TW200403216A - A sulfonated amine acid derivative and the metalloproteinase inhibitor containing it (II) - Google Patents

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Hiroshige Tsuzuki
Fumihiko Watanabe
Mitsuaki Ohtani
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Description

200403216 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關磺化之胺基酸衍生物及含它之金屬蛋白 酶阻礙劑。 【先前技術】 細胞外基質係由膠原及蛋白聚糖等所構成，具有組織 支持機能及細胞之增殖、分化、黏著等細胞機能保持功 能。對細胞外基質之分解，屬於基質金屬蛋白酶（MMP) 之明膠酶、絲多樂美力新及膠原酶等扮演重要角色，這 些酵素在生理學狀況下以成長及組織改革等激動。故這 些酵素被認爲參與隨伴組織破壞及纖維化之各種病態， 即變形性關節症、關節風濕、角膜潰瘍、牙周病、腫瘤 之轉移或浸濶，或病毒感染症（如HIV感染症）之進行。 究竟何種酵素與前述病態深深相關雖至今仍未明，但這 些酵素關係組織破壞則一致。至於胺基酸衍生物之金屬 蛋白酶阻礙劑有如胺基酸之羥肟酸衍生物（特開平6 -2 5 6 2 9 3 )，胺基酸之羧酸衍生物或其羥肟酸衍生物（WO 95/35276)等之揭示。 【發明内容】 故若能阻礙如上述MMP之活性，則大大有助於對起 因或關連該活性之前述病態之改善，或防止進行，而殷 望開發MMP阻礙劑。 鑑此，本發明者們致力反複檢討之結果，發現某種新 穎磺醯胺衍生物具有強力MMP阻礙活性，即本發明爲 有關含有如下式（I)化合物、其光學活性體、彼等之製 200403216 有關含有如下式（i)化合物、其光學活性體、彼等之製 藥容許鹽’或水合物之金屬蛋白酶阻礙劑。 R1
R5 - R4 - R3 - S02—N 人 COY I R2 [式中R1爲可有取代之低烷基、可有取代之芳基、可有 取代之芳烷基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳烷 基； R2爲Η、可有取代之低烷基、可有取代之芳基、可 有取代之芳烷基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳 院基； R3爲單鍵、可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳 基；. R4 爲單鍵、-(〇：112)111-、-<：11 = (：11-、-(：三（：-、-<：0-、-0：0->^-、-N = N-、-N(RA)-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-、-0-、-S-、-so2-nh-、-so2-nh-n = ch-或四唑二基； R5爲可有取代之低烷基、可有取代之C3_8環烷基、 可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之非芳 族雜環基； R爲Η或低烷基； Υ 爲 ΝΗΟΗ 或 ΟΗ ; m爲1或2， 但Y爲NHOH時，R2爲H]。詳言之，有關下列發明a) 〜b)，1)〜16)，及 A)〜C)0 200403216 a)含有如下式（I)化合物、其光學活性體、或彼等之製藥 容許鹽或水合物之金屬蛋白酶阻礙劑 R1 R5 - R4-R3 - S02-N 人 COY I R2 , _ [式中R1爲可有取代之低院基、可有取代之芳基、可有 取代之芳烷基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳烷 基； R2爲Η、可有取代之低烷基、可有取代之芳基、可 有取代之芳烷基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳 垸基， R3爲單鍵、可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳 基； R4爲單鍵、-(CH2)m-、-CH = CH-、-C三C-、-CO-、-CO-NH-、-Ν=Ν-、-N(RA)-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-、-Ο-、-S-、-so2-nh-、-S02-NH-N = CH-或四唑二基； R5爲可有取代之低烷基、可有取代之c3.8環烷基、 可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之非芳 族雜環基； R爲Η或低烷基； Υ 爲 ΝΗΟΗ 或 ΟΗ ; m爲1或2， 但Y爲NHOH時，R2爲Η ; R3爲可有取代之伸芳基或 可有取代之雜伸芳基；R4爲-CO-NH-或-NH-CO-時’ R5 爲可有取代之芳基或可有取代之雜芳基；R3爲可有取 200403216 代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基，R4爲四唑二基時 ，R5爲可有取代之芳基或司有取代之雜芳基；R3爲可 有取代之伸芳基，R4爲單鍵時’ R5爲低烷基，由低烷 基或可有取代之芳基所取代之芳基，或由低烷基或可有 取代之芳基所取代之雜芳基；R3及R4皆不爲單鍵，R3 爲可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基時，R4不 爲-〇-]。 b)係屬IV型膠原酶阻礙劑之上述金屬蛋白酶阻礙劑。 若將本發明化合物詳細說明，則可用下式（I)表示： R1
r5-r4 - r3-so2，^i 人 COY I R2 [式中R 1爲可有取代之低院基、可有取代之芳基、可有 取代之芳烷基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳烷 基， R2爲Η、可有取代之低烷基、可有取代之芳基、可 有取代之芳烷基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜芳 烷基； R3爲單鍵、可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳 基； 114爲單鍵、_(〇：112)111-、-〇^1=^^1-、-€三0：-、-(：0-、-〇：0-]^11-…N = 、-N(RA)-、-NH-CO-NH-、-NH-CO·、-〇-、-S- 、-so2-nh-、-so2-nh-n = ch-或四唑二基； R5爲可有取代之低烷基、可有取代之C3_8環烷基、 200403216 可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之非芳 族雜環基； RA爲Η或低烷基； Υ 爲 ΝΗΟΗ 或 ΟΗ ; m爲1或2 ’ 但Y爲NHOH時，R2爲Η ; R3爲可有取代之伸芳基或 可有取代之雜伸芳基；R4爲-CO-NH-或-NH-CO-時，R5 爲可有取代之芳基或可有取代之雜芳基（R3爲伸苯基， R4爲-CO-NH-時，R1不爲甲基或苯基；R5不爲2-氯苯 基，4-氯苯基及2,4-二氯苯基）；R3爲可有取代之伸芳 基或可有取代之雜伸芳基，R4爲四唑二基時，R5爲低 烷基，可有取代之芳基或可有取代之雜芳基；R3爲可 有取代之伸芳基，R4爲單鍵時，R5爲低烷基，由低烷 基或可有取代之芳基所取代之芳基，或由低烷基或可有 取代之芳基所取代之雜芳基；R3及R4皆不爲單鍵，R3 爲可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基時，R4不 爲。 2).如下式II化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許 鹽或水合物
[式中 R6 爲-CH = CH-、-CeC-、-N = N·、-NH-C-0-NH-、 -S-、-S02NH-或-S02-NH-N = CH·; R7爲可有取代之芳基 -10- 200403216 或可有取代之雜芳基；R8及R9各爲Η，低烷氧基或硝 基；R1、R2及Υ同前]。 3)如下式III化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許 鹽或水合物 rb R7- R10〇>—S02-f^
、COY ΙΠ [式中 Ri。爲 _(CH2)m-、-CO-、-CO-NH_、-N(RA)- 、-NH-CO-
或四唑二基；m 爲 1 或 2 ; R1、R2、R7、R8、R9、RA 及 Y同前，但R1Q爲-NH-CO-時，R1不爲甲基或苯基，R7 不爲2-氯苯基、4-氯苯基及2,4-二氯苯基]。 4)如下式IV化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許 鹽或水合物
iX3Ls〇2-n R2
X 义
COY
IV
[式中R11爲單鍵、-CH = CH-、或-C三C-; X爲Ο或S; R1、R2、R7 及 Y 同前]。 5)如下式Γ化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許鹽 或水合物 r5W- so2-n
、COY
[式中R1’爲苄基、（吲哚-3-基）甲基、（1-甲基吲哚-3-基） 甲基、（5-甲基吲哚-3-基）甲基、（5-氟吲哚-3-基）甲基、 -11 - 200403216 (1-乙醯基吲哚-3-基）甲基、（1-甲磺醯基吲哚-3-基）甲基 、（1-院氧鎖基-3-基）甲基（如乙氧鐵甲基）、或異丙基， R2’爲H、甲基、4-胺乙基或苄基；R3’爲1，4-伸苯基；R4 爲- R5爲苯基或心羥苯基；Y同前]。 6)如下式I”化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許鹽 或水合物
[式中R1"爲4-噻唑甲基、（吲哚-3-基）甲基、（5-甲氧基 吲哚-3-基）甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、4-聯苯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-苯乙基、苄基、異丙基、4-硝苄基、4-氟 苄基、環己基甲基、（1-甲基吲.晚-3-基）甲基、（5-甲基 吲哚-3-基）甲基、（5-氟吲哚-3-基）甲基、（吡啶·4-基）甲 基、（苯駢噻唑-2-基）甲基、（苯基）（羥基）甲基、苯基、 羧甲基、2-羧乙基、羥甲基、苯甲氧甲基、4-羧苄基、 (苯駢咪唑-2-基）甲基、（1-甲磺醯基吲哚-3-基）甲基、或 (1-乙氧羰基吲哚-3-基）甲基；R2"爲H; R3"爲1，4-伸 苯基；R4”爲單鍵；R5"爲苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯 基、4-甲苯基、4-第三丁苯基、4-三氟甲苯基、4-氟苯 基、4-甲硫苯基、4-聯苯基、4-噻吩基、苯駢噚唑-2-基 、苯駢噻唑-2-基或四唑-2-基；Υ同前]。 7)如下式V化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許 鹽或水合物 200403216
[式中 R12 爲 _CH = CH_或_Ce C_ ; Ri、R2、R7、R8 及 R9 同前]。 8)如下式VI化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許 鹽或水合物
[式中R2、R8及R9同前，R13爲可有取代之低烷基、可 有取代之芳基、可有取代之芳烷基、可有取代之雜芳基 或可有取代之雜芳烷基，R14爲可有取代之芳基或可有 取代之雜芳基，但R13不爲甲基或苯基；R14不爲2-氯 苯基、4-氯苯基及2,4-二氯苯基]。 9)如下式VII化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許 鹽或水合物
[式中 R1、R2、R7、R8 及 R9 同前]。 10)如下式VIII化合物、其光學活性體、彼等之製藥容 許鹽或水合物 200403216
SCVhT R2
COQH
VIII
[式中R1、R2、R7及R11同前]。 11)如下式IX化合物、其光學活性體、彼等之製藥容 許鹽或水合物
[式中 R1、R2、R7、R8 及 R9 同前]。 1 2)如下式X化合物、其光學活性體、彼等之製藥容許 鹽或水合物
[式中 R12 爲 _CH = CH_或 _Ce C-、Ri、R7、R8 及 R9 同前；]〇 [式中R8、R9、R13及R14同前，但R13不爲甲基或苯基 ，R14不爲2-氯苯基、4-氯苯基及2,4-二氯苯基]。
-14- 1 3 )如下式XI化合物、其光學活性體、彼等之製藥容 2 許鹽或水合物 200403216 i4)如下式χιι化合物、其光學活性體、彼等之製藥容 許鹽或水合物
[式中R1、R7、R8及R9同前；I。 1 5 )如下式X111化合物、其光學活性體、彼等之製藥容 許鹽或水合物
[式中R1、R7及R11同前]。 16)如下式χιν化合物、其光學活性體、彼等之製藥容 許鹽或水合物
[式中R1 ' R7、R8及R9同前]。
S〇2-N COOH XTV 更將本發明化合物特定如下： A) !^、R1’、R1"及R13爲異丙基、苄基或（U弓丨噪小基）甲 基之上述1)〜I6)之任一化合物。 B) R5、R7及R14爲烷氧基、烷硫基或可有1或2以上取 代之苯基之上述及7)〜16)之任一化合物。 OR1、R1'、R1"及R"所鍵結之不對稱碳之組態爲R之 200403216 上述1)〜16)之任一化合物。 本發明又有關含有前述i)〜16)及A)〜c)之化合物之 醫藥組成物、金屬蛋白酶及1v型膠原酶。 前述1)〜16)及A)〜C)化合物均有強力金屬蛋白酶阻 礙活性，尤宜如下式I化合物。 R1
R5-R4-R3-S〇2_N 人 COY I R2 1) 111爲異丙基、；基或（〇弓丨卩朵-3 -基）甲基’ R2爲H’ R3 爲1，4-伸苯基，R4爲- CeC-，R5爲可有取代之苯基。 2) 111爲異丙基、苄基或（吲哚-3-基）甲基，R2爲H’ R3 爲可有取代之2,5-硫苯二基，R4爲-C三C-，R5爲可有 取代之苯基。 3)111爲異丙基、苄基或（吲哚-3 _基）甲基，R2爲Η ’ R3 爲1，4-伸苯基，R4爲四唑二基，R5爲可有取代之苯基 本文中「烷基」乃指直或分枝烷基’如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基等。 「低烷基」乃指直或分枝烷基，如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基’第三丁 基等。 「C3.8環烷基」可爲環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基等。 「芳基」乃指單環或稠合環芳族烴，如苯基、萘基等 -16- 200403216 「芳烷基」乃指前述烷基上取代前述芳基，可鍵結在 任何可取代之位置。例如苯基、苯乙基、苯丙基（如3_苯 丙基）、萘甲基（如α -萘甲基）、蒽甲基（如^蒽甲基）等 ’其中宜；基。這些芳基部分可有任意取代基。 「雜芳基」爲環內有1個以上任意選自〇、之 原子且可稠合碳環或其他雜環之5〜6員芳環，這&可 鍵結在任何可取代之位置。例如吡咯基（如—i _啦略基） 、吲哚基 (如2-吲哚基）、咔唑基（如3_咔唑基）、咪唑基（如‘咪唑 基）、吡唑基（如1-吡唑基）、苯駢咪唑基（如苯駢咪唑 基）、吲唑基（如3-吲唑基）、吲畊基（如6_吲畊基）、吡 啶基（如4 -吡啶基）、喹啉基（如5 -喹啉基 >、異喹啉基（ 如3-異喹啉基）、吖啶基（如1-吖啶基）、啡啶基（如2_啡 啶基）、嗒畊基（如3-嗒畊基）、嘧啶基（如4_嘧啶基）、 吡畊基（如2-吡畊基）、哮啉基（如3-B幸啉基）、吠畊基（ 如2·呔哄基）、喹啉基（如2-喹啉基）、異噚唑基（如3-異 噚唑基）、苯駢異噚唑基（如3-苯駢異噂唑基）、噚唑基（ 如2-噚唑基）、苯駢噚唑基（如2-苯駢噚唑基）、苯駢噚 二唑基（如4-苯駢噚二唑基）、異噻唑基（如3-異噻唑基） 、苯駢異噻唑基（如2-苯駢異噻唑基）、噻唑基（如2-噻 唑基）、苯駢噻哇基（如2-苯駢噻唑基）、呋喃基（如3-呋 喃基）、苯駢呋喃基（如3-苯駢呋喃基）、噻吩基（如2_噻 吩基）、苯駢噻吩基（如2-苯駢噻吩基）、四11坐基等。這 •17- 200403216 些之芳基部分可有任意取代基。 「雜芳院基」乃指前述烷基之任意位置上取代前述雜 芳基，這些可在任何取代之位置鍵結。例如噻唑甲基（ 如4 -噻唑甲基）、噻唑乙基（如5 _噻唑-2 _乙基）、呵晚甲 基（如2-吲哚甲基）、咪唑甲基（如咪唑甲基）、苯駢噻 11坐甲基（如2-苯駢噻唑甲基）、苯駢吡唑甲基（如卜苯駢 口比哩甲基）、苯駢三唑甲基（如4 _苯駢三唑甲基）、苯駢 喹啉甲基（如2 -苯駢喹啉甲基）、苯駢咪唑甲基（如2 _苯 駢咪唑甲基）、嘧啶甲基（如2-嘧啶甲基）等。這些之芳 基部分可有任意取代基。 「伸芳基」可爲如伸苯基、伸萘基，詳言之，如i，2_ 伸苯基、1，3-伸苯基、1，4-伸苯基等。 「雜伸芳基」可爲如噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基 等’詳言之，2,5-噻吩二基、2,5-呋喃二基等。 「非芳族雜環基」乃指環內含1個以上任意選自〇、 S或N之原子之非芳族5〜6員環，這些可鍵結於任何 可取代之位置，如嗎啉基、哌啶基、吡略啶基等。 『烷氧基」乃指烷基部分爲前述烷基者，如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等。 「低烷氧基」乃指烷基部分爲前述低烷基者，例如甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。 「鹵素」乃指氯、碘：、溴及碘。 「烷硫基」乃指烷基部分爲前述低烷基者，例如甲硫 -18- 200403216 基、乙硫基等。 「可有取代之烷基」、「可有取代之c 3 _ 8環烷基」 或「可有取代之非芳族雜環基」中取代基可爲羥基、院 氧基（如甲氧基、乙氧基）、氫硫基、烷硫基（如甲硫基） 、環烷基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基）、齒素 (如氟、氯、溴、碘）、羧基、烷氧羰基（如甲氧羰基、 乙氧羰基）、硝基、氰基、鹵烷基（如三氟甲基）、取代 或未取代胺基（如甲胺基、二甲胺基、胺甲醯胺基）、胍 基、苯基、苄氧基等。這些均在可取代之位置有1個以 上。 「可有取代之芳基」、「可有取代之芳烷基」、「可 有取代之雜芳基」、「可有取代之雜芳烷基」、「可有 取代之伸芳基」及「可有取代之雜伸芳基」中芳環上之 取代基可爲例如羥基、烷氧基（如甲氧基、乙氧基）、氫 硫基、烷硫基（如甲硫基）、環烷基（如環丙基、環丁基 、環戊基）、鹵素（如氟、氯、溴、碘）、羧基、烷氧羰 基（如甲氧羰基、乙氧羰基）、硝基、氰基、鹵烷基（如 Ξ氟甲基）、芳氧基（如苯氧基）、取代或未取代胺基（如 甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、亞苄胺基）、胍基、烷 基（如甲基、乙基、·正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第 Η戊基）、烯基（如乙烯基、丙烯基）、炔基（如乙炔基、 苯乙炔基）、烷醯基（如甲醯基、乙醯基、丙醯基）、醯 氧基（乙醯氧基）、醯胺基、烷磺醯基（如甲磺醯基）、苯 -19- 200403216 基、苄基、偶氮基（如苯偶氮基）、可有取代之雜芳基（ 如3 -吡啶基）、可有取代之脲基（如脲基、苯脲基）等。 這些可在任何可能位置取代1個以上。 【實施方式】 本發明化合物（la)及（lb)可以呈式（χν)之對應α -胺基 酸爲原料’依如下6種合成法製造。一般依Α法可含 本發明，但也可依類型而用B〜F來合成。但這些僅爲 化合物（I)之製法之一例，依其他方法製造之化合物（ί) 也包括在本發明範圍內。 Α法：全化合物（I)之合成法 B法：R3爲可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基 ’ R4爲- CDC·，R5爲可有取代之芳基或可有取代之雜芳 基之化合物之合成法。 C法：R3爲可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基 ，R4爲單鍵，R5爲可有取代之芳基或可有取代之雜芳 基之化合物之合成法。 D法：R3爲可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳 基，R4爲-CO-NH-，R5爲可有取代之芳基或可有取代之 雜芳基之化合物之合成法。 E法：R3爲可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳基 ，R4爲四D坐二基，R5爲可有取代之芳基或可有取代之 雜芳基之化合物之合成法。 F法：R3爲可有取代之伸芳基或可有取代之雜伸芳s ，R4爲-CO-NH-，R5爲可有取代之芳基或可有取代之雜 200403216 芳基之化合物之合成法 么么i羊述迨些方法。 (A法） X R1 H2N __^r5_r4_r3.s〇2.nAc〇 R5-R4~R3-S02-Hal R2 —— lad T <第2製程 e ? N C〇NH〇H + R2 lb-1 + R5- R4- R3 - s〇2 "人
製程，R5-R4-R3-S〇4人CONH〇Ffc?上製程丨 R2 XVi (式中R1〜R5同前，R!5爲H或羧基保護基，Rl0爲羥基 保護基，H a 1爲鹵素）。
從化合物（XV)至化合物)之反應爲將化合物（χν) 之胺基予以磺醯化之反應（第1製程），必要時反應後， 去除羧基保護基，進行Ν-烷基化等。從化合物（^―:^至 化合物（Ib-1)之反應爲將羧基予以羥肟酸化之反應（第2 製程）。從化合物（Ia-Ι)至化合物（Ib-Ι)可令化合物（Ia-l) 與具有羥基保護基之羥胺或其酸加成鹽反應而得化合物 (XVI)(第3製程），然後予以脫保護反應（第4製程）。磺 醯化及羥肟酸反應可依常法進行。例如令胺基酸（XV) 在鹼之存在下與磺醯化試劑，如R5-R4-R3-S02Hal(R3、R4 及R5同前，Hal =鹵素）之磺醯鹵等反應後，與羥胺反應 -21 - 200403216 。各製程詳述如下。 (第1製程） 原料呈式（XV)胺基酸或其酸加成鹽（如鹽酸鹽，對甲 苯磺酸鹽，三氟乙酸鹽）之部分可以市售品購得。其他 可依實驗化學講座22卷，第4版（日本化學會編）之胺 基酸合成法，J. Med. Chem. 38，1689-1700(1995) GaryM. Ksander et· al·等來合成。又磺醯化試劑（如磺醯鹵）之 一部分可市購，其他可依新實驗化學講座1 4卷1 7 8 7頁 (1 978) » Synthesis 852-854(1 986) » Tatsuo Hamada et. al. 等合成。被保護羧基可例如酯（如甲酯、第三丁酯、苄 酯）化之羧基。這些保護基之脫離可依保護基而在酸（如 鹽酸 '三氟乙酸）或鹼（如NaOH等）之存在下水解，或 觸媒還原（如10 %Pd/C觸媒之存在下）實施，但欲得化合 物（Ib-Ι)，亦可就酯進行第2製程之羥肟酸化。磺醯化 反應之溶劑在化合物（XV)中R15爲Η之胺基酸時，宜二 甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噚烷、二甲亞碾、乙腈、水 或其混液，但R15爲保護基之酯體時，可用其他水不溶 性溶劑（如苯，二氯甲烷）與上述溶劑之混合溶劑。用於 磺醯化反應之鹼可爲三乙胺、Ν ·甲基嗎啉等有機鹼，或 如NaOH、ΚΟΗ，碳酸鉀等無機鹼等。反應溫度一般爲 冰冷〜室溫。若化合物（la - 1 )中R1、R2、R3、R4、R5或 R 15具有阻礙磺醯化之取代基（如羥基、氫硫基、胺基、 狐基）之基時’依 Protective Gronps in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等之方法預先保 -22- 200403216 護’而在所望階段去除此保護基即可。又若R2不爲Η 時’更在二甲基甲醯胺，四氫呋喃，二噚烷等溶劑中， 於冰冷〜8 0 °c ’宜冰冷〜室溫加烷基鹵（如甲基碘、乙 基碘等），芳烷基鹵（如苄基氯，苄基溴等）而攪拌3〜30 小時，宜10〜20小時，得所求之N-R2體。 (第2製程） 羥肟酸（Ib-Ι)可由羥胺與化合物Ua-i)或其反應性衍 生物反應來製造，羥胺一般將其酸加成鹽（如鹽酸鹽， 磷酸鹽’硫酸鹽，可市購）在鹼之存在下供反應。鹼可 爲三乙胺、Ν，Ν·二甲苯胺、N-甲基嗎啉等有機鹼，或 如NaOH、ΚΟΗ、碳酸鉀等無機鹼。化合物（Ia-Ι)就此 供爲羥肟酸化之原料時，在胜肽縮合試劑（如二環己基 碳化二亞胺、1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺、 N，N’-羰基二咪唑或其任一與1-羥基苯駢三唑、N-羥基 丁二醯亞胺等之混合物）等之存在下反應。溶劑可用二 甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噚烷、二甲亞楓、乙腈、水 或其混液，反應溫度爲-2 0〜4 0 °C，宜冰冷〜室溫，反 應時間爲1〜1 6小時。 化合物（la-1)之反應性衍生物可用酐（尤其混合酐）， 酸鹵化物，醯基疊氮或酯。這些之反應性衍生物可依一 般方法製造，而酐可例如化合物（la-1)在鹼（如三乙胺） 之存在下與酸鹵化物（如氯碳酸乙酯）反應，酸鹵化物可 例如令化合物（la-1)與鹵化試劑（如草醯氯，亞磺醯氯） 反應來製造。 -23- 200403216 酯可從惰性酯或活性酯選擇。惰性酯可在第1製程化 合物（XV)中R5爲羧基保護基（如甲基、第三丁基、苄基） 者’就磺醯化生成物不予脫保護而使用即可，活性酯可 令化合物（la-1)與碳化二亞胺（如二環己基碳化二亞胺、 1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺及1 -羥基苯駢三唑 或N-羥基丁二醯亞胺等活性酯殘基所對應之羥基體反 應來製造。化合物（la-1)之反應性衍生物之羥肟酸化之 反應條件可如同就此用化合物（la- 1)時之羥肟酸化。又 第1及2製程之反應亦可以單一反應槽進行。 (第3製程） 所用被保護羥胺可爲如0-苄基羥胺、0-(對甲氧苄基） 羥胺、〇-(第三丁基）羥胺等。反應條件可如同第2製程 者。 (第4製程） 藉氫大氣下觸媒還原，或以濃鹽酸或三氟乙酸之處理 而去除保護基’得所求之式（Ib-Ι)化合物。所得本發明 化合物（la-1)及（Ib-Ι)可由習知之分離及精製手段（如層 析，結晶化法等）來單離精製。 24- 200403216 (B法） 第2製程 H2n^coor15JI1技，)Rl7-S(Vij 义 C00R15
XY
XVII R1 , . R1 R7-CHG-R17-S02-N人COOR15 胃 3 ^程一 R7-CsC-R17-S02-N CO〇H H , ·ή2 XVIII 1^2 第4製程^ r7-csc-r17- S02-N Ibr2 人
CONHOK (式中R1、R2、R7、R5及Hal同前，R17爲可有取代之 芳基或可有取代之雜芳基）。 從化合物（XV)至化合物（XVII)之反應爲將化合物（XV) 之胺基予以磺醯化之反應（第1製程），可仿A法之第1 製程。從化合物（XVII)至化合物（XVIII)之反應乃以R17 之鹵取代基爲踏腳板而用Heck反應（K. Sonogashira，Y. Tohda，and N. Hagihara，Tetrahedron Lett·，4467(1975) 等）導入三鍵之反應（第2製程）。從化合物（XV III)至化 合物（la-2)之反應爲化合物（XVIII)之N-烷基化等或去除 羧基保護基之反應（第3製程），可仿A法第1製程。從 化合物（la-2)至（lb-2)之反應爲將羧酸衍生物轉換爲羥 肟酸衍生物之反應（第4製程），可仿A法第2〜4製程 進行，各製程詳述如下。 (第1製程） 可仿A法第1製程進行。 -25- 200403216 (第2製程） 將化合物（XVIII)在二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、 苯、四氫呋喃等溶劑中，有Pd觸媒（如卩(1(?113?)20：12等） 、2價銅試劑（如Cul等）、有機鹼（如三乙胺、二異丙基 乙胺等）之存在下、與有乙炔苯等乙炔基之可有取代之 芳基或可有取代之雜芳基衍生物反應（Heck反應）而轉 變成目的物（XVIII)。反應溫度爲室溫〜1〇〇 °C，宜室溫 〜8 0 °C，反應時間爲3〜3 0小時，宜1 0〜2 0小時。可 有取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物若有阻礙本反 應之取代基時，可依 Protective GrouPs in 0rganic Synthesis，Theodora W Green (John Wiley & Sons)等之方法預先保護，而在所望階段 去除保護基。 (第3製程） 可仿A法第1製程進行。 (第4製程） 可仿A法第2〜4製程進行。 (C法） R1 · , R1 (Hal-)R17-S02-[j人COOR15 兔1 翌_ R7-R17-S02^人COOR15
m XIX R1 R1
第 2 製R7_Ri7_sc^ COOH_隻·3 给程-R7—r17一s〇2-N人CONHOH R2 R2
Ib^ (式中 R1、R2、R7、R15、R17 及 Hal 同前）。 -26- 200403216 從化合物（XVII)至（XIX)之反應乃以R17之鹵取代羰 爲踏腳板而用鈴木反應（M. J. Sharp and V· Snieckws， Tetrahedron Lett· 26，5 9 9 7 ( 1 9 8 5 )等）來導入芳基或雜芳 基之反應（第1製程）。從化合物（XIX)至（la-3)之反應乃 進行化合物（XIX)之N-烷基化等或去除羧基保護基之反 應（第2製程），可仿A法第1製程進行。從化合物（Ia-3)至（lb-3)之反應乃將羧酸衍生物轉變成羥肟酸衍生物 之反應（第3製程），可仿A法第2〜4製程進行。各製 程詳述如下。 (第1製程） 將化合物（XVII)在二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、苯 、四氫呋喃等溶劑中有鈀觸媒（如Pd(Ph3P)4等）、鹼（如 碳酸鉀、碳酸鈣、三乙胺、甲醇鈉等）之存在下，舆苯 硼酸等有B(0H)2(此外B(Et)2等）基之可有取代之芳基 或可有取代之雜芳基衍生物反應（鈴木反應），則可轉換 爲目的物（XIX)。反應溫度爲室溫〜l〇〇°C，宜室溫〜80 °C，反應時間爲5〜5 0小時，宜1 5〜3 0小時。若可有 取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物具有阻礙本反應 之取代基時，可依 Protective Groups in Organic Synthesis， Theodora W Green (John Wiley & Sons)等之方法預先保護而在所望階段去 除保護基。 (第2製程） 可仿A法第1製程進行。 200403216 (第3製程） 可仿A法第2〜4製程進行 (D法） R1
h2n coor1 2CV 第义扉_ (〇并)Ft17-S02A人C00R15第2租 Η ΣΣ (H2N-)R17-S〇2-[j人COOR15 巢 3 —癀 > R7一客一Ν—#一s〇2-N人COOR15 Η Η Η，
XXI XXII 箩-1§择+ r7-C-N-R17-S02-N^C00H — H q2
la-4 R R1 Ο Ϊ -C-N-R17-S02"N CONHOH H ^
Ibz4 (式中R1〜R5同前，R15爲H或羧基保護基，爲羥基 保護基，HaL爲鹵素）。 從化合物（XV)至（XX)之反應乃將化合物（χν)之胺基 予以磺醯化反應（第1製程），可依A法第1製程進行。 從化合物（XX)至（XXI)之反應乃將R17之硝基取代基還 原成胺基之反應（第2製程）’可依觸媒還原法或鹽酸鐵 ，鹽酸錫之反應條件下進行。從化合物（XXI)至（XXII) 之反應乃以R 17之胺基爲踏腳板而形成醯胺鍵之反應（ 第3製程），可仿通常所用之醯胺鍵形成反應來進行。 從化合物（XXII)至（la-4)之反應乃進行化合物（XXII)至 -28- 200403216 N-烷基化等及去除羧基保護基之反應（第4製程），可仿 A法第1製程進行。從化合物（Ia-4)至（ib_4)之反應乃將 殘酸衍生物轉變成羥肟酸衍生物之反應（第5製程），可 仿A法第2〜4製程進行。茲詳述各製程如下。 (第1製程） 可仿A法第1製程進行。 (第2製程） 將化合物（XX)在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸等溶 劑中有觸媒（Pd-C、Pt02、阮來鎳等）之存在下，在氫大 氣、常壓或加壓條件下反應，得目的物（XXI)。反應溫 度爲冰冷〜8 0 °C，宜室溫〜5 0 °C。反應時間爲1〜1 〇小 時，宜2〜5小時。 (第3製程） 將化合物（XXI)在二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噚烷 、二甲亞®、乙腈、二甲苯、甲苯、苯、二氯甲烷等溶 劑中有驗（如二乙胺、N -甲基嗎琳、碳酸狎等）之存在下 ，與具有苄醯氯等酸鹵化物官能基（此外活性酯等）之可 有取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物反應而轉換成 目的物（XXII)。反應溫度爲冰冷〜1 00 °C，宜室溫〜60 。(：，反應時間爲3〜3 0小時，宜1 0〜2 5小時。 (第4製程） 可仿A法第1製程進行。 (第5製程） 可仿A法第2〜4製程進行。 -29- 200403216 (E法） Η
XY R1 R1 (OHO)R17-S02$人COOR15笔^每一 R7H_N=^-R17-SOq人COOR1
XXIV
XXV R1 筮 4 靱β ^ 一11：;第5 製程 -—R7-N、^-Rt7-S02, COOR1 气·--
N H
XXVI N=N 丄 敏β制Ν=Ν 丄 -κ /r17 — S02，N人COOH —~R7 — N’、>R17-SCVN人CONHOH N R2 N R2
UA IbiS (式中 R1、R2、R7、R15、R17 及 Hal 同前）。 從化合物（XV)至（XXIII)之反應乃將化合物（XV)之胺 基予以磺醯化之反應（第1製程），可依A法第1製程進 行。從化合物（XXIII)至（XXIV)之反應乃將R17之乙烯 基取代基轉換成醛之反應（第2製程）。從化合物（XXIV) 至（XXVI)之反應乃構築四唑環之反應（第3、4製程）。 從化合物（XXVI)至（la-5)之反應乃進行化合物（XX VI)至 N-烷基化等及去除羧基保護基之反應（第5製程），可仿 A法第1製程進行。從化合物（la-5)至（Ib-5)之反應乃將 羧酸衍生物轉換成羥肟酸衍生物之反應（第6製程），可 仿A法第2〜4製程進行。茲詳述各製程如下。 (第1製程） -30- 200403216 可仿A法第1製程進行。 (第2製程） 將化合物（ΧΧΠΙ)在二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等溶 劑中加臭氧而形成臭氧化物，繼於同系中加鋅-乙酸、 磷酸三乙酯或二甲亞楓等來還原處理，而轉換成所述之 醛衍生物（化合物（XXIV))(還原處理也可加觸媒氫）。反 應溫度爲-1 0 〇 °C〜室溫，宜-7 8 °c〜冰冷，反應時間爲〇 · 5 〜1 0小時，宜1〜3小時。 (第1製程） 將化合物（XXIV)在四氫呋喃及乙醚等溶劑與甲醇及 乙醇等溶劑之混液中，與苯磺醯肼反應而轉變成目的物 (XXV)。反應溫度爲冰冷〜80°c，宜室溫〜50°C ’反應 時間爲3〜3 0小時，宜1 0〜2 0小時。 (第4製程） 將苯胺等具有胺基之可有取代之芳基或可有取代之雜 芳基衍生物溶在醇（如乙醇等）-水之混液，在系中溫度 爲-2 0〜1 0 °C，宜0〜5 °C在濃鹽酸及亞硝酸鈉水溶液等 重氮化劑而轉變成重氮鏺鹽。反應時間5分〜1小時， 宜10〜30分。然後注入化合物（XXV)之吡啶溶液中， 在-3 0〜5 0 t：，宜-1 5 °C〜室溫反應1〜1 〇小時，宜2〜5 小時而轉變成目的物（XXVI)。若可有取代之芳基或可 有取代之雜芳基衍生物具有阻礙本反應之取代基時，可 依 Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等之方法預先保護而在所望 -31- 200403216 階段去除保護基。 (第5製程） 可仿A法第1製程進行。 (第6製程） 可仿A法第2〜4製程進行。 (F法）
R1 R7-〇C-R17—S〇2-N 人 COOR15 Η Η 2 Η XXVII R1
(OHO)R17-S02-^j 人 COOR15 萝1 製亘 XXIV R1 第3製程 ------p.
第2裂程， β X
-—r7-c=c—r17—so2-n C〇OI Η H ^
Ia，6 R1
R7-〇OR17—S02-N 八 CONHOH Η H lb-6 (式中R1〜R5同前，R15爲H或羧基保護基，R16爲羥基 保護基，Hal爲鹵素）。 從化合物（XXIV)至（XXVII)之反應乃以R17之醛爲踏腳 板，以習用之 Wittig 反應（G.Wittiget.al.，Chem.Berr. 8 7，1 3 1 8 ( 1 9 5 4))之條件等，仲介雙鍵等導入芳基或雜芳 基之反應（第1製程）。從化合物（XX VII)至（U-6)之反應 乃進行化合物（XXVII)之N-烷基化等及去除羧基保護基 之反應（第2製程），可仿A法第1製程進行。從化合物 (la-6)至（lb-6)之反應乃將羧酸衍生物轉變成羥肟酸衍 生物之反應（第3製程），可仿A法第2〜4製程進行。 -32- 200403216 茲詳述各製程如下。 (第1製程） 將化合物（XXIV)溶在甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙 醚、二甲基甲醯胺等溶劑中，至- loot：〜室溫，宜-78 t〜冰冷下加另依常法調製之Ph3P = CHPh等可有取代 之芳基或可有取代之雜芳基衍生物之炔化物而攪拌1〜 20小時，宜1〜5小時，則可轉變成目的物（XXVII)。 若可有取代之芳基或可有取代之雜芳基衍生物具有阻礙 本反應之取代基時，可依Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等之 方法預先保護而在所望階段去除保護基。 (第2製程） 可仿A法第1製程進行。 (第3製程） 可仿A法第2〜4製程進行。 「本發明化合物」一詞亦包括製藥容許鹽或其水合物 。諸如鹼金屬（鋰、鈉、鉀等）、鹼土金屬（鎂、鈣等）、 銨、與有機鹼及胺基酸之鹽、或與無機酸（鹽酸、氳溴 酸、磷酸、硫酸等）、及有機酸（乙酸、檸檬酸、馬來酸 、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。這些鹽可依常 法形成。 又本發明化合物不限於特定之異構物，實包括所有可 能之異構物及消旋體。 本發明化合物乃如後述實驗例所示，具有優異之金屬 -33- 200403216 蛋白酶阻礙性，尤其MMP阻礙活性、阻礙基質分解。 故本發明化合物對起因於MMP及其同類酵素TNF- α -轉換酶等之疾病有效。 具體而言，可用以防治變形性關節症、關節風濕、角 膜潰瘍、牙周病、腫瘤之轉移或浸潤、病毒感染症（如 HIV感染症）之進行，閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性 動脈瘤、粥狀動脈硬化症、再狹窄、敗血症、敗血症休 克、冠狀血栓症、異常血管新生、鞏膜炎、多發性硬化 症、開放角綠內障、視網膜症、增殖性視網膜症、血管 新生綠內障、翼狀皮膚、角膜炎、水泡性表皮剝離、乾 癖、糖尿病、腎炎、神經性疾病、牙齦炎、腫瘤增殖、 腫瘤血管新生、眼腫瘤、血管纖維腫、血管腫、熱病、 出血、凝固、惡液質、食慾不振、急性感染症、休克、 自身免疫症、瘧疾、克隆病、髓膜炎及胃腸潰瘍。 將本發明化合物用以防治上述疾病而投予人時，可以 散劑、顆粒、錠、膠囊、九、液劑等來口服，或以注射 劑、坐劑、經皮吸收劑、吸入劑等來非口服。又將有效 量本化合物應所需而配合適合劑型之賦形劑、黏合劑、 濕潤劑、崩散劑、滑澤劑等醫藥添加劑而作成醫藥製劑 。若爲注射劑時，可與適當載體一起滅菌處理而作成製 劑。 投予量乃依疾病之狀態、投予途徑、病人之年齢或體 重而異，最後取決於醫師，一般成人口服時爲〇 · 1〜 100mg/kg/日，宜0.1〜lmg/kg/日，將此作一次或分數 -34- 200403216 次投予。 茲舉實施例及實驗例詳述本發明，但不限於此。 實施例中所用縮寫如下： p-TsOH :對甲苯磺酸 DMOS:二甲亞楓 Me :甲基 tBu :第三丁基 實施例1 (A法）
ξΧ) ·
SCVN 八CO〇H Η la小1
p S02,八 CONHOH Η ， 將（R)-( + )-苯基丙胺酸（化合物（XV-1)1.65克（lOmmol) 懸浮於二甲基甲醯胺及水3 5 m 1，而在冰冷攪拌下加三 乙胺2.78ml(20mmol)。次以5分加4-聯苯基磺醯氯2.52 克（lOmmol)之二甲基甲醯胺10ml。在同溫攪拌2小時 後，力□ 1-羥基苯駢三唑水合物1.35克（l〇mm 〇1)、1-乙 基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽2.1克（llmmol) 、羥胺鹽酸鹽3.47克（50mmol)及三乙胺7ml(50mmol) ，在室溫攪拌1 6小時後，注入水中。次以乙酸乙酯萃 ’ 取而依序以2N鹽酸、5%碳酸氫鈉水及水洗淨，減壓濃 •35- 200403216 縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇=40/1〜20/1)，得泡狀殘 渣（化合物lb-1-1)1.70克。 產率 4 3 %。融點 1 6 9 - 1 7 0 °C。
元素分析値（％)C21H2()N2 04 S 計算値·· C;63.62 Η;5·08 Ν;7·07 S;8.09 實驗値：C;63.61 Η;5·12 Ν;6·98 S;8.06 IK v max(cm~ 1 )(Nujol):3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159 NMR(5 ppm)d 6 -DMSO:2.61 (dd, J=8.6, 13.4Hz, 1H), 2.80 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 3.80 (m, 1H) ► 【a 】£> ··十 18.5± 1.2(c=0.603%，25t：, DMSO) 實施例1f 化合物Ib-1-1 ^另途合成法 p-TsOH z H2N^COOCH2Ph 第1製程
XV-Γ
第1製程 * 36 - 200403216 於（R)-苯基丙胺基苄酯對甲苯磺酸鹽（化合物XV-Γ)2.5克（5.85mmol)之二氯甲烷60ml溶液冰冷下先後 加三乙胺1.8ml(12.87mmol)及4-聯苯磺醯氯1.63克 (6.44mmol)。在室溫攪拌2小時後，依序以2N-鹽酸，
5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，減壓濃縮後，在矽膠柱層析（ 氯仿/甲醇=4 0/1〜20/1)，從二氯甲烷-己烷再結晶，得 化合物 Ia-1-l’ 2.32 克，產率 84.1%，融點 130-13 1°C。 元素分析値（％)C28H25N04S 計算値：C;71.32 Η;5·34 Ν;2·97 S;6.80 實驗値：C;71.05 Η;5·41 N;3.00 S;6.81 IR v rnaxicm^7 1 )(Nujol):3352, 1732, 1341, 1190, 1163 NMR(<5 ppm)(CDCl 3):3.06 (d, J=5.8Hzl 2H)t 4.30 (dt, J=6.0f 9.0Hz, !H)r 4.89 (s, 2H), 5.12 (dp J=9.0Hzt 1H), 6,98-7.81 (m, 14H) [a 】D : -16·4土 Ll(c=0.506%，25*0, MeOH) 第2製程
將第1製程所得化合物Ia-1-1’ 2.28克溶在甲醇/乙酸 乙酯=1/1之混液，與l〇%Pd-C 2 00mg —起加氫25分後 ，濾除觸媒，減壓濃縮，從二氯甲烷/己烷再結晶，得化 合物 Ia-1-l” 1 .83 克，產率 99.1%，融點 1 46- 1 47 °C。 元素分析値（％)C21H19N04S 計算値：C;66.12 Η;5·02 Ν;3·67 S;8.41 實驗値：C;65.97 Η;5·06 Ν;3·61 S;8.48 200403216 IR v max(cm~ 1 )(NujoI)：3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134 •NMR( δ ppm)(CDCl 3):2.97 (dd· Jf7.0, 13.8Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.2, 14,0Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 7-03-7.78 (m, 14H) [a]D: -4,0 土 0.4(c=1.000o/o, 25t：, MeOH) 第3製程 將第2製程所得化合物I a - 1 - 1 ’’ 1 · 0克（2 · 6 2 m m ο 1)溶 在二氯甲院20ml，加草醯氯0.33ml(3.93mmol)及二甲 基甲醯胺1滴，在室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，溶在 四氫呋喃10ml。另將羥胺鹽酸鹽911mg(13.1mmol)在 含碳酸氫鈉1.54克（18.34mmol)之四氫呋喃10ml及水 1 0 m 1之混液中冰冷下攪拌5分後，加上述酸氯化物之 四氫呋喃溶液。攪拌3 0分後，注入水中。次以乙酸乙 酯萃取而依序以5%碳酸氫鈉水及水洗淨，減壓濃縮，得 殘渣969mg(化合物Ia-Ι)，產率93.3%。 第4製程 將第2製程所得之化合物Ia-1-l ” 2·0克（5.24mmol) 溶在二甲基甲醯胺2 0 m 1，而加1 -羥基苯駢三唑水合物 0.7 克（5.24mmol)、N-甲基嗎琳 2.91ml(26.2mmol)、1_ 乙基- 3-(3-二異丙胺基）碳化二亞胺鹽酸鹽（Smmol)、次 加〇-苄基羥胺鹽酸鹽1.67克（10.48mm〇l)，在室溫攪拌 6小時後，注入水中。次以乙酸乙酯萃取而依序以2N 鹽酸、5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，減壓濃縮，在矽膠柱 層析（乙酸乙酯/己烷=1 / 1 )，從二氯甲烷/己烷再結晶，
得化合物XVI- 1 2 2.04克，產率80%，融點171-1 73 °C -38- 200403216 元素分析値（％)c28h26n2o4s 計算値：C;69.12 Η;5·39 Ν;5·76 S;6.59 實驗値：C;68.85 Η;5·46 Ν;5·76 S;6.78 IR v max(cm— 1 )(Nu：jol):3248f 1661, 1594, 1333, 1163 NMR(<5 ppm)(CDCl 3 ):2.85-3.60 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.77 (ABq-
Apart, 1H), 4.82 (ABq-Bpart, J=11.4Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.95-7.70 (m, 19H) — [cr】D: ·40·2士 l‘6(c=0.505%, 25t：, DMSO) 第5製程 將第4製程所得之化合物XVI-1 1.97克溶在甲醇/乙 酸乙酯=1/1之混液60ml，與10%Pd-C 200mg —起氫化 3.5小時後，濾除觸媒，減壓濃縮而從二氯甲烷/己烷再 結晶，.得化合物Ib-1-l 1 .35克，產率84.4%。 實施例2〜9 1 仿實施例1合成表1〜22之化合物。 -39- 200403216 HOHNOO^HisiQ: Ή*ΝΜΕ(δ ppm) dc-DMSO 2.87(dd,J=5.6.14·2Ηζ·1 H>· 2.98(dd, J=8.4(H.2Hz,1H),4.〇2(ddlJ=2.2. 8.6Hz,1H), 7.24{d,J=2.0Hzi1H), 8.83(d,J=2.2H2jH) 2.72(ddfJ=7.2t13.8Hz,1H),2.97(ddl 7.0,14.8Hz,1Η),3.81(Γη,1Η), I 3.12(dd，J=10.3,14.3Hz,1H),3.89(dd, J=3.3,13.5Hz,lH).4.20(m,1H),5.90 ^ (brs,1H) 2.67(dd,J;9.2,13.1Hz,1H)，2.84{dd· J=5.3,13.5Hz, 1 H),3.82(m, 1H) _ - .__— ’ . i- 2.2-2.7(mt2H),3.99(U=7.0Hz,1H) 1.68(mf2H), 2.37(m,2H)f 3.64(t, J=6.9Hzt1H) I--------— 2.61 (dd,J=9.4l13.8Hzl1 H),2.78(dd, J=6.0· 13.8HZ· 1 H}.3.78(m, 1 H),7.43 (d,J=8.2Hzf2H)17.60(d1J=8.2Hz,2H)l IR(v cm-1) 陶 3258,1650,1377, 1348,1163 (Nu)ol) 3403,3386,3265,1673 ,1320,1162 (Nujol) I rC σ> CO σ> 〇) CD to C〇 T- N OJ 卜CM CVJ C： CO T- 3262,1663,1322, 1157, ^ 4 3265,1676,1642, 1337,1161 (Nujol) 3403,3261,1669, 1321,1160 3700-2200brt3264, 1635,1342,1164, b (分解點) m.pt.{*C) i 173 > | ! I 203-206 I 124-126 ! 139-141 I 167-169 172-173 r144*146 1〇fiE * pc： s ；S 1¾ 20 a: Φ CD S々N v=z-ch2· Ο ^£4 〇 x/H Q 8 £ CO ch2- cf3ch2- <Q>-CH2CHr <〇KHr 實施例 No. CO ιΛ 卜 CO σ>
-40- 200403216 HOHNQo^HNCVJosobla: Ή-ΝΜΕ(ΰ ppm) db-DMSO 2.60-2.82(m，2H),3.84(m, 1H) ,7,00-7.18(m，5H),7.62-7.80(m,4H), 2.70-2.93(m,2H),Z82(s,6H)t 3.75(m,1H), 0.71(d.J=6.8Hz,3H),0.74(dfJ=5.4Hz,3H),1. 73<m,1H},1.73(m,1H).3.22(m,1H};82(s,3 H)f7.05(d.J=9.0Hz,2H),7.69(d.J=9.0H2.2H} 2.80(dd,J=10.0,13.8Hz, 1 H),2.92(dd, | J=5.0,12.8Hz, 1 H),3.90(ddt J=5.4t 9.6H2.1H), ί 2.62(dd,J=9.9,13.5Hz J H).2.78(dd· J=5.8f 13.0Hz, 1H) ,3.77 (t, J=6.2Hzf 1H), 0.50-1.62(mf13H),3.56(t,J= 7.4Hz, 1H) 2.71 (dd,J=7.9,14.2Hz, 1 H),2.94(dd, 丨 J=6.9,14.2Hz, 1H).3.57(s, 3H}.3.83 (dcU=7.0,7.4Hz,1H) 2.25(5,3^,2.67((1(^^=7.5,14^2, 1H)，2.95(dd, J=7.7· 14.6Hz· 1H}· 3.81 (C3(1,J=6.2J 4.2Hz, 1H) IR(v cm-1) (KBr) 3600-24005^3257, 1743,1721,1323,1132. _I CD s? §8 8S 3268,1632,1598, 1336,1162 <DG r- CD in -t- r— cvTcvf iD CM o 卜r to廿 CM eg CO产 ! 3258,1669,1509, 1322,1157 , 3278.2920,1632, 1337,/1161 3272,1631,1332, 1161 S CO Τ Ο CD 5*〇> O l〇 々r-CO 虫點(分解點: rn.pt.CC〉 116-118 _I 91-92 178-179 i 184-185 128-130 I ί 165-166 j 172-173 I 144-146 * P3 to a: ο χΠ Q- (CH3)2NH^ H3co^Q^ Q>-CH2- _ I £ o ό (CH3)2CH- — 〇2N^^CH2- R〇KH2- C^CHr I ί o ! H3cO—iLcH2· 實施例' No. 1 ο r-H •-H r—4 CO r—H •-H \n r—1 CD 卜 r—< -41- 200403216 3 表 HOHNOOOHNCNIocnQ&la:
SSSOHJAIK.HI (Η icvr8co-{H 'ΝΗ3·ηοί.9=「 •pp)06CNJ-(mNHO>roco"r*pp?Jzci •ΧΤ—ΝΧΟ·卜=3)sc0-xlNH8cvir9loHr•pp)6zcvj-{HnNH 卜·ει·8σ>"Γ·ρρ)89οί XCNJNX 寸α5Η「-ρίο6κχ3ΝΗ0οο=「·ρ)08·卜 -(HCVJ-et^tztvxwecoeo-cvicvico (ΗΙ.ΝΗ9·ε=τ·ρ) ι6ν(ΗΙ.ΝΙΗ9·ε"Γ·ρ)98·ε χι€0ΚΓ6Όι·{Ηι·5)οο6·Β 乂Η t ·25·6=Γ·Ρ5ΤΖ€0·Χ^Η^;64·Ρ)008.寸 Q9>8nmΝΗ9·ζη3)ζζ·ε·χιΜΗ9·ε i.Co *ρρ)ε6·3-ΙιΝΗ5·ε'9·ζ=φχ5ρ)69·3 Q〇c?onHlwHS ·9<ο=「·ρρ)/8.ε·χτ-ΝΙΗ9.εΓ9·9=Γ *op)96CHxlNHs.el-co.co=r-pp)寸 zcvi §!> I §1 (1HI ii SU-C32 Cvi6s5z9525 σ>ζει o9Hco6sl<o8l.co 09ι·ι·93εια399Ι. cvrscvicoIJ-qoos-oozc •οϋ9τ—「86ει sucots·寸 6SIσ)99ιιηι.εε^§ε
cvllouosrg 卜9L•ε 卜寸seoo 寸CJOOZCO
CNi9ucvrOJJ2lnsr90zl cozCVJseooCVJOJoQZC GOS5ST—
InT-Tm z6Ti 66T/2
CV103_5CJ
SH
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SH Η Η
H ό -CJHO- uw. Η .£01Λ -ϊ— -•ON iw_
COI 001
όο- -o
00〇H ό ·£0 ό i0 -42- 200403216 4 表 JQI)
HOHNO0、、HNcvlocoo&ly !H-NMR(5 ppm) dfi-DMSO 2.60(ddlJ=9.0,13.8Hzl1H)l2.79(ddt J=9A13.8Hz，lH).3.76(m，1H) III! Mi σί X 〇〇 Λ n"X 〇 *σ X CM 05 <〇 T- <n Ό C4 ^fod CM 1 1 3.29(dd,J=5.7,10.7Hz, 1H) t3.43 (dd, 8.4,10.7Hz, 1 Η).3.62(γπ, 1H) ,7.85(A 2B 2q.J=8.7Hz,2H),7.88(A2B2q.J=8.7Hz. 2H),7.98{d,J=7.8H2,1H).10.61(s.lH) 2.69(dd,J=7.6f13.5H2t1H),2.93{dd( J=7.6>13.5Hz,1H)l3.77(tiJ=7.6H2l 1H),(CD3OD) 1 1 2.66(ddtJ=7.5l13.4Hz,1H),2.96(ddl J=7.6_M‘2Hz,1Hh3.81(n〇H} 1 ! W IR(vcm-l) (KBr) 3700-2200(br),3362,167〇, 1590,1336,1152 ! 3700-2200br,3372,1674, 1531,1348,1310,1161 _i 1 i I 3700-2400(br),3392, 1667,1320,1161 ! ^ 3700.2200(br)t1671, 1329,1163 i 3401,3260,1673, 1316,1165 融點汾解i m.pt.CC) 63-65 I 70-71 t r 192-193 69-70 1 160-162 > * Pi Ct5 Φ UL Φ 1 g Qch2- ! HOOC-CHr 1 hooc-ch2-ch2- HOCHr ，^~y-CH2〇CH2> HOOCH^^CHr Ο /= xz ο 實施例 No. I CO Cvj 卜 Ol 2 8二 (Ji CM o CO 9-^ CS3 CO CO -43- 200403216 5 表 (§.
HoHMOOOHNcviococ&lcr
lH-NMR(5 ppm) (k-DMSO 1 2.84-3.21(m、2Hh4.29(m, 1H) 丨， &) IR(v cm-1) (KBr) 1 3700-2400(50*1672, ! 1443,1327,1094 融點(分解^ m.pt.〇3) 1 141-145 * S 30 Qi |μ γ CD f1 〇 xz 5 x" 實施例 No, CO to CO -44- 200403216
6rtl) HoooeH^OS.Bo:表 T Ή-ΝΜΙΙ((5 ppm) (U-DMSO 2.95(dd, J=9.0,14.0H2,1 H),3.12(dd, ϋ=5.4·14·0Ηζ·1Η),4·13(ηι·ΐΗ)·7,29 (d,J=2.0Hzti H),8.34(d.J=8.6Hzt t H ).8.88(d.J=2.0Hz,1 H}.12.79(br.1 H} 2.88(dd,J=8.0,14.0Hz.1H},3.〇9(dd, J=6.0#14.0Hztl H),3.91 (m,1 ^,8.23 (m,1 H)(10.79(s, 1 H)tl 2 J0(br*,1 H) 2.75-3,06(m,2H)，3.69(s,3H).3-90 3.17(dd,J=7.4,13.8Hz,1H),3.57(dd, J=5A13.9Hz,1H)，3.80(t,J=5.6Hz, -1Η).8.11(^^7.4Η2%1Η) 2.77(dd,J=9.7,13-7Hz.1H),3.03(dd, 丨 J=4.9,13·3Ηζ· 1H) ,3.93(m· 1 Η)·8·38 (d,J=8.8H2,1H) I ~ I 2.40-2.90(01,2^,4.05(01,1H) ,8.51 (d,J=9.〇H;1H>J3.2(br,1H) 1 ·83(巾,2H),2.52(m，2H).3.70(m, 1H),8.32(d,J=9.0Hz,1H) 2.86(m1lH)r2.87(sl6H)I2.98(dd,J= 5.1,13.8Hz, 1 H),4.15{m, 1 ^,5.54 i) IR(v cm-1) .a<Br) 3276l2503br,1897br, 1724,1344,1170(Nuj〇l) 3386,3305,1747,1363, 1323,1161,1135(^)01} 2400-3700(br),1734, 1484,1327,1160 3446,3065,1594,1397, 1303,1154,1094 3184,1723,1337, 1317,1156 ^ 3276,1706,1344, 1260,1165/ <D CM CO crT 〇> CO 00 h- o σ> of co in CM CO CO CO ca co of CO O O) ρ CM 卜CQ CO ΤΟ ui O CNJ CVJ卜 CM -r- 融點(分解黑 159-161 227-229 181-189 198-200 213-215 176-177 153-156 I 103-105 * Dd 33 Cd. 含 g (CH3)2NH^j) S^N ^-ch2. i f1 〇 xH o x/H \ ·. % CO 丨 ch2· Q〇ch2- CF3CHr <^-ch2ch2- o ό 實施例 No. CJ cn 00 1—t r—» -45- 200403216 表7
-46- 200403216 8 表 (Bo HOoa^HNOJosooa: T cc OSNaip sCIdsoi.Hl xtNxCVJco =Γ·σ)ε lln· (H 1NH3C04. p)0「寸 (H「s.」qqe'xlNHK6 =Γ·ρ)§€0·χι·ΝΗΚ6ΗΓ*ρ)ττ6.寸 •(huNH 寸·9'9,9=「 ·ορ)ε9·ε(Η ι·25·9 LCNJ*9=rpp)s 寸cvi •{5·Ε)§<ό·{δ NHc\J.N=3crCVJcvj*(mNH 寸·CQLo<our •ppuco-:xM-HrHo;7.=r-pp)89··»-- (ΗΙ.ΝΗΖ.8=Γ·ρ)9οα5 • (Η l-UJoconxT-'NHeCNil.-寸·9"Γ •pp)ssriItNH6CNilo:9=rTrPHtnco (huNH 5=rp^cocd*{HCVJ<n)6co.寸 ,{H 'E}s V (Η ΓΖΗ6·6Κ·54 •ppo9co-(HLNH6.6-oo.t^r*pp)t79co (Hlw./qmcocvi'xιΝΗΟ·6=Γ·ροτί··8 *Xι*Ε)96·ε_χτ~ΝΗκε 1«:寸4 -pp)sco-xlN工卜ο「卜CJ>=r-pp)5cvi πθϋ I sf (I!) HI sii Ο45κιο·οι- <ΝεΛι_9^ειηεεε (oinN)su InCNJcoKcof 9ιεΓΟ 960llnlou coOJsCVJszrscoco solcnsu ·9εει.·6οζτ-·ΌΖς\ίε cvf9u>3c3r8CMacvr6CVJc οε 寸 εΒοοζεοο33 suococtcocz 10)00¾ ·2εκ:£οοζεο033 291T-••SSL fcsfsztcsilnoccnsco nCJ-u2
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.^XOX^WTOOOX cocsl rcos cns ο ε i ε ε -47· 200403216 表 (Bo HOOO^HNcviocooocc iH-NMR(<5 ppm) dc^DMSO 3.06(dd, J=5.4,14.4Hz, 1 H),3.14{dd, J=5.1,14.4Hz，1H),3.65(t,J：=5,4Hz· 1H),6.92(m,1H),10.72(5,1H) 3.17-3.50 (m,2H),4.51 (m, 1H) s ^ g 23 3420,1588,1402, 1324,1151 2200-3700brf1734, 1334,1161 融點(分解·“ m.ptCC) 243-246 15M56 ! * P5 » μ GO S 〇icH2- £ 實施例 No. •r CO in 200403216 M hoqoohnwosocid:
元索分析 1 I C24H22N205S.a5H20 Ca(c. C:62.73 H:5.04 N:6.10 S：6.98 Foun.C:62.75 H:5.08 N:6.31 S：7.05 C24H22N2O5S*0.8H2O Calc. C：62.00 H：5.12 N：6.03 S:6.90 F〇un.C：62*03 H:5.06 N:6.08S：6.82 I 1 I C17Hi9NO4S*0.1CF3COOH Calc. 0:59.99 H：5.58 N:4.06 5:9.30 Foun.C：60.37 H:5.74 N:4.13 3:9.76 1 与）IR〈v cm-1) * (KBy) 1726,1354 1326,1161 1732,1594 1404,1155 1607,1594 1294,1153 .1724,1594 1326,1159 1685,1349 1166 1 1725,1599 1372,1173 / 1745,1653 1391,1147 1714,1594 1334.1166 融點(分解^ m.pt.CC) j >145 I 188-190 90-93 149-152 1 104-107 I i 167-169 i ；155-157* I [ * ή 30 oc 丨· H3CO X IL | H3CS-〇~〇· I CM δ J Q COOC2H5 〇tn1.h £ 0 rzH Q ◦ F= xz Q 〇ίι〇Η2- ci〇H2- (CH3)2CH- 實施例 No. •^D CO 卜 cn CO 0 CO 0 1 .^ Γ0 n4 TO -49- 200403216 1 1 表 (B1) ΗΟΟΟ^,Η^ΟΓα: 元素分祈 C2tH27NO4S.0.3H2O Calc. 0:63.87 H：7.04 N：3.55 S：8.12 Foun.C:63.84 H：6,86 N:3.42 S:8.01 C23H23N04S.a3H20 Calc. 0:66.58 H：5.73 N：3.38 S:7.73 Foun.C:66.45 H:5.52 M:3.24 2:7.56 I 1 4 Ct7H18FN04S Calc. 0:58.11 H:5.16F:5.41 N:3.99 3:9.12 F〇un.C：58.11 H：5.17 F:5.86 N：3.92 S：9.69 I i C27H23NO4S*0.7H2〇 Calc. 0:68.98 H：5.23 N:2.98 S:6.82 F〇un.C：69.08 H：5.09 N:2.91 S;6.73 1 5) IR(v cm-1) | a®r) 1724,1340 1328,1167 σ> o N v- r— »— CO CV .N CO Y— T— in co T— cTco 寸l〇 CD iD (D ▼—· v-· σί T- ^r 卜CO r- -v CO o ^00 <〇tn -CO r- T— r— I 1681,1319 /1162 ；S1340 寸 CVJ CO o' O) in tn 卜T- 融點(分解ϋ m.ptCC) 196-197 241-243 _I 157-159 175-176 145-147 183-186 183-184 224-226 * P4 Pi X JCQ * o h3c〇^〇- i X § (CH3)2CH- (CH3)2CH- ; . -1 (CH3)2CH· (CH3)2CH- _ . . I (ch3)2ch· (ch3)2ch- Ο ό 實施例 No. in -r to t . 卜 CO 7 CD ;^ o in ΙΟ 50 200403216 表1 2 {«) HOOo+HNNOSacc α:Η 元尜分析 1 i I C18H21N〇4S2.0.2H2O Calc. C:56.43 H;5.63 N:3.66 8:16.74 F〇un.C：56.74 H：5,67 N：3.86 S：16.35 I I \ 〇2^Η|βΝ2〇482#〇.3Η2〇 ! Calc. C：58.40 H：4.34 N：6.45 S：14.85 Foun.C:58.40 H:4.44 N:6.58 S：14.57 ；C17Hi4CIN3〇6S-0.3H2〇 Calc. 0:47.48 H：3.44 Cl：8.39 N:9.65 S：7.52 Foun.C：47.57 H：3.43 Cl:8.26 N:9.79 S：7.47 1 IR(v cm-1) a®r) 1 1685,1349 1166 1691,1567 1390,1159 OJ寸 O) CD l〇 *- 寸CVJ 卜c〇 τ— y— | 1746,1337 ί 1164 . I 1649,1337 1165 ^ 1588,1308 1141 / 1744,1592 1323,1160 寸卜 co N CO *»— h^CM l〇 CO 卜 ^- r-τ- r— r- 融點(分解製 m.pt.〇C) _-J Ί i 157-160 j I I 111-112 -1 194-195 1197-199 108-110 187-190 239-243 222-224 * Pi Pi 90 Oi 〇 £ ί 學 <y〇r hoochQk (H3C)2N-hT^ ，i> ί ο 0^CH2· <Qkch2_ C^cHr (CH3)2CH- o r= X'Z 〇 DicH2- 8 /==^ uz Q ^£ί Ο Γ= Χ2 Q 實施例 No. CO LO CO ΙΛ »Λ lO ΙΛ tO w 卜 in 1 00 1Λ ιη
-51- 200403216 £) HOHNOOOH^osda: S〇 §9 x〇 2 ^ ώ ?〇 -:5¾ nSI? 2 ϊ S J· 1¾ Ιμ 茬δ -Λ* ϊ3 'ω 5ΐ Η CM ^Λχ οα —j τ- ΙοΓ Μ CV勹 古η 寸· χ ••产 5 £ 45χ Τ3 τ— t— S. cd jy X ν— Ε Ν τ— <〇 Sx II ^- 5ε X <η Γ； ϊΓ oi^.x ΪΪΜν °i ν5 "un^ 3tn J* 〇j 4 Β 呈· 5£ X r^m 4 Urn· -T· fs· KJ* i _ S.4«' Ssl OJ r- 〇 爰in- tt ^ η S£ 5?ΐ s <〇** 4 冰 c\j，① 卜 00 oi s E s c\i s cvi 蓄 寸产 £ νϋχ g - s Ik f O l〇 O CVJ 5J2 B2 艺· CO 二·百 爱1 SS s if) ^r- ss CD ^- f S ir- 寸**卜 Si <9*1- Cvi4 go tn !〇▼-▼-· ss ^ CO CO S S in t·* f：Si <0 COv ^ V— S£5 ss l〇 T- ^c3 CD 〇 ?s CO rr C〇 ir- *cvT S ①T- >r— r^· ss N· C〇 V— T— 裟 |e 謹1 麓s i €0 5 T— I 5 >ά 寸 τη- 1 1 I 1 * cm « CO Ρί m X βί ό ό ό ό Φ ό ό ό Φ ό Φ ό Φ ό Φ ό £ ο ό Ο χζΗ ο ο χΓ ο ± £ ο £ O £ /=j o-z 〇 έ ο ^〇i o x/H Q LL Ci £ o 〇 /=7) O-Z o m〇 铒Z ο <〇 to ·、 <〇 Γ〇 <〇 T to - ΙΛ <〇 <〇 卜
-52· 200403216 (B1) ΗΟΟΟΟΗίδέα: Ή·ΝΜβ(δ ppm) da-DMSO 2.72 (dd, J=8.7,13.6Hz. 1H) ,2.94(dd, J=5.6,13.6H:s,lH).3.84(ddd，J=5.6, 8.7.Θ.7Η2,1 Η),8.23(ϋ, J=：8.7H2,1H) 2.88(dd, J=7.4,15.2Hz, 1 H),3.07(dd, J=6.2,14.4Hz( 1H) ,3.83 (m, 1H) ,8.08 (m, 1H), 10.80(s, 1H), 12.70(br, 1H) (d,J=8.4Hz,1H) 0.89(d,J=7.0Hzt3H},0.98(dJ=6.8 H2>3H)f2.12{m,2H),3.80(dd,J=：4.7 ",9.7Η2,1Η),5.17(^^9.6Η2#1Η) 2.78-3.10(m，2H) .3.67(s,3H), 3.86(m,1H) 2.34{s.3H),2J5-3.08(m，2H),3.86(nUH>· 8.19(dfJ=8.4H2,1H) -—- 1' 丨 2.78-3.08(m，2H).3.85(m, 1 H)t8.18 (d,J=8.6Hz,lH) 2.55(st3H),2.79-3.11 (m,2H),3.98 I έ ^ g 2400-3600br,3345,3213, 1735,1700,1346,1163 j 3410.3276,1724,1582, 1488,1331,1152(Nujol) _i 3412,1724,1582,1488. 1332,1152 co CO od CO (D 5t- oj in 卜CVI r— y—· ^Fco in 〇〇 CO ^ 3273,1724,1582,148¾ 1331,1198,1153 cvj CO in uf co CM UD «— 二、二 r-卜 00 Oi CVJ -r-CO ^ Ο) O CO 寸C〇 CO I 3415.1725,1582,1488, I 1329,1196,1174,1152 寸04 O UJ CO 1- 寸CO CO CO r- C\J 〇J 寸兮 卜CO * 5C· cn co CM l〇 CO T- 融點(分解黑 m.pt：CC) 108-109 _I 82-87 foam V • 137-138 I l I 236-237 * P4 CO P4 s s CO X 〇-0〇- o*°o~ QrOr ： 6 〇· ό Qr<y OQr 0-0- I o r= X2 O o /= X2 o (ch3)2ch· o X /=j O-Z O \ "威.. o r= X2 Q u. n £ x 〇 8 /== o-z o 實施例丨 No. o «3 CM VO CO CD to to to •>D 卜 -53- 200403216 •(sHOOo^HI^OScoa: 元紫分祈 I C24H22N2O7S2 Calc. 0:56.02 H：4.31 N：5.44 S：12.46 F〇un.C；55.75 H；4.40 N：5.41 S：12.21 \ 1 ί δ) IR( ν cm-1) (KBr) O CM σ> χη ΙΟ CM v— r— coW O O l〇 CO UQ T-*t— T— 1735,1583 1362,1171 I 1733,1583 1150 融點(分解^ m.pt.〇C) >240 I 1 * s 30 Oi Φ 〇 Φ § Ο： Οώ-cH. •Μ δ 5 Q j COOC2H5 O*Lch2- 獅例 No. 00 CJ) 〇 卜
-54- 200403216 6 表 (Qo HQHNOO^HNcv/osabla: S〇 CO W 画均 ώ <q 27 T xfU mQ 二一 fix ε® n τδ2 ςτ·卜 ι $ « 111 <d cvi^- 匕04二 m 寸·？Τ<ς co σ) » cvico S:-，- X 9 ^r CO 2 CO· x ο σ> X 令45· 3Sg d cvi co δ 1 s 04 & CVJ τ- q CO 5f II ^- 3 E ss d cv? l I|f f§£ °? h： i〇 於 X 〇 —) 二二 σ l#| 〇>»/><. C\[卜’ C\i 工§ K Ip §p* cvi E in ! £ ^ >§ W 〇 一 s §s O CO Si2 I · O <D ss C3 r- ci <D ^ ί2 ε Ο l〇 W το s 卜· co CO T- <0 (D cJ3 〇 CM CVJ ΤΟ C\J t 1 2 μ S造 I:- 0 C5 SI2 8S N <D CO r- 1 · * m 騸 Φ 〇 耀δ O r— f g} >1 CO s 1 * P： Οί ot Φ 寸 £ o 妾 o ! 卜 X o £ 0 1 ¢9 ? Ο £ Ο £ . ο 6 CM X o ό 全 a 0 ^£J Ο ό 士 Ο x/i Ο ^£1 ϋ 0 〇 χ2Π 〇 ti »—4 卜 r】 •'CO ΙΟ 卜 t- tv 卜 -55- 200403216 7 1 表 (ql) HOHNOo/*\HNolos<0l£E Ή-ΝΜϋ((5 ppm〉 dc-DMSO 2.79(ddiJ=8.5l13.4Hzl1H),2,89(ddt J=6.0,13.4Hz,1 H),3.81 (ddtJ=6.0* a.5H2_1H).6.55(d.J=15.5Hz,1H) 2.78(dd, J=8.6,13.4Hzt 1H),2.91(ddTJ=6 .0,13.4Hz, 1 H),3.92(ABq, J=13.5Hzf 1H) _3.90(Π1·1Η)·9·01{5·1Η)·10·78(5·ΊΗ) I s 25 3700-2400(br),3312, 1629,1329,1144 j 3700-2200(br),1670, 1318,1152 ! 融黠(分解黑 m.pt〇C) | • I 138-139 69-70 1 * cti zo Oi 〇^h2- i ό <0hCHr Q^· 1 〇Δ-〇η2. 實施例1 No. ! * 1 卜 00 卜 σ> 卜 •56- 200403216 8 1 表 ωι) Η000/*、ΗΝ2ο99α: >H-NMR(6 ppm) dfi.DMSO N·' 111 N —3。 _ igs： 卜· <〇 <5*24 啟 d 〇·' 0.88 (t, J=6.9Hz,3H) ,2.55-2,73 (m,2H) ,2.9 7(dd,J=8.4,13.8Hzi1H)l3.24(ddlJ=4.8l13. 8Hz, t H).4.35(m· 1 H),4.98(m, 1H) (CDCb) ^ n*3 51S8 ΟΙ·$£ §4£ s· °ί 4 ch^-2. xxg 寸 ΙΟ ^co ^ 甚Α备 ο -α X ” ι〇工 NJiS 51^<6 寸，fe二 i^£ ^ N S 1.55 2^e· 思·〇_<〇· CM »- i- 3.03 (dd, J=6.5,15.1 Hz J H) ,3.15 | (dd,J=4.7t14.1Hzl1H)i3.64(t. J=5.1Hz,1H),10.68(s,1H) £xx Z?- CD 9x2 x££ ^:5λ σ> »- S^>1 S£5 oi n hi M ^-xx 5 h i>co N o X q ii co to 飞 co· 趙 x 〇 S -.xx ca二产 -j卜产 σ" co P H·'寸· co 2!-ci § g 供：· q 2 1£β :S CD Ci co 1 ^ ' y> 111 二 X ' ο ο — l S) IR(v cm-1) (KBr) 1 CO n 各1〇 f· ss 9^. §2 <〇" id S5 *C〇 0 xf O CO S$2 * Κ §5 Is- CO CO 'f— 8¾ 於 1 CO is L〇 f— ΤΓ- ▼— y— C3 Si2 CO <〇 s N r— CvT So 好 〇7 §S Sit ccT R! t— co· <〇 §1 •Q b 8¾ N ” cp — §5 .S12 §5 s - g 2 r-Γ ^ S?s a · 2 S 荔2 态e Si V s s 〇 Λ m 1 1 1 CtS oi Pci .« oi 9» Φ s o 1 N* o ? o 1 η £ Ο ί* ο £ V w P δ 6 〇 ό z ό I CM 5 0 〇 0 全 υ ό ^CJ o /= xz o a r= TZ. o _P4 a :ό έ* ο ό £ O xz o m6 »" m 卜 ri •、co 卜 c〇 N 卜 ¢0 Ν. cn 卜 57- 200403216 col) HOOo^H^osicc ί 元粢分折 1 I C24HigN3〇5S*1,3H2〇 Calc. 0:59.45 H：4.49 N：8.67 S:6.61 Foun.C:59.43 H:4.45 N:8.59 S:6.58 I t 1 fi)lR(i/ cm-1) 1 (KBr) | <〇寸 O) w m r- ;·:· o寸 h- CO »— r— 1576.1356 1139 1732,1342 1167 1745,1590 1316,1157 μ CD 00 in co 寸o σ> ο in cm 融點(分解累 m.pt.〇C) 153-155 —___i >130 _ 128-130 I i 210*214 198-200 * P4 Pi VC a: 3 n-CgH^- i 2^0 5 tt ft 6 Q-CHa- ^£1 〇 xzH Q /==· xz Q 實施例 No. 〇 00 r—# 00 Cl CO co 00 呷 00 奢 · -58· 200403216 表2 Ο (£ χοχΝΟ0ς^ΗΝ<\1οω€6ια: cc
-59- 200403216 2 (el) KOOO^HNWOWOCC表 -r ix β Q 函4 ώ t^：x S：^ T °4. tJ r- x§? 二 <〇， g妓 tSi σ> co τ- ϊ^-3 5SS '工X -3 (ΰ ^ grf〇> _ (Ο 一V in α> ^ §.μ·§ 52工d CSJ 05 X cf (〇 ^ ϊ ιο^ £ Μΐ r Ν* ^χϊ Ιί4 ^^.•Ό 卜C0二 CNj r- Ιι g CO II §s t _ §§ li g^· ρ ω ί〇2 8S Sit CO cjido §S2 O ^ ioti2 1 _ · o^S mi 1' m έ jj τ ι 泛 S g CVi Λ 8 * ¢5 CA w oa Cxi Φ 6 0 ζ ό ζ 1 Φ zx 〇=< 2X ό u £ ο ό 士 Ο ό _ i*1 o ό @ 〇 ΙΟ 00 ，Ώ !" 卜·、 00 •60- 200403216 2 E hooo^hnc^s.bcc 表 . Ύ 元索分析 1 - CO CO T- ci co ΊΤ-* r- co (o in N 卷 j cq cq 趙 to (〇 * t 2 2： O)产产 〇C0<0 kxif O-SS S〇〇 (0 〇 〇〇£ cvi cvi T-* T— CO CO cvj in ^；;5 Ν3ωΙ CO 〇〇 co 〇 x ^〇q d(3 £ I CgiH^gBrNgOsSg^SCFgCOOH Calc. 0:44.30 H:3.30 Br:13.40 N:4.70 S：10.7& I F〇un.C：44.62 H:3.52 Br:13.07 N:4.64 S： 10.85 i)IR(vcm.l) (KBr) 1719,1390 1229 T- CO cd in rr T- t— 寸’rC CO CVi N C3 ♦— t— 1724,1325 1168 1735,1598 1327,1185 融點(分解黑 nx.pt.CC) 103-106 I 96-99 I 110-112 ! 98-101 * cd 05 a #30 I Q-s；ii-〇- Φ zx <n<D Φ m C&ch2· (ch3)2ch· '· (CH3)2CH- 實施例 No. 03 00 a 00 o w^4 a 0 0 -61 - 200403216 »施例9 2 (B法） 第1製程:.
第2製程 HCI Ξ Η2Ν 八 COOMe XV-2
XVI1M
MeO—^~y
'J-SCVN
一 N COOH b H
Ia-2-1 ⑩ 第l製程 將D-纈胺酸甲酯鹽酸鹽（又^ 2) 7 5 5 11^(4.5111111〇1)溶在 二氯甲烷12ml，而在冰冷下先後加入N-甲基嗎啉（3 X 4.5mmol)及 5-溴噻吩-2-磺氯 1·24 克（1.05X4.5mmol)。 在室溫攪拌1 5小時後，依序以2N鹽酸、5 %碳酸氫鈉 水及水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯/正己烷=1/3)，以正己烷結晶，得融點109-1 10 。(：之目的物（ΧνΐΙ-1)1·32克（產率82%)。 鲁 元素分析 C1QH14BrN04S2 計算値·· C;33.71 Η;3·96 Br;22.43 Ν;3·93 S;18.00 實驗値：C;33.75 Η;3·89 Br;22.43 Ν;3.96 S;17.86 [a jo-34.5 土 0.7(c=1.012 CHCb 25X：) IR(CHCl·，，v max 咖]〉1737.1356，1164，1138 NMH(CDC13,5 ppm): 0.89(d，J=6.8Hz,3H), 1.00(d，J=6.8Hz，3H)，2.00 (πι,ΙΗ), 3.60(s,3H), 3,83(dd,J=5.2,10.0Hzf 1H), 5.20(d,J=10.0Hz, 1H), 7.04(d，J=4.lHz,lH),7.32(d,J=4.lHz,lH) . -62- 200403216 第2製程 將化合物（XVII- 1 )40 0mg( 1.1 2mmol)溶在二甲基甲醯 胺5ml’力D 4-甲氧基苯乙炔222mg(1.5Xl.l2mmol)及碘 化鈉（I)21mg(〇.lxl.l2mm〇l)，在氬大氣下充分脫氣。 次加雙 (二苯膦）氣化 (II)39mg(〇.〇5X 1.12mmol)及三乙胺 0.47ml (3Χ1·12mmol)，再於氬大氣下充分脫氣。在氬大氣下 攪拌加熱5 0 °C 1夜後，以乙酸乙酯稀釋，依序以1 N鹽 _ 酸、5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以硝酸鈉乾燥，減壓濃 縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯=2/1)，從乙酸乙酯/ 正己烷再結晶，得融點131〜132 °C之目的物（XVIII-1)392111邑，產率86%。
分析値 C19H21N05S2· 0.2H2O 計算値：C;55.51 Η;5.25 Ν;3·41 S;15.60 實驗値：C;55.80 Η;5·19 Ν;3·38 S;15.36 IR(KBr，v max 011^)3268,2203,1736,1604,1524,1348,1164 NMR(CDC13, δ ppm): 0.90((1,J=6.6Hz,3H), 1.00(d,J=7.0Hzt3H), 2.00(m, lH)t 3.60(s,3H), 3.84(sf3H), 3.86(dd,J=5.0,10.2Hz, 1H), 5.2l(d,J=10.2 Hz,lH),6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.44(dlJ=9.0Hz,2H)>7.12(d1J=4.0Hz,lH),7. 44(dfJ=4.0Hz,lH) 第3製程 將化合物（XVII-l)407mg(lmmol)溶在四氫呋喃8ml及 甲醇8ml而加IN NaOH 5. lml，在60°C加熱攪拌6小 時後，減壓蒸除有機溶劑，殘渣以乙酸乙酯稀釋’以檸 -63- 200403216 檬酸水酸化後，以乙酸乙酯萃取而以食鹽水洗淨，以硫 酸鈉乾燥，減壓濃縮，得化合物（Ia-2-l) 3 7 3 mg(產率100%)
融點·· 1 4 7 〜1 4 8 °C
IR(KBr，^ max cm·1) : 1710，1604，1351，12 16 元素分析 C18H19N05S2 · 0.2H2O 計算値：C;54.45 Η;4·92 Ν;3·53 S;16.15 實驗値：C;54.39H;4.93N;3.79S;15.96 φ 實施例9 3〜1 5 6 仿實施例9 2合成表2 3〜3 0之化合物。 -64- 200403216 200403216 (Bl) HOOO+HNCIOSC61DC icr 元素分析 I ^26^22^2^5^ Calc. 0:65.81 H:4.67 N：5.90 S:6.76 Foun.C:65.34 H：4.90 N：5.56 S：6.40 I I f I I 〇2βΗ2〇Ν2〇63*0,4Η2〇 Calc. C:63.00 H:4.23 N:5.65 S:6.47 Foun.C:62.99 H:4.32 N：5.82 S:6.76 C25H21 N3〇4Se0»8H2〇 Ca(c. 0:63.36 H:4.81 N：8.87 5:5.77 Foun.C:63.45 H:4.92 N:8.77 S.6.57 丨 1 &) IR(v cm-1) ! (KBr) 1 1590,1316 1137 1747,1323 1134 1724,1325 1135 1739,1336 1163 )> -r- CO \〇 t-1— T- οσί , 1- CvJ N CQ T-- CO c〇 t— c〇 ¢0 in co CVJ N- i-— 1706,1606 1350,1164 i CO CO CO卜 CO -r- n c\j 卜C5 融S& (分解Si m.ptOC) 165-170 223-226 I _I 216-218 111-114 | 178-180 105-108 >250 176-177 升 Pi Ρί P P4 Di 〇~c=c-〇- h3co-^Q-cechQ- HOH0^CEC^〇h h3coco-^)~cec-^)- ^Qn:-zJOr °2n*-〇kcech〇^ hooc^Q_cecHQ^ Φ 〇 Φ ί {Z CrV，， C0-ch2- I Όώ-c- CAch2- cicH, CiicH, o /= xz Q 士 ϋ ί= 工ζ Q 實施例: No. CO 05 叩 σι »n σ> ID 卜 cn CO i cn a ο ο -66- 200403216 yd:. 2021) hoooohncds.bo: 表cc 元素分析 C26H22N2〇4S-0.2H2〇 Calc. 0:67.57 H：4.89 N：6.06 S：6.94 F〇un.C:67.66 H:4.77 N：6,09 S:6.71 1 l 1 I C^gH^0N2〇6SBO.lH2〇 Calc. C：56.46 H：4.54 N：6.93 3:7.93 Foun.C:56.30 H：4.37 N:7.14S:7.85 I I 1- 6) IR(v cm-1) (KBi·) 1736J618 1398,1168 1735,1654 1399,1164 T- CO CO寸 <D Y-r— 〇i CvT CO N 卜CO Y— T-· 1600,1558 1 1336,1171 . I 1795,1718 1331,1166 1719,1595 •1344,1167 -r- CO CO寸 ¢0 <»--r— r— ocT c\T C\J N CO y~ 1728,1332 1172 融點(分解黑 m.pt.〇C) 227-229 230-233 234-236 >200 decomp. 146-149 .231-232 166-169 163-165 * CtJ > « Pi Pi Pi Oi hc=c^^^c=chQ>- 02N h3c〇hQ)^cec^^- h2n-hQ^cec^Q- Οώ-c ；CA〇h2- (CH3)2CH- (ch3)2ch· (CH3)2CH- (CH3)2CH. 寊施例 No. 〇 p—1 CM 〇 1—4 CO o f—t 寸 o m o o i —* 卜 o 00 o • ♦ 67-
200403216 5 2 表 {e〇 χοοο/νχϊ^ώΈ 元素分析 1 I C21H23N05S.1.3H20 Calc. 0:59.36 H：6.07 N：3.30 S:7.55 Foun.C:59.36 HI6.06 N:3.50 S：7.44 I f I ! C23HiqFN〇4S*0.3H2〇 ! Calc. 0:64.41 H：4.37 F：4.43 N:3:27 S：7.48 Foun.C:64.37 H：4.38 R4.96 N:3.31 S：7.24 I 5) IR(v cm-1) (KBr) 1720,1656 | 1319,1165 in oo co to <0 y- T— Ύ— rftO CM CD co f— 1711,1683 1600,1328 1159 | o r- CO CO CD -r-r- cvT〇) O OJ K CO T-* 4 in r— inaS. ro ^r t $2 1,727,1604 ! 1335,1182 CO N-<D 05 <D T- : cm σ> 卜co -1728,1332 1172 融點(分解^ ni.pt.CC) 187-189 ! 111-114 161-162 157-159 133-136 J 183-185 166-168 163-165 * > pc； (¾ ci 90 cc I H3C〇H0KC=C-^- h3C〇-〇-c=chQ- h3c〇H0kc=c-^Q^ I 丨 H3C^O^cec〇- h〇-〇-c=c-〇" (CH3)2CH- (CH3)2〇H- __________ j (ΟΗ3)3〇- I — o ό <Q^ch2· [Jkch2· I (CH3)2CH- i 實施例 No. 0¾ o o — CO -r in ，_ __4 200403216 2l-HOOO^HN^OS.9cn 表；ί 元索分析 1 I I 1 1 1 I ^18^19N〇sS2*〇.2H2〇 Calc. 0:54.45 H：4.92 N:3.53 S：16.15 Foun.C:54.39 H:4.93 N:3.79 S: 15.96 1 &) IR(v cm-1) (KBr) to in in co CO T- T-· ΊΟ 0> CJ 卜<〇 r— Ύ— in QD co m <D T-▼— ^-· C\J <0 h- CO r— 1585,1318 1153 r CO ··-CNJ l〇 \〇 1-r— r— 10*0 o臂 «3 CO 寸CO CM卜 m »- O CO . CO r? T— "T~ ! 1721,1620 ί /1339,1163 1729,1675 1340,1168 1710,1604 1351,1216 融點(分解黑 rn.pt.CC) 187-189 111-114 167-169 I 1 103-106 180-182 147-148 * Pi Pi > ¢5 X ^Qr^Qr 〇τ^>~ ^:々 H3C〇-^)-c=c-^V- H3c-^-c=c-^- h3co-^^^cec-^V· a: (CH3)2CH- _£1 〇 F= X2： Q 〇ώ-〇Η2. CM δ /r=r· XZ .Q a /= 工2 〇 (ch3)2ch· 實施例 No. 卜 P-H CO 1 19 O CO «-4 r*-< CM 〇】 Cl CO 03 ^-4 C) • · -69- 200403216 2 (el) HOOoOHN^OS.Sir 表 T 元素分祈 C^gH^gN〇4S2*0.2H2〇 Calc. 0:56.73 H:5.13 N:3.68 S:16.83 Foun.C:57.03 H:5.30 N:3.89 S:16.56 I C22H^gN〇5S2*〇.2H2〇 Calc. C：59.36 H；4.39 N：3.15 5:14.41 F〇un.C:59.43 H：4.61 N：3.25 S：H.02 I 4 C21H16FNO4S2 Calc. 0:58.73 H：3.75 R4.42 N:3.26 S：14.93 Foun.C:58.66 H:3.93 F:4.52 N:3.33 S:14.41 1 1 1 S)lR(i/ cm-l) (KBr) _1 1712,1350 ! 1163 I 1710,1499 1356,1165 1695,1334 1184 1710,1329 1180 1734,1699 1324,110¾ 1 1 1 融點(分解黑 m.pt.(C) ! 157-158 l 154-156 149-150 161-164 I I 155-158 i 1 1 1 Pi Pi Pi Oh Pi Di ¢5 CcJ ao Csi H3co^Q^c=cJ^- h3ch〇)-c 三 1 OCHa G^CiC-Q~ ’ och3 H3CO h3co-^-c=c-^~ HaCO’ \ N〇2 (CH3)2CH- .(ch3)2ch- ……J _£l 〇 0 ·、 丨 0^cH2- i <〇HCHr <Q^ch2- <〇KCHr 實施例 No. Cl r—f 卜 οι 00 C^l — CO 03 〇 -70- 200403216 2 (Bl) Hooa^HNWOS、Bo: 表 T 元素分祈 1 1 1 I f 1 1 1 1 1 IR(v cm^l) (KBr> 1 1 1 1 1 1 1 \ i 融點(分解S m.pt，CC) 1 1 1 1 1 1 1 1 * Pi Pi > (¾ 90 Oi (^c=c^Q- N〇2 ch3(CH2)5-cec-^^— h3c〇hQ-c=chQ- H3co-^c.c4^- hoh^)-c=o^^- 0d 0~cHr o 6 ；〇-CHa- <〇^CHr ^£J o ό <Q^CH2· o ό 0^CH2- 實施例 No. o CO 1—4 -r ¢0 *—» in CO •—4 CO ••—4 卜 CO r—4 00 i c〇 CJi CO r—< c • · -71 - 200403216
2(01) Ηοοα^Η^ο^α: 元粜分祈 I 1 1 1 f 1 1 1 1 1 S) IR(v cm-1) (KBr) 1 1 ! 1 tf 1 - 1 、 1 I 融點(分解ιί m.ptCC) 1 \ i i l 1 I I * Pi ¢5 Pi ¢5 oc cd _i F3CH^HCHC-^— O^Q-cic^- 丨· rQr沉 \ ί hooch^^~c=c-^^— MeOOC-^^-C 三 C^cHr CJ ό Qr% ^£1 o 6 .(J ό 1 <Q^ch2- 實施例 No. | -r r*H CO w^4 — ID π KD 1 rr 9-4 卜 n* p^4 00 T -72- 200403216 3 (eo hooooh^os.bo:. 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 5) IR(v cm-1) 1 (KBr) ! 1 1 1 1 I 1 I 融點(分解黑 m.pt.〇C) ! ! 1 1 1 1 i 1 1 * Pi Pi Qi 05 act a H2NOC-^^-CiC-^^— Me2N~^^-C=C-^— 1 Me02SH^y-CEC·^^— nc^C3~cec"w^s^— G^CHr (^-ch2- . _1 <Q^ch2- C^-ch2· o ό ^CJ 〇 ό 0^CH2- 0~CHr 實施例 No. σ> rr 9^4 o in r-t in to CO to ^-4 ΙΛ r-H i〇 ΙΛ •H <D m •· -73- 200403216 實施例1 5 7、1 5 8
ρ 二Lso N八c00MeAl^l^ s Η XVIII-2 X)
MeO—/~Λ~^JLsjLs〇2’八 COOH pj2
Ia-2-66· Ia-2-67 〇 第1製程（r2 = ch3) 將仿實施例9 6合成之化合物（X V111 -2)150mg(0.33mmol)溶在二甲基甲醯胺2ml，加碳酸鉀 227mg(5X〇.33mmol)及甲基捵 〇.inil(5X〇.33mmol)，在 室溫攪拌一夜後，倒入水中。次以乙酸乙酯萃取而水洗 ’以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得油狀N-甲基化合物 373mg(產率 91%)。 分析値 C 2 4 Η 2 3 Ν Ο 5 S 2 計算値·· C;61.39 H;4.94 N;2.98 S;13.66 實驗値：C;6 1.22 H;5.18 N;2.93 S;13.27 將如上所得油狀物1 4 0 m g溶在甲醇2 m卜加1 N N a Ο H 0.6ml ’在室溫攪拌一夜後，以2N-HC1酸化。次以乙酸 乙酯萃取而水洗後，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得融點 185 〜186°C 之化合物（Ia-2-66)(R = Me)105mg(產率 77%)
分析値 C 2 3 H 2 i Ν Ο 5 S 200403216 計算値：C;60.64 Η;4·65 N;3.07 S;14.08 實驗値：C;60.56 H;4.84 N;3.01 S;13.94 IR(KBr, v max cm*1)3600-2300br,3426,2203t 1710,1604,1503,1344, 1151 NMR(de-DMSO, δ ppm):2.88(s,3H)f2.93(dd, J=12.0,10.2Hzt 1H),3.19 (dd,J=14.2,5,6Hz,lH), 3.81(s,3H), 4.74(dd, J = 5.4,10.2Hz, 1H), 6.99· 7.04(m,2H),7.20-7.35(m,7H)t7.52-7.56(m>2H),6.90(d,J=9.0Hz, 2H)i7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,lH)>7,44(d,J=4.0Hz,lH) 仿上，實施例157合成R2 = CH2Ph化合物（Ia-2-67)。 IR(KBr, v max 0111^):2200,1722,1340,1151 φ NMR(de-DMSO, δ ppm):2.94(dd,J=7.6,13·8Ηζ，1Η),3· 19 (dd，J=7.2, 14·4Ηζ,1Η>, 3.83(s,3H), 4.29(d,J=16.2Hz,lH>,4.62(d，J=16.2Hz，lH)(特 實施例1 5 9 (C法） 第2製程
Br —jLs〇2i/^c〇〇Me -tm Me〇-^^~JLsjLs〇2_㈡八COQMe XIX-l
XVIM 第1製程
Me〇-H^^^sjLs〇2-N^COQH
Ia-3-1 第1製程 將實施例96所得化合物（XVII-2)500mg(l .4mmol)溶 在乾燥四氫呋喃12ml，加粉狀碳酸鉀387mg(2Xl.4mmol) 、4 -甲氧苯硼酸319g(1.5Xl.4mmol)、三苯膦IE 81mg(0.05X1.4mmol)，在75°C氬大氣下攪拌48小時。 次以乙酸乙酯稀釋，依序以1N-鹽酸、5%碳酸氫鈉水及 水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（正 -75- 200403216 己烷/乙酸乙酯= 3/1)，從正己烷結晶，得融點122-123 °C 之目的物（XIX-l)447mg (產率83%)。 元素分析c17H2]N〇5s2 計算値：C;5 3.2 5 Η;5·52 Ν;3·65 S;16.72 實驗値：C;53.26 Η;5·50 N;3.69 S;16.63 [α 】ι>21·7 土 0.6(c=1.0〇〇 DMSO 25*C) IR(KBr, u max €03^)1735,1605,1505,1350,1167,1136 NMR(CDCh, <5 ρριη):Ο·90((Μ=：7·0Η;·3Η>·1·00(<1·<Ι=6·6Ηζ，3Η)· ^JL0(m, · lH),3.54(s，3H),3.85(s，3H)_3』7(dd,J=5Al〇-2H2，lH),5.20(d,J=10,2H2, lH),6.94(d,J=9.0H2,2H),7-52(d，J=9.0H：2,2H).7.11(d，J=4.0H2,m),7.49 (d,J=4.0Hz,lH) 第2製程 將化合物（XIX- 1 ) 3 9 0mg(l .01 mmol)溶在四氫呋喃8ml 及甲醇8ml混液，力[]IN NaOH 5.1ml，攪拌加熱60°C 6
小時後，減壓蒸除有機溶劑，以乙酸乙酯稀釋，以檸檬 酸水來酸化，以乙酸乙酯萃取而以食鹽水洗淨，以硫酸 鈉乾燥，減壓濃縮，得373mg(產率100%)化合物（la-3-
融點：1 7 4〜1 7 6 〇C IR(KBr,v max cm-1)·· 1735，1503，1343，116 3 實施例1 6 0〜1 7 5 仿實施例1 5 9合成表3 1〜3 2化合物。 •76- 200403216
3 M X000/VX2W0W.®^ 表.cc 元桊分析 1 I 1 〇22^20^2^4^3*^·^^2^ Calc. 0:55.07 Η：4.37 N:5.S4 S：20.05 Foun.C:55.35 Η：4Α3 Ν：6.04 S： 19.65 I I C15H16FN〇4S2*〇.1H2〇 I Calc. 0:50.15 H:4.55 F:5.29 N:3.90 S： 17.85 F〇un.C：49.99 H：4.58 R5.22 N:4.05 S: 17.77 C16H19NO4S3 Calc. C：49.85 H：4.97 N：3.63 S：24.95 Foun.C：49.70 H:5.00 N:3.93 S:24.96 1 IR(v cm-1) (KBr) 1 1667,1337 1180 ί 1670,1339 1194 CO ιο Οϊ CO ΙΟ ▼- S:· CM卜 Ν CO τ— τ— 1735,1341 1159 ^ C〇 C0 Ο (Ο ιη _ »— τ— uieo* ο ττ 卜C3 1713,1353 / 1163 寸CO O <D U7 T-r— τ- c\ic\T o in 卜CO 1747,1324 1159 . 融點汾解 m.pt.〇C) 93-96 ί 157-159 _ί 168-171 226-230 174-176 165*167 146-147 157-159 * •尨 Ρ4 Pi > ai erf SO Οί η3〇ο'ηΟ_^^ $ IL· h3csh^>~^V • h3co-H^4^ t f $ li. a £ Ο -/= Χ2 Ο CAch2- I Ο χ/" ο ο ί= χζ Ο (CH3)2CH. (ch3)2ch· 1 (CH3)2CH- 1 (CH3)2CH- 實施例ϊ No. 1 j Ο iD ψ1 ·4 οι »—( C0 CO «—* to i〇 VC 卜 ID
•77- 200403216 2 (3:表 (el) H〇oo+HN<VJos06la: 元素分祈 C20H19NO5S2 Calc. C:57.54 H:4.59 N:3.35 S:15.36 F〇un.C：57.62 H：4.72 N：3.52 S； 15.27 ^20^19^^4^2 Cala 0:59.83 H:4.77 N:3.49 S: 15.97 F〇un.C：59.77 H：4.86 N:3.61 3:15.86 C19H16FNO4S2 Calc. C:56.28 Η:3.9Θ F:4.09 N:3.45 S： 15.82 Foun.C:56.33 H：4.09 F:4.65 N:3.65 S; 15.84 C2〇Ht9N〇4S3-0.2H2〇 Calc. C:54.95 H：4.47 N:3.20 S:22.00 Foun.C:55.05 H:4.52 N:3.34 S:22.04 I I i 1 \ fi) IR(v cnvl) | am 1735,1698 1374,1163 1713,1609 1378,1194 _i 1721,1654 1365,1148 1750,1730 1428,1325 1155 1 I 1 1 融點(分解l xn.pt, CC) 161-165 166-167 174-175 203-205 1 1 I • I * αί P5 Pi 9C oc h3c〇-〇-^ X IL H3〇S-〇-^- I 0 lT « ^£1 0 Q-CHa- <Q^ch2- 0^CH2- ^^-ch2- 實施例 No. 〇〇 to CD to 0 卜 #—1 卜 — 卜 •—4 CO 卜 ·—< 卜 ι—1 ΙΛ .¾ s.· 78 200403216 實施例176(D法） HC1Η〆 'COO«Bu 02N-^-S02-N^C00*Bu 第2製程 XX-1 第3製程 XV-3 H2N--^^S02-N/^C00tBu XXI-1 〇 八 έ〇0、ιι —·Μ·^ XXII-1
八 COOH
Ia-4-1 第1製程 將D -纈胺酸第三丁酯鹽酸鹽（χ V - 3 ) 1 0克（4 7.6 8 mmol) 溶在二氯·甲烷l〇〇ml，在冰冷下依序加N-甲基嗎啉 1 5.7ml (3X47.68mm〇l)及 4-硝苯磺醯氯 14.1 克（1.2X47.88mmol) ，在室溫攪拌5小時後，依序以2N鹽酸、5 %碳酸氫鈉 水及水洗淨’以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，從二氯甲烷/ 正己烷再結晶，得融點89-90 °C之目的（XX-1)1 3,3克（ 產率 77.8%)。 元素分析c15h22n2 06 s 計算値·· C;50.27 H;6.19 N;7.82 S;8.95 實驗値：C;50.04 H;6.10 N;7.89 S;8.84 200403216 [a 】d-2.9± 0.8(c=0.512 DMSO 23X：) IR(KBr, v max cm·l)3430br，3301,1722,1698,1525,1362,1348,1181， 1174,1159 第2製程 將化合物（ΧΧ-1)13·29克（37.08mmol)溶在甲醇200ml 而加10% Pd-C 1克，在室溫與氫觸媒還原。2小時後， 濾除觸媒，減壓濃縮，從丙酮/正己烷再結晶，得融點1 64 〜166°C 之胺體（ΧΧΙ·1)11·5 克（產率 94.4%)。 元素分析c15h24n2o4s 計算値：C;54.86 Η;7.37 Ν;8·53 S;9.76 實驗値：C;54.84 Η;7·33 Ν;8·63 S;9.50 [α]0+1〇·3± 1.0(c=(K515 DMSO 23t：) IR(KBr, v max 0111-1)3461,3375,1716,1638,1598,1344,1313 NMR(d^DMSO, δ ppm):0.80(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6,6Hz,3H), 1.23(s, 9H)，1.83(m，m),3.30(m,lH),5.86(s，2H),6.56(d，J=8.8Hz，2H)，7.36(d，J= 8.6Hz,2H)，7.47(d，J=9.6Hz,lH) 第3製程 將化合物（XXI- 1 )3 2 8mg(l mmol)溶在二氯甲烷l〇ml， 在冰冷下依序加N-甲基嗎啉0.33ml(3Xlmmol)及4-甲 硫基爷釀氯280mg(1.5Xlmmol)。在室溫擾泮1夜後’ 加乙醚。收集結晶而以冰水及乙醚洗淨，從丙酮/乙醚 再結晶，得融點2 3 5〜2 3 8 °C之目的物（XXII_l)43 3mg( 產率 9 0 · 5 %)。 元素分析c23h3Qn2o5s2 計算値：C;57.72 H;6.32 N;5.85 s;13.40 • 80 - 200403216 實驗値：C;57.63 Η;6·28 Ν;5·86 S;13.20 [a】D+5.7 土 0.9(c=0.512 DMSO 25t：) IR(KBr, i/ max cm-1)3366,3284,1713,1667,1592,1514,1498t 1341,13 17 NMR(d6-DMSO, δ ppm):0.82(d, J=6.6Hzi3H),0.84(d, J=6.8Hz,3H), 1.22(s,9H),：L91(m,lH)，2.55(s,3H),3,32(s,3H),3.44((id，J=6.2,8.6Hz.lH)· 7.40(d,J=8.6Hz,2H)t7.73(d,J=8.6Hz,2H)J7.90-8,01(m>5H), 10.48 (stlH) Λ 第4製程 將化合物（XXII-l)405mg(0.85mmol)溶在二氯甲烷3ml ，加三氟乙酸3.3ml(5 0 X 0.8 5 mmol)，在室溫攪拌2小 時。減壓濃縮後，以乙醚洗淨，得融點2 3 1 - 2 3 4 °C之目 的物（I a - 4 - 1 ) 340mg(產率 94.7%)°
融點：2 3 1〜2 3 4 °C IR(KBr，2； max cm·1) : 1748，1 65 5，1 5 9 2，1 3 2 3，1161。 元素分析 c19h22n2o5s2· o.icf3cooh 計算値：C;53.14 H;5.13 Ν;6·46 S;14.78 實驗値：C;53.48 H;5.31 N;6.57 S;15.06 實施例1 7 7〜2 0 8 仿實施例1 7 6合成表3 3〜3 6之化合物。 -81 · 200403216
M HO〇OOHNC\IOS.®0: 元尜分析 ( ^25^23^3〇65*〇.9^^2〇 Calc. 0:58.91 H:4.90 N:8.24 S:6.29 Foun.C：58.97 H：5.07 N;7.95 S:6.10 l 〇24H2〇N4〇7S*1.1 HgO Calc. 0:54.56 H:4.24 N: 10.60 S:6.07 F〇un»C：54.51 H：4.32 N; 10.83 S；6.15 C26H26N4O5S.0.9H2O Calc. 0:59.73 H：5.36 N:10J2 S:6.13 Foun.C:59.58 H:5.23 NH0.8S S：6.47 C25H23N3〇5S*0.9H2〇 Calc. 0:60.82 H：5.06 N：8.51 S:6.49 Foun.C:60.83 H：5.19 N:8.66 S:6.66 〇24 H2〇BrN3〇5S*0.6H2〇 Calc. 0:52.11 H:3.86 Br.14.44 N:7.60 S:5.80 Foun.C：52.13 H:4.04 Br:14.57 N：7.43 S:5.70 ^25^23N3〇sS2*〇.7H2〇 Calc. 0:57.50 H:4.71 N:8.05 S：12.28 Foun.C；57.63 H:4.79 N:8.00 S：12.08 1 i) IR(v cm-1) (KBr) 1732,1641 1341,1163 ΙΛ卜 in n <D T-y— t— CO* CO cvj cvj 卜C5 t— T— CO 〇> CO寸 <D r- CNJ tD N· CO 1719,1629 1340,1156 1732,1653 ：1399,1199 1731,1656 1591,1327 1160 CO CO CO T-(O CO <〇·寸 cm 〇) m 卜in严 1728,1653 1593,1323 1159 融點(分解Si rn.pt. (t)) 215-217 I 233-234 : ] _ 216-218 211-213 ------- ! 236-238 240-244 215-218 244:249 * Pi P4 Pi Pi Pi a ¢5 90 a: Φ 予X oo ό h3c〇H〇^c^^- I Φ fX OO Φ | Φ T工· oo Φ s *(H3C)2n^^c-nhQ^ Φ fi oo Φ o CO X 奴 ^Qr% - ^Qr H3CS^^g-N-H〇^ Cxi ο /= X2 .〇 i Q £ o 12： Q CS-〇h2- Οά-CH, ΟΔ-ch, s施例 No. 卜 卜 ^^4 CO N •—4 Oi 卜 F—» o co X 00 Γ0 X T X
82- 200403216 4 3 表 (el) HOOo+HNCVJosQba: 元素分析 C24H20FN3OsS.0.6H2O Calc. C：58,55 H:4.34 R3.86 N:8.54 3:6.51 F〇un.C：58.67 H：4.51 F：3.77 N：8.42 S：6.47 ^23^22^2〇6^ Calc. C:60.78 H:4.88 N:6.16 S:7.05 F〇un.G：60.50 H：4.99 N：6.14 S：7.31 C22H19N3O7S Calc, C：56.29 H：4.08 N:8.95 S：6.83 Foun.C:56.01 H：4.09 N:8.93 S：6.75 C22H2〇N2〇5S*0.5CF3COOH Calc. 0:57,37 H:4.29 N：5.82 S：6.66 Foun.C：57.53 HAAS N:5.75 S：7.11 C22H19BrN2OsS-CF3COOH Calc. 0:46.69 H：3.27 ΒΠ2.94 N:4.54 S:5.19 Foun.C：46.79 H：3.41 Br：12.86 N:4.57 S;5.37 C23H22N2O5S ! Calc. 0:63.00 H:5.06 N:6.39 3:7.31 Foun.C：62.70 H:5.13 N:6.36 S:7.36 C23H22N2〇5S2.〇.8CF3COOH Cafe. 0:52.59 H：4.09 N:4.99 S:11.42 Foun.C:52.77 H:4.24 N：5.12 S：11.58 C22H19FN2O5S Calc. 0:59.72 H;4.33 F:4.29 N：6.33 S：7.25 I Foun.C:59.59 H:4.42 F：4.30 N:6.37 S：7.24 1 IR(v crn-l) (KBr) 1730,1651 1603,1333 1161 T- CJ l〇 <\J <D CO r— r— CO ▼- T— CM C7) (O 卜· ϊό T— 1— r— t— 1719,1672 1593,1327 1159 co in in c\j <d <n T— τ~~· aS oj σ) 寸 σ) in Nin产 r-* r— 1743,1670 1591,1335 1167 ( _£_ 1752,1726 1656,1591 /1324,1160 <〇 CO 二 寸 O) CD •卜 in ·»- y— t— 寸 in cm CD CO t— r^co 0 〇〇〇><〇 卜 l〇 T— T— V—* 融點(分解 m.pt.(*C) 170-175 237-239 235-239 114-115 242-243 242-244 I I 232-235 1 218-220 | * Pi P5 CSJ 70 a Φ fX oo h3c〇H〇-c-n-Qk 〒工 OO Φ Φ· OO Φ m h3cs-^c^h〇^ Φ zr 00 Φ li- _£l o r= xz Q <Q^ch2- h <〇>-CHr O <Q^ch2- I Q^ch2- 實施例 No. ΙΛ OO <D •CO Γ ΟΟ CO . 00 1 8.9 t 1 —« ·—< O'· Γ1 83- 200403216 3 {e〇 ΗΟ〇Ο^ΗΝ^·9α: 元粜分忻 c21h18cin3o5s Calc. C：54.84 H：3.94 Cl:7.71 N:9.14 S：6.97 F〇un.C：54.39 H:4.06 Cl：7.42 N：8.98 S：6.99 C22H20CIN3O5S*0· 1 cf3cooh Calc. 0:55.15 H:4.19 0:7.33 N：8.69 S：6.63 Foun.C：55.25 H:4.28 01:7.10 N：8.80 S：6.80 C24H24N2O5S-0.5hl2O Calc. 0:62*46 H：5.46 N:6.07 S:6.95 F〇un.C：62.42 H：5.54 N：6.26 S.6.97 C·) 9H22N2〇5S*0.2H2〇 Calc. 0:57.91 H:5.73 N:7.11 S:8.14 Foun.C:57.94 H：5.69 N:7.03 S:8.14 C19H22N2〇5S2*〇.1 CF3COOH Calc. C.-53.14 H；5.13 N；6.46 S：14.78 Foun.C:53.48 H:5.31 N:6.57 S:15.06 CieHi9FN2O5S*0.1CF3COOH Cafe. 0:53.86 H：4.74 R6.09 N：6.90 S：7.90 Foun.C:53.82 H：4.85 F；5.60 N；6.93 S；7.78 〇18闩2(^2〇58*0.1 HgO Calc. C:57.16 H:5.38 N:7.41 S:8.48 F〇un.C：57.01 H：5.46 N：7.57 S:8.57 ^19^22N2〇6Sb〇.2H2〇 Calc. 0:55.65 H:5.51 N:6.83S:7.82 F〇un.G：55.63 H：5.48 N：7.03 S:7.75 1 IR(v cm-1) (KBr) 1724,1673 1592,1326 1156 CNJ CVJ CO CO CO o in cvTo OJ O) <D 卜 lO r-r— t— r— o寸 ID Oi CD CO t— t— CO O cn<o 卜 L〇 r· t— r— CO CO in <vi «3 CO C}〇Jy- 寸 σ> (〇 卜 ΙΟ Τ- t〇 CQ in cvj ω co co*- cJ »-yT<J)<£> in 1- t— r— <0 0 CM 05 <D r^. in T- Ύ-* T~ T— <i> 〇□ c\T 寸 CD CVJ KCDCO 1— t— T— 卜 <D CD CO t-> C〇 C7> cm 〇> in ；N IO -r- τ~· -r— r~- 吋卜· in v-co co co* r-* in cn σι in CO UOCM r— ir- 融點(分解s rn.pt.CC) 201-203 206-208 254-256 ί 227-229 I I 231-234 235-236 226-227 220-221· * Pi ίϋ 30 Φ fX oo <>· o Φ fX £ Φ fX OO Φ f工 OO φ £ H3cs*O~g 一 I Φ fX OO Φ P OO ό o 6 (ch3)2ch- 丨 （ch3)2ch- (CH3)2CH- (CH3)2CH- (CH3)2CH. (CH3)2CH. 實施例 No. CO T cn 0^i m 〇> •X) αι »—1 N σ> ! r-H 00 cr. » CTi 9 "♦ 0 ·· -84- 200403216
3 《el) HOOO^HNCDs^a: 元粜分析 C^gHigN3〇7S*0.4H2〇 'Calc. C：50.44 H：4.66 N：9.80S：7.48 F〇un.C：50.40 H：4.55 N:9.90 S;7.44 Cl8H19BrN2O5S*0.2Ethylether Calc. 0:48.03 H:4.50 巳r: 17,00 N:5.96 S:6.82 F〇un.G：48.04 H：4.61 Br: 16.83 N:5.96 S:6.86 C2〇H24N2〇6Se0.4H2〇 Calc. 0:56.17 H:5.84 N:6.55 S:7.50 F〇un.C:56.21 H：6.〇2 N：6.50 S：7.33 〇2i H2〇N4〇5S*0.25CF3COOH Calc. C：55.06 H：4.35 N： 11.95 S：6.84 Four».C:54.80 H:4.90 N：12.16 S:7.10 C21H19N3O5S Calc. 0:59.28 H:4.50 N：9.88 S：7.54 F〇un.C:58.84 H:4.56 N:9.71 S：7.36 ^20^19^3〇6δ Calc. 0:55.94 H：4.46 N:9.78 S:7.47 F〇un.C：55.50 H：4.47 N：9.74 S：7.31 I 1 1 . ϊ)ΊΗ(ν cni-l) (KBr) OO卜 CO寸 <0 C3 T— t— <0^(0 OJ O) CD 卜 l〇 *— T— >r— CO 00 C〇 T- tDCO CO CV〇5 oj C7> m 卜 ΙΟ T- rr 产 T— 03 cn in lO T- σίω ιο ·»- <D C〇 ^ t— r cn 卜〇 CD C〇 T— T— COO CJ CVJO) QD 卜· lO T- 'T— ir· 1719,1672 1594,1339 1165 x in σ> 00产 <D CO ▼— T— c5V寸 CQ O) to l〇 ^ ! 1732,1679 1592,1312 ί 1155 1 融點(分解 m.pt.CC) 240-242 229-230 214-216 236-237 I 272-275 214-215 217-220 1 * Di Pi X Oi fX oo Φ -^Qr HsCO-Q-c-nhQ- 〒工 OO o £ Φ fX OO ό Φ 〒工 OO io 1 ZX Φ CD Φ 〒:E OO Φ ζά (CH3)2CH- (CH3)2CH- : (CH3)3〇- [^~ch2· I G^CH2- I I 〇 ό 實施例1 No.； i r—4 0 01 c\ o Cl Γ0 o o CM ΙΛ 〇 Cl to 0 i 〇) 卜 o CJ OO 0 CM
85- 200403216 實施例209(E法） HC1
Η2Ν^ΟΟΟιΒυ i.1.製程> 厂入C〇〇〖Bu 处 XV-3 — XX1IM 製程 OHC-八 COQtBu 第3製程 XXIV -1 -『N=C—入 000油11」
η~^ Ν=Ν
MeS—^ /
Ia-5-1
SCVH C00H 第1製程 將D-纈胺酸第三丁酯鹽酸鹽（XV- 3 ) 2 0.94克（9 9.8mm。1) · 溶在二氯甲烷2 0 0m卜在冰冷下先後加Ν·甲基嗎啉22mi (2X99.8 mmol)及對苯乙烯磺醯氯 20.27 克（99·8 mmol)， 在室溫攪拌15小時後，依序以2N-鹽酸、5%碳酸氫鈉 水及水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯/正己烷/氯仿=1/3/1)，以正己烷洗淨，得融 點 118-120°C 之目的物（ΧΧΙΙΙ-1)28·93 克（產率 85%)。 -86- 200403216 IR(KBr,v max 012^)3419,3283,1716,1348,1168 NMR(CDCl3, δ ppm):0.85(d，J=6.9Hz,3H)，1.00(d，J=6.6Hz，3H)，1.21(s· 9H)，2.04(m,lH),3.62(dd,J=9.8,4.5Hz,lH),5.09(d，J=9.8HZ>lH),5,41(dd· J=0.5，10.9Hz，lH),5.84(dd，J=0.5,17.6Hz，lH)，6.72(dd，J=10.9，17.6Hz，l _ H),7.49(d,J=8.4Hzf2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H) 第2製程 將化合物（ΧΧΠΙ-1)5·09克（15mmol)溶在二氯甲烷 3 0 0ml，在-7 8 °C通臭氧15分後，加甲基硫22ml (20 X 1 5mm ο 1)，以80分作成室溫後，減壓濃縮，得6.03克 醛體（XXIV-1)。 鲁 IR(CHCh,v max ¢11^)3322,1710,1351,1170 NMR(CDC13, 6 ppm):0.85(d,J=6.9Hz,3H)F1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.22(s, 9H),2.07(m,lH),3.69(dd,J=4.5,9.9Hz>lH),8.01(s,4H)Il〇.〇8(s,lH) 第3製程 將化合物（XXIV-l)6.〇2克（15mmol)溶在乙醇60ml及 四氫呋喃1 5 ml之混液，加苯磺醯肼2 · 7 2克（1 · 〇 5 X 1 5 mmol)。在室溫攪拌2小時後，減壓濃縮，在矽膠柱 層析（氯仿/乙酸乙酯）’從乙酸乙酯再結晶，得融點 春 1 63 - 1 64°C之目的物（Χχν_1)4·44克，從第2製程之產 率 6 0 % 0 元素分析C22H29N3〇6S2 計算値：c;53.32 Η;5·90 N;8.48 S;12.94 實驗値·· C;53.15 Η;5·87 Ν;8·32 S;12.82 [α ]D-11.6±1.0(c = 〇.509 DMSO 23.5 °C) 200403216 IR(KBr, v max cmd)3430r3274,1711,1364,1343,1172 NMR(CDCl3, δ ppm):0.84(d，4=6.91^,311),0.99((1,J=6.6Hz,3H)，1.19(s, 9H)，2-00(m，lH)，3.63(dd,J=4.5,9.9Hz,lH)，5-16(d,J=9.9Hz,lH)，7.50·
7.68(m,5H)f7.73(s<lH)(7.78-7.84(ml2H)l7.96-8.02(mi2H),8.16(hrs.lHY 第4製程 將4-甲氫硫基苯胺0.14ml(l.llXlmmol)溶在50%乙 醇水溶液，加濃鹽酸0 · 3 ml，在內溫0〜5 °C攪拌。於加 亞硝酸鈉7 8.4 m g (1 . 1 4 X 1 m m ο 1)之水1 m 1溶液，在同溫 攪拌15分。另將化合物（XXV-l)496mg(lmmol)溶在乾吡 啶5 ml，在攪拌，而用8分加前述反應液，在-15 °C〜室溫攪拌4小時後，注入水中。次以乙酸乙酯萃取 而依序2N鹽酸、5 %碳酸氫鈉水及水洗淨，以硫酸鈉乾 燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/乙酸乙酯=1/9)，得 3 7 4mg(產率 74%)目的物（XXVI-1)。 元素分析 C23H29N5 04 S2· 0·3Η2Ο 計算値：C;54.27 Η;5·86 Ν;13·76 S;12.60 實驗値·· C;54.25 H;5.77 Ν;13·87 S;12.52 IR(KBr, v max cnr”3422.3310,1705,1345,1171 , NME(d6.DMSO, δ ppm):0.83(d, J=6.9Hzt3H),0.86(d>J=7.2Hz,3H). 1.19(s,9H),2.00(m,lH),2.59(s,3H)，3.54(dd,J=6.3,9.6Hz,lH),7.56(d,J = 8.7Hz,2H),8.00(d,J=8.6Hz,2H),8.10(d,J=8.7Hzl2H)l8.33(d,J = 9.6Hz,2 H),8.34(dfJ=8-7Hz,2H) 第5製程 將化合物（XXVI- 1 )3 5 3mg溶在二氯甲烷2.5ml及三氟 乙酸2.5 ml之混液，在室溫攪拌3小時後，減壓濃縮， 以乙醚洗淨，得化合物（Ia-5-l) 3 0 8mg(產率98%)。 _ -88 - 200403216
融點：1 9 4〜1 9 5 °C IR(KBr?v max cm'1) · 1 7 2 0, 1 3 43, 1 1 6 6, 元素分析 c19h21n5 04 s2 · 1·1Η20 計算値：C;48.83 Η;5.00 Ν;14·99 S;13.72 實驗値：C;49.13 Η;5·25 Ν;14·55 S;13.34 實施例2 1 0〜2 5 1 仿實施例2 0 9合成表3 7〜4 3之化合物。
200403216 表 tcc HOHNOoOHNWOra: &〇 <〇 g 这Q S ά g ^ ώ 1 •σ ιι ^ ΙΙξϋ- mu Hilt 4^15 1 co n £0 工 s5*x i n* ㈤s㉔ CJ -3 X C〇 〇) I， g 1 «* w I? 〇 〇 Si 52 §s i〇$2 2¾ it 1 s V» i T— 90 & £z·2 0 -.-2 ό a K, δ· 工广 ο ^£1 o ό m ^ 〇 W2 ο ·—·
-90- 200403216
3 (el) ΗΟΟΟΟΗ^οπΒα: JH-NMR((5 ppm) da-DMSO ! 2.75(dd1 J=9.3,13.7Hz, 1H) ,2.99( dd, J=5.3,13.7Hz, 1H) 5.3,9.3Hz,1H),8.53(d,J=9.3Hz· 1H) l Ϊ) IR(v cm*l) 〇CBr) 1 2400-3700br,3422,3337l 1733,1698,1347,1170 mmmi rn.pt.CC) 1 215-216 * ct； ao d ό a f= xz 6 <〇»CHr 實施例 No. O CVJ r-H 9 1 CM
-91- 200403216 3CO0 ΗΟΟοΟΗΝο'ίΛέα: 表 Τ 元素分析 C25H22N6〇4S*〇.5Ethylether Cate. C：60.10 H：5.04 N： 15.57 S：5.94 Foun.C:S0.41 H：4.69 ΝΠ5.52 S：5.57 〇24闩，gFNgO^S.OMElhylether Calc .C：57.35 H:4.32 F:3.54 N: 15.67 S:5.98 Foun.C:56.74 H：4.37 R3.47 N.M5.17 S：568 ^19^21 N5O4S Calc. 0:54.93 H:5.〇9 N： 16.86 S:7.72 F〇un.C:54.75 H：5.14 N：16.81 3:7.55 C18H19N5O4S Calc. 0:53.38 H:4.83 N:17.29 S：7.92 Foun.C：53.38 H:4.80 N:17.05 S:7.67 I • 〇28^23^5〇45*0.6^{2〇 Calc. C；62.70 H：4.55 N:13.06 S:5.98 Foun.C：62.61 H：4.50 N： 13.29 S:5.87 C26H21N5O4S.0.2H2O Calc. 0:62.07 H:4.29 N: 13.92 5:6.37 Foun.C:61.93 H:4.30 N: 14.01 S:6.43 〇25Η2〇Ν6〇5$·Η2〇 Calc. 0:56.17 H：4.15 N: 15.72 S:6.00 Foun.C:56.20 H：4.18 N: 15.68 S：6.10 1 &) IR(v cm-1) (KBr) 卜 CD CO CO CO 卜T- 1728,1338 1166 1720,1595 1338,1170 1696,1594 1349,1173 1727,1337 1163 10 〇 0) to 寸T- T— T— in co" co co 卜CO 1721,1418 1344,1163 1727,1703 1459,1332 1165 融點(分解黑 m.pt.(*C) 199-202 224-225 202-204 221-222 I 145-148 203-205 225-227 111-114 * 30 tv： $ 6 π Z Z-2 ό I. 6 $ b 6 a f1 o £ H uz Q (CH3)2CHCH2- {CH3)2CH- CHO 〇-Lch2- 質施例 No. ·—< Cl CO Cl T •—1 Cl i/3 w^4 CsJ 卜 00 4 O) cr. •· -92- 200403216 表4 Ο cc
(njo HOODOHN20SCOCC 元粜分析 C25H22N6O5S Calc. 0:57.91 H：4.28 N：16.21 S:6.18 F〇un.C：57.77H：4.29 N：16.01 3:6.37 C19H21N504S Calc. 0:54.93 H:5.09 N: 16.86 8:7.72 Foun.C;54.71 H：5.09 N;16.70 3:7.56 〇2〇Η23Ν5〇§3·0·4Η2〇 Calc. C:53.06 Η:5·30 N: 15.47 S:7.08 F〇un.C：53J3 H：5.13 N：15.12 S：7.14 ! f C20H23N5O5S-0.4H2O Calc. C：53.06 H；5.30 N: 15.47 S：7.08 Foun.C：53.13 H:5.13 N：15.12 S:7.14 Cl8H18BrNs〇4S*0.8H2〇 Calc. 0:43.70 H:3.99 Br:16.15 N:14.16 S:6.48 Foun.C：43.93 H：3.85 Br:15.92 N:13.87 3:6.47 I 1 1 ^ IR(v cm-1) 〇CBr) I 1749,1719 •1331,11.65 _I 1730,1693 1349,1173 CO 0 CJ) t〇 T-r™ ▼— oV OJ 〇 h- C3 T— T™ 1718,1601 1385,1162 1719,130¾ 1162 9 1696,1348 1171 1698,1344 1168 CO CO CO CD 卜 τ— * Is·» T— 10 CJ N CO 融點(分解i! ltt.pt. (*C) 195-196 • 205-207 ； 1 _1 204-207 190 decomp. I ί 195-197 j 227-228 204-207 203-205 * P3 Pi P4 Pi w h3c〇-〇-^^- h3coh^-n.n<^^ Ηο-Ο-ζ^Ο- h3c〇-〇-^>〇- 0&Lch2- ! CH3CH2(Chb)CH· CH3CH2(CK3)CH* (CH3)2CH- (CH3)2CH- (CH3)2〇H- (CH3)3c- OCicH, 實施例 NO. 〇 C) Cl «—4 CJ ίΊ OJ CO OJ ”4 tfi Cl CM UD C^J 卜 CM 93- 200403216 1± 4 表
ml) hooo^hnnosoo: 一2 元索分析 I C23H18F3N5O4S Calc. C：53.38 H：3.51 R11.01 N:13.53 S：6.20 Foun.C:53,11 H:3.55 F：10.B9 N:13.66 S:6.31 Calc. C：52.67 H：3.78 N：16.73 S:6.39 Foun.C：52.73 H:3.92 N:16,53 S:6.55 C22H18FN5〇4S*0.2H2〇 Calc. C:56.09 H:3.94 R4.03 N：14.87 8:6.81 Foun.C：56.10 H:4.09 F:4.12 N:14.84 S:7.08 C22H18CiN5O4S*0.6H2O Calc. C：53.41 H：3.91 Cl：7.17 N:14.16 S:6.48 F〇un.C：53.33 H:3.90 Cl:7.22 N:14.19 S:6.68 ^23^21 N5〇4S*1.2H2〇 Calc. C:56.94 H:4.86 N： 14.44 3:6.61 Foun.C:56.88 H:4.49 N: 14.31 S：6.72 ^23^21 ·7Η2〇 Calc. C：54.15 H：4.82 N：13.73 S:6.29 F〇un.C：54.05 H:4.35 N： 13.60 S:6.77 18^6〇4^·〇.8Η2〇 Calc. C:56.50 H:4.04 N：17/.9 S:6.56 Foun.C:56.52 Η:4·16 N:17.C0 S:6.52 [ i) IR(v cm-l) (KBr) in CVJ n 寸to Nr-r- y— 1738,1707 1328,1169 1730,1597 1345,1161 1730,1509 1236,1165 CO寸 O) CO ΤΓ r- T- r— 0 co" CO寸 卜· CO N CO 〇 O) h- f^· «Ο CQ v-y- "v cJ σΓιη r> o寸 h- in o r- r- N- CO <Ji CD <0 π 巧 CO寸 卜CO 1731,1605 1336,1160 融點(分解製 m.ptCC) 197-199 197-198 190-191 205-207 !_ 204-206 226-227 214-216 190-192 * Pi 04 Pi .L Φ 〇 ιΓ 02nhQ^n"n3hQ- i F普^Ο" H3C〇-〇-^/^ ct: Qkch2- 〇>~CH2· I €^-ch2- ο ό 0~CH2- G^ch2- o 6 實施例 No. 〇〇 CM Cl 0 CI 0 ro CO CM cn 01 CO CO Cl 2 34 in Γ0 C^J -94- 200403216 表4 2 筲一) ΗΟΟο^ΗΝ<\ιοω<ησ: cc 元素分祈 C26H27N504S Calc. C：61.77 H:5.3B N:13.85 8:6.34 Foun.C：61.59 H：5.45 N:13.89 S:6.27 C28H29N5O4S ·0.3Η2〇 Calc. 0:62.62 H：5.56 N：13.04 S:5.97 F〇un.C：62.46 H：5.52 N：13,43 S;6.28 1 I C24H|9BrN5〇4S*1.7H2O Calc. C:48.20 H:3.78 Br:13.36 N:14.05 S:5.36 Foun.C:48.27 H:3.75 Br:13.16 N:14.11 S:5.38 Calc. C：58.49 Η：4.56 Ν： 16.37 S:6.25 F〇un.C：58.52 Η：4.69 Ν：16.71 S：5.90 Ci9H2iN5〇4S*0.8H2O Calc. C：53.09 H：5；30 N： 16.29 S：7.46 F〇un.C:53.20 H：5.14 N：16.06 S;7.70 CiaHt8FN5〇4S*0.2H2〇 Calc. C:51.11 H：4.38 F:4.49 N: 16.55 S:7.5S Foun.C:50.90 H:4.37 F：4.89 N: 16.28 S:7.46 含芝· :己昆 g 1738,1328 1314,1149 I Cvl CO Ί-卜 ΙΟ t- K- CO CVJ S CO T— r— cocn 0 10 l〇 r-▼— rCcvT CO寸 to 04 [ 1713,1514 ；1341,1159 ί CO T- CVJ , <2 寸*'〇·〇> 寸 <35 ΙΟ n呀 T- . 1718,1685 1334,1170 1716,1346 1165 (D才 CM CO CO <£3l〇 0¾ 寸 r- in 卜卜” r— ί— 融點(分解si m,pt.CC) 224-226 225-227 182-184 226-228 205-207 ! 199-201 206-207 208-209 · * P5 > 30 oc ϊίζ ω g Φ § ί 1、·ζ 乙·2 Φ CD .ί $ Γ-二 2 Φ 2*2： Φ LL 0"叫 I ....................................... _一| ί ό ^TJ Ο r= χζ ο 丨 tflCH2· I (CH3)2CH- ί (CH3)2CH- S . 〇 « Z <Ώ CO 卜 CO 〇〇 n CVJ Ο) CO CVJ ο -τ -τ / c^j *T 0】 n -r 7>1
-95- 200403216 4 M XOOO/VX5W.SC 表 ί 元素分析 1 C^gH2tN5〇4S2*1.1 HgO Cala C：48.83 H：5.00 N: 14.99 S:13.72 Foun.C:49.13 H：5.25 N:14.55 S;13.34 C23H21 Ν5〇々2·〇.2Η2〇 Calc. C：55.34 H：4.32 N: 14.03 S: 12.85 Foun.C：55.37 H：4.35 ΝΠ4.00 S：12.86 C25H22N6O4S2· 1.1H2O Calc. C：54.16 H:4.40 N: 15.16 S： 11.57 Foun.C：54.20 H:4.66 N: 15.09 S：11.62 ! Ct8Ht6N6〇4S-0.4H2〇 Calc. C：51.52 H：4.04 N：20.03 S；7.64 1 Foun.C：51.34 H：3.96 N：19.76 S:8.02 I 1 1 1 W IR(v cm-1) 丨（KBr) 1696,1348 1171 CO 5 T— cS to CM CO 卜T-T— t— 1753,1497 1325,1165 ㈡ <D C〇 CO 100 r- 〇> N， 卜寸产 t— r- τ— 0 n co to TT r-t— r- CO N σ> cm <0 co I 1 1 融點(分解ϋ nx.pt· (C) 223-225 194-195 _I 222-224 213-216 i >220 ί I 1 • 1 * P4 Pi Pi 1¾ ¢5 » Di $ 〇 h3cs^X〇- H3〇s^=^- ! H3〇s-〇-n^ N=N /=\ οΗο-Ο-ζ^ (CH3)2CH- (CH3)2CH- <C^cHr o /= X2 Q ο 工2 Ο Q»ch2· Q~ch2. ^ca 〇 0 實施例 No. in •r rj ’JD T 卜 -r 00 吖 σ> CV3 0 to CNJ «-4 ΙΛ tvj
-96- 200403216 實施例2 5 2 仿實施例 265 157合成表44〜45之化合物。
-97- 200403216 表44
α〇 ώ 0.96(d.J=6.6H2,3H) 1.01(d,6.aHz.3H) 2.87(s.3H) 4.17{d.J=10.4Hz,1H) 0.71(d.J=6.6Hz,3H) 0.88(d.6.4Hz,3H) 2.88(s,3H) 3.48(d,J=10.8Hz,1H) 0,55(d.J=6.8Hz,3H} 0.82(d,a6Hzt3H) 3.74(s.3H) 0.91(dfJ=5.6Hz.6H) 1.52-1.69^,4^ 3.84(d.J=10.4Hz,1H) 0.95(dJ=6.6Hz,3H) 0.97(d.6.8H2.3H} 2.89(s.3H) 4.20(0 .J=10.6Hz,1H) 0.92：2.J=6.6Hz,3H) 0.97··3,6.6Ηζ,3Η) 2.84iSt3H) 4.73ilJ=7.4Hz.1H) 2·78{ϋ=13.8·7·2Ηζ·1Η} 3.14(d.a..=14.8,7.4Hz,1H) 4.43(d,J^：6.4HztlH) 4.6a(dtJ=：6.4Hz,1H) 0·96(〇υ=6·4Η2：,：3Η) 0.97(d.^6.4Hz,3H) 2.52(s.2H),2.93(st3H) IR(v cra-1) (KBr) 1715,1583 1340,1151 3323,1678 1328,1150 I 寸σ> CO寸 CD T- r— T- 寸·〇· ^ CM CO C〇 C3 -r- 3700-2200br 1681,1319 1212 3300-2400br 1711,1336 1185 3300-2400br 1719,1340 1153 3640_2400br 1736,1717 1694,1346 1162 3284br,1745 1714,1323 1131 融點(分解點） *· m-pt.(*C) 1 110-111 _i 148-150 I 206-207 132-132.5 1 141-144 * (si, Pi Ο Μ Οί -C00H -CONHOH -CONHOH -C00H -COOH -COOH -COOH -COOH σ> Oi 3? 〇 I? o <〇HCHr t •(ch2)4nh2 〇 -ch3 -ch3 90 α QrOr 1 QrO· 爷、.2 6 $ 22 ό H3CS-Q-i> (CH3)2CH- (CH3)2CH- _ _ . __ \ (ch3)2ch- I (CH3)2〇H- (CH3)2CH- (CH3)2CHCHr · {CH3)2CH- 實施例 No. 03 m CO tn or 1 \n o\ tn m \n C\) X? IO cr> »n -98- 200403216 表45
-99- 200403216 實施例2 6 7 仿實施例9 2合成表4 6之化合物。
100- 200403216 6 4 表 II) 8^ G: Ή-ΝΜΚ(<5 ppm) d^.DMSO 2.62(dd,J=8.4l13.5H2i1H)l2.80{ddl J=6.0l13.5Hz,1H)l3.82{dddlJ=6.0, 8,4,8^2,1 H),8.38(d,J=8.7HzJH) 2.73(ddlJ=59.3,13.6HzJH),2.96(dd, J=5.4,13.5Hz, 1H) ,3.92(dt, J?5.4, 9.3Hz, 1H),8.42 (d,J=9.3Hzf1 H) 1 丨 IR(vcm-l) (KBr) 3700-2400brt3267, 2217,1671,1321,1161 2200-3700brt3430, 3292,1728,1324,1162 融點(分解點1 _i 156-158 176-178 * 〇 一CONHOH -COOH «0 Q-O- Qr^y 實施例1 No. 1 N •Ώ 卜 Ol 200403216 下面列示本發明化合物之實驗例，其中被驗化合物與 表中所用者對應。 實驗例 (l)MMP-9(92kDa，明膠酶B)之單離及精製 參照下列文獻來精製IV型膠原酶（MMP-9)。
Scott M. Wilhelm et al5 J. Biol. Chem.，264，17213-17221,
( 1 9 8 9) SV4 0-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which Is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages; Yasunori Okada et al. J. Biol. Chem.5 267, 2 1 7 1 2-2 1 7 1 9, ( 1 992) Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/TypelV Collagenase) from HT 1 0 8 0 Human
Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward et al, Biochem. J.5 ( 1 99 1 ) 278，1 7 9 - 1 8 7 The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 7 2 k D a progelatinase complex . MMP-9乃將人纖維織母細胞瘤ATCCHT1080採以12-十四醯？11()1*11七〇1-13-乙酸酯（丁？八)刺激而分泌在培養液 中。此培養液中依明膠-酶譜法（HidekazuTanakaetal.， (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun” 1 9 0 7 3 2-740， 小白鼠之105-kDa明膠酶cDNA之分子選殖及表現）確認 MMP-9之產生。將此HT1 080株之培養上淸液濃縮，而 以明膠Sephalose 4B，伴刀豆球蛋白A(concanavalin
102- 200403216 A)Sephalose 及 Sephacryl S-200 精製。此精製之 pr〇-MMP-9(92kDa，膠原酶B)在膠原-酶譜法呈單一活性帶 。次以胰蛋白酶進行活性化，得活性型MMP-9。 (2) IV型膠原酶阻礙劑分析法 膠原酶乃用前述MMP-9，基質及測定組套乃用Yagai 公司之IV型膠原酶活性測定組套，分析法乃依Yagai 公司之處方。阻礙劑之分析乃就1化合物（阻礙劑）進行 如下4分析。 (A) 基質（IV型膠原酶），酵素（MMP-9)，阻礙劑， (B) 基質（IV型膠原酶），阻礙劑， (C) 基質（IV型膠原酶），酵素（MMP-9)， (D) 基質（IV型膠原酶）。 各依Yagai公司之分析法測定螢光強度，而依下式求 出阻礙（％)。 阻礙（％)={1-(A-B)/(C-D)} X 100 IC5Q乃示阻礙爲50%之濃度。結果如表47〜54。 200403216 表47 實施例No， 化合物No. I C50 (/zM) 化合物No. I Cs〇 (uU) 1 la-1-1 0.2 4 lb-1-1 0. 0 3 0 2 la-1-2 2. 6 lb*l-2 0. 04 3 la-1-3 0.18 lb-1-3 0.005 4 la-1-4 2.2 5 5 la-1-5 0· 8 1 lb-1-5 0.041 6 la· 1-6 0.6 8 lb-1-6 0.034 7 lb-1-7 0.028 8 la· 1-8 .2, 0 lb-1-8 2.0 9 lb«X-9 *0. 4 1 10 lb-MO 2· 1 11 lb-Ml 1. 7 12 lb-1-12 0* 0 8 .5 13 lb-1-13 0. 3 8 14 la-1-14 3. 7 lb-1-14 0. 11 15 lb-1-15 0.027 1 6 la-M6 0.520 lb·1-16 0. 0 10 8 17 la-1-17 0.205 lb-1-17 0· 0203 18 la-1-18 0.500 lb-1-18 0. 0 2 8 2 2 0 lb-1-20 0.134 2 1 la小21 4.6 5 lb-1-21 0. 0 0 4 1 2 3 lb-1-23 0.073 2 4 lb-1-24 0. 2 2 6 lb-1-26 1. 3 2 7 lb-1-27 3. 0 3 0 la-1-30 1.16 lb'1-30 0.213 3 1 lb-1-31 0. 0 12 9
-104- 200403216
表4 8 實施例No. 化合物No. I C§9 (/λΜ) 化合物No. I C50 (uM) 3 3 la-1-33 0. 2 4 lb-1-33 0. 0 0 5 3 5 la· 1-35 2. 6 lb-1-35 0. 0 2 16 3 8 la· 1-38 0. 0 18 4 0 la· 1-40 0. 0 7 6 4 1 la-1-41 0. 3 1.2 4 2 ’la· 1-42 0, 0 12 3 4 3 la· 1-43 0. 6 2 5 44 la-1-44 1.910 4 5 la-1-45 0. 0 4 0’ 4 6 la-1-46 1. 12 4 7 la-1-47 0. 3 8 9· 4 8 la-1-48 1· 15 、 4 9 la-1-49 0. 2 4 9 5 0 la-1-50 0. 5 5 3 5 1 la-1-51 0, 110 5 2 la-1-52 0. 3>2 9 5 3 la-1-53 1. 8 5 4 la-1-54 0. 0 7 5 5 5 la-1-55 0. 0 3 9 8 6 0 la-1-60 1· 3 1 lb-l-60 0. 0 0 12 6 1 la-1-61 0. 2 4 7 lb-1-61 0.247 6 2 lb-1-62 3.5 0 6 3 ~ la-1-63 1· 0 5 lb-1-63 0. 0 0 0 3 9 6 4 la-1-64 1. 9 0 lb-1-64 0. 0 0 3 7 6 5 la· 1-65 • 0‘ 2 9 1 lb-1-65 0,0 0 3 5 105- 200403216 表4 9 實施例No/ 化合物No. I c50 (uU) 化合物No. I Cs〇 (uU) 6 7 la-1-67 lb-l.Gi 0,0 0 6 1 6 8 la-1-68 0.231 8 0 la* 1-80 1.9 1 8 3 la-1-83 1· 7 7 8 5 la-1-85 1. 2 lb-1-85 0.013 8 6 la-1-86 0.3 5 lb-1-86 0. 0 0 5 3 8 7 lb-1-87 0.940 9 3 la-2-2 0· 2 3 7 9 4 la-2-3 0. 0 10 9 9 5 la-2.4 0. 0 7 5 9 9 6 la-2-5 0.123 9 7 la-2-6 0.088 9 8 la-2-7 0. 0 6 9 9 10 0 la-2-9 0. 0 5 7 7 10 1 la-2-10 0.023 10 2 la-2-11 0. 0 4 7 5 10 3 la-2· 12 0. 0 9 8 1 10 4 la-2-13 3.2 8 10 5 la-2-14 2,9 8 10 6 la-2-15 0. 13 3 10 7 la-2-16 0.325 10 9 la-2-18 . 1.19 110 la-2-19 0.203 111 1e*2*20 3. 4 1 112 la-2-21 3.7 4 114 la-2-23 0.929
•106- 200403216 表5 Ο 實施例No· 化合物No. I Cso (/zM) 115 la-2-24 0. 16 1 117 13.-2*26 1.19 118 la-2-27 0.088 119 la-2-28 1.11 12 0 La-2-29 1.5 3 12 1 la-2-30 0. 0 7 3 6 12 2 la-2-31 0.224 12 3 la-2-32 0. 0 2 3 4 12 4 la-2-33 ,0 · 0 2 18 12 5 la-2-34 0. 0 144 12 6 σ. 1 5 6 12 7 1 18.-2*36 0.0 2 4 3 12 8 la-2-37 0. 0 9 2 2 12 9 la-2-38 0.222 16 0 la-3-2 0.040 16 1 1sl*3*3 0. 0 10 8 16 2 la-3-4 0. 8 7 3 16 3 la-3-5 0. 0 12 6 16 4 la-3-6 0· 0965 16 5 la-3-7 0.230 16 6 la-3-8 1. 28 16 7 la-3-9 • 0.014 16 8 la-3-10 0. 0 0 8 3 16 9 la-3-11 0.244 1 7 0 la-3-12 2· 0 3 17 1 la-3-13 0. 0 3 9 5 ~·.：4 i； ；ζ- 107- 200403216 表5 1 實施例No. 化合物Ν ο. I Cso (uM) 17 7 la-4-2 0，G 8 4 17 8 . la-4-3 0. 0 2 5 2 17 9 la-4-4 2.3 6 18 0 la-4-5 0.04 5 18 1 la-4-6 0. 0 5 3 9 18 2 la-4-7 0. 0 0 5 9 18 3 la-4-8 0. 0 0 2 7 18 4 la-4-9 0. 0 0 3 2 5 18 5 la-4-10 0，0 4 2 2 18 6 la-4-11 0. 0 9 8 2 18 7 la-4-12 0. 17 7 18 8 la-4-13 0. 8 4 3 18 9 la-4-14 0. 0 3 7 5 19 0 la-4-15 0. 0 5 9 7 19 1 la-4-16 0. 0 0 9 5 19 2 la-4-17 0.324 19 3 la-4-18 0.722 19 5 la-4-20 1. X 19 6 la-4-21 0. 0 5 7 3 19 7 la-4-22 0. 0161 19 8 la-4-23 0.493 19 9 la-4-24 2.0 6 2 0 0 la-4-25 0.173 2 0 1 la-4-26 0,252 2 0 2 la-4-27 0. 0 114 2 0 3 la-4-28 0.173
-108- 200403216 表5 2 實施例No. 化合物Ν ο. ic5 0 (βΜ) 化合物No. I C5〇 (μΜ) 2 D 4 la-4-29 3.9 5 2 0 7 la-4-30 4. 44 2 10 lsi-5-2 0. 0 2 4 2 11 la-5-3 0. 2 10 lb-211 0. 0 0 5 6 5 2 12 la-5-4 0· 3 9 3 2 13 la-5-5 0, 12 8 2 14 ls.-5-6 0. 8 3 2 2 15 la-5-7 0. 1 1 0 2 16 0. 1 0 7 2 18 la-5-10 0· 7 4 4 2 19 la-5-11 0. 5 7 4 - 2 2 0 la-5-12 0. 0 16 7 s. 2 2 1 la-5-13 0. 3 1.6 2 2 2 la-5-14 0. 0 7 8 2 2 3 la-5· 15 0. 3 4 9 2 2 4 la· 1-16 0· 0Ί 0 1 2 2 5 la-5-17 0. 0 12 2 2 2 6 la-5-18 0. 16 6 2 2 7 la-5-19 0· 0 19 8 2 2 8 la-5-20 0. 10 6 2 2 9 la-5-21 0· 2 15 2 3 0 la-5-22 0. 2 8 1 2 3 1’ la-5-23 0, 19 7 2 3 2 la-5-24 0· 1 44 2 3 3 la-5-25 0. 0 8 6 4 2 3 4 la-5-26 0. 15 3 200403216 表5 3 實施例No. 化合物N ο. I C50 (μΜ): 化合物No. I C50 (/iM) 2 3 5 la-5-27 0.265 - 2 3 6 la-5-28 0.304 2 3 7 la-5-29 1.3 2 2 3 8 la-5-30 2.8 5 2 3 9 la-5-31 0. 2 4 3 2 4 0 la-5-32 0. 0 0 4 1 2 4 1 la-5-33 0· 0131 2 4 2 la-5-34 0. 0 2 3 9 2 4 3 la-5-35 0. 0 5 2 9 2 4 4 la-5-36 0. 0 16 5 2 4 5 la-5-37 0. 0 0 5 9 2 4 6 la-5-38 0. 0 10 8 2 4 7 la-5-39 0. 0 0 3 5 2 6 7 la-2-66 1. 5 lb-2-66 0.011
表54 實施例No, 化合物No. ICS0 UM) 2 5 2 1-252 0. 2 4 2 5 3 1-253 0, 0 0 0 0 3 9 2 5 4 1-254 〇e 0 0 0 6 3 2 5 5 1-255 0.529 2 5 6 1-256 0.601 2 5 7 1-257 0.776 '258 1-258 0.908 2 5 9 1-259 0.130 2 6 0 1-260 0.159 2 6 1 1-260 0-182 γ·<. ί^ν；. -110- 200403216 本發明化合物呈強力ιν型膠原酶阻礙活性。 產業上之利用可能性 本發明化合物具有強力金屬蛋白酶阻礙活性，尤其有 MMP阻礙活性，故可用以防治變形性關節症、關節風 濕、角膜潰瘍、牙周病、腫瘤之轉移或浸潤、病毒感染 症（如HIV感染症）之進行，閉塞性動脈硬化症、動脈硬 化性動脈瘤、粥狀動脈硬化症、再狹窄、敗血症、敗血 症休克、冠狀血栓症、異常血管新生、鞏膜炎、多發性 硬化症、開放角綠內障、視網膜症、增殖性視網膜症、 血管新生綠內障、翼狀皮膚、角膜炎、水泡性表皮剝離 、乾癖、糖尿病、腎炎、神經性疾病、牙齦炎、腫瘤增 殖、腫瘤血管新生、眼腫瘤、血管纖維腫、血管腫、熱 病·、出血、凝固、惡液質、食慾不振、急性感染症、休 克、自身免疫症、瘧疾、克隆病、髓膜炎及胃腸潰瘍。 實施例 實施例1 8
CONHOH 200403216 第1製程 化合物（XV-1 8)30 Omg之二氯甲烷4.5 ml懸浮液中加 雙（三甲基矽烷基）乙醯胺0.67ml攪拌20分後，加三乙 _ 胺〇.3 8ml攪拌5分後水冷而加聯苯基苯磺醯氯3 7 5 mg 之二氯甲烷1 · 5 m 1溶液，同溫3 0分…室溫4 · 5時間攪 拌後以2N-鹽酸作成酸性，以二氯甲烷萃取，水洗，以 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，從乙酸乙酯再結晶，得融點 208-211 °C 之化合物（Ia-18)339mg。產率 57.3%。 元素分析；C23HisN2F〇4S · 0.2H2O Φ 計算値 C;62.49 Η;4·42 Ν;6·34 F;4.30 S;7.25 実験値 C;62.38 Η;4·62 N;6,35 F;4.13 S;7.31 m NMR (<5 ppm CDaOD): 3.10-3.30(m, 2H), 4.19(t, J=5.26 Hz, 1H), 6.82(m, 1H), 7.08- 7.22(m, 3H), 7.40-7.60(m, 7H), 7.70-7.78(m, 2H). 第2製程 化合物（Ia-18)250mg之四氫呋喃2.5ml溶液中在冰冷 氮大氣下攪拌加草醯氯0.074ml及30 % DMF/四氫呋喃 溶液1滴，在室溫攪拌3 0分來製備醯氯。另於羥胺鹽 酸鹽198ml之水2ml及四氫呋喃溶液2ml在冰冷攪拌 下加碳酸氫鈉28 7mg。攪拌5分後，以5分添加上述醯 氯之四氫呋喃溶液。在同溫攪拌3 0分後，加水1 5 ml， 以乙酸乙酯萃取，水洗，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在 矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=9/1)，以苯/甲醇凍乾，得 化合物（Ib-18)164mg。產率 63.3%。
-112- 200403216 元素分析；C23H2〇N3F〇4S · 0.5H2〇 計算値 C;59,73 Η;4·58 Ν，·9·09 F;4.11 S;6.93 実験値 C;60.02 Η，·4·46 Ν;8·92 F;4.12 S;6.75 m NMR.((5 ppm deDMSO) :2.72(dd, J=8.5, 14.5 Hz, 1H), 2.90(dd, J=8.5, 14.5 Hz, 1H), 3.82(dd, J=6.4, 8.2 Hz, 1H), 6-75(m, 1H), 7.02-7.18(m, 3H), 7.40-7.60(m, 7H), 7.62-7.72(m, 2H), 9,60(br, 2H), 10.82(brs, 1H). 實施例3 9
Boc-HN^COOBn XV-39-1 I—S02NH^^C00Bn XV-39-2
第2製程 第1製程 化合物（XV-39-l)5.0g溶在二氯甲烷10ml，加甲氧苯 1.5 2ml及三氟乙酸l〇ml，在室溫攪拌1小時後，減壓 濃縮，加乙酸乙酯，以重碳酸鈉水鹼化。乙酸乙酯層以 飽和食鹽水洗淨，以碳酸鉀乾燥，減壓濃縮。所得胺體 溶在二氯甲烷40ml，在冰冷下加N-甲基嗎啉1 .82ml及 對碘苯磺醯氯4.0 3克，在室溫攪拌3小時後，先後以1N 鹽酸、5 %重碳酸鈉水及水洗淨，減壓濃縮，在矽膠柱層 析（正己烷/乙酸乙酯=2/1)，從丙酮/正己烷再結晶，得融 點 118-119°C 之化合物（XV-3 9-2) 5.5 3 g。產率 78%。 200403216
元素分析；C24H21N2IO4S 計算値 C;51.44 Η;3.78 Ν;5·00 Ι;22·64 S;5.72 実験値 C;51.54 Η;3.85 Ν;4,95 Ι;22·34 S;5.73 [α)Ό +17.3 (c= 0.5, DMSO 22Χ：) IR (ν cm 1 KBr): 3413, 3284, 1743, 1336, 1162 ΉNMR (δ ppm CDCls): 3-10-3.34(m, 2H), 3.53(s, 3H), 4.25(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.96-7.47(m, 7H), 7.60-7.71(m, 2H), 8.05(br s, 1H). 第2製程 化合物（XV-3 9-2)5 00mg溶在乾THFlOml，加粉末碳 酸鉀370mg、3-甲氧苯硼酸203mg及肆三苯膦鈀52mg ，在Ar大氣下加熱75 °C回流48小時後，以乙酸乙酯 稀釋，先後以1N-鹽酸、5%重碳酸鈉水及水洗淨，以硫 酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯 = 2/1)，得化合物（XV-3 9-2)327mg。產率 68%。 元素分析；C3lH28N2〇5S.a2H2〇 計算値 C;68.42 Η;5·26 Ν;5·15 S;5.89 実験値 C;68.37H;5.23N;5.04S;5.74 [α]Ό +4.1 (c= 1.0, CHCI3 26^) IR ( v cm·! CHCI3): 3405, 1735, 1337, 1159 Ή NME (δ ppm CDCla): 3.28(d, J ^5.8 Hz, 2H)„3.87(s, 3H), 4,37(dt, J =9*4, 5.8 Hz, 1H), 4.76 and 4.84(AB q, J - 12.0 Hz, 2H), 5.20(d, J -9.4 Hz, 1H), 6.85-7.80 (m, 18H), 7.96(br s, 1H). 第3製程 化合物（XV-3 9-3 )270mg溶在二噚烷4ml及甲醇4ml ，力口 1 Ο % P d C 5 3 m g，在氫大氣攪拌。3小時後，濾除 觸媒，減壓濃縮，得泡狀化合物（Ia-3 9) 1 98mg。產率88%
-114- 200403216 元素分析：C24H22N2〇5S*0.8H2〇 計算値 c;62.00 Η;5·12 N;6.03 S;6.90 実験値 C;62.03 Η;5·06 Ν;6·03 S;6.82 [οφ +26.0 (c= 1.0, DMSO 23°C) IR (v cm·1 KBr) : 3412, 1724, 1326, 1159 m NMR (<5 ppm dsDMSO): 2.89(dd, J ^7.8,14.2 Hz, 1H), 3.09(dd, J =5.8,14.2 Ηζ,ΙΗ), 3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.85^7.11(m, 4H), 7 J7-7.48(m, 5H), 7.56-7.72(m, 2H), 8.23(br s, 1H), 10.80(s, 1H). 實施例5 7
第1製程 化合物（χ V - 5 7 ) 4 0 8 m g懸浮在二噚烷2 0 m 1及水1 0 m 1 ，在冰冷攪拌，先後加碳酸鈉4 2 4 m g及二甲胺基萘磺 醯氯（Aldrich公司製造）540mg，徐徐昇至室溫而攪拌15 小時後，注入水中，以10%檸檬酸調爲PH = 4，以乙酸 乙酯萃取，水洗，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱 層析（氯仿/甲醇=10/1)，得融點1 8 7- 1 90°C之化合物（la-57)500mg。產率 57%。 元素分析；C23H23N3〇4S · 1.7H20 c’ 計算値 0;59·01 Η;5.68 Ν;8·98 S;6.85 実験値 C;59.07 Η;5.26 Ν;8·72 S;6.38 [a]D -69·2 土 2.1(c=0.516% DMSO 22Χ：) IR (v cm·1 KBr): 3413br, 1588, 1457, 1411, 1357, 1308, 1141 Ή NMR (δ ppm d6DMSO) : 2.81(s, 6H),3,03(dd, J=5.4, 18.0 Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.4, 18.0 Hz, lH),3.57(m, 1H), 6-88(m, 1H), 6.97^7.02(m, 2H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.42-7.55(πι, 3H), 8.05(d, J=6.9 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 10.66(s, 1H). -115- 200403216 實施例74 第1製程 I H2N 八 COOH XV-74
la-74 第1製程 化合物（XV-74)204mg溶在二噚烷8ml及水4m卜在冰 冷攪拌下，加碳酸鈉212mg及5-氯-3-甲基苯駢[b]噻吩 -2-磺醯氯（Maybridge公司製造）281mg，徐徐昇至室溫 並攪拌3 · 5小時後，注入水中，以1 〇 %檸檬酸調爲p η 3 〜4，以乙酸乙酯萃取，水洗，以硫酸鈉乾燥，減壓濃 縮，在矽膠柱層析 (氯仿/甲醇=10/1)，得融點〉2 5 0 Χ：之化合物（Ia-74)260mg 。產率5 8 %。 [a]D -40·8± l,6(c=0.510% DMSO 22C) IR (v cm·! KBr): 3421br，1580，1421, 1333,1153 Ή NMR (6 ppm deDMSO) : 2.41(s, 3H), 3.01(dd, J=6.0, 14,4 Hz, 1H), 3.12(dd, J=4.5, 14.4 Hz, 1H), 3.67(t, J=5.4 Hz, 1H), 6.79(m, 1H), 6,89(m, 1H), 7.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51(dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7,86(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.7 Hz, 1H), 10,50(s, 1H). -116- 200403216 實施例8 6
第1製程 XV-86-1 第2製程
_ _ P (H3C)2NH^)~N=N-h^)-S〇2NH 八 COOteu XV-86-2
(Η3〇)2Ν·-^^^Ν=Ν—^^-*S〇2NH^COOH la-86
H2N 八 CONHC^Bu 第3製程 (H3C)2N-^^-N=N-(^>-S02NH 八 α)ΝΗ(Λ
XV-86-3 第4製程 XV-86-4
{H3C)2N-h^^N=N--^^>-S02NH 二 CONHOH lb-86 第1製程
化合物（XV-86-l)221mg溶在二氯甲院8ml，加三乙 胺0.5 6ml及它普醯氯40 5 mg，在室溫攪拌2.5小時後 ，加水及乙酸乙酯而攪拌。濾集結晶依序以乙酸乙酯及 水洗淨而乾燥，得化合物（XV-86-2)414mg。產率82%。 [οφ ·101·5土7.0(c=0.203% DMSO 25T：) IR (v cm-1 KBr): 3425, 3301, 1716, 1370, 1140 Ή NMR (δ ppm deDMSO) : l.ll(s, 9H), 2.79(dd, J=8.4, 13.7 Hz, 1H), 2.88(dd, J=7.4, 13.7 Hz, 1H), 3.09(s, 6H), 3.90(m, 1H), 6.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.11-7.32(ιιι, 6H), 7.70« 7.92(m, 5H). 第2製程 化合物（XV-86-l)3 8 6mg溶在二氯甲烷10ml，加三氟 乙酸1 0ml，在室溫攪拌2小時。減壓濃縮後，以乙醚/ 200403216 正己烷洗淨，得融點93 -94°C之化合物（Ia-8 6)429mg。 [a]D -14.3土2.2(c=0.251% DMSO 25.5X：) IR(v cm^KBr) : 3700-2200br, 3431, 1735, 1391,1154 m NMR (<5 ppm deDMSO) : 2.74(dd, J=9.1, 13.6 Hz, 1H), 2.96(dd, J=5.7, 13.6 Hz, 1H), 3.09(s, 6H), 3.93(dt, J=5.7, 9.1 Hz, 1H), 6.86(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.10^7.38(111, 5H), 7.69(d, J-8.7 Hz, 2H), 7,76(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84(d, J=9.3 Hz, 2H), 8.39(d, J=9,l Hz, 1H). 第3製程 化合物（XV-86-3)260mg溶在二甲基甲醯胺5ml，加卜 羥基苯駢三唑70.7mg、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽92.5mg、N-甲基嗎啉〇.3ml。在冰冷下攪 拌1小時後，力□ 〇 -(第三丁基）羥胺鹽酸鹽7 6 · 3 m g。在 室溫攪拌1 8小時後，倒入水中，以乙酸乙酯萃取’水 洗，減壓濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯=1/1)得 化合物（XV-86-4) 1 42mg。產率 59%。 Ή NMR ( δ ppm CDCla): 1.20(s, 9H), 2.90-3.04(m, 2H), 3.14(s, 6H), 3.90(m, 1H), 4.97(d, J=6,6 Hz, 1H), 6.78(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.14-7.25(m, 3H), 7.72(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.92(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.33(s, 1H). 第4製程 化合物（XV-86-4)15.4mg溶在二氯甲烷〇.5mg，加三 氟乙酸lml，在室溫攪拌7·5小時。加熱60°C 1小時後’ 減壓濃縮，以乙醚/正己烷洗淨，得3.9mg化合物（la-86) 。產率2 3 %。 lR NMR (δ ppm deDMSO): 2.71-2.88(m, 2H), 3.09(s, 6H), 6.86{d, J=9.0 Hz, 2H), 7,83(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.4 Hz, 4H), 8.36(s, 1H), 10.64(s, 1H). -118- 200403216 實施例248 Η
BocHN COOBn XV-248-1
NC
第2製程· S02NH …COOBn XV-248-2
N=N /z=\
第3製程
HN —U^-S02NH 八 COOBn ΧΝΛ248-3
^SOaNH COOH la-248 第1製程 化合物（XV-248-l)1.5g溶在乾THF6ml及二氯甲烷 6ml。在冰冷下加N -甲基嗎啉〇.46ml，及4 -氰苯磺醯 氯8 4 3 m g之二氯甲烷1 5 m 1溶液。在室溫攪拌1小時後 ，加乙酸乙酯，依序以2N -鹽酸、5 %重碳酸鈉水及水洗 淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（正己烷/ 乙酸乙酯=1 /1 )，從正己烷結晶，得融點1 5 3 - 1 5 5 °C之化 合物（XV-248-2)1.32g。產率 76.7%。 [a]D +22·2 土 0.6(c=1.0%% DMSO 22X：) IR (y cm-1 KBr) : 3392,3330,2236,1748,1347,1159 Ή NMR (δ ppm CDCls) : 3.18(dd, J=7.0, 14.8 Hz, 1H), 3.29(dd, J=5.0, 14.8 Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 4.69(s, 2H), 5.33(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85-7.70(m, 14 H), 8.01(s, 1H). 第2製程 化合物（XV-248-2)600mg溶在1-甲基-2-吡咯啶酮 10ml，加疊氮化鈉426mg、三乙胺鹽酸鹽451mg，在75 °C加熱攪拌6小時後，以乙酸乙酯稀釋，以1N-鹽酸及 飽和食鹽水洗淨，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇 /水=32/9/1)，得白色粉末狀化合物（xv-248-3)581 mg。
-119- 200403216 產率96%。 [Q〇d -12·4土a5(c=1.009% DMSO 23t：) IR (V cm*1 KBr): 3420br, 1736, 1457, 1421, 1338, 1162 Ή NMR (5 ppm d6DMSO): 2.95(dd, J=7.0r 14.2 Hz, 1H), 3.11(dd, J=8.2, 14.2 Hz, 1H), 4.10(dt, J=7.8S 7.8 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 6.84-7.10(m, 5H), 7.13-7.34(m, 5H), 7.71(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.6 Hz, 1H), 10.88(^ 1H). 第3製程 化合物（XV- 2 48- 3 )4 8 0mg溶在二噚烷3ml及甲醇3ml ，力卩1 0 % P d - C 2 0 3 m g，在氫大氣攪拌2小時後，濾除觸 媒，減壓濃縮，得泡狀化合物（Ia-24 8)3 3 5mg。產率85% 元素分析；CwHieNeC^S · 0.4H20 計算値 C;51-52 Η;4·04 N;20,03 S;7.64 実験値 C;51.34 Η;3·96 N;19.76 S;8.02 [a]D +23·2±0·6(〇=1·004% DMSO 23*0) IR (v cm-1 KBr): 3405, 3099, 1698, 1430, 1327, 1163 Ή NMR ((5 ppm deDMSO): 2.87(dd, J=8.2, 14.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.4, 14.4 Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 6.80-6.94(m, 2H), 7.00-7.28(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.65(d, J=8.6 Hz, 2H), 7,95(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.46(d, J=8.6 Hz, 21H), 10.75(s, 1H), 12.71(brs, 1H). 實施例267 200403216
第2製程
S02NH XV-267-2 j〇 第1製程 I *—：---
HgN^COO^u Χν-267·1
八 COCfeu XV-267-3 第3製程 Ο
S02NH 八 COOH 第4製程 la-267
lb-267 第1製程 化合物（XV-267-l)2.22g溶在二氯甲烷23ml，在冰冷 下加N-甲基嗎啉2.2 ml及對碘苯磺醯氯3.04克，在室 溫攪拌1 6小時後，依序以1 N鹽酸、5 %重碳酸鈉水及 水洗淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/正己烷再結晶，得融 點 1 1 6 - 1 1 7 °C 之化合物（X V - 2 6 7 - 2 ) 3 · 4 4 g。產率 7 1 %。
元素分析；Ci9H22NI〇4S 計算値 Q46.83 Η;4·55 N;2.87 I;26,04 S;6.60 実験値 C;46.69 Η;4·58 N;2,92 I;26.02 S;6.55 [a]D ·12·7士(c= 0,503,（^013 221) IR (v cm·1 KBr): 3425, 3279, 1720, 1352, 1171，1153 Ή NME (δ ppm CDCh) : 1.24(s, 9H), 2.99(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06(dt, J=6.2,9.3 Hz, 1H), 5.10(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.45(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H). 第2製程
化合物（XV-2 67 -2)5 00mg爲乙炔苯157mg溶在DMF 200403216 5ml，加雙（三苯膦）鈀（II)18mg、碘化銅l〇mg及三乙胺 0 · 2 9 m 1，在Ar氣流下加熱5 0 °C攪拌1 5小時後，倒入 冷水中，以2N -鹽酸酸化後，以乙酸乙酯萃取，以5 % 重碳酸鈉水及水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮， 在矽膠柱層析（甲苯/乙酸乙酯=1/5)，從乙酸乙酯/正己 烷再結晶，得融點1 2 3 - 1 2 4 °C之化合物（X V · 2 6 7 - 3 ) 3 5 0 m g 。產率7 4 %。
元素分析；C27H27NO4S
計算値 C;70.26 Η;5·90 Ν，·3·03 S;6.95 実験値 C;70.31 Η;5·76 Ν;3·04 S;6.96 IE (v cm·1 KBr): 3440br, 3309, 2218, 1705,1429, 1344, 1296, 1159 Ή NMR ((5 ppm CDCb) ： 1.23(s, 9H), 3.03(d, J=5.8 Hz, 2H), 4.10(dt, J=6.2, 9.2 Hz, 1H), 5.13(d, J=9.2Hz, 1H), 7.10-7.17(m, 2H), 7.21^7,28(ιη, 3H), 7.34-7.40(m, 3H), 7.50-7.60(m, 1H), 7.7〇.7.77(m, 2H). 第3製程 化合物（XV-267-3)276mg溶在二氯甲烷2.5 ml，加三 氟乙酸5ml，在室溫攪拌24小時後，減壓濃縮，以乙醚/ 正己烷洗淨，得融點1 76- 1 7 8°C之化合物（Ia-267)22 1 mg。 產率9 1 %。 [a]D -9.9±1.0(c=0.503% DMSO 24.5eC) IR (v cm·1 KBr): 3700-2400br, 3427, 3289, 2213, 1721, 1694, 1347, 1163 Ή NMR (δ ppm d6DMSO): 2.73(dd, J=9.3, 13.5 Hz, 1H), 2.96(dd, J=5.4, 13.5 Hz, 1H), 3.92(dt, J=5.4, 9.3 Hz, 1H), 7.11«7.23(m, 5H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.52-7.64(m, 6H), 8.42(d, J = 9.3 H z 5 1H)° 第4製程 化合物（Ia- 2 6 7 ) 20 3 mg溶在DMF 3ml，加1 -羥基苯駢 之唑85.5mg、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽
-122- 200403216 酸鹽U5mg、N-甲基嗎啉〇.3m卜在冰冷下攪拌1小時 。次加羥胺鹽酸鹽5 2 · 3 m g，在同溫攪拌2小時後，倒 入水中，以乙酸乙酯萃取，水洗而減壓濃縮，在矽膠柱 層析（正己烷/乙酸乙酯=1/2)，得融點156-1 58t之化合 物（Ib-267)76.8mg。產率 37%。
元素分析；C23H2〇N2〇4S · O.lHsO 計算値 C;65,42 Η;4·82 Ν;6·63 S;7.59 実験値 C;65.31H;5.00N;6.40S;7.62 [a]D -1.6土0.8(c= 0·500, DMSO 25.5t：) IR (v cm*1 KBr) : 3700-2400, 3267, 2217, 1671,1321, 1161 Ή NMR (6 ppm deDMSO): 2.62(dd, J=8,6, 13.5 Hz, 1H), 2.80(dd, J=6.0, 13.5 Hz, 1H), 3.82 (dt, J=6-0, 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.22(m, 5H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.52.7.63(m, 3H), 8.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.87(d, J=1.5 Hz, 1H), 10.64(d, J=1.5 Hz, 1H).

Claims (1)

  1. 200403216 拾、申請專利範圍： 1 · 一種如下式I化合物，其光學活性體或彼等之製藥容 許鹽 COY R5-R4—R3 - S〇2-N R2 式中R1爲可經選自鹵素、C3〜C8環烷基、羥基、羧基 及苯（^〜c3烷氧基之取代基取代之Ci〜c6烷基、 苯基、 可經選自苯基、硝基、鹵素、羥基及羧基之取代基取 代之苯基Ci〜C6烷基或萘基<^〜（：6烷基、或 可經選自Ci〜C6烷基、Ci〜C6烷氧基、鹵素、Ci〜c6 烷磺醯基、Ci〜C6烷氧羰基、Ci〜c6烷羰基及甲醯基 之取代基取代之吲哚Ci〜C6烷基、噻唑Ci〜c6烷基、 苯駢噻唑C6烷基、吡啶Ci〜C6烷基或苯駢咪唑Ci 〜c6院基； R2爲氫、可經胺基取代之C6烷基、或苯基（^〜C6 烷基； R3爲可經硝基或C6烷氧基取代之伸苯基、或 噻吩二基； R4爲單鍵、 R5爲C3〜C8環烷基、 可經選自鹵素、鹵Ci〜c6烷基、…〜c6烷基、c3〜c8 環院基、C2〜C6稀基、C2〜快基、經基、疏基、C! •124- 200403216 〜C6烷氧基、（^〜C6烷硫基、羧基、Ci〜c6烷氧羧基 、胺甲醯基、硝基、氰基、可經C!〜C6烷基取代之胺 基、苯基、苯氧基、（^〜匕烷羰基、（^〜（:6烷羰氧基 、甲醯基、或Ci〜c6烷磺醯基之取代基取代之苯基或 萘基、 可經選自鹵素及（^〜（:6烷基之取代基取代之噻吩基、 苯駢噚唑基、苯駢噻唑基、二苯駢呋喃基、吡啶基、 四唑基、苯駢噻吩基、吡阱基或異噚唑基、或 嗎琳基； Y 爲 NHOH 或 0H ; 惟當Y爲ΝΗ0Η時，R2爲氫， 當R3爲可經硝基或（^〜〇6院氧基取代之伸苯基，r5爲 可經1〜（：6院基、Cl〜c6院氧基、Ci〜C6烷硫基、鹵 素、鹵（^〜（^6院基或苯基取代之苯基、或經 基取代之曝吩基、苯駢噚D坐基、苯餅瞎嗤基、二苯I幷 呋喃基、吡啶基、四唑基、苯駢嗔吩基、吡阱基或異 噚唑基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其光學活性體或彼 等之製藥容許鹽，其係下式IV所示
    200403216 式中R 11爲單鍵， R7爲可經選自鹵素、鹵Cl〜C6烷基、。〜C6烷基、c3 〜C8環烷基、C2〜C6烯基、C2〜c6炔基、羥基、巯基 、Ci〜C6烷氧基、Ci〜C6烷硫基、羧基、Cl〜c6烷氧 羧基、胺甲醯基、硝基、氰基、可經Ci〜C6烷基取代 之fee基、本基、苯氧基、（^〜（^院鑛基、（^〜（]6院幾 氧基、甲醯基、或Cl〜C6烷磺醯基之取代基取代之苯 基或萘基、或可經選自鹵素及（^〜C6烷基之取代基取 代之噻吩基、苯駢噚唑基、苯駢噻唑基、二苯駢呋喃 基、吡啶基、四唑基、苯駢噻吩基、吡畊基或異噚唑 基； X爲硫原子； R1、R2及Y同申請專利範圍第1項之定義。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其光學活性體或彼 等之製藥容許鹽，其係下式I ”所示 R1" r5"〇3"_s0 1 人 C0Y Γ Br s 式中R1”爲4-噻唑甲基，（吲哚-3-基）甲基，（5-甲 氧基吲哚-3 -基）甲基，1 -萘甲基，2 -萘甲基，4 -聯苯 甲基，2,2, 2-三氟乙基，2-苯乙基，苄基，異丙基，4-硝苄基，仁氟苄基，環己基甲基，（卜甲基吲卩朵·3 -基 )甲基，（5 -甲基吲哚-3 -基）甲基，（5 ·氟吲哚-3 -基）甲基，（吡啶-4-基）甲基，（苯駢噻唑-2-基） -126- 200403216 甲基’（本基）（趁基）甲基，苯基，羧甲基，2_羧乙基 ，輕甲基，本甲氧甲基，4 -殘；基，（苯駢咪唑_ 2 _基 )甲基，（1-甲磺醯基吲哚_ 3 _基）甲基，或（卜乙氧 羰基吲哚-3 -基）甲基，R2 ”爲H ; R3 ”爲丨，仁伸苯基； R4”爲單鍵；R5，，爲3_甲氧苯基，4_甲氧苯基，仁甲苯 基’ 4-第三丁苯基，4·三氟甲苯基，4•氟苯基，4•甲 硫本基，4 -聯苯基，4 -噻吩基，苯駢噚唑_ 2 _基，苯駢 噻唑-2-基或四唑-2-基；γ爲NHOH或〇H。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其光學活性體或彼 等之製藥容許鹽，其係下式VIII所示
    VIII 式中R1及R2同申請專利範圍第1項所定義，R7及RU 同申請專利範圍第2項所定義。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其光學活性體或彼 等之製藥容許鹽，其係下式XIII所示
    XIII 式中R1同申請專利範圍第1項所定義’ R7及R11同申 請專利範圍第2項所定義。 6 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其光 學活性體或彼等之製藥容許鹽，其中R1及R1’’爲異芮 基，苄基或（吲哚-3 -基）甲基。
    -127- 200403216 7 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其光 學活性體或彼等之製藥容許鹽，其中R5及R7爲烷氧 基，烷硫基或可有1或2個以上取代基之苯基。 8 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其光 學活性體或彼等之製藥容許鹽，其中R1及R1’’所鍵結 之不對稱碳之組態爲R組態。 9 . 一種用於金屬蛋白酶阻礙劑之醫藥組成物，內含如申 請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。 1 0 . —種用於IV型膠原酶阻礙劑之醫藥組成物，內含如申 請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。 -128- 200403216 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式·· r5-r4-r3-s〇2-n coy I R2
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Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
HUP9902092A3 (en) * 1995-12-08 2000-12-28 Agouron Pharmaceuticals Inc La Metalloproteinase inhibitor benzenesulfonamide derivatives, intermediates, preparation and use thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JP3628335B2 (ja) 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
EP0915086A4 (en) * 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
AU736347B2 (en) * 1996-09-04 2001-07-26 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
EP0931045A1 (en) * 1996-09-04 1999-07-28 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP2001503400A (ja) * 1996-10-22 2001-03-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのα―アミノスルホニルヒドロキサム酸類
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001526631A (ja) * 1996-12-09 2001-12-18 ワーナー−ランバート・コンパニー 心不全および心拡張症の治療および予防方法
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
PT983267E (pt) * 1997-03-04 2005-06-30 Pharmacia Corp Compostos sulfonamida amidoaromaticas de acido hidroxamico
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998043963A1 (en) * 1997-04-01 1998-10-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ID29293A (id) * 1997-07-22 1999-01-28 Shionogi & Co KOMPOSISI UNTUK MENGOBATI ATAU MENCEGAH GLOMERULOPATI (Pecahan dari No. W20000054)
NZ503945A (en) 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
HUP0101176A3 (en) * 1998-02-04 2002-06-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19814546A1 (de) * 1998-04-01 1999-10-07 Hoechst Marion Roussel De Gmbh (S)-2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäurederivate
CN1304402A (zh) 1998-04-03 2001-07-18 三共株式会社 磺酰胺衍生物
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
MXPA01008857A (es) 1999-03-03 2002-07-02 Procter & Gamble Inhibidores de metaloproteasa dihetero sustituidos.
CN1349498A (zh) * 1999-03-03 2002-05-15 宝洁公司 含有链烯基和炔基的金属蛋白酶抑制剂
PL351374A1 (en) 1999-04-19 2003-04-07 Shionogi & Co Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
AU6049800A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 G.D. Searle & Co. Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
AU7450300A (en) * 1999-09-29 2001-04-30 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
DK1249233T3 (da) 1999-11-26 2008-11-17 Shionogi & Co NPYY5-antagonister
WO2001055133A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Shionogi & Co., Ltd. Derives de tryptophane substitue
JP2003523994A (ja) * 2000-02-24 2003-08-12 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー 新規ｃｄ２３インヒビター
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2403778A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) * 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
BR0109889A (pt) * 2000-04-06 2003-06-03 Ono Pharmaceutical Co Agente para tratar doença devido à lesão vascular constritiva
CN1198821C (zh) * 2000-04-19 2005-04-27 盐野义制药株式会社 磺酰胺衍生物的制备方法及其晶体
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
AU2000265100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 G.D. Searle And Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
AU2001292285A1 (en) 2000-09-29 2002-04-15 Shionogi And Co., Ltd. Thiazole or oxazole derivatives
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
DE60236350D1 (de) * 2001-03-14 2010-06-24 Novartis Ag Azacycloalkyl-substituierte essigsäure-derivate zur verwendung als mmp-inhibitoren
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
JP4448902B2 (ja) * 2001-06-08 2010-04-14 株式会社医薬分子設計研究所 スルホンアミド誘導体
US20030082618A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-01 Guangshan Li Methods for detecting genetic aberrations
CA2464727A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP4632288B2 (ja) * 2002-02-27 2011-02-16 塩野義製薬株式会社 難水溶性薬物の吸収性を改善した固形状製剤
TW200406197A (en) * 2002-04-25 2004-05-01 Ono Pharmaceutical Co Therapelitic agent for inflammatory bowel disease containing hydroxamic acid as effective component
JP4002927B2 (ja) 2002-05-29 2007-11-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 炭疸病治療および致死因子阻害に有用な化合物
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004080452A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Shionogi & Co., Ltd. 網膜疾患治療薬
US20040248937A1 (en) * 2003-04-14 2004-12-09 The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc Substituted phenylalkanoic acids for the treatment of diabetes
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
CA2529486A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
WO2004113258A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
JPWO2005012268A1 (ja) 2003-07-30 2006-09-14 塩野義製薬株式会社 イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
AU2003299789A1 (en) 2003-12-04 2005-07-14 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
BR0318625A (pt) 2003-12-04 2006-10-31 Wyeth Corp biaril sulfonamidas e métodos para usar as mesmas
CA2549660A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
JP2007516981A (ja) * 2003-12-15 2007-06-28 日本たばこ産業株式会社 Ｎ−置換−ｎ−スルホニルアミノシクロプロパン化合物及びその医薬用途
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
EP1747212A4 (en) 2004-05-11 2009-03-25 Merck & Co Inc PROCESS FOR PRODUCING N-SULFINATED AMINO ACID DERIVATIVES
JP2006036691A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Shionogi & Co Ltd 腎炎の治療または予防剤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
EP1805136A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-11 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted phenylalkanoic acids
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
WO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
US20100099676A1 (en) 2006-11-02 2010-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
PL2144604T3 (pl) * 2007-02-28 2012-02-29 Conatus Pharmaceuticals Inc Sposoby leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem RO 113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993052B (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 吉首大学 芳基丙酰氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
RU2646752C2 (ru) * 2016-02-25 2018-03-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
CN115141128A (zh) * 2022-06-24 2022-10-04 沈阳药科大学 3-芳基-3-(磺胺苯甲酰胺基)丙(烯)酸衍生物及其制备方法及应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA113A (en) * 1869-10-28 J. Munson Improvements in beehives
US3784701A (en) 1970-09-21 1974-01-08 American Cyanamid Co Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
US4269775A (en) 1978-09-01 1981-05-26 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives for protecting plant crops
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
JPS5759969A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Pentel Kk Water-based ink
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
ES8705871A1 (es) * 1984-12-29 1987-05-16 Kaken Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de benzofurano
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
JP2764262B2 (ja) 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (zh) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05255089A (ja) 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9200209D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995001332A1 (fr) 1993-07-01 1995-01-12 Nkk Corporation Derive d'arylsulfonamide et composition pharmaceutique le contenant
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
GB9323162D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 British Bio Technology 4-(1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinylmethyl)phenylsulphonamid e derivatives as antagonists of paf
US5445258A (en) 1994-02-22 1995-08-29 Warn Industries, Inc. Pulse actuated hub locks and control arrangement
NZ288298A (en) * 1994-06-22 1998-12-23 British Biotech Pharm Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives; medicaments containing such derivatives that are metalloproteinase inhibitors
CN1193978A (zh) 1994-10-05 1998-09-23 奇罗斯恩有限公司 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
KR100231230B1 (ko) * 1995-08-08 1999-11-15 우에노 도시오 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivatives)
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JP3628335B2 (ja) 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
US5900427A (en) 1996-05-03 1999-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis
EP0915086A4 (en) 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
AU736347B2 (en) * 1996-09-04 2001-07-26 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
JP2001526631A (ja) * 1996-12-09 2001-12-18 ワーナー−ランバート・コンパニー 心不全および心拡張症の治療および予防方法
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

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Publication number Publication date
WO1997027174A1 (fr) 1997-07-31
EP1486207A3 (en) 2011-01-05
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PL205341B1 (pl) 2010-04-30
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KR100338857B1 (ko) 2002-05-30
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NZ325939A (en) 2000-06-23
EP0950656A1 (en) 1999-10-20
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