상기 투여형의 종축 연장 방향에 대해 실질적으로 직각인 핫 멜트 압출에 의해 유발되는 형태학적 배향(morphological orientation)을 갖고/갖거나,
   - 상기 전면 및 상기 반대쪽 배면을 통한 상기 약리학적 활성 성분(A)의 면적당 방출이 상기 주변을 둘러싸는 테두리를 통한 방출보다 더 빠른, 투여형.
2. 제1항에 있어서, 핫 멜트 압출에 의해 유발된 상기 형태학적 배향이 상기 투여형의 상기 횡축 연장 방향에 실질적으로 직각인, 투여형.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일체형 코어(monolithic core)를 포함하는, 투여형.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)이 오피오이드인, 투여형.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체(C)가 중량 평균 분자량이 적어도 200,000g/mol인 폴리알킬렌 옥사이드인, 투여형.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체(C)의 함량이, 상기 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 30중량%인, 투여형.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 횡축 연장 방향에 대한 상기 종축 연장 방향의 상대적 길이 비가 적어도 1.1:1인, 투여형.
8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅을 포함하는, 투여형.
9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 투여형 내에 최초에 함유된 상기 약리학적 활성 화합물(A)의 총 중량을 기준으로 하여,
   0.5시간 후 적어도 5중량%,
   1시간 후 적어도 10중량%,
   3시간 후 적어도 20중량%,
   6시간 후 적어도 35중량%, 및
   12시간 후 적어도 55중량%
   의 방출 프로파일에 따라, 시험관 내 조건하에 인공 위액에서 약리학적 활성 성분(A)을 방출하는, 투여형.
10. 중합체(C)를 포함하는 매트릭스내에 매봉된 약리학적 활성 성분(A)이 제어 방출되는 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형의 제조 방법으로서,
    상기 투여형이, 파괴 강도가 적어도 300N이며, 종축 연장 방향, 상기 종축 연장 방향에 대해 직각인 횡축 연장 방향, 전면, 반대쪽 배면, 및 상기 전면과 배면 사이의 주변을 둘러싸는 테두리를 포함하는 길쭉한 형상을 갖고,
    상기 방법이
    (a) 길쭉한 다이를 통해
    - 상기 약리학적 활성 성분(A) 및
    - 상기 중합체(C)
    를 포함하는 매스를 핫 멜트 압출시켜, 길쭉한 단면을 갖는 압출물을 수득하는 단계;
    (b) 상기 압출물을 길쭉한 형상의 2개의 마주보는 절단면들을 갖는 슬라이스들로 되도록 절단하는 단계;
    (c) 상기 슬라이스들을 상부 펀치와 하부 펀치를 포함하는 타정 기구 속으로 배치하는 단계로서, 길쭉한 형상의 상기 마주보는 표면들이 각각 상기 상부 펀치 및 상기 하부 펀치와 대면하도록 하는 방식으로 배치하는 단계;
    (d) 상기 슬라이스들로부터 투여형을 가압 성형하는 단계; 및
    (e) 임의로, 필름 코팅을 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
11. 제10항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 투여형의 제조를 위한 방법.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 단계(a)가 2축 압출기(twin-screw extruder)에 의해 수행되는, 방법.
13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 수득된 상기 슬라이스들의 총 표면의 적어도 50%가 상기 마주보는 2개의 절단면들에 의해 형성되는, 방법.
14. 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 수득될 수 있는, 핫 멜트 압출된 약제학적 투여형.

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